JPH04103531A

JPH04103531A - ニトログリセリン水性注射剤

Info

Publication number: JPH04103531A
Application number: JP21808090A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Naohisa Ninomiya; 二宮　直久; Yoshimi Tsurumi; 鶴見　善美; Yuji Noguchi; 裕司野口; Yasuyoshi Takagi; 高木　康好; Kiichi Sawai; 喜一澤井
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1990-08-21
Filing date: 1990-08-21
Publication date: 1992-04-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、ニトログリセリン水性注射剤、特に保存安定
性の優れた新規なニトログリセリン水性注射剤に関する
。

（従来の技術）ニトログリセリンは、坑狭心症薬として古くから用いら
れており、現在も狭心症、心臓喘息、局所血管痙ｆに基
づく脳貧血などの循環器病における重要な治療薬として
用いられている。

ここにおいて近年注射剤としての利用が重要視されてき
ているが、ニトログリセリンは水に難溶性であるため、
直接水に熔解する方法は溶解に長時間を必要とし、注射
剤の製造のためには発熱性物質等の混入を助長しまた、
爆発の危険性もあり適当ではない。また、エタノール等
を熔解補助剤として使用する方法は使用した溶解補助剤
のため保存安定性が悪く、また著しく浸透圧が高くなり
静注として使用するニトログリセリン注射剤には適当で
はない。

水に難溶性のニトログリセリンを含有し安定な注射剤と
しては、ニトログリセリン水溶液及びその製造法（特公
昭５９−９５３９号）が知られている。

特公昭５９−９５３９号は、ニトログリセリンをメタノ
ル、エタノール、アセトン等の揮散しやすい有機物質に
熔解して１〜１０　Ｉｓ　／’　ｉ１′χ？８液とし、
次いでこの溶液をマンニトール、ソルビトール及びキン
リトールから選ばれた１種又は２種以上の粉末と均一に
混合し、その後有機溶剤を乾燥揮散させ、ニトログリセ
リン０．００６〜４−／−χ含有の粉末吸着体を得る。

そして、得られた粉末吸着体を攪拌下水中に徐々に添加
して熔解しニトログリセリン０．５ｍｇ／ｉｌ］含有の
水溶液を製している。

（発明が解決しようとする課題）これに対して、本発明は、保存安定性の優れた新規なニ
トログリセリン水性注射剤を提供することを目的とする
。更には、注射剤に必要であるにもかかわらず単独では
不安定で使用できない添加剤を含有させてもなお充分な
保存安定性を有するニトログリセリン水性注射剤を提供
することを目的とする。

（課題を解決するだめの手段）本発明の上記課題は、（１）イノシトール及びニトログリセリンを含有するこ
とから成る水易溶性組成物を含有することを特徴とする
ニトログリセリン水性注射剤。

（２）水易溶性組成物が更にグリセリンを含有すること
を特徴とする上記（１）記載のニトログリセリン水性注
射剤。

（３）ニトログリセリンの量は０．０１〜１ｍｇ＃ｎｌ
、イノシトールの量は０．０３〜３ｍｍｏｌ／ｍｌであ
ることを特徴とする上記（１）又は（２）記載の水性注
射剤。

（４）ブドウ糖、果糖、乳糖、ショ糖及び塩化ナトリウ
ムから選択される少なくとも一種の添加剤を０．３ｍｍ
ｏｌ／ｍｌ以下の量で併用することを特徴とする上記（
１）〜（３）のいずれかに記載の水性注射剤。

により解決されることが見出された。

即ち、本発明者等は、種々検討の結果、本発明に従うイ
ノシトールがその特性によりニトログリセリンの水溶液
での安定性を確保するとともにニトログリセリンとイノ
シト−ルとの組成物が水に易溶性であることを見出した
。そして、この新規なニトログリセリン水易溶性組成物
を用いることにより製造時に防爆設備を必要とせず安全
に、保存安定性の優れたニトログリセリンの水性注射剤
を製することができることを確認し本発明を完成した。

ニトログリセリンの水溶液の安定性を低下させるものと
しては次に示す物質が挙げられる。

１）還元性物質：アスコルビン酸等２）酸性及び塩基性物質：塩酸、クエン酸、水酸化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等３）カルボニル基を有する物質ニアミノ酸、尿素、乳糖
、シｇ糖、ブドウ糖等４）１級及び２級アルコール：メタノール、エタノール
、プロピレングリコール等これに対して、イノシトールはニトログリセリンの分解
を促す酸性或いは塩基性を示さないのみならず、イノシ
トールはイオンを吸着しニトログリセリンをその分解を
促すイオンから保護する作用を有すると考えられる。こ
のため、イノシトールを使用することにより安定なニト
ログリセリン水溶液を製造することができるものと推定
される。

また、イノシトールは、等張化剤としての機能も有し、
他の等張化剤を添加せずとも等強化を行うことができる
。注射剤にとってその浸透圧を等強化することは非常に
重要なことである。

更に、グリセリンをイノシトールとともに又は上記水易
溶性組成物製造後、等張化剤として添加することにより
、ニトログリセリン水性注射剤の優れた安定性を維持し
たまま等強化を行うことができる。

また、さらに、ニトログリセリン水性注射剤にイノシト
ールを用いた場合、上記の如く単独の添加では十分な安
定性が得られず使用できない物質のうちブドウ糖、ショ
糖、乳糖、塩化ナトリウムを等張化剤として併用しても
充分な保存安定性が得られることが見出された。

なお、ニトログリセリンの量は０．０１〜ＩＢ／ｎｌ、
ポリオールの量は０．０３〜３ｍｍｏｌ／ｍｌ、また、
組成物と併用し得る添加剤の量は０．３ｍｍｏｌ／ｍ１
以下であることが好ましい。

次にこのようなニトログリセリン水性注射剤の製造方法
について示す。

ニトログリセリンの水への溶解度は１．２５ｍｇ／＋Ｉ
と低く難溶性である。しかし、この溶解度までは当然熔
解するわけである。ニトログリセリンの水への熔解にお
いて問題になってくるのは熔解速度である。

即ち、高濃度でニトログリセリンを吸着した吸着体又は
溶液を水にそのまま溶解しようとするとニトログリセリ
ンが析出してしまい完全に溶解するのに膨大な時間がか
かったり、爆発の危険性を生したりする。

ここで、ニトログリセリンのエタノール、メタノール、
アセトン等の揮発しやすい溶液をイノシトール又はイノ
シトールと適当な添加剤との混合物に流動層造粒機等の
如き本分野で通常用いられる造粒機を使用し吸着させ組
成物とすると、その組成物は容易に水に溶解し安全にニ
トログリセリン水溶液を製造することができる。なお、
該組成物のニトログリセリンの濃度は５％以下にするこ
とが好ましい。そして、組成物を溶解する際、さらにイ
ノシトール、グリセリン又は上記の適当な添加剤を加え
ることができ、これにより等県北することもできる。

本発明者等は、以上に示した様にニトログリセリンをイ
ノシトールに吸着し組成物とし、さらに必要ならばイノ
シトール、グリセリン及び／又は適当な等張化剤ととも
に水に溶解し製造することにより、製造時に防爆設備を
必要とせず安全に、長期間の安定性に優れ且つ適切に等
県北されたニトログリセリン水性注射剤を工業的に生産
できることを見出したものである。

（実施例）以下に実施例をあげて、本発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例１次に示す処方に従い仕込み、流動層造粒機を使用して吸
着、乾燥、整粒しニトログリセリン含有組成物を得た。

１〜１５χニトログリセリン　　３００〜５０００ｇの
エタノールン容液イノシトール　　　　　　　５００〜５０００ｇ（注）
ニトログリセリンは約５ズロスする。

次いで、この組成物を次に示す処方に従い水に撹拌溶解
しニトログリセリン水溶液を得る。尚、ここでイノシト
ール、濃グリセリンは等張化剤として浸透圧の等県北に
必要な量使用する。

組成物　　　　　　　　　　１０〜１０００ｇイノシト
ール　　　　　　　Ｏ〜１０００ｇ濃グリセリン　　　
　　　　０〜２０００ｇ注射用水　　　　　　　　　　
適量合計　　　　　　　　　　　　　１００００ｇ＋１（注
）ニトログリセリンは約１５ズロスする。

さらにこの水溶液を、除菌フィルター及び限外濾過フィ
ルターで濾過した後１０ａ＋］用掲色アンプルに約１０
．５ｍｌ充填して１管当り約５ｍｇ含有のニトログリセ
リン水性注射剤を得る。又は、上記の水溶液を除菌フィ
ルターで濾過して、ＩＯ＋ｍｌ用褐色アンプルに約１０
．５ｍｌ充填した後高圧蒸気滅菌し１管当り約５ｍｇ含
有のニトログリセリン水性注射剤を得る。

上記の製造工程ムこより、ニトログリセリン含有組成物
はニトログリセリンの析出なく短時間（約１時間）で水
に熔解し、防爆設備を必要と廿ず安全にニトログリセリ
ン水性注射剤を製造できる。

実施例２表１に示す処方に従って仕込みを行い、実施例１に準じ
て各ニトログリセリン注射剤を製造する。そしで、その
試料を８０′Ｃ３日間保存しニトログリセリン含量を高
速液体クロマトグラフィーにより測定し表１に示す。

（以下余白）表１試料　　ニトロクリセリンＡ　　　　　０．５＠ＸＨ／ｍｌＢ　１　　　０．５ｍｇ／ＩＢ２　　　　　〃なしなしなし成分ＣＩ　　０．５ｍｇ／ｍｌ　　尿素　　０．２８７ｍｏ
ｌ。

Ｃ２ブドウ糖　　　　０．２８７耶０１Ｃ３果１！　　
　０．２８７ｍｏｌ。

Ｃ４〃　　　乳糖　　０．２８７ｍｏｌ。

０５　　　　　　　　ショ糖　　０．２８７ｍｏｌＣ６
ラクチド−＋ｉ　　　　０．２８７閣０１゜Ｃ７〃　　
　　　　　マ）１千トー１１　　　０．２８７ｍｏｌ　
。

Ｄｌ　　　　　〃　　　　　　　イノシトール　　　０
．２８７ｍｏｌ。

Ｂ２　　　　　　　　　　　　　イノシトール　　　０
．１１１ＲＩＯ１゜ブＦ”＞１！　　　　　０．１７６
ｍｏｌ。

Ｂ３　　　　　〃　　　　　　　イノシトール　　　０
．１８７ｍｏｌ。

クリセリン　　　　０．１００ｍｏｌ。

Ｂ４　　　　　　　　　　　　　イノシト−ｇ　　　　
０．１１１ｍｏｌ。

ＮａＣ］　　　　　　０．０８８ｍｏｌ。

＊８０°Ｃ３日間保存後の対０時割合溶媒　含量＊水　　　９５．８Ｘエタノール　　３］、８χ ブＤピレン　　８０，６χ クリコール水水水３．４χ ８３．７χ ８２．８χ ７９．７χ ８０．６χ ８２．３χ ８１．９！９８．３χ ９６．４χ ９９．３χ ９６．０！（注）試料Ｃ１〜Ｃ７、Ｄ１〜Ｄ４は、ずべて添加した
成分により等張化した。

対照であるＢ１−Ｂ２及びＣ１〜Ｃ７の試料は、本発明
品であるＤ１〜Ｄ４に比べ保存安定性が悪い。特に、他
の糖類またはポリオールを含有させても（Ｃ２〜Ｃ７）
、保存安定性の悪いことが判る。また、本発明品Ｄ１〜
Ｄ４はニトログリセリンを水のみに溶解した試料Ａに比
べ同等以上の含量を示し、本発明のニトログリセリン注
射剤の保存安定性が優れていることが判る。

実施例３実施例１で得た組成物を次に示す処方に従い水に撹拌溶
解しニトログリセリン水溶液を得る。次いでこの水溶液
を、除菌フィルター及び限外濾過フィルターで濾過した
後１０＋ｎｌ用褐色アンプルに約１０．５ｍｌ充填して
１管当り約１０＋ｎｇ含有のニトログリセリン水性注射
剤を得る。

組成物　　　　　　２００ｇ塩化ナトリウム　　５１．０　ｇ注射用水　　　　　適量合計　　　　　　１００００　　ｍｌこのニトログリセリン水性注射剤を８０°Ｃ３日間保存
し、ニトログリセリン含量を高速液体クロマトグラフィ
ーにより測定だ結果は、対０時割合で９５．２χあり安
定であった。上記に従い得られたニトログリセリン含有
組成物はニトログリセリンの析出なく短時間（約１時間
）で水に溶解し、防爆設備を必要とせず安全に、保存安
定性に優れ且つ適切に等張化されたニトログリセリン水
性注射剤を製造できた。

（発明の効果）本発明により、保存安定性の優れた、更に適切に等張化
され得る、新規なニトログリセリン水性注射剤を工業的
生産により安全に得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）イノシトール及びニトログリセリンを含有するこ
とから成る水易溶性組成物を含有することを特徴とする
ニトログリセリン水性注射剤。
（２）水易溶性組成物が更にグリセリンを含有すること
を特徴とする請求項（１）記載のニトログリセリン水性
注射剤。
（３）ニトログリセリンの量は０．０１〜１ｍｇ／ｍｌ
、イノシトールの量は０．０３〜３ｍｍｏｌ／ｍｌであ
ることを特徴とする請求項（１）又は（２）記載の水性
注射剤。
（４）ブドウ糖、果糖、乳糖、ショ糖及び塩化ナトリウ
ムから選択される少なくとも一種の添加剤を０．３ｍｍ
ｏｌ／ｍｌ以下の量で併用することを特徴とする請求項
（１）〜（３）のいずれかに記載の水性注射剤。