WO2015145911A1 - 注射液製剤及びその製造方法 - Google Patents

注射液製剤及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2015145911A1
WO2015145911A1 PCT/JP2014/084543 JP2014084543W WO2015145911A1 WO 2015145911 A1 WO2015145911 A1 WO 2015145911A1 JP 2014084543 W JP2014084543 W JP 2014084543W WO 2015145911 A1 WO2015145911 A1 WO 2015145911A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
aqueous composition
mass
content
pemetrexed
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/084543
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
橋本　真一
辻畑　茂朝
泰之 泉
Original Assignee
富士フイルム株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 富士フイルム株式会社 filed Critical 富士フイルム株式会社
Priority to CN201480077586.XA priority Critical patent/CN106132416B/zh
Priority to JP2016509917A priority patent/JP6099810B2/ja
Priority to ES14886906.8T priority patent/ES2686870T3/es
Priority to EP14886906.8A priority patent/EP3124026B1/en
Priority to DK14886906.8T priority patent/DK3124026T3/en
Priority to PL14886906T priority patent/PL3124026T3/pl
Publication of WO2015145911A1 publication Critical patent/WO2015145911A1/ja
Priority to US15/269,989 priority patent/US10391052B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to an injection preparation and a method for producing the same.
  • Pemetrexed is a kind of active ingredient of an antitumor drug.
  • An anticancer drug containing pemetrexed as an active ingredient is administered to a patient by intravenous infusion.
  • Japanese Patent Application Publication No. 2003-521518 discloses a liquid formulation in which a specific antioxidant is combined with pemetrexed.
  • JP-T-2013-540104 discloses that pemetrexed contains at least one antioxidant selected from the group consisting of lipoic acid, dihydrolipoic acid and methionine, and at least one selected from the group consisting of lactobionic acid and sodium citrate.
  • a composition having a pH of 8 to 9.5 is disclosed that combines a chelating agent of: and a pharmaceutically acceptable liquid.
  • the dissolved oxygen concentration of the injection solution containing pemetrexed and not containing the antioxidant is set to 1 ppm or less, and the oxygen concentration when the injection solution is filled in the injection container is described.
  • a method for producing an injection by adjusting to 0.2% by volume or less is disclosed.
  • the present invention has been made in view of the circumstances as described above, and an object of the present invention is to provide an injectable solution preparation that can suppress decomposition and coloring of pemetrexed or a salt thereof during storage and a method for producing the same.
  • An aqueous composition containing (i), (ii), (iii), and (iv), and a container that encloses the aqueous composition, in a gas in the container that encloses the aqueous composition
  • An injection solution having an oxygen concentration of 2.0% by volume or less.
  • An injection liquid preparation comprising an aqueous composition and a container enclosing the aqueous composition, wherein the aqueous composition contains (i), (ii), (iii) and (iv) An injection liquid preparation in which the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the liquid preparation (number of oxygen molecules / pemetrexed molecule number) is 0.0160 or less.
  • the ratio of the content of pemetrexed or a salt thereof and the content of antioxidant A in the aqueous composition is 1 on a mass basis.
  • ⁇ 4> The ratio of the content of pemetrexed or a salt thereof and the content of thioglycerin in the aqueous composition is 1: 0.007 on a mass basis.
  • the ratio of the content of antioxidant A and the content of thioglycerin in the aqueous composition is 1: 0.3 on a mass basis.
  • the ratio of the content of antioxidant A to the content of pemetrexed or a salt thereof in the aqueous composition (the content of antioxidant A / the content of pemetrexed or a salt thereof) is 0. 01 or more, and the ratio of the content of thioglycerin to the content of pemetrexed or a salt thereof in the aqueous composition (the content of thioglycerin / the content of pemetrexed or a salt thereof) is 0 on a mass basis.
  • the injection preparation according to ⁇ 1> or ⁇ 2> which satisfies at least one of .015 or more.
  • ⁇ 7> The injection solution preparation according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the pH of the aqueous composition is 7.0 or more and 9.0 or less.
  • ⁇ 8> Pemetrexed or a salt thereof and (ii) at least one selected from the group consisting of cysteine and a salt thereof, and 0.001% by mass or more and 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition
  • Antioxidant A having the following content, (iii) thioglycerin having a content of 0.001% by mass to 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition, and (iv) an aqueous composition
  • a method for producing an injection solution comprising filling a container with a composition and then substituting the gas in the container with an inert gas.
  • a numerical range expressed using “to” means a range including numerical values described before and after “to” as a minimum value and a maximum value, respectively.
  • the amount of each component in the composition is the total amount of the plurality of substances present in the composition unless there is a specific indication when there are a plurality of substances corresponding to each component in the composition. Means.
  • the term “process” is not limited to an independent process, but is included in the term if the intended purpose of the process is achieved even if it cannot be clearly distinguished from other processes. It is.
  • an injectable solution preparation capable of suppressing decomposition and coloring of pemetrexed or a salt thereof during storage and a method for producing the same.
  • the injection liquid preparation according to the first aspect of the present invention (hereinafter referred to as “first injection liquid preparation”) is selected from the group consisting of (i) pemetrexed or a salt thereof and (ii) cysteine and a salt thereof.
  • An antioxidant A having a content of 0.001% by mass to 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition, and (iii) with respect to the total mass of the aqueous composition
  • An aqueous solution containing thioglycerin having a content of 0.001% by mass or more and 0.1% by mass or less, and (iv) an aqueous solvent having a content of 50% by mass or more with respect to the total mass of the aqueous composition.
  • An injection liquid preparation comprising a composition and a container enclosing the aqueous composition, wherein the oxygen concentration in the gas in the container enclosing the aqueous composition is 2.0% by volume or less.
  • an injection liquid preparation (hereinafter referred to as “second injection liquid preparation”) according to the second aspect of the present invention includes an aqueous composition and a container for enclosing the aqueous composition.
  • the aqueous composition is at least one selected from the group consisting of (i) pemetrexed or a salt thereof and (ii) cysteine and a salt thereof, and is 0.001% by mass or more based on the total mass of the aqueous composition
  • An antioxidant A having a content of 0.1% by mass or less, and (iii) thioglycerin having a content of 0.001% by mass to 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition;
  • Iv a ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the injection solution formulation (number of oxygen molecules / pemetrexed molecule), comprising an aqueous solvent having a content of 50% by mass or more with respect to the total mass of the aqueous composition Number
  • Pemetrexed or a salt thereof is known to undergo oxidative degradation in an injection solution formulation.
  • the injection solution preparation of the present invention is at least one selected from the group consisting of cysteine and a salt thereof together with pemetrexed or a salt thereof, and is 0.001% by mass to 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition.
  • a combination of an antioxidant A that is a content of thioglycerin and a thioglycerin that is a content of 0.001% by mass to 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition and
  • the oxygen concentration in the gas in the container enclosing the aqueous composition is 2.0% by volume or less
  • the second injection solution formulation By setting the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules (number of oxygen molecules / pemetrexed molecule number) to 0.0160 or less, decomposition of pemetrexed or a salt thereof during storage and coloring of the aqueous composition can be suppressed.
  • the present invention by using a combination of thioglycerin and at least one selected from the group consisting of cysteine and a salt thereof, degradation of pemetrexed or a salt thereof, in particular, generation of a specific degradation product is significantly suppressed, and The present inventors have found and made it possible to produce an unexpected effect that the coloring of the aqueous composition is also suppressed.
  • thioglycerin or at least one selected from the group consisting of cysteine and a salt thereof in combination with sodium thioglycolate, which is also a kind of antioxidant, pemetrexed during storage or its It has also been found that the decomposition of the salt is not suppressed and a specific decomposition product is remarkably generated.
  • the first injection solution preparation of the present invention is at least one selected from the group consisting of (i) pemetrexed or a salt thereof, and (ii) cysteine and a salt thereof, and is 0.001 relative to the total mass of the aqueous composition.
  • An antioxidant A having a content of not less than 0.1% by mass and not more than 0.1% by mass, and (iii) thio having a content of not less than 0.001% by mass and not more than 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition
  • the aqueous composition provided in the first injectable liquid preparation of the present invention the container for enclosing the aqueous composition, the oxygen concentration in the gas in the container for enclosing the aqueous composition, and the like will be described.
  • the aqueous composition is at least one selected from the group consisting of (i) pemetrexed or a salt thereof and (ii) cysteine and a salt thereof, and is 0.001% by mass or more and 0.1 to 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition.
  • An antioxidant A having a content of not more than mass%
  • (iii) thioglycerin having a content of not less than 0.001% by mass and not more than 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition
  • an aqueous solvent having a content of 50% by mass or more with respect to the total mass of the aqueous composition.
  • an aqueous composition may contain other components other than (i), (ii), (iii), and (iv) as needed.
  • the aqueous composition contains pemetrexed or a salt thereof.
  • Pemetrexed is an active ingredient of Alimta (registered trademark) manufactured and sold by Nippon Eli Lilly Co., Ltd. as an antimetabolite antineoplastic agent.
  • the salt of pemetrexed may be a pharmacologically acceptable salt, such as a salt of pemetrexed and an alkali metal (eg, sodium, potassium, etc.), pemetrexed and an alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) Salts, pemetrexed and transition metals (eg, zinc, iron, cobalt, copper, etc.), pemetrexed and basic ammonium salts, pemetrexed and triethanolamine salts, pemetrexed and amino acids (eg, L-histidine) , Salts with L-arginine, L-lysine and the like).
  • Pemetrexed or a salt thereof is usually used alone, but two or more kinds can be used in combination.
  • the salt of pemetrexed is preferably at least one selected from the group consisting of sodium pemetrexed and potassium pemetrexed. Note that pemetrexed or a salt thereof includes a hydrate thereof.
  • the concentration of pemetrexed or a salt thereof contained in the aqueous composition is 0.1% by mass or more and 10.0% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition in terms of pemetrexed from the viewpoint of solubility and medicinal properties of pemetrexed. Or less, more preferably 0.5% by mass or more and 5.0% by mass or less, and further preferably 1.0% by mass or more and 3.75% by mass or less.
  • the concentration of pemetrexed or a salt thereof means the total concentration of pemetrexed or a salt thereof used in combination when two or more of pemetrexed or a salt thereof are used in combination.
  • the aqueous composition is at least one selected from the group consisting of cysteine and salts thereof, and has an antioxidant A content of 0.001% by mass to 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition. Containing.
  • the antioxidant A together with thioglycerin described later, is presumed to contribute to the suppression of the degradation of pemetrexed or a salt thereof during storage of the injection solution and the suppression of coloring of the aqueous composition.
  • the cysteine salt may be a pharmacologically acceptable salt, such as a salt of cysteine and an alkali metal (for example, sodium, potassium, etc.), cysteine and an alkaline earth metal (for example, calcium, magnesium, etc.) Salts, cysteine and transition metals (eg, zinc, iron, cobalt, copper, etc.), cysteine and basic ammonium salts, cysteine and triethanolamine salts, cysteine and amino acids (eg, L-histidine) And salts of cysteine and hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, and the like.
  • an alkali metal for example, sodium, potassium, etc.
  • cysteine and an alkaline earth metal for example, calcium, magnesium, etc.
  • Salts eine and transition metals (eg, zinc, iron, cobalt, copper, etc.)
  • the cysteine salt is preferably at least one selected from the group consisting of cysteine hydrochloride, cysteine sulfate, cysteine phosphate, cysteine formate and cysteine acetate, and more preferably cysteine hydrochloride, from the viewpoint of extremely low toxicity to the human body.
  • the aqueous composition may contain one type of antioxidant A or two or more types.
  • Content of the antioxidant A contained in an aqueous composition is 0.001 mass% or more and 0.1 mass% or less with respect to the total mass of an aqueous composition.
  • content of the antioxidant A contained in the aqueous composition is less than 0.001% by mass relative to the total mass of the aqueous composition, decomposition of pemetrexed or a salt thereof during storage and coloring of the aqueous composition It becomes difficult to suppress this.
  • content of the antioxidant A contained in an aqueous composition is more than 0.1 mass% with respect to the total mass of an aqueous composition, it is difficult to apply to a human body.
  • the content of the antioxidant A contained in the aqueous composition is based on the total mass of the aqueous composition from the viewpoint that decomposition of pemetrexed or a salt thereof during storage and coloring of the aqueous composition can be remarkably suppressed. 0.010% by mass to 0.051% by mass, more preferably 0.020% by mass to 0.051% by mass, and more preferably 0.024% by mass to 0.051% by mass. More preferably.
  • the ratio of the content of pemetrexed or a salt thereof and the content of antioxidant A in the aqueous composition is 1: 0. It is preferably 0004 to 1: 0.020, more preferably 1: 0.005 to 1: 0.020, and still more preferably 1: 0.011 to 1: 0.020.
  • “content of pemetrexed or a salt thereof” means a value converted to pemetrexed.
  • the aqueous composition contains thioglycerin having a content of 0.001% by mass to 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition.
  • thioglycerin together with the above-mentioned antioxidant A, contributes to suppression of degradation of pemetrexed or a salt thereof during storage of an injection solution and suppression of coloring of an aqueous composition.
  • the content of thioglycerin contained in the aqueous composition is 0.001% by mass to 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition.
  • the content of thioglycerin contained in the aqueous composition is less than 0.001% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition, decomposition of pemetrexed or a salt thereof during storage and coloring of the aqueous composition are caused. It becomes difficult to suppress.
  • content of thioglycerin contained in an aqueous composition is more than 0.1 mass% with respect to the total mass of an aqueous composition, it is difficult to apply to a human body.
  • the content of thioglycerin contained in the aqueous composition is 0 with respect to the total mass of the aqueous composition from the viewpoint that decomposition of pemetrexed or a salt thereof during storage and coloring of the aqueous composition can be remarkably suppressed. It is preferably 0.010 mass% or more and 0.076 mass% or less, more preferably 0.020 mass% or more and 0.076 mass% or less, and 0.036 mass% or more and 0.076 mass% or less. More preferably.
  • the ratio of the content of pemetrexed or a salt thereof and the content of thioglycerin in the aqueous composition is 1: 0.0012 to 1: It is preferably 0.031, more preferably 1: 0.007 to 1: 0.031, and still more preferably 1: 0.015 to 1: 0.031.
  • the “content of pemetrexed or a salt thereof” in the present invention means a pemetrexed equivalent value.
  • the ratio of the content of pemetrexed or its salt in the aqueous composition to the content of thioglycerin is within the above range, pemetrexed during storage or its Salt decomposition and coloring of the aqueous composition can be remarkably suppressed.
  • the ratio of the content of antioxidant A to the content of thioglycerin in the aqueous composition is 1: 0.3 to 1: It is preferably 6.5, more preferably 1: 0.5 to 1: 3.2, and still more preferably 1: 0.7 to 1: 2.1. If the ratio of the content of antioxidant A and the content of thioglycerin in the aqueous composition (content of antioxidant A: content of thioglycerin) is within the above range, pemetrexed during storage or its Salt decomposition and coloring of the aqueous composition can be remarkably suppressed.
  • the content of the antioxidant A relative to the content of pemetrexed or a salt thereof in the aqueous composition from the viewpoint that the coloring of the aqueous composition during storage of the injection liquid preparation can be remarkably suppressed.
  • the ratio of the amount (the content of the antioxidant A / the content of pemetrexed or a salt thereof) is 0.011 or more on a mass basis, and the thiol relative to the content of pemetrexed or a salt thereof in the aqueous composition
  • the proportion of glycerin content (thioglycerin content / pemetrexed or salt content) preferably satisfies 0.015 or more on a mass basis, and pemetrexed in an aqueous composition.
  • the ratio of the content of the antioxidant A to the content of the salt (the content of the antioxidant A / the content of pemetrexed or a salt thereof) is 0.0 on a mass basis.
  • the ratio of the content of thioglycerin to the content of pemetrexed or a salt thereof in the aqueous composition is 0 on a mass basis. It is more preferable to satisfy both of .015 or more.
  • the aqueous composition contains an aqueous solvent having a content of 50% by mass or more with respect to the total mass of the aqueous composition.
  • the aqueous solvent is not particularly limited as long as it is an aqueous solvent that can be used for an injection solution preparation, and examples thereof include water and a mixed solvent with water-miscible medium. Specific examples of the aqueous solvent include water for injection (distilled water for injection), physiological saline, distilled water, glucose solution, and ultrapure water.
  • An aqueous solvent may contain arbitrary components, such as an organic acid, an organic base, an inorganic acid, an inorganic base, or these salts which function as a pH adjuster. Further, the aqueous solvent may be a buffer solution having a buffer capacity.
  • the content of the aqueous solvent contained in the aqueous composition is preferably 60% by mass or more, and more preferably 70% by mass or more with respect to the total mass of the aqueous composition. More preferably, it is 80 mass% or more, and it is especially preferable that it is 90 mass% or more.
  • the aqueous composition preferably further contains a pH adjuster.
  • the pH adjuster is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable.
  • the pH adjuster include hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, phosphoric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, tartaric acid or a salt thereof, acetic acid or a salt thereof Succinic acid or salt thereof, lactic acid or salt thereof, gluconic acid or salt thereof, adipic acid or salt thereof, fumaric acid or salt thereof, boric acid or salt thereof, maleic acid or salt thereof, methanesulfonic acid or salt thereof, apple It is at least one selected from the group consisting of acids or salts thereof, triethanolamine, monoethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, trometamol (trishydroxymethylaminomethane), glycine, meglumine, and disodium edetate
  • hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid or a salt thereof Citric acid or salts thereof, triethanolamine, trometa
  • the phosphate or citrate may be any salt that is pharmacologically acceptable, and is a salt of phosphoric acid or citric acid and an alkali metal (for example, sodium, potassium, etc.), phosphoric acid or citric acid and an alkali. Salts with earth metals (eg calcium, magnesium etc.), salts with phosphoric acid or citric acid and transition metals (eg zinc, iron, cobalt, copper etc.), phosphoric acid or citric acid and basic ammonium Examples thereof include salts, salts of phosphoric acid or citric acid and triethanolamine, salts of phosphoric acid or citric acid and amino acids (for example, L-histidine, L-arginine, L-lysine and the like), and the like.
  • alkali metal for example, sodium, potassium, etc.
  • Salts with earth metals eg calcium, magnesium etc.
  • salts with phosphoric acid or citric acid and transition metals eg zinc, iron, cobalt, copper etc.
  • phosphate disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate and the like are preferable.
  • citrate trisodium citrate, disodium citrate, dicitrate Sodium hydride and the like are preferable.
  • the pH adjuster is at least one selected from the group consisting of citric acid and citrate from the viewpoint of suppressing the generation of insoluble foreign matter that may occur during storage. Is more preferable, and at least one selected from the group consisting of trisodium citrate and disodium citrate is still more preferable.
  • the content of the pH adjusting agent in the aqueous composition is not particularly limited, and may be appropriately set according to the type of the pH adjusting agent.
  • the aqueous composition contains other pharmacologically acceptable components. In the range which does not impair, you may contain as needed.
  • Other ingredients include isotonic agents, stabilizers, solubilizers, surfactants, persistence agents, antifoaming agents, colorants, emulsifiers, dispersants, preservatives, preservatives, solubilizers, solvents Etc.
  • Other components are not limited to these components. The content of other components can be appropriately set within the range where the effects of the present invention are exhibited.
  • the pH of the aqueous composition is preferably from 5.5 to 9.5, more preferably from 7.0 to 9.0, and even more preferably from 7.8 to 9.0. .
  • the pH of the aqueous composition is within the above range, decomposition of pemetrexed or a salt thereof during storage can be significantly suppressed.
  • pH is measured at a temperature of 25 ° C. for the injection preparation.
  • the pH measurement is not particularly limited, and a method generally used as a pH measurement method can be used.
  • the pH can be measured with a pH meter (apparatus model: F-73, manufactured by Horiba, Ltd., pH electrode: micro-ToupH electrode 9618-10D).
  • the injection solution preparation of the present invention is a container-filled injection preparation comprising a container that encloses the above-described aqueous composition.
  • the container that encloses the aqueous composition include vials, ampoules, and syringes.
  • a vial bottle is preferable as a container for enclosing the aqueous composition.
  • a container in which the amount of silicon eluted in water when filling with water and heat-treating at 121 ° C. for 60 minutes is preferably 1.0 ppm or less, and 0.5 ppm or less. More preferred is a container.
  • a commercially available product can be used as a container for enclosing the aqueous composition.
  • Commercially available containers for enclosing the aqueous composition include, for example, Resin CZ manufactured by Daikyo Seiko Co., Ltd., 3010, 3010 Siricoat, FY-5, FY-5 Silicoat manufactured by Fuji Glass Co., Ltd., FY- 5 Sulfur treatment, CS-20 siricoat, CS-30 siricoat, CS-40 siricoat, 23 ⁇ 43LA, 23 ⁇ 43VIST manufactured by Yamato Special Glass Co., Ltd. can be used.
  • the storage stability of pemetrexed or a salt thereof contained in the aqueous composition can be improved by using an oxygen-blocking film as the packaging of the container enclosing the aqueous composition.
  • Film materials include alumina-coated PET (polyethylene terephthalate), silica-coated PET, nanocomposite-coated PET, PET, polyvinyl alcohol, ethylene-vinyl alcohol copolymer, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, vinylidene chloride-methyl acrylate Copolymers, taxylylene adipamide 6 nylon, biaxially stretched nylon, unstretched nylon, biaxially stretched polypropylene, high density polyethylene, unstretched polypropylene, polycarbonate, polystyrene, low density polyethylene and the like are used.
  • the oxygen gas permeability of the film is preferably 100 cm 3 / m 2 ⁇ 24 h ⁇ atm or less, more preferably 10 cm 3 / m 2 ⁇ 24 h ⁇ atm or less, more preferably 2 cm 3. / M 2 ⁇ 24h ⁇ atm or less is more preferable.
  • the container enclosing the aqueous composition may be packaged in a single layer using an oxygen-blocking film, or may be packaged in multiple layers using a plurality of oxygen-blocking films.
  • an oxygen scavenger may be loaded in any space between the container and the outermost package that packages the container.
  • the oxygen scavenger iron-based self-supporting oxygen scavenger (manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., AGELESS ZP, AGELESS ZJ-PT, AGELESS ZJ-PK, AGELESS S, etc.), iron-based moisture-dependent oxygen scavenger ( Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., Ageless FX, etc.), non-ferrous self-reactive oxygen absorbers (Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., Ageless GLS, Ageless GL-M, Ageless GT, etc.) are used.
  • the oxygen concentration in the gas in the container enclosing the aqueous composition is 2.0% by volume or less.
  • the oxygen concentration in the gas in the container enclosing the aqueous composition exceeds 2.0% by volume, the decomposition of pemetrexed or a salt thereof during storage and the coloring of the aqueous composition It becomes difficult to suppress this.
  • the oxygen concentration in the gas in the container enclosing the aqueous composition can remarkably suppress degradation of pemetrexed or a salt thereof during storage and coloring of the aqueous composition. From the viewpoint, it is preferably 1.5% by volume or less, more preferably 1.0% by volume or less, still more preferably 0.5% by volume or less, and 0.2% by volume or less. Is particularly preferred, and most preferably no oxygen is contained in the gas in the container enclosing the aqueous composition.
  • the oxygen concentration in the gas in the container is measured by measuring the oxygen concentration in the gas sealed in the container at the time of manufacturing the injection liquid preparation, and the oxygen concentration in the gas in the container immediately after manufacturing the injection liquid preparation. Any of those measured or those obtained by measuring the oxygen concentration in the gas in the container after storing the injection solution for a certain period of time are included.
  • the gas in the container enclosing the aqueous composition It is preferable to replace the gas in the container enclosing the aqueous composition with an inert gas.
  • Nitrogen is preferred as the inert gas. According to the inert gas (particularly nitrogen), the oxygen concentration in the gas in the container enclosing the aqueous composition can be easily adjusted.
  • the method for measuring the oxygen concentration in the gas in the container is not particularly limited, and a method generally used as a method for measuring the oxygen concentration in the gas can be used.
  • the oxygen concentration in the gas in the container can be measured with an oxygen monitor (product name: OXY-1, manufactured by Zico Corporation, measurement method: diaphragm type galvanic cell type), or residual oxygen meter (product name: Pack Master, Iijima). It can measure using the electronic industry Co., Ltd. product and a measuring method: Diaphragm type
  • a method of measuring the oxygen concentration in the gas by reading the display value of the sensor built-in oxygen monitor in the glove box (minimum resolution: 0.1%), or measuring the oxygen concentration in the container of the injection solution There is a method in which the sampler needle portion of the apparatus is stabbed, the gas in the head space in the container is sucked, and the oxygen concentration in the gas is measured (minimum resolution: 0.01%). In the case of the latter method, it is preferable to perform measurement under a nitrogen atmosphere (gaseous oxygen concentration: less than 0.1 v / v%) in order to avoid contamination of oxygen outside the container during measurement.
  • the dissolved oxygen concentration in the aqueous composition is preferably 9 ppm or less, more preferably 7 ppm or less, still more preferably 3 ppm or less, particularly preferably 0.5 ppm or less, 0.1 ppm Most preferably: When the dissolved oxygen concentration in the aqueous composition is 9 ppm or less, decomposition of pemetrexed or a salt thereof during storage and coloring of the aqueous composition can be remarkably suppressed.
  • the method for measuring the dissolved oxygen concentration in the aqueous composition is not particularly limited, and a method generally used as a method for measuring the dissolved oxygen concentration in the solution can be used.
  • the dissolved oxygen concentration in the aqueous composition is determined by measuring an oxygen concentration measuring device (product name: InLab (registered trademark) Science Pro ISM, manufactured by METTTLER TOLEDO) or a residual oxygen meter (product name: Pack Master, Iijima Electronics). It can be measured using Kogyo Co., Ltd.
  • the electrode of the oxygen concentration measuring device is added to the aqueous composition in a glove box under a nitrogen atmosphere (oxygen concentration: 0.1% by volume or less).
  • the method of measuring the dissolved oxygen concentration in the aqueous composition by bringing the liquid into contact, or the sampler needle portion of the oxygen concentration measuring device is inserted into the container of the injection liquid preparation, and the aqueous composition in the container is aspirated And a method of measuring the dissolved oxygen concentration in the aqueous composition.
  • the oxygen concentration in the aqueous composition can be calculated by measuring the oxygen concentration in the gas in the container from Henry's law.
  • a second injectable liquid preparation of the present invention is an injectable liquid preparation comprising an aqueous composition and a container enclosing the aqueous composition, wherein the aqueous composition is (i) pemetrexed or a salt thereof, and (ii) An antioxidant A which is at least one selected from the group consisting of cysteine and salts thereof and has a content of 0.001% by mass to 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition; and (iii) Thioglycerin having a content of 0.001% by mass or more and 0.1% by mass or less with respect to the total mass of the aqueous composition; and (iv) a content of 50% by mass or more with respect to the total mass of the aqueous composition.
  • an aqueous solution wherein the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the injection liquid formulation (number of oxygen molecules / number of pemetrexed molecules) is 0.0160 or less.
  • the second injection preparation of the present invention will be described.
  • the description in the above-mentioned section of the first injectable liquid preparation can be applied as it is, and the explanation is omitted. I will explain only.
  • the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the injection liquid preparation is 0.0160 or less.
  • the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the injectable liquid preparation exceeds 0.0160, pemetrexed during storage or a salt thereof It becomes difficult to suppress decomposition of the water and coloring of the aqueous composition.
  • the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the injectable liquid preparation is determined by the decomposition of pemetrexed or its salt during storage and the aqueous composition. From the viewpoint that coloring can be remarkably suppressed, it is preferably 0.0080 or less, more preferably 0.0040 or less, and still more preferably 0.0020 or less.
  • the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the injection preparation depends on the oxygen concentration in the gas in the container and the aqueous composition when the aqueous composition is sealed in the container. It is calculated on the basis of the total number of oxygen molecules calculated by multiplying the dissolved oxygen concentration therein by the respective volumes.
  • the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the injection preparation is determined when the aqueous composition is not sealed in the container or when the aqueous composition is sealed in the container. When no gas is present in the container (for example, a prefilled syringe), calculation is performed based on the dissolved oxygen concentration in the aqueous composition.
  • the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the injection preparation in the present invention was measured and calculated at the time of manufacturing the injection preparation, and was measured immediately after the preparation of the injection preparation. Both calculated and measured and calculated after storage of the injection solution for a certain period are included.
  • the number of molecules of pemetrexed in the injection solution formulation and the number of oxygen molecules in the injection solution formulation are respectively calculated according to the following methods.
  • Number of pemetrexed molecules in injection formulation (mol) concentration of pemetrexed in aqueous composition (mol / L) x volume of aqueous composition (L) Formula 2.
  • Number of oxygen molecules in injection preparation (mol) Number of oxygen molecules in gas in container (mol) + Number of oxygen molecules in aqueous composition (mol) Formula 3.
  • Number of oxygen molecules in the gas in the container (mol) oxygen concentration (volume%) in the gas in the container ⁇ 100 ⁇ volume of the gas in the container (L) ⁇ (0.082 ⁇ (273.15 + temperature (° C. )))
  • Number of oxygen molecules in the aqueous composition (mol) dissolved oxygen concentration in the aqueous composition (mg / L) ⁇ 32 ⁇ 1000 ⁇ volume of the aqueous composition (L)
  • the temperature in Formula 3 is that the method of measuring the oxygen concentration in the gas in the container is to prepare an injection solution while controlling the injection amount of nitrogen and oxygen so that the target oxygen concentration is in the glove box In the case of the method of reading the display value of the oxygen monitor with a built-in sensor in the glove box, it means the temperature when sealed.
  • the method for measuring the oxygen concentration in the gas in the container is to stab the sampler needle part of the oxygen concentration measuring device in the container of the injection solution and suck the gas in the head space in the container of the injection solution,
  • the temperature in Equation 3 refers to the temperature at the time of measurement.
  • the method for producing an injection preparation of the present invention (hereinafter referred to as “manufacturing method”) is at least one selected from the group consisting of (i) pemetrexed or a salt thereof, and (ii) cysteine and a salt thereof, and is aqueous.
  • An antioxidant A having a content of 0.001% by mass or more and 0.1% by mass or less with respect to the total mass of the composition; and (iii) 0.001% by mass or more and 0 with respect to the total mass of the aqueous composition.
  • aqueous composition containing thioglycerin having a content of 1% by mass or less and (iv) an aqueous solvent having a content of 50% by mass or more based on the total mass of the aqueous composition
  • the container is filled with the aqueous composition in an inert gas atmosphere (hereinafter also referred to as “filling process”), or the aqueous composition is containerized.
  • filling process an inert gas atmosphere
  • the aqueous composition is containerized.
  • the inert gas Substituting hereinafter., Also referred to as "displacement step" comprising a.
  • the manufacturing method of the present invention may include other steps as necessary.
  • the injection preparation thus produced can exhibit the effect of inhibiting the degradation of pemetrexed or its salt during storage and the effect of inhibiting the coloration of the aqueous composition.
  • the production method of the present invention will be described. Descriptions of matters common to the above-described injection liquid preparation of the present invention, such as components contained in the aqueous composition, the amount thereof, containers, and the like, are omitted.
  • the aqueous composition preparation step is at least one selected from the group consisting of (i) pemetrexed or a salt thereof, and (ii) cysteine and a salt thereof, and is 0.001% by mass or more and 0% by mass relative to the total mass of the aqueous composition.
  • An antioxidant A having a content of 1% by mass or less
  • (iii) thioglycerin having a content of 0.001% by mass to 0.1% by mass with respect to the total mass of the aqueous composition
  • the method for preparing the aqueous composition is not particularly limited as long as it can be visually confirmed that the prepared aqueous composition is a uniform and clear solution.
  • Examples of the method for preparing the aqueous composition include a method in which pemetrexed or a salt thereof, an antioxidant A, and thioglycerin are gradually added and dissolved in the aqueous solvent while stirring the aqueous solvent. Can be mentioned.
  • the temperature condition for dissolving pemetrexed or a salt thereof in an aqueous solvent is not particularly limited, and may be appropriately set according to the composition (type and content) of the component dissolved in the aqueous solvent. it can.
  • the temperature of the aqueous medium is set to 0 ° C. to 35 ° C., and pemetrexed or a salt thereof, an antioxidant A, thioglycerin, a pH adjuster as necessary, and other components described above Can be dissolved.
  • the filling step is a step of filling the container with the aqueous composition under an inert gas atmosphere.
  • the method of filling the container with the aqueous composition under an inert gas atmosphere is not particularly limited, and a known method can be employed. Nitrogen is preferred as the inert gas.
  • the container is filled with the aqueous composition under an inert gas atmosphere so that the oxygen concentration in the gas in the container enclosing the aqueous composition is 2.0% by volume or less.
  • a first injection solution formulation can be obtained.
  • the aqueous composition is placed under an inert gas atmosphere so that the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the injection preparation (number of oxygen molecules / number of pemetrexed molecules) is 0.0160 or less.
  • the second injection liquid preparation of the present invention can be obtained.
  • the replacement step is a step of replacing the gas in the container with an inert gas after filling the container with the aqueous composition.
  • the method of replacing the gas in the container filled with the aqueous composition with an inert gas is not particularly limited, and a known method can be adopted. Nitrogen is preferred as the inert gas.
  • the replacement step after filling the container with the aqueous composition so that the oxygen concentration in the gas in the container enclosing the aqueous composition is 2.0% by volume or less, the gas in the container is replaced with an inert gas.
  • the first injection solution preparation of the present invention can be obtained.
  • the replacement step after filling the container with the aqueous composition so that the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the injection solution formulation (number of oxygen molecules / number of pemetrexed molecules) is 0.0160 or less, By replacing the gas in the container with an inert gas, the second injection preparation of the present invention can be obtained.
  • the device used in the replacement step is not particularly limited, and for example, a glove box, a plugging machine having a function of plugging under an inert gas stream, a vacuum plugging machine, or a sealed state.
  • a chamber having the function of plugging can be used.
  • a replacement method specifically, a vial filled with an aqueous composition and a rubber stopper are placed in a glove box, and an inert gas is blown into the glove box so as to achieve a target oxygen concentration in the glove box. Then, the method of replacing the gas in a container (vial) with an inert gas by sealing a vial using a rubber stopper in a glove box is mentioned.
  • the vial filled with the aqueous composition is covered with chamber parts to shut off the vial from the outside air, and repeatedly performing evacuation and blowing of an inert gas, so that the inside of the container (vial)
  • a method of replacing the gas with an inert gas can be mentioned.
  • the inert gas is blown into the chamber to achieve the target oxygen concentration, and the vial is sealed in the chamber.
  • a method of replacing the gas in the container (vial) with an inert gas can be mentioned.
  • the production method of the present invention may include other steps than the above-described aqueous composition preparation step, filling step, and substitution step, if necessary.
  • the pH adjustment process of adjusting pH of the aqueous composition obtained at the aqueous composition preparation process is mentioned, for example.
  • the method for adjusting the pH of the aqueous composition is not particularly limited, and can be adjusted using, for example, the pH adjuster described above.
  • JP-T-2003-521518 for a general method for producing an injection solution formulation, for example, the description in JP-T-2003-521518 can be referred to.
  • Example 1 Preparation of injection solution formulation (C-1)> In a clean 10 mL vial containing a stirring bar, 2.00 g of water for injection (manufactured by Hikari Pharmaceutical Co., Ltd.), disodium pemetrexed (62.5 mg as pemetrexed), cysteine hydrochloride (Kyowa Hakko Bio ( L-cysteine hydrochloride hydrate) 1 mass% aqueous solution 128.0 mg, and thioglycerin (Asahi Chemical Industry Co., Ltd., 1-thioglycerol) 1 mass% aqueous solution 190. 0 mg was weighed and dissolved by stirring at room temperature for 10 minutes.
  • the target injection solution formulation (C-1, pemetrexed content in the aqueous composition: 2.50% by mass, cysteine hydrochloride content in the aqueous composition: 0.051% by mass, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.076% by mass).
  • Example 2 Preparation of injection liquid preparation (C-2)> In the same manner as in Example 1, except that the amount of cysteine hydrochloride in Example 1 was changed from 128.0 mg to 60.0 mg and the amount of thioglycerin was changed from 190.0 mg to 90.0 mg, (C-2, pemetrexed content in the aqueous composition: 2.50 mass%, cysteine hydrochloride content in the aqueous composition: 0.024 mass%, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.036% by mass) was obtained.
  • Example 3 Production of injection preparation (C-3)> Except that the pH of the aqueous composition in Example 1 was changed from 7.8 to 8.5, the target injection formulation (C-3, pemetrexed content in the aqueous composition) : 2.50% by mass, cysteine hydrochloride content in the aqueous composition: 0.051% by mass, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.076% by mass).
  • Example 4 Production of injection preparation (C-4)> Except that the pH of the aqueous composition in Example 1 was changed from 7.8 to 6.5, the target injection solution formulation (C-4, pemetrexed content in the aqueous composition) : 2.50% by mass, cysteine hydrochloride content in the aqueous composition: 0.051% by mass, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.076% by mass).
  • Example 5 Preparation of injection liquid preparation (C-5)> Except that the amount of thioglycerin in Example 1 was changed from 190.0 mg to 143.0 mg, in the same manner as in Example 1, the target injection preparation (C-5, pemetrexed content in the aqueous composition: 2.50% by mass, cysteine hydrochloride content in the aqueous composition: 0.051% by mass, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.057% by mass).
  • Example 6 Production of injection preparation (C-6)> Except that the amount of thioglycerin in Example 1 was changed from 190.0 mg to 90.0 mg, the target injection preparation (C-6, pemetrexed content in the aqueous composition: 2.50% by mass, cysteine hydrochloride content in the aqueous composition: 0.051% by mass, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.036% by mass).
  • Example 7 Production of injection preparation (C-7)> Except that the amount of thioglycerin in Example 1 was changed from 190.0 mg to 48.0 mg, in the same manner as in Example 1, the target injection preparation (C-7, pemetrexed content in the aqueous composition: 2.50% by mass, cysteine hydrochloride content in the aqueous composition: 0.051% by mass, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.019% by mass).
  • Example 8 Production of injection preparation (C-8)> Except that the amount of cysteine hydrochloride in Example 1 was changed from 190.0 mg to 90.0 mg, in the same manner as in Example 1, the target injection preparation (C-8, pemetrexed content in the aqueous composition: 2.50% by mass, cysteine hydrochloride content in the aqueous composition: 0.036% by mass, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.076% by mass).
  • Example 9 Production of injection preparation (C-9)> Except that the amount of cysteine hydrochloride in Example 1 was changed from 190.0 mg to 60.0 mg, in the same manner as in Example 1, the target injection preparation (C-9, pemetrexed content in the aqueous composition: 2.50% by mass, cysteine hydrochloride content in the aqueous composition: 0.024% by mass, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.076% by mass).
  • Example 10 Production of injection preparation (C-10)> Except that the amount of cysteine hydrochloride in Example 1 was changed from 190.0 mg to 33.0 mg, in the same manner as in Example 1, the target injection preparation (C-10, pemetrexed content in the aqueous composition: 2.50% by mass, cysteine hydrochloride content in the aqueous composition: 0.013% by mass, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.076% by mass).
  • Example 11 Preparation of injection preparation (C-11)> The conditions for sterilizing filtration of the aqueous composition in Example 1 were changed from a nitrogen atmosphere having an oxygen concentration of 1.0 vol% and a temperature of 25.0 ° C. to a nitrogen atmosphere having an oxygen concentration of 1.2 vol% and a temperature of 25.0 ° C.
  • Example 12 Production of injection preparation (C-12)> The conditions for sterilizing filtration of the aqueous composition in Example 1 were changed from a nitrogen atmosphere having an oxygen concentration of 1.0 vol% and a temperature of 25.0 ° C. to a nitrogen atmosphere having an oxygen concentration of 2.0 vol% and a temperature of 25.0 ° C.
  • the target injection solution formulation (C-12, pemetrexed content in the aqueous composition: 2.50% by mass, cysteine hydrochloride content in the aqueous composition: 0 0.051 mass%, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.076 mass%).
  • ⁇ Comparative Example 1 Preparation of injection solution formulation (R-1)>
  • the composition of the aqueous composition in Example 1 was changed from 2.00 g of water for injection, disodium pemetrexed (62.5 mg as pemetrexed), 128.0 mg of cysteine hydrochloride 1% by mass aqueous solution, and 190.0 mg of thioglycerin 1% by mass aqueous solution
  • the target injection formulation (R--) was prepared in the same manner as in Example 1 except that the water was changed to 2.00 g of water for injection, disodium pemetrexed (62.5 mg as pemetrexed), and 128.0 mg of a 1% by weight aqueous solution of cysteine hydrochloride.
  • 1, pemetrexed content in the aqueous composition 2.50% by mass
  • cysteine hydrochloride content in the aqueous composition 0.051% by mass).
  • ⁇ Comparative Example 2 Preparation of injection solution formulation (R-2)>
  • the composition of the aqueous composition in Example 1 was changed from 2.00 g of water for injection, disodium pemetrexed (62.5 mg as pemetrexed), 128.0 mg of cysteine hydrochloride 1% by mass aqueous solution, and 190.0 mg of thioglycerin 1% by mass aqueous solution
  • the target injection formulation (R--) was prepared in the same manner as in Example 1, except that the water was changed to 2.00 g of water for injection, disodium pemetrexed (62.5 mg as pemetrexed), and 190.0 mg of a 1% by weight aqueous solution of thioglycerin. 2, pemetrexed content in the aqueous composition: 2.50 mass%, thioglycerin content in the aqueous composition: 0.076 mass%).
  • ⁇ Comparative Example 5 Production of injection preparation (R-5)> 2.00 g of water for injection (manufactured by Hikari Pharmaceutical Co., Ltd.), disodium pemetrexed (100.0 mg as pemetrexed), and cysteine hydrochloride prepared in advance (Kyowa Hakko Bio) 75.0 mg of 1% by mass aqueous solution (L-cysteine hydrochloride hydrate, manufactured by Co., Ltd.) was weighed and dissolved by stirring at room temperature for 10 minutes. In addition, it was visually determined whether the mixed solution was uniform and became a clear solution. Specifically, the appearance of the mixed solution was visually observed, and it was determined that dissolution was complete when no undissolved residue was observed.
  • 0.1N (0.1 mol / L) sodium hydroxide manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was added little by little to adjust the pH value to 8.5.
  • An aqueous composition was obtained by adding water for injection to 2.50 g. The obtained aqueous composition was placed in a glove box and stirred for 2 hours at room temperature in a nitrogen atmosphere, thereby replacing the gas in the aqueous composition with nitrogen (dissolved oxygen concentration: 0.01 ppm).
  • 0.1N (0.1 mol / L) sodium hydroxide manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was added little by little to adjust the pH value to 8.5.
  • An aqueous composition was obtained by adding water for injection to 2.50 g. The obtained aqueous composition was placed in a glove box and stirred for 2 hours at room temperature in a nitrogen atmosphere, thereby replacing the gas in the aqueous composition with nitrogen (dissolved oxygen concentration: 0.01 ppm).
  • ⁇ Comparative Example 7 Preparation of injection solution formulation (R-7)>
  • the conditions for sterilizing filtration of the aqueous composition in Example 1 were changed from a nitrogen atmosphere having an oxygen concentration of 1.0 vol% and a temperature of 25.0 ° C. to a nitrogen atmosphere having an oxygen concentration of 5.0 vol% and a temperature of 25.0 ° C.
  • Table 2 shows the compositions of injection liquid preparations (C-1) to (C-12) and (R-1) to (R-7). In addition, “-” in the prescription column of Table 2 indicates not blended.
  • Table 2 “the ratio between the content of pemetrexed and the content of cysteine hydrochloride in the aqueous composition (the content of pemetrexed: the content of cysteine hydrochloride)” is expressed as “mass ratio of pemetrexed and cysteine hydrochloride”.
  • the ratio of the content of pemetrexed and the content of thioglycerin in the aqueous composition is represented as “mass ratio of pemetrexed and thioglycerin”
  • “Ratio of the content of cysteine hydrochloride and the content of thioglycerin in the aqueous composition is expressed as “mass ratio of cysteine hydrochloride and thioglycerin”.
  • Measurement of dissolved oxygen concentration in aqueous composition The dissolved oxygen concentration in the aqueous composition contained in each injection solution formulation was measured by the following measuring apparatus and measuring method.
  • Measuring device InLab (registered trademark) Science Pro ISM (manufactured by METTTLER TOLEDO) Measurement method: contained in each injection solution by bringing the electrode of the oxygen concentration measuring device into contact with the aqueous composition in a glove box under a nitrogen atmosphere (gaseous oxygen concentration: less than 0.1% by volume) The dissolved oxygen concentration in the aqueous composition was measured.
  • the oxygen concentration in the gas in the container of each injection preparation was measured by the following measuring apparatus and measuring method. The measured values are shown in Table 2.
  • Measuring device Residual oxygen meter (Product name: Packmaster, manufactured by Iijima Electronics Co., Ltd.)
  • Measurement method Diaphragm type galvanic cell type Specifically, in a glove box under a nitrogen atmosphere (gaseous oxygen concentration: less than 0.1% by volume), the sampler needle part of the oxygen concentration measuring device is placed in the container of the injection liquid preparation. The oxygen concentration in the gas in the container of each injection solution formulation was measured by puncturing and sucking the gas in the head space in the container of the injection solution formulation.
  • Number of pemetrexed molecules in injection formulation (mol) concentration of pemetrexed in aqueous composition (mol / L) x volume of aqueous composition (L) Formula 2.
  • Number of oxygen molecules in injection preparation (mol) Number of oxygen molecules in gas in container (mol) + Number of oxygen molecules in aqueous composition (mol) Formula 3.
  • Number of oxygen molecules in the gas in the container (mol) oxygen concentration (volume%) in the gas in the container ⁇ 100 ⁇ volume of the gas in the container (L) ⁇ (0.082 ⁇ (273.15 + temperature (° C. )))
  • Number of oxygen molecules in the aqueous composition (mol) dissolved oxygen concentration in the aqueous composition (mg / L) ⁇ 32 ⁇ 1000 ⁇ volume of the aqueous composition (L)
  • Storage stability was evaluated using the amounts of related A and related B produced by oxidation of pemetrexed as an index.
  • the ratio (%) of the amount of related A and related B in the sample solution after the severe test to the amount of pemetrexed in the sample solution before the severe test is obtained based on the respective peak areas, and from the decomposition of pemetrexed according to the following evaluation criteria The storage stability was evaluated.
  • Storage stability evaluation based on coloring of aqueous composition
  • the coloring of the aqueous composition after the severe test was quantitatively evaluated using an ultraviolet-visible spectrophotometer (manufactured by JASCO Corporation, V-630). Specifically, a sample solution obtained by diluting the aqueous composition after the severe test with ultrapure water 10 times was prepared, the absorbance at a wavelength of 420 nm was determined, and the storage stability from the viewpoint of coloring of the aqueous composition was determined according to the following evaluation criteria. Sexuality was evaluated.
  • Evaluation criteria Both the evaluation from the viewpoint of decomposition and the evaluation from the viewpoint of coloring are A.
  • B Both the evaluation from the viewpoint of decomposition and the evaluation from the viewpoint of coloring are B, or one of the evaluation from the viewpoint of decomposition and the evaluation from the viewpoint of coloring is A, and the other is B.
  • C Both the evaluation from the viewpoint of decomposition and the evaluation from the viewpoint of coloring are C, or one of the evaluation from the viewpoint of decomposition and the evaluation from the viewpoint of coloring is A or B, and the other is C.
  • the aqueous composition contains a specific amount of cysteine hydrochloride and a specific amount of thioglycerin in combination, and the oxygen concentration in the gas in the container is 2.0% by volume or less.
  • an injectable liquid preparation in which decomposition of pemetrexed during storage and coloring of the aqueous composition was suppressed was obtained (see Examples 1 to 12).
  • a specific amount of cysteine hydrochloride and a specific amount of thioglycerin are contained in the aqueous composition in combination, and the ratio of the number of oxygen molecules to the number of pemetrexed molecules in the injection preparation is 0.0160 or less.
  • an injection solution in which decomposition of pemetrexed during storage and coloring of the aqueous composition was suppressed was obtained (see Examples 1 to 12).

Abstract

　ペメトレキセド又はその塩と、システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物、並びに水性組成物を封入する容器を備え、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下である、注射液製剤及びその製造方法。

Description

注射液製剤及びその製造方法
　本発明は、注射液製剤及びその製造方法に関する。
　ペメトレキセドは、抗腫瘍治療薬の有効成分の一種である。ペメトレキセドを有効成分として含有する抗ガン剤は、点滴静脈注射により患者に投与される。
　特表２００３－５２１５１８号公報には、ペメトレキセドに、特定の抗酸化剤を組み合わせた液体製剤が開示されている。
　特表２０１３－５４０１０４号公報には、ペメトレキセドに、リポ酸、ジヒドロリポ酸及びメチオニンからなる群より選ばれる少なくとも１種の抗酸化剤と、ラクトビオン酸及びクエン酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のキレート剤と、医薬的に許容な液体と、を組み合わせたｐＨ８～９．５の組成物が開示されている。
　国際公開第２０１２／１２１５２３号パンフレットには、ペメトレキセドを含有し、且つ、抗酸化剤を含有しない注射用溶液の溶存酸素濃度を１ｐｐｍ以下にし、注射用溶液を注射容器に充填する時の酸素濃度を０．２体積％以下に調整して注射剤を製造する方法が開示されている。
　ペメトレキセドを有効成分として含有する抗ガン剤は、点滴静脈注射により患者に投与されるため、使用時の利便性及び安全性を考慮したペメトレキセドを含有する水性組成物を備える注射液製剤の開発が望まれている。
　しかしながら、特表２００３－５２１５１８号公報、特表２０１３－５４０１０４号公報、及び国際公開第２０１２／１２１５２３号パンフレットに記載された方法では、保管中の注射液製剤の保存安定性、例えば、水性組成物に含有されるペメトレキセド又はその塩の分解、及び水性組成物の着色の抑制効果が十分ではない。
　本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と着色とを抑制し得る注射液製剤及びその製造方法を提供することを課題とする。
　上記の課題を解決するための具体的な手段は、以下の通りである。
　＜１＞　（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含有する水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備え、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下である注射液製剤。
　（ｉ）ペメトレキセド又はその塩
　（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａ
　（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリン
　（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒
　＜２＞　水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備える注射液製剤であって、水性組成物が（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含有し、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下である注射液製剤。
　（ｉ）ペメトレキセド又はその塩
　（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａ
　（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリン
　（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒
　＜３＞　水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量と抗酸化剤Ａの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：抗酸化剤Ａの含有量）が、質量基準で、１：０．００５～１：０．０２０である＜１＞又は＜２＞に記載の注射液製剤。
　＜４＞　水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量とチオグリセリンの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：チオグリセリンの含有量）が、質量基準で、１：０．００７～１：０．０３１である＜１＞又は＜２＞に記載の注射液製剤。
　＜５＞　水性組成物中の抗酸化剤Ａの含有量とチオグリセリンの含有量との比率（抗酸化剤Ａの含有量：チオグリセリンの含有量）が、質量基準で、１：０．３～１：６．５である＜１＞又は＜２＞に記載の注射液製剤。
　＜６＞　水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対する抗酸化剤Ａの含有量の割合（抗酸化剤Ａの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１１以上であること、及び、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対するチオグリセリンの含有量の割合（チオグリセリンの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１５以上であることの少なくとも一方を満たす＜１＞又は＜２＞に記載の注射液製剤。
　＜７＞　水性組成物のｐＨが７．０以上９．０以下である＜１＞から＜６＞のいずれか１つに記載の注射液製剤。
　＜８＞　（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物を調製すること、及び、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填すること又は水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換することを含む注射液製剤の製造方法。
　＜９＞　不活性ガスが窒素である＜８＞に記載の注射液製剤の製造方法。
　本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を意味する。
　本明細書において、組成物中の各成分の量は、各成分に該当する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
　本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても、その工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
　本発明によれば、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と着色とを抑制し得る注射液製剤及びその製造方法を提供することができる。
　以下、本発明の注射液製剤について詳細に説明する。
［注射液製剤］
　本発明の第一の態様に係る注射液製剤（以下、「第一の注射液製剤」と称する。）は、（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備え、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下の注射液製剤である。
　また、本発明の第二の態様に係る注射液製剤（以下、「第二の注射液製剤」と称する。）は、水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備える注射液製剤であって、水性組成物が（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有し、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下の注射液製剤である。
　ペメトレキセド又はその塩は、注射液製剤中では、酸化分解を受けることが知られている。
　本発明の注射液製剤は、ペメトレキセド又はその塩とともに、システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、の組み合わせを容器に封入し、且つ、第一の注射液製剤では、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度を２．０体積％以下とすることにより、また、第二の注射液製剤では、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）を０．０１６０以下とすることにより、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを抑制し得る。
　本発明は、チオグリセリンとシステイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つとを組み合わせて用いることにより、ペメトレキセド又はその塩の分解、特に、特定の分解物の生成が顕著に抑制され、且つ、水性組成物の着色も抑制されるという予想外の効果を奏し得ることを、本発明者らが見出し、なされたものである。
　なお、本発明者らは、チオグリセリン、又は、システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つと、同じく抗酸化剤の一種であるチオグリコール酸ナトリウムとを併用すると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解が抑制されず、特定の分解物が顕著に生成することも見出している。
〔第一の注射液製剤〕
　本発明の第一の注射液製剤は、（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備え、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下の注射液製剤である。
　以下、本発明の第一の注射液製剤が備える水性組成物、水性組成物を封入する容器、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度等について説明する。
＜水性組成物＞
　水性組成物は、（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する。
　また、水性組成物は、必要に応じて（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）以外の他の成分を含有してもよい。
（ペメトレキセド又はその塩）
　水性組成物は、ペメトレキセド又はその塩を含有する。
　ペメトレキセドは、代謝拮抗性抗悪性腫瘍剤として、日本イーライリリー（株）より製造販売されているアリムタ（登録商標）の有効成分である。
　ペメトレキセドの塩としては、薬理学的に許容される塩であればよく、ペメトレキセドとアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）との塩、ペメトレキセドとアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）との塩、ペメトレキセドと遷移金属（例えば、亜鉛、鉄、コバルト、銅等）との塩、ペメトレキセドと塩基性アンモニウムとの塩、ペメトレキセドとトリエタノールアミンとの塩、ペメトレキセドとアミノ酸（例えば、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジン等）との塩などが挙げられる。
　ペメトレキセド又はその塩は、通常単独で用いられるが、２種以上を併用することもできる。
　ペメトレキセドの塩としては、ペメトレキセドナトリウム及びペメトレキセドカリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましい。
　なお、ペメトレキセド又はその塩には、その水和物も包含される。
　水性組成物に含有されるペメトレキセド又はその塩の濃度は、ペメトレキセドの溶解性及び薬効の観点から、ペメトレキセド換算で、水性組成物の全質量に対して、０．１質量％以上１０．０質量％以下であることが好ましく、０．５質量％以上５．０質量％以下であることがより好ましく、１．０質量％以上３．７５質量％以下であることが更に好ましい。
　なお、本明細書において「ペメトレキセド又はその塩の濃度」とは、ペメトレキセド又はその塩を２種以上併用する場合には、併用するペメトレキセド又はその塩の総濃度を意味する。
（抗酸化剤Ａ）
　水性組成物は、システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａを含有する。
　本発明において、抗酸化剤Ａは、後述のチオグリセリンとともに、注射液製剤の保管中におけるペメトレキセド又はその塩の分解の抑制、及び水性組成物の着色の抑制に寄与すると推測される。
　システインの塩としては、薬理学的に許容される塩であればよく、システインとアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）との塩、システインとアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）との塩、システインと遷移金属（例えば、亜鉛、鉄、コバルト、銅等）との塩、システインと塩基性アンモニウムとの塩、システインとトリエタノールアミンとの塩、システインとアミノ酸（例えば、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジン等）との塩、システインと塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸等との塩などが挙げられる。
　システインの塩としては、人体への毒性が非常に低いという観点から、塩酸システイン、硫酸システイン、リン酸システイン、ギ酸システイン及び酢酸システインからなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、塩酸システインがより好ましい。
　水性組成物は、抗酸化剤Ａを１種含有してもよいし、２種以上含有してもよい。
　水性組成物に含有される抗酸化剤Ａの含有量は、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下である。
　水性組成物に含有される抗酸化剤Ａの含有量が、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％よりも少ないと、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを抑制することが困難となる。また、水性組成物に含有される抗酸化剤Ａの含有量が、水性組成物の全質量に対して０．１質量％よりも多いと、人体に適用し難い。
　水性組成物に含有される抗酸化剤Ａの含有量は、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうるという観点から、水性組成物の全質量に対して０．０１０質量％以上０．０５１質量％以下であることが好ましく、０．０２０質量％以上０．０５１質量％以下であることがより好ましく、０．０２４質量％以上０．０５１質量％以下であることが更に好ましい。
　水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量と抗酸化剤Ａの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：抗酸化剤Ａの含有量）は、質量基準で、１：０．０００４～１：０．０２０であることが好ましく、１：０．００５～１：０．０２０であることがより好ましく、１：０．０１１～１：０．０２０であることが更に好ましい。
　なお、本発明における「ペメトレキセド又はその塩の含有量」は、ペメトレキセド換算値を意味する。
　水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量と抗酸化剤Ａの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：抗酸化剤Ａの含有量）が上記範囲内であると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうる。
（チオグリセリン）
　水性組成物は、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンを含有する。
　本発明において、チオグリセリンは、上述の抗酸化剤Ａとともに、注射液製剤の保管中におけるペメトレキセド又はその塩の分解の抑制、及び水性組成物の着色の抑制に寄与する。
　水性組成物に含有されるチオグリセリンの含有量は、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下である。
　水性組成物に含有されるチオグリセリンの含有量が、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％よりも少ないと、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを抑制することが困難となる。また、水性組成物に含有されるチオグリセリンの含有量が、水性組成物の全質量に対して０．１質量％よりも多いと、人体に適用し難い。
　水性組成物に含有されるチオグリセリンの含有量は、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうるという観点から、水性組成物の全質量に対して０．０１０質量％以上０．０７６質量％以下であることが好ましく、０．０２０質量％以上０．０７６質量％以下であることがより好ましく、０．０３６質量％以上０．０７６質量％以下であることが更に好ましい。
　水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量とチオグリセリンの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：チオグリセリンの含有量）は、質量基準で、１：０．００１２～１：０．０３１であることが好ましく、１：０．００７～１：０．０３１であることがより好ましく、１：０．０１５～１：０．０３１であることが更に好ましい。
　なお、上述したように、本発明における「ペメトレキセド又はその塩の含有量」は、ペメトレキセド換算値を意味する。
　水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量とチオグリセリンの含有量との比率（ペメトレキセド又はその塩の含有量：チオグリセリンの含有量）が上記範囲内であると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうる。
　水性組成物中の抗酸化剤Ａの含有量とチオグリセリンの含有量との比率（抗酸化剤Ａの含有量：チオグリセリンの含有量）は、質量基準で、１：０．３～１：６．５であることが好ましく、１：０．５～１：３．２であることがより好ましく、１：０．７～１：２．１であることが更に好ましい。
　水性組成物中の抗酸化剤Ａの含有量とチオグリセリンの含有量との比率（抗酸化剤Ａの含有量：チオグリセリンの含有量）が上記範囲内であると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうる。
　本発明の注射液製剤においては、注射液製剤の保管中における水性組成物の着色を顕著に抑制しうるという観点から、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対する抗酸化剤Ａの含有量の割合（抗酸化剤Ａの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１１以上であること、及び、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対するチオグリセリンの含有量の割合（チオグリセリンの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１５以上であることのいずれか一方を満たすことが好ましく、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対する抗酸化剤Ａの含有量の割合（抗酸化剤Ａの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１１以上であること、及び、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対するチオグリセリンの含有量の割合（チオグリセリンの含有量／ペメトレキセド又はその塩の含有量）が、質量基準で、０．０１５以上であることの両方を満たすことがより好ましい。
（水性溶媒）
　水性組成物は、水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒を含有する。
　水性溶媒としては、注射液製剤に使用可能な水性溶媒であれば、特に限定されるものではなく、水、水と混和可能な媒体との混合溶媒等が挙げられる。
　水性溶媒としては、具体的には、注射用水（注射用蒸留水）、生理食塩水、蒸留水、ブドウ糖液、超純水等が挙げられる。
　水性溶媒は、ｐＨ調整剤等として機能する、有機酸、有機塩基、無機酸、無機塩基、又はこれらの塩等の任意の成分を含んでもよい。
　また、水性溶媒は、緩衝能を有する緩衝液であってもよい。
　水性組成物に含有される水性溶媒の含有量は、水性組成物の全質量に対して６０質量％以上であることが好ましく、７０質量％以上であることがより好ましい。８０質量％以上であることが更に好ましく、９０質量％以上であることが特に好ましい。
（ｐＨ調整剤）
　水性組成物は、更にｐＨ調整剤を含有することが好ましい。
　ｐＨ調整剤としては、薬理学的に許容されるものであれば、特に限定されるものではない。
　ｐＨ調整剤としては、具体的には、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酒石酸又はその塩、酢酸又はその塩、コハク酸又はその塩、乳酸又はその塩、グルコン酸又はその塩、アジピン酸又はその塩、フマル酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、マレイン酸又はその塩、メタンスルホン酸又はその塩、リンゴ酸又はその塩、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）、グリシン、メグルミン、及びエデト酸二ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、トリエタノールアミン、トロメタモール（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）、及びエデト酸二ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましい。
　水性組成物がｐＨ調整剤を含有する場合、含有されるｐＨ調整剤は１種でもよく、２種以上でもよい。
　リン酸塩又はクエン酸塩としては、薬理学的に許容される塩であればよく、リン酸又はクエン酸とアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）との塩、リン酸又はクエン酸とアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）との塩、リン酸又はクエン酸と遷移金属（例えば、亜鉛、鉄、コバルト、銅等）との塩、リン酸又はクエン酸と塩基性アンモニウムとの塩、リン酸又はクエン酸とトリエタノールアミンとの塩、リン酸又はクエン酸とアミノ酸（例えば、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－リジン等）との塩などが挙げられる。
　これらの中でも、リン酸塩としては、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が好ましく、クエン酸塩としては、クエン酸三ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム等が好ましい。
　水性組成物がｐＨ調整剤を含有する場合、ｐＨ調整剤は、保管中に生じ得る不溶性異物の発生を抑制する観点から、クエン酸及びクエン酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種であることがより好ましく、クエン酸三ナトリウム及びクエン酸二ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが更に好ましい。
　水性組成物中のｐＨ調整剤の含有量は、特に限定されるものではなく、ｐＨ調整剤の種類等に応じて、適宜設定すればよい。
（他の成分）
　水性組成物は、ペメトレキセド又はその塩、抗酸化剤Ａ、チオグリセリン、及び水性溶媒、並びに任意成分であるｐＨ調整剤の他に、薬理学的に許容される他の成分を、本発明の目的を損なわない範囲内で、必要に応じて含有してもよい。
　他の成分としては、等張化剤、安定化剤、溶解補助剤、界面活性化剤、持続化剤、消泡剤、着色剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶剤等が挙げられる。他の成分は、これらの成分に限定されるものではない。
　他の成分の含有量は、本発明の効果を奏する範囲内で、適宜設定することができる。
（水性組成物のｐＨ）
　水性組成物のｐＨは、５．５以上９．５以下であることが好ましく、７．０以上９．０以下であることがより好ましく、７．８以上９．０以下であることが更に好ましい。
　水性組成物のｐＨが上記範囲内であると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解を顕著に抑制しうる。
　本明細書において、ｐＨは、注射液製剤の温度を２５℃にして測定する。
　ｐＨの測定としては、特に限定されることはなく、ｐＨ測定法として一般的に使われている方法を用いることができる。例えば、ｐＨは、ｐＨメータ（装置型番：Ｆ－７３、堀場製作所（株）製、ｐＨ電極：マイクロＴｏｕｐＨ電極９６１８－１０Ｄ）により測定することができる。
＜容器＞
　本発明の注射液製剤は、上述の水性組成物を封入する容器を備える、容器入り注射液製剤である。
　水性組成物を封入する容器としては、バイアル瓶、アンプル、注射器等が挙げられる。これらの中でも、医療現場における取り扱い性の観点から、水性組成物を封入する容器としては、バイアル瓶が好ましい。
　また、水性組成物を封入する容器としては、水を充填して１２１℃で６０分間加熱処理した場合における水への珪素の溶出量が、１．０ｐｐｍ以下である容器が好ましく、０．５ｐｐｍ以下である容器がより好ましい。
　水性組成物を封入する容器としては、市販品を使用することができる。水性組成物を封入する容器の市販品としては、例えば、大協精工（株）製のＲｅｓｉｎ　ＣＺ、不二硝子（株）製の３０１０、３０１０　シリコート、ＦＹ－５、ＦＹ－５　シリコート、ＦＹ－５　サルファー処理、ＣＳ－２０　シリコート、ＣＳ－３０　シリコート、ＣＳ－４０　シリコート、大和特殊硝子（株）製の２３×４３ＬＡ、２３×４３ＶＩＳＴ等を使用することができる。
　水性組成物を封入する容器の包装として、酸素遮断性のフィルムを用いることで、水性組成物中に含有されるペメトレキセド又はその塩の保存安定性を向上させ得る。
　フィルムの素材としては、アルミナコートＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、シリカコートＰＥＴ、ナノコンポジット系コートＰＥＴ、ＰＥＴ、ポリビニルアルコール、エチレン－ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、塩化ビニリデン－メチルアクリレート共重合体、タキシリレンアジパミド６ナイロン、二軸延伸ナイロン、無延伸ナイロン、二軸延伸ポリプロピレン、高密度ポリエチレン、無延伸ポリプロピレン、ポリカーボナート、ポリスチレン、低密度ポリエチレン等が用いられる。
　フィルムの酸素ガス透過度は、保存安定性の観点から、１００ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ以下であることが好ましく、１０ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ以下であることがより好ましく、２ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ以下であることが更に好ましい。
　水性組成物を封入する容器は、酸素遮断性のフィルムを用いて一重包装してもよく、複数の酸素遮断性のフィルムを用いて多重包装してもよい。
　本発明の注射液製剤では、ペメトレキセド又はその塩の保存安定性を向上させる観点から、容器と容器を包装する最外装との間のいずれかの空間に脱酸素剤を装填してもよい。
　脱酸素剤としては、鉄系自立反応型脱酸素剤（三菱ガス化学（株）製、エージレスＺＰ、エージレスＺＪ－ＰＴ、エージレスＺＪ－ＰＫ、エージレスＳ等）、鉄系水分依存型脱酸素剤（三菱ガス化学（株）製、エージレスＦＸ等）、非鉄系自立反応型脱酸素剤（三菱ガス化学（株）製、エージレスＧＬＳ、エージレスＧＬ－Ｍ、エージレスＧＴ等）などが用いられる。
＜容器内の気体中の酸素濃度＞
　本発明の第一の注射液製剤は、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下である。
　本発明の第一の注射液製剤では、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％を超えると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを抑制することが困難となる。
　本発明の第一の注射液製剤では、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度は、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうるという観点から、１．５体積％以下であることが好ましく、１．０体積％以下であることがより好ましく、０．５体積％以下であることが更に好ましく、０．２体積％以下であることが特に好ましく、水性組成物を封入する容器内の気体中に酸素が含まれないことが最も好ましい。
　本発明における容器内の気体中の酸素濃度には、注射液製剤の製造時に容器に封入する気体中の酸素濃度を測定したもの、注射液製剤の製造直後に容器内の気体中の酸素濃度を測定したもの、又は、注射液製剤を一定期間保管後に容器内の気体中の酸素濃度を測定したもののいずれも含まれる。
　水性組成物を封入する容器内の気体は、不活性ガスで置換することが好ましい。不活性ガスとしては、窒素が好ましい。不活性ガス（特に窒素）によれば、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度を容易に調整することができる。
　容器内の気体中の酸素濃度を測定する方法は、特に限定されるものではなく、気体中の酸素濃度の測定法として一般的に使用されている方法を用いることができる。例えば、容器内の気体中の酸素濃度は、酸素モニタ（製品名：ＯＸＹ－１、ジコー（株）製、測定方法：隔膜型ガルバニ電池式）、又は残存酸素計（製品名：パックマスター、飯島電子工業（株）製、測定方法：隔膜型ガルバニ電池式）を用いて測定することができる。
　容器内の気体中の酸素濃度を測定する方法の具体例としては、グローブボックスの中で目的の酸素濃度になるように窒素及び酸素の注入量を制御しながら注射液製剤を作製した際に、グローブボックス内にあるセンサ内蔵型の酸素モニタの表示値を読むことで、気体中の酸素濃度を測定する（最小分解能：０．１％）方法か、又は、注射液製剤の容器に酸素濃度測定装置のサンプラー針部分を刺し、容器内のヘッドスペースの気体を吸引して、気体中の酸素濃度を測定する（最小分解能：０．０１％）方法が挙げられる。後者の方法の場合、測定時に容器外の酸素が混入することを避けるため、窒素雰囲気下（気体酸素濃度：０．１ｖ／ｖ％未満）で測定することが好ましい。
＜水性組成物中の溶存酸素濃度＞
　水性組成物中の溶存酸素濃度は、９ｐｐｍ以下であることが好ましく、７ｐｐｍ以下であることがより好ましく、３ｐｐｍ以下であることが更に好ましく、０．５ｐｐｍ以下であることが特に好ましく、０．１ｐｐｍ以下であることが最も好ましい。
　水性組成物中の溶存酸素濃度が９ｐｐｍ以下であると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうる。
　水性組成物中の溶存酸素濃度を測定する方法は、特に限定されるものではなく、溶液中の溶存酸素濃度の測定法として一般的に使用されている方法を用いることができる。例えば、水性組成物中の溶存酸素濃度は、酸素濃度測定装置（製品名：ＩｎＬａｂ（登録商標）Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｏ　ＩＳＭ、ＭＥＴＴＬＥＲ　ＴＯＬＥＤＯ（株）製）、又は残存酸素計（製品名：パックマスター、飯島電子工業（株）製）を用いて測定することができる。
　水性組成物中の溶存酸素濃度を測定する方法の具体例としては、グローブボックスの中で窒素雰囲気下（酸素濃度：０．１体積％以下）にて、水性組成物に酸素濃度測定装置の電極を接液させることで、水性組成物中の溶存酸素濃度を測定する方法か、又は、注射液製剤の容器に酸素濃度測定装置のサンプラー針部分を刺し、容器内の水性組成物を吸引して、水性組成物中の溶存酸素濃度を測定する方法が挙げられる。
　また、１日以上保管されている水性組成物中の溶存酸素濃度を測定する場合には、水性組成物中に溶解している酸素と容器内の気体中に存在する酸素とが平衡に達していると考えられるため、例えばヘンリー法則から、容器内の気体中の酸素濃度を測定することによって、水性組成物中の酸素濃度を算出することができる。
〔第二の注射液製剤〕
　本発明の第二の注射液製剤は、水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備える注射液製剤であって、水性組成物が（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有し、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下の注射液製剤である。
　以下、本発明の第二の注射液製剤について説明する。なお、水性組成物、容器、水性組成物中の溶存酸素濃度等については、上述の第一の注射液製剤の項に記載の事項をそのまま適用することができるため説明を省略し、異なる点についてのみ説明することとする。
＜注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比＞
　本発明の第二の注射液製剤は、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下である。
　本発明の第二の注射液製剤では、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０を超えると、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを抑制することが困難となる。
　本発明の第二の注射液製剤では、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）は、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解と水性組成物の着色とを顕著に抑制しうるという観点から、０．００８０以下であることが好ましく、０．００４０以下であることがより好ましく、０．００２０以下であることが更に好ましい。
　注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）は、水性組成物が容器に封入されているときには、容器内の気体中の酸素濃度と、水性組成物中の溶存酸素濃度とに、それぞれの体積を掛けて算出した酸素分子数の合計をもとに算出する。また、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）は、水性組成物が容器に封入されていないとき、又は水性組成物が容器に封入されていて容器内に気体が存在しないとき（例えば、プレフィルドシリンジ等）には、水性組成物中の溶存酸素濃度をもとに算出する。
　本発明における注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）には、注射液製剤の製造時に測定し算出したもの、注射液製剤の製造直後に測定し算出したもの、又は、注射液製剤を一定期間保管後に測定し算出したもののいずれも含まれる。
　本明細書において、注射液製剤中のペメトレキセドの分子数と、注射液製剤中の酸素分子数とは、それぞれ以下の方法に従って算出する。
　式１．注射液製剤中のペメトレキセドの分子数（ｍｏｌ）＝　水性組成物中のペメトレキセドの濃度（ｍｏｌ/Ｌ）×水性組成物の体積（Ｌ）
　式２．注射液製剤中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝　容器内の気体中の酸素分子数（ｍｏｌ）＋水性組成物中の酸素分子数（ｍｏｌ）
　式３．容器内の気体中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝　容器内の気体中の酸素濃度（体積％）÷１００×容器内の気体の体積（Ｌ）÷（０．０８２×（２７３．１５＋温度（℃）））
　式４．水性組成物中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝　水性組成物中の溶存酸素濃度（ｍｇ/Ｌ）÷３２÷１０００×水性組成物の体積（Ｌ）
　なお、式３における温度は、容器内の気体中の酸素濃度を測定する方法が、グローブボックスの中で目的の酸素濃度になるように窒素及び酸素の注入量を制御しながら注射液製剤を作製した際に、グローブボックス内にあるセンサ内蔵型の酸素モニタの表示値を読む方法の場合には、密封した際の温度のことをいう。
　一方、容器内の気体中の酸素濃度を測定する方法が、注射液製剤の容器に酸素濃度測定装置のサンプラー針部分を刺し、注射液製剤の容器内のヘッドスペースの気体を吸引して、気体中の酸素濃度を測定する方法の場合には、式３における温度は、測定時の温度のことをいう。
［注射液製剤の製造方法］
　本発明の注射液製剤の製造方法（以下、「製造方法」と称する。）は、（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物を調製すること（以下、「水性組成物調製工程」とも称する。）、及び、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填すること（以下、「充填工程」とも称する。）、又は、水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換すること（以下、「置換工程」とも称する。）を含む。
　本発明の製造方法は、必要に応じて、他の工程を含んでもよい。
　このようにして製造された注射液製剤は、保管中のペメトレキセド又はその塩の分解抑制効果と水性組成物の着色抑制効果とを奏し得る。
　以下、本発明の製造方法について説明する。上述した本発明の注射液製剤と共通する事項、例えば、水性組成物に含有される成分及びその量、容器等については、説明を省略する。
（水性組成物調製工程）
　水性組成物調製工程は、（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物を調製する工程である。
　水性組成物を調製する方法は、調製後の水性組成物が、均一で、且つ、澄明な溶液であることを目視により確認することができれば、特に限定されない。
　水性組成物を調製する方法としては、例えば、水性溶媒を撹拌しながら、ペメトレキセド又はその塩と、抗酸化剤Ａと、チオグリセリンと、を徐々に添加して、水性溶媒に溶解させる方法等が挙げられる。
　ペメトレキセド又はその塩を、水性溶媒に溶解させる際の温度条件については、特に限定されるものではなく、水性溶媒に溶解させる成分の組成（種類及び含有量）等に応じて、適宜設定することができる。通常、水性媒体の温度を０℃～３５℃の条件に設定して、ペメトレキセド又はその塩と、抗酸化剤Ａと、チオグリセリンと、必要に応じてｐＨ調整剤と、上述した他の成分とを溶解させることができる。
（充填工程）
　充填工程は、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填する工程である。
　充填工程において、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填する方法は、特に限定されるものではなく、公知の方法を採用することができる。
　不活性ガスとしては、窒素が好ましい。
　充填工程において、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下となるように、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填することで、本発明の第一の注射液製剤を得ることができる。
　また、充填工程において、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下となるように、水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填することで、本発明の第二の注射液製剤を得ることができる。
（置換工程）
　置換工程は、水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換する工程である。
　置換工程において、水性組成物が充填された容器内の気体を不活性ガスで置換する方法は、特に限定されるものではなく、公知の方法を採用することができる。
　不活性ガスとしては、窒素が好ましい。
　置換工程において、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下となるように、水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換することで、本発明の第一の注射液製剤を得ることができる。
　また、置換工程において、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）が、０．０１６０以下となるように、水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換することで、本発明の第二の注射液製剤を得ることができる。
　なお、置換工程において使用する装置としては、特に限定されることはなく、例えば、グローブボックス、不活性ガス気流下で打栓する機能を有する打栓機、真空打栓機、又は密封状態で打栓する機能を有するチャンバーを使用することができる。
　例えば、置換方法としては、具体的には、グローブボックス内に水性組成物を充填したバイアル及びゴム栓を置き、グローブボックス内で目的の酸素濃度になるようにグローブボックス内に不活性ガスを吹き込んだ後、グローブボックス内でゴム栓を用いてバイアルを密栓することで、容器（バイアル）内の気体を不活性ガスに置換する方法が挙げられる。また、置換方法としては、水性組成物を充填したバイアルをチャンバー部品で覆うことでバイアルを外気から遮断して、真空引きと不活性ガスの吹き込みとを繰り返し行うことで、容器（バイアル）内の気体を不活性ガスで置換する方法が挙げられる。また、半打栓したバイアルを密封状態で打栓する機能を有するチャンバー内に設置し、目的の酸素濃度になるようにチャンバー内に不活性ガスを吹き込み、チャンバー内でバイアルを密栓することで、容器（バイアル）内の気体を不活性ガスで置換する方法が挙げられる。
（他の工程）
　本発明の製造方法は、必要に応じて、上述の水性組成物調製工程、充填工程、及び置換工程以外の他の工程を含んでもよい。
　他の工程としては、例えば、水性組成物調製工程で得られた水性組成物のｐＨを調整するｐＨ調整工程が挙げられる。
　水性組成物のｐＨを調整する方法としては、特に限定されるものではなく、例えば、上述したｐＨ調整剤等を用いて調整することができる。
　なお、注射液製剤を製造する一般的な方法については、例えば、特表２００３－５２１５１８号公報等の記載を参照することができる。
　以下、本発明を実施例により更に具体的に説明する。本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
＜実施例１：注射液製剤（Ｃ－１）の作製＞
　攪拌子を入れた清潔な１０ｍＬバイアルに、注射用水（光製薬（株）製）２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、予め調液しておいた塩酸システイン（協和発酵バイオ（株）製、Ｌ－システイン塩酸塩水和物）１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及び予め調液しておいたチオグリセリン（旭化学工業（株）製、１－チオグリセロール）１質量％水溶液１９０．０ｍｇを秤量し、室温で１０分間攪拌溶解した。なお、混合溶液が均一で、且つ、澄明な溶液になったことの判断は目視により行った。具体的には、混合溶液の外観を肉眼的に観察し、溶け残りが認められないときに溶解終了と判断した。
　得られた混合溶液に、０．１Ｎ（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）を少しずつ加えてｐＨ値が７．８になるように調整し、全量が２．５ｇとなるように注射用水を加えることで水性組成物を得た。
　得られた水性組成物をグローブボックス内に置き、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌することで、水性組成物中の気体の窒素置換を行った（溶存酸素濃度：０．０１ｐｐｍ）。その後、窒素雰囲気下（酸素濃度：１．０体積％、温度：２５．０℃）において、０．２μｍのフィルター（ＰＴＦＥ製）で滅菌ろ過した後、２ｍＬをバイアル（不二硝子（株）製、バイアル瓶３０１０　シリコート）に充填した。なお、この充填したときの容器（バイアル）内の気体の体積は２．３ｍＬであった。
　ラミネートコーティングされたゴム栓（大協精工（株）製）でバイアルを密栓し、バイアルとゴム栓の口とを覆うようにアルミシール（日電理化（株）製、アルミシールＢ（中））をかぶせ、かぶせたアルミシールの上からクリッパーで締め付けることで、目的の注射液製剤（Ｃ－１、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。
＜実施例２：注射液製剤（Ｃ－２）の作製＞
　実施例１における塩酸システインの量を１２８．０ｍｇから６０．０ｍｇに変更し、且つ、チオグリセリンの量を１９０．０ｍｇから９０．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ－２、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０２４質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０３６質量％）を得た。
＜実施例３：注射液製剤（Ｃ－３）の作製＞
　実施例１における水性組成物のｐＨを７．８から８．５に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ－３、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。
＜実施例４：注射液製剤（Ｃ－４）の作製＞
　実施例１における水性組成物のｐＨを７．８から６．５に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ－４、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。
＜実施例５：注射液製剤（Ｃ－５）の作製＞
　実施例１におけるチオグリセリンの量を１９０．０ｍｇから１４３．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ－５、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０５７質量％）を得た。
＜実施例６：注射液製剤（Ｃ－６）の作製＞
　実施例１におけるチオグリセリンの量を１９０．０ｍｇから９０．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ－６、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０３６質量％）を得た。
＜実施例７：注射液製剤（Ｃ－７）の作製＞
　実施例１におけるチオグリセリンの量を１９０．０ｍｇから４８．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ－７、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０１９質量％）を得た。
＜実施例８：注射液製剤（Ｃ－８）の作製＞
　実施例１における塩酸システインの量を１９０．０ｍｇから９０．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ－８、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０３６質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。
＜実施例９：注射液製剤（Ｃ－９）の作製＞
　実施例１における塩酸システインの量を１９０．０ｍｇから６０．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ－９、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０２４質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。
＜実施例１０：注射液製剤（Ｃ－１０）の作製＞
　実施例１における塩酸システインの量を１９０．０ｍｇから３３．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ－１０、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０１３質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。
＜実施例１１：注射液製剤（Ｃ－１１）の作製＞
　実施例１における水性組成物の滅菌ろ過の条件を、酸素濃度１．０体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下から酸素濃度１．２体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ－１１、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。
＜実施例１２：注射液製剤（Ｃ－１２）の作製＞
　実施例１における水性組成物の滅菌ろ過の条件を、酸素濃度１．０体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下から酸素濃度２．０体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｃ－１２、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。
＜比較例１：注射液製剤（Ｒ－１）の作製＞
　実施例１における水性組成物の組成を、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及びチオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇから、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、及び塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｒ－１、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％）を得た。
＜比較例２：注射液製剤（Ｒ－２）の作製＞
　実施例１における水性組成物の組成を、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及びチオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇから、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、及びチオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｒ－２、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。
＜比較例３：注射液製剤（Ｒ－３）の作製＞
　実施例１における水性組成物の組成を、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及びチオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇから、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及び予め調液しておいたチオグリコール酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）１質量％水溶液１５５．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｒ－３、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリコール酸ナトリウム含有量：０．０６２質量％）を得た。
＜比較例４：注射液製剤（Ｒ－４）の作製＞
　実施例１における水性組成物の組成を、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、塩酸システイン１質量％水溶液１２８．０ｍｇ、及びチオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇから、注射用水２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして６２．５ｍｇ）、チオグリセリン１質量％水溶液１９０．０ｍｇ、及びチオグリコール酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）１質量％水溶液１５５．０ｍｇに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｒ－４、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％、水性組成物中のチオグリコール酸ナトリウム含有量：０．０６２質量％）を得た。
＜比較例５：注射液製剤（Ｒ－５）の作製＞
　攪拌子を入れた清潔な１０ｍＬバイアルに、注射用水（光製薬（株）製）２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして１００．０ｍｇ）、及び予め調液しておいた塩酸システイン（協和発酵バイオ（株）製、Ｌ－システイン塩酸塩水和物）１質量％水溶液７５．０ｍｇを秤量し、室温で１０分間攪拌溶解した。なお、混合溶液が均一で、且つ、澄明な溶液になったことの判断は目視により行った。具体的には、混合溶液の外観を肉眼的に観察し、溶け残りが認められないときに溶解終了と判断した。
　得られた混合溶液に、０．１Ｎ（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）を少しずつ加えてｐＨ値が８．５になるように調整し、全量が２．５０ｇとなるように注射用水を加えることで水性組成物を得た。
　得られた水性組成物をグローブボックス内に置き、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌することで、水性組成物中の気体の窒素置換を行った（溶存酸素濃度：０．０１ｐｐｍ）。その後、窒素雰囲気下（酸素濃度：５．０体積％、温度：２５．０℃）において、０．２μｍのフィルター（ＰＴＦＥ製）で滅菌ろ過した後、２ｍＬをバイアル（不二硝子（株）製、バイアル瓶３０１０　シリコート）に充填した。なお、この充填したときの容器（バイアル）内の気体の体積は２．３ｍＬであった。
　ラミネートコーティングされたゴム栓（大協精工（株）製）でバイアルを密栓し、バイアルとゴム栓の口とを覆うようにアルミシール（日電理化（株）製、アルミシールＢ（中））をかぶせ、かぶせたアルミシールの上からクリッパーで締め付けることで、目的の注射液製剤（Ｒ－５、水性組成物中のペメトレキセド含有量：４．００質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０３０質量％）を得た。
＜比較例６：注射液製剤（Ｒ－６）の作製＞
　攪拌子を入れた清潔な１０ｍＬバイアルに、注射用水（光製薬（株）製）２．００ｇ、ペメトレキセド二ナトリウム（ペメトレキセドとして１００．０ｍｇ）、及び予め調液しておいたチオグリコール酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）１質量％水溶液７５．０ｍｇを秤量し、室温で１０分間攪拌溶解した。なお、混合溶液が均一で、且つ、澄明な溶液になったことの判断は目視により行った。具体的には、混合溶液の外観を肉眼的に観察し、溶け残りが認められないときに溶解終了と判断した。
　得られた混合溶液に、０．１Ｎ（０．１ｍｏｌ／Ｌ）水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）を少しずつ加えてｐＨ値が８．５になるように調整し、全量が２．５０ｇとなるように注射用水を加えることで水性組成物を得た。
　得られた水性組成物をグローブボックス内に置き、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌することで、水性組成物中の気体の窒素置換を行った（溶存酸素濃度：０．０１ｐｐｍ）。その後、窒素雰囲気下（酸素濃度：５．０体積％、温度：２５．０℃）において、０．２μｍのフィルター（ＰＴＦＥ製）で滅菌ろ過した後、２ｍＬをバイアル（不二硝子（株）製、バイアル瓶３０１０　シリコート）に充填した。なお、この充填したときの容器（バイアル）内の気体の体積は４．３ｍＬであった。
　ラミネートコーティングされたゴム栓（大協精工（株）製）で密栓し、バイアルとゴム栓の口とを覆うようにアルミシール（日電理化（株）製、アルミシールＢ（中））をかぶせ、かぶせたアルミシールの上からクリッパーで締め付けることで、目的の注射液製剤（Ｒ－６、水性組成物中のペメトレキセド含有量：４．００質量％、水性組成物中のチオグリコール酸ナトリウム含有量：０．０３０質量％）を得た。
＜比較例７：注射液製剤（Ｒ－７）の作製＞
　実施例１における水性組成物の滅菌ろ過の条件を、酸素濃度１．０体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下から酸素濃度５．０体積％、温度２５．０℃の窒素雰囲気下に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、目的の注射液製剤（Ｒ－７、水性組成物中のペメトレキセド含有量：２．５０質量％、水性組成物中の塩酸システイン含有量：０．０５１質量％、水性組成物中のチオグリセリン含有量：０．０７６質量％）を得た。
　注射液製剤（Ｃ－１）～（Ｃ－１２）、及び（Ｒ－１）～（Ｒ－７）の組成を表２に示す。なお、表２の処方の欄における「－」は未配合を示す。また、表２では、「水性組成物中のペメトレキセドの含有量と塩酸システインの含有量との比率（ペメトレキセドの含有量：塩酸システインの含有量）」を「ペメトレキセドと塩酸システインとの質量比」と表記し、「水性組成物中のペメトレキセドの含有量とチオグリセリンの含有量との比率（ペメトレキセドの含有量：チオグリセリンの含有量）」を「ペメトレキセドとチオグリセリンとの質量比」と表記し、「水性組成物中の塩酸システインの含有量とチオグリセリンの含有量との比率（塩酸システインの含有量：チオグリセリンの含有量）」を「塩酸システインとチオグリセリンとの質量比」と表記する。
［水性組成物中の溶存酸素濃度の測定］
　各注射液製剤に含有される水性組成物中の溶存酸素濃度は、以下の測定装置及び測定方法により測定した。
　測定装置：ＩｎＬａｂ（登録商標）Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｐｒｏ　ＩＳＭ（ＭＥＴＴＬＥＲ　ＴＯＬＥＤＯ（株）製）
　測定方法：グローブボックスの中で窒素雰囲気下（気体酸素濃度：０．１体積％未満）において、水性組成物に酸素濃度測定装置の電極を接液させることで、各注射液製剤に含有される水性組成物中の溶存酸素濃度を測定した。
［容器内の気体中の酸素濃度の測定］
　各注射液製剤の容器内の気体中の酸素濃度は、以下の測定装置及び測定方法により測定した。測定値を表２に示す。
　測定装置：残存酸素計（製品名：パックマスター、飯島電子工業（株）製）
　測定方法：隔膜形ガルバニ電池式
　具体的には、グローブボックスの中で窒素雰囲気下（気体酸素濃度：０．１体積％未満）において、注射液製剤の容器に酸素濃度測定装置のサンプラー針部分を刺し、注射液製剤の容器内のヘッドスペースの気体を吸引することで、各注射液製剤の容器内の気体中の酸素濃度を測定した。
［注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比］
　各注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比（酸素分子数／ペメトレキセド分子数）は、以下の方法により算出した。算出値を表２に示す。
　式１．注射液製剤中のペメトレキセドの分子数（ｍｏｌ）＝　水性組成物中のペメトレキセドの濃度（ｍｏｌ/Ｌ）×水性組成物の体積（Ｌ）
　式２．注射液製剤中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝　容器内の気体中の酸素分子数（ｍｏｌ）＋水性組成物中の酸素分子数（ｍｏｌ）
　式３．容器内の気体中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝　容器内の気体中の酸素濃度（体積％）÷１００×容器内の気体の体積（Ｌ）÷（０．０８２×（２７３．１５＋温度（℃）））
　式４．水性組成物中の酸素分子数（ｍｏｌ）＝　水性組成物中の溶存酸素濃度（ｍｇ/Ｌ）÷３２÷１０００×水性組成物の体積（Ｌ）
［評価］
　得られた注射液製剤（Ｃ－１）～（Ｃ－１２）、及び（Ｒ－１）～（Ｒ－７）について、窒素雰囲気下（気体中の酸素濃度：０．５体積％～０．７体積％）で、エージレス（Ｚ－１００ＰＫＣ、三菱ガス化学（株）製）入りのラミジップ（ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）／ＡＬ製）に入れ、ヒートシールを施したものを、７０℃の恒温槽に１週間保管する苛酷試験を行った。
　その後、下記に記載の方法にて、ペメトレキセドの分解及び水性組成物の着色からみた注射液製剤の保存安定性の評価を行った。評価結果を表２に示す。
１．保存安定性（ペメトレキセドの分解からみた評価）
　苛酷試験後の水性組成物約１０ｍｇを１ｍＬメスフラスコに秤量し、超純水でメスアップして苛酷試験後試料液を得た。苛酷試験前の水性組成物についても同様の方法で調液し、苛酷試験前試料液を得た。
　高速液体クロマトグラフにより、ペメトレキセドの分解物の定量を行った。ペメトレキセドの分解物として、下記の測定条件において、保持時間１６．６分に検出される分解物（以下、「類縁Ａ」と称する。）及び保持時間２３．２分に単峰形のピークとして検出される分解物（以下、「類縁Ｂ」と称する。）の量を定量した。展開溶媒組成を表１に示す。
（ＨＰＬＣ測定条件）
検出器：ＵＶ検出器（検出波長：２３０ｎｍ）
カラム：資生堂（株）製、ＣａｐｃｅｌｌＰａｋ　Ｃ－１８、ＵＧ１２０、４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
展開溶媒：Ａ；０．１ｖｏｌ％リン酸水溶液
　　　　　Ｂ；アセトニトリル
流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルクーラー温度：４℃
注入量：５μＬ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　ペメトレキセドの酸化により生じる類縁Ａ及び類縁Ｂの量を指標として、保存安定性の評価を行った。苛酷試験前試料液中のペメトレキセドの量に対する苛酷試験後試料液中の類縁Ａ及び類縁Ｂの量の割合（％）をそれぞれのピーク面積に基づいて求め、下記の評価基準に従って、ペメトレキセドの分解からみた保存安定性の評価を行った。
（評価基準）
　Ａ：０．０９０％未満
　Ｂ：０．０９０％以上０．１８０％未満
　Ｃ：０．１８０％以上
２．保存安定性（水性組成物の着色からみた評価）
　苛酷試験後の水性組成物の着色を、紫外可視分光光度計（日本分光（株）製、Ｖ－６３０）を用いて、定量的に評価した。具体的には、苛酷試験後の水性組成物を超純水で１０倍希釈した試料液を調液し、波長４２０ｎｍの吸光度を求め、下記の評価基準に従って、水性組成物の着色からみた保存安定性の評価を行った。
（評価基準）
　Ａ：０．０１０未満
　Ｂ：０．０１０以上０．０３０未満
　Ｃ：０．０３０以上
３．総合評価
　下記の評価基準に従って、総合評価を行った。
（評価基準）
　Ａ：分解からみた評価及び着色からみた評価の両方がＡである。
　Ｂ：分解からみた評価及び着色からみた評価の両方がＢであるか、又は、分解からみた評価及び着色からみた評価のいずれか一方がＡであり、且つ、他方がＢである。
　Ｃ：分解からみた評価及び着色からみた評価の両方がＣであるか、又は、分解からみた評価及び着色からみた評価のいずれか一方がＡ又はＢであり、且つ、他方がＣである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２の結果から、水性組成物中に特定量の塩酸システインと特定量のチオグリセリンとを組み合わせて含有させ、且つ、容器内の気体中の酸素濃度を２．０体積％以下とすることにより、保管中のペメトレキセドの分解及び水性組成物の着色が抑制された注射液製剤が得られることが明らかとなった（実施例１～１２参照）。
　また、水性組成物中に特定量の塩酸システインと特定量のチオグリセリンとを組み合わせて含有させ、且つ、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比が、０．０１６０以下とすることにより、保管中のペメトレキセドの分解及び水性組成物の着色が抑制された注射液製剤が得られることが明らかとなった（実施例１～１２参照）。
　これに対して、水性組成物中に特定量の塩酸システイン及び特定量のチオグリセリンのいずれか一方のみを含有させても、保管中のペメトレキセドの分解及び水性組成物の着色の両方、又はいずれか一方を抑制できないことが明らかとなった（比較例１～６参照）。
　また、水性組成物中に塩酸システイン又はチオグリセリンと、チオグリコール酸ナトリウムとを組み合わせて含有させると、類縁Ｂの生成がほとんど抑制できないことが明らかとなった（比較例３、４及び６参照）。
　水性組成物中に特定量の塩酸システインと特定量のチオグリセリンとを組み合わせて含有させても、容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％を超えると、保管中のペメトレキセドの分解抑制効果及び水性組成物の着色抑制効果がともに低減することが明らかとなった（比較例７参照）。
　また、水性組成物中に特定量の塩酸システインと特定量のチオグリセリンとを組み合わせて含有させても、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比が０．０１６０を超えると、保管中のペメトレキセドの分解抑制効果及び水性組成物の着色抑制効果がともに低減することが明らかとなった（比較例７参照）。
　２０１４年３月２８日に出願された日本国特許出願２０１４－０６９６１３号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (9)

  1. 　（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含有する水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備え、水性組成物を封入する容器内の気体中の酸素濃度が２．０体積％以下である注射液製剤。
    　（ｉ）ペメトレキセド又はその塩
    　（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａ
    　（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリン
    　（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒
  2. 　水性組成物と、水性組成物を封入する容器と、を備える注射液製剤であって、水性組成物が（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）を含有し、注射液製剤中のペメトレキセド分子数に対する酸素分子数の比が、０．０１６０以下である注射液製剤。
    　（ｉ）ペメトレキセド又はその塩
    　（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａ
    　（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリン
    　（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒
  3. 　水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量と抗酸化剤Ａの含有量との比率が、質量基準で、１：０．００５～１：０．０２０である請求項１又は請求項２に記載の注射液製剤。
  4. 　水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量とチオグリセリンの含有量との比率が、質量基準で、１：０．００７～１：０．０３１である請求項１又は請求項２に記載の注射液製剤。
  5. 　水性組成物中の抗酸化剤Ａの含有量とチオグリセリンの含有量との比率が、質量基準で、１：０．３～１：６．５である請求項１又は請求項２に記載の注射液製剤。
  6. 　水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対する抗酸化剤Ａの含有量の割合が、質量基準で、０．０１１以上であること、及び、水性組成物中のペメトレキセド又はその塩の含有量に対するチオグリセリンの含有量の割合が、質量基準で、０．０１５以上であることの少なくとも一方を満たす請求項１又は請求項２に記載の注射液製剤。
  7. 　水性組成物のｐＨが７．０以上９．０以下である請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の注射液製剤。
  8. 　（ｉ）ペメトレキセド又はその塩と、
    　（ｉｉ）システイン及びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１つで、水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量である抗酸化剤Ａと、
    　（ｉｉｉ）水性組成物の全質量に対して０．００１質量％以上０．１質量％以下の含有量であるチオグリセリンと、
    　（ｉｖ）水性組成物の全質量に対して５０質量％以上の含有量である水性溶媒と、を含有する水性組成物を調製すること、及び、
    　水性組成物を不活性ガス雰囲気下で容器に充填すること又は水性組成物を容器に充填した後、容器内の気体を不活性ガスで置換することを含む注射液製剤の製造方法。
  9. 　不活性ガスが窒素である請求項８に記載の注射液製剤の製造方法。
PCT/JP2014/084543 2014-03-28 2014-12-26 注射液製剤及びその製造方法 WO2015145911A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201480077586.XA CN106132416B (zh) 2014-03-28 2014-12-26 注射液制剂及其制造方法
JP2016509917A JP6099810B2 (ja) 2014-03-28 2014-12-26 注射液製剤及びその製造方法
ES14886906.8T ES2686870T3 (es) 2014-03-28 2014-12-26 Preparación de inyección y método para producirla
EP14886906.8A EP3124026B1 (en) 2014-03-28 2014-12-26 Injection preparation and method for producing same
DK14886906.8T DK3124026T3 (en) 2014-03-28 2014-12-26 INJECTION PREPARATION AND METHOD OF PREPARING IT
PL14886906T PL3124026T3 (pl) 2014-03-28 2014-12-26 Preparat iniekcyjny i sposób jego wytwarzania
US15/269,989 US10391052B2 (en) 2014-03-28 2016-09-20 Injection preparation and method for producing the same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014069613 2014-03-28
JP2014-069613 2014-03-28

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/269,989 Continuation US10391052B2 (en) 2014-03-28 2016-09-20 Injection preparation and method for producing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015145911A1 true WO2015145911A1 (ja) 2015-10-01

Family

ID=54194477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/084543 WO2015145911A1 (ja) 2014-03-28 2014-12-26 注射液製剤及びその製造方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10391052B2 (ja)
EP (1) EP3124026B1 (ja)
JP (1) JP6099810B2 (ja)
CN (1) CN106132416B (ja)
DK (1) DK3124026T3 (ja)
ES (1) ES2686870T3 (ja)
PL (1) PL3124026T3 (ja)
WO (1) WO2015145911A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108463251A (zh) * 2015-12-14 2018-08-28 株式会社钟根堂 含有培美曲塞或其药学上可接受的盐的稳定药物组合物
JP2019001733A (ja) * 2017-06-14 2019-01-10 日本化薬株式会社 ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
JP2019094284A (ja) * 2017-11-21 2019-06-20 日本化薬株式会社 ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
US10869867B2 (en) 2015-02-13 2020-12-22 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Intravenous infusion dosage form

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020222151A1 (en) * 2019-05-01 2020-11-05 Intas Pharmaceuticals Ltd. A stable, ready to use aqueous pharmaceutical composition of pemetrexed

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003521518A (ja) * 2000-02-04 2003-07-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー モノチオグリセロール、ｌ−システインまたはチオグリコール酸とともにペメトレクストを含む医薬組成物
WO2013179248A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Pharmaceutical compositions of pemetrexed
JP2014237607A (ja) * 2013-06-07 2014-12-18 ニプロ株式会社 ペメトレキセドを含む注射用組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6686365B2 (en) * 2000-02-04 2004-02-03 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
CA2804855A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing pemetrexed having extended storage stability
KR101069128B1 (ko) 2011-03-10 2011-09-30 건일제약 주식회사 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법
KR101260636B1 (ko) * 2012-11-29 2013-05-13 씨제이제일제당 (주) 안정화된 페메트렉시드 제제
WO2015050230A1 (ja) * 2013-10-03 2015-04-09 富士フイルム株式会社 注射液製剤及びその製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003521518A (ja) * 2000-02-04 2003-07-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー モノチオグリセロール、ｌ−システインまたはチオグリコール酸とともにペメトレクストを含む医薬組成物
WO2013179248A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Pharmaceutical compositions of pemetrexed
JP2014237607A (ja) * 2013-06-07 2014-12-18 ニプロ株式会社 ペメトレキセドを含む注射用組成物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10869867B2 (en) 2015-02-13 2020-12-22 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Intravenous infusion dosage form
CN108463251A (zh) * 2015-12-14 2018-08-28 株式会社钟根堂 含有培美曲塞或其药学上可接受的盐的稳定药物组合物
JP2019502751A (ja) * 2015-12-14 2019-01-31 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレイション ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物
JP2020125359A (ja) * 2015-12-14 2020-08-20 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレイション ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物
JP2019001733A (ja) * 2017-06-14 2019-01-10 日本化薬株式会社 ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
JP2019094284A (ja) * 2017-11-21 2019-06-20 日本化薬株式会社 ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN106132416B (zh) 2019-03-26
EP3124026A1 (en) 2017-02-01
JPWO2015145911A1 (ja) 2017-04-13
EP3124026A4 (en) 2017-03-22
US20170007538A1 (en) 2017-01-12
US10391052B2 (en) 2019-08-27
EP3124026B1 (en) 2018-07-25
ES2686870T3 (es) 2018-10-22
DK3124026T3 (en) 2018-10-01
PL3124026T3 (pl) 2019-03-29
CN106132416A (zh) 2016-11-16
JP6099810B2 (ja) 2017-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6313317B2 (ja) 注射液製剤及びその製造方法
TWI476013B (zh) 具無抗氧化劑注射用溶液形態之含培美曲塞或其鹽的藥物配方之製備方法
JP6099810B2 (ja) 注射液製剤及びその製造方法
EP3171868B1 (en) Packaged acetaminophen injection solution preparation
JP6099557B2 (ja) 注射液製剤及びその製造方法
KR101753949B1 (ko) 가용화제로서의 산을 포함하는 아가트로반 제제
JP5828019B2 (ja) 総合栄養輸液剤
JP2022180486A (ja) 静脈内注入剤形
JP6120766B2 (ja) 注射液製剤及びその製造方法
JP2016022092A (ja) エダラボン含有プラスチック容器
JP2014207983A (ja) アセトアミノフェン注射液製剤
JP6352476B2 (ja) 注射液製剤及びその製造方法
AU2017215419B2 (en) Process of manufacturing a stable, ready to use infusion bag for an oxidation sensitive formulation
JP4488907B2 (ja) 医療用二重包装製剤の製造方法および医療用二重包装製剤
WO2021014957A1 (ja) ベンダムスチン注射液製剤
JP2022035087A (ja) スガマデクス含有の液体製剤
WO2021161876A1 (ja) ベンダムスチン液剤
JPWO2019244965A1 (ja) ペメトレキセドナトリウム注射用溶液製剤、並びにその製造方法
JP2019019067A (ja) 液体製剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14886906

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016509917

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014886906

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014886906

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE