HUT77390A - Lubeluzol intravénás oldatai és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Lubeluzol intravénás oldatai és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUT77390A
HUT77390A HU9702128A HU9702128A HUT77390A HU T77390 A HUT77390 A HU T77390A HU 9702128 A HU9702128 A HU 9702128A HU 9702128 A HU9702128 A HU 9702128A HU T77390 A HUT77390 A HU T77390A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
water
pharmaceutically acceptable
addition salt
acceptable addition
solution according
Prior art date
Application number
HU9702128A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Karel Jozef Francois
Christiane Grabiëlla Gerardus Maria Heyns
Jozef Peeters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HUT77390A publication Critical patent/HUT77390A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

- 2 Az US 4 861 785 benzoxazol- és benzotiazol-amin-származékokat ismertet, ezek antianoxiás hatásúak. A WO-92/14 731 szerint ezek közül a benzotiazol-amin-származékok közül bizonyos vegyületek agyvérzést gátló hatásúak. Találmányunk tárgyát képezik kiváló fizikai stabilitású, (S)-4-[(2-benzotiazolil)-metil-amino]-a-[(3,4-difluor-fenoxi)-metil]-1-piperidin-etanolt (generikus neve lubeluzol) tartalmazó injektálható készítmények.
Akut agyvérzésben szenvedő betegek kezelésére a legmegfelelőbb adagolási mód valószínűleg a hatóanyagnak a vénákba történő közvetlen infúziója. Az intravénás adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények szigorú követelményeknek kell megfeleljenek fizikai, kémiai és biológiai stabilitásuk szempontjából. Problémák jelentkezhetnek például a hatóanyagnak az i.v. adagolásra szolgáló berendezés falain történő adszorpciójának következtében. Az anyagok különösen az infúziós tartály és az ilyen berendezés PVC csövei falán adszorbeálódnak.
A WO-92/14 731 pH = 4 értékű injektálható oldatot ír le, amely benzotiazolil-amin-származékot, glükózt, hidrogén-kloridot, nátrium-hidroxidot, hidroxi-propil-B-ciklodextrint és vizet tartalmaz. Az ilyen, lubeluzolt tartalmazó oldat számos problémát vet fel az i.v. berendezés falain történő adszorpció szempontjából. Azt tapasztaltuk, hogy a lubeluzolnak az i.v. adagolás céljára szolgáló berendezés falain történő adszorpciója lényegesen csökkenthető, ha a készítmény pH-értékét 3,6 alatt tartjuk. így olyan intravénás oldat állítható elő, amely ···· ·· ·· • · · az ismert készítményekhez képest jobb fizikai stabilitással rendelkezik.
Találmányunk tárgyát képezi tehát intravénás adagolásra szolgáló oldat, amely vizet, lubeluzolt vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóját, izotonizáló szert és savat vagy bázist tartalmaz az oldat pH-értékének 2,5 - 3,6 tartományban történő tartása céljából.
Találmányunk tárgyát képezi savnak vagy bázisnak a találmány szerinti oldatban annak megakadályozására történő alkalmazása, hogy a lubeluzol vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója az i.v. adagolásra szolgáló berendezés falain adszorbeálódjon.
A lubeluzol az (S)-4-[(2-benzotiazolil)-metil-amino]-a-[(3,4-difluor-fenoxi)-metil]-1-piperidin-etanol generikus neve. Készítményeit és tulajdonságait a WO-92/14 731 ismerteti.
Az addíciós sók a lubeluzolnak gyógyászatilag hatásos nem-toxikus addíciós sói. Ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy a bázis alakú vegyületet megfelelő savval, így például szervetlen savval, így hidrogén-halogenidekkel, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, stb. vagy szerves savakkal, így például ecetsavval, propánsavval, hidroxi-ecetsavval, tejsavval, piruvinsavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, ciklaminsavval, szalicilsavval, p-amino-szalicilsavval, pamoinsavval, stb. kezeljük. A sóformákat a szabad bázissá alakíthatjuk lúggal való kezeléssel.
Az addíciós só kifejezés a lubeluzol szolvátjait is magában foglalja, és ezek a szolvátok szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak. A szolvátok lehetnek például hidrátok, alkoholátok, stb.
A „fizikailag stabil” kifejezés olyan oldatot jelent, amelyben a hatóanyagnak 10 %-nál kisebb mennyisége adszorbeálódik az infúziós berendezésen azon történő átvezetést követően. Előnyösen a hatóanyag 5 %-nál kisebb mennyisége adszorbeálódik.
A továbbiakban a készítmény komponenseinek a mennyiségét - ha másként nem adjuk meg - a készítmény össztömegére számított tömeg%-ban fejezzük ki.
A találmányunk egyik megvalósítási módja szerint a lubeluzolnak vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sójának a találmány szerinti oldatban a mennyisége 0,005 - 5 %, előnyösen 0,01 - 1 %, különösen előnyösen 0,02 - 0,2 %, és különösen mintegy 0,05 %.
A találmányunk szerinti oldatok célszerűen tartalmaznak 1-10 % izotonizálószert, különösen glükózt használunk izotonizálószerként. Glükóz izotonizálószerként való felhasználásának az előnye, hogy így nagyon tiszta oldatokat kapunk. A glükózt előnyösen 2-10 %, különösen előnyösen mintegy 5 % mennyiségben alkalmazzuk.
A találmányunk egy másik megvalósítási módja szerint a lubeluzolnak vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sójának az oldatokban a mennyisége 0,005 - 5 %, előnyösen 0,005 - 0,1 %, különösen előnyösen 0,01 - 0,05 %, különösen mintegy 0,02 %.
A találmány szerinti oldatok célszerűen tartalmaznak 0,1 - 2 % izotonizálószert, különösen nátrium-kloridot használunk izotonizálószerként. Nátrium-kloridnak izotonizálószerként történő felhasználása különösen előnyös olyan oldatok esetén, ahol a lubeluzol koncentrációja 0,005 - 0,1 %, előnyösen 0,005 - 0,05 %. A nátrium-kloridot előnyösen 0,4 - 1,8 %, különösen előnyösen mintegy 0,9 % mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti oldat tartalmaz savas vagy bázikus anyagot is az oldat pH-értékének 2,5 - 3,6, előnyösen 3,0 - 3,4, különösen előnyösen mintegy 3,2 értéken történő tartása céljából. Az oldat pH-értékét előnyösen megfelelő menynyiségű hidrogén-kloriddal vagy nátrium-hidroxiddal állítjuk be. A pH-értéket beállíthatjuk pufferrendszerrel is, amely megfelelő mennyiségű savnak, így foszforsavnak, borkősavnak vagy citromsavnak és bázisnak, különösen nátrium-hidroxidnak az elegyét tartalmazza.
A lubeluzolnak vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sójának a készítményben való oldhatóságát megnövelhetjük szolubílizálószer alkalmazásával. Ilyen célból célszerűen ciklodextrint (CD) vagy ennek származékát használjuk.
Megfelelő ciklodextrin-származékok az α-, β- és γ-ciklodextrinek vagy ezek éterei és vegyes éterei, ahol a ciklodextrin molekula anhidroglükóz egységében egy vagy több hidroxilcsoport CV6 alkilcsoporttal, különösen metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal; hidroxi-C16 alkil-csoporttal, különösen hidroxi-etil-, hidroxi-propil- vagy hidroxi-butil-csoporttal; karboxiCV6 alkil-csoporttal, különösen karboxi-metil- vagy karboxi-etil-csoporttal; Cv6 alkil-karbonil-csoporttal, különösen acetilcsoporttal; Ον6 alkil-oxi-karbonil-C^g alkil- vagy karboxi-C^e alkil-oxi-C16 alkil-csoporttal, különösen karboxi-metoxi-propil- vagy karboxi-etoxi-propil-csoporttal; alkil-karbonil-oxi-C^e alkil-csoporttal, különösen 2-(acetil-oxi)-propil-csoporttal helyettesített. Különösen említésre méltó komplexálószerek és/vagy szolubilizálószerek a B-CD, a 2,6-dimetil-B-CD, a 2-hidroxi-etil-B-CD, a 2-hidroxi-etil-y-CD, a 2-hidroxi-propil-Y-CD és a (2-karboxi-metoxi)-propil-B-CD, különösen a 2-hidroxi-propil-B-CD.
A vegyes éterek olyan ciklodextrin-származékok, ahol legalább két ciklodextrin-hidroxil-csoport különböző csoporttal éteresített, így például a két csoport hidroxi-propil- és hidroxi-etil-csoport.
Az átlagos moláris szubsztitúciót (M.S.) az anhidroglükóz mólokra számított átlagos alkoxi-mólok jelölésére használjuk. Az M.S. értékeket különböző analitikai módszerekkel, így magmágneses rezonanciával (NMR), tömegspektrográfiával (MS) és infravörös spektrográfjával (IR) határozzuk meg. Az alkalmazott módszertől függően egy adott ciklodextrin-származék esetén egymástól kissé eltérő értékeket kapunk. A találmány szerinti készítményekben alkalmazott ciklodextrin-hidroxi-alkil-származékok esetén a tömegspektrográfiás úton meghatározott M.S. érték 0,125 - 10, különösen 0,3 - 3 vagy 0,3 - 1,5. Az M.S. érték előnyösen mintegy 0,3 - mintegy 0,8, különösen mintegy 0,35 - mintegy 0,5 és különösen előnyösen mintegy 0,4. Az NMR és IR spektrográfiás úton meghatározott M.S. érték 0,3 - 1, különösen 0,55 - 0,75.
Az átlagos szubsztitúciós fok (D.S.) az anhidroglükóz egységekre számított átlagos helyettesített hidroxilcsoportok száma. A D.S. értéket meghatározhatjuk különböző analitikai módszerekkel, így magmágneses rezonanciával (NMR), tömegspektrográfiával (MS) és infravörös spektrográfjával (IR). Az alkalmazott analitikai eljárástól függően egy adott ciklodextrin-származék esetén egymástól kissé eltérő értékeket kapunk. A találmány szerinti készítményekben alkalmazott ciklodextrin-származékok D.S. értéke MS újtán meghatározva 0,125 - 3, különösen 0,2 - 2 vagy 0,2 - 1,5. A D.S. érték előnyösen mintegy 0,2 - mintegy 0,7, különösen mintegy 0,35 - mintegy 0,5 és különösen előnyösen mintegy 0,4. Az NMR vagy IR spektrográfiás úton meghatározott D.S. érték 0,3 - 1, különösen 0,55 - 0,75. A találmány szerinti készítményekben alkalmazott β- vagy γ-ciklodextrin-hidroxi-alkil-származékok különösen részben helyettesített ciklodextrin-származékok, ahol az anhidroglükóz egység különböző helyzetében lévő hidroxilcsoportok átlagos alkilezési foka mintegy 0 -20 % a 3-helyzetben, 2 - 70 % a 2-helyzetben és mintegy 5 - 90 % a 6-helyzetben. A helyettesítetlen β- vagy γ-ciklodextrinek mennyisége az összes ciklodextrintartalomra számítva 5 %-nál kisebb, különösen 1,5 %-nál kisebb. További különösen jól alkalmazható ciklodextrin-származék a random metilezett β-ciklodextrin.
A találmány szerint különösen előnyösen alkalmazott cik• · · · • · · · · · lodextrin-származékok a részben helyettesíített β-ciklodextrin-éterek vagy vegyes éterek, amelyek hidroxi-propil-, hidroxi-etil- vagy különösen 2-hidroxi-propil és/vagy 2-(1-hidroxi-propil)-szubsztituenst tartalmaznak.
A találmány szerinti készítményekben ciklodextrin-származékként legelőnyösebben olyan hidroxi-propil-B-ciklodextrin alkalmazható, amelynek M.S. értéke 0,35 - 0,50 és legfeljebb 1,5 % helyettesftetlen β-ciklodextrint tartalmaz. Az NMR vagy IR spektrográfiás úton meghatározott M.S. értékek 0,55 és 0,75 közöttiek.
A nemkívánt reakciók rizikójának minimalizálása céljából az intravénás készítmények előnyösen a lehetőség szerint legkevesebb számú komponenst tartalmazzák. Előnyös ezért a szolubilizálószer (például ciklodextrin) nélküli készítmény. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti, szolubilizálószer nélküli készítményekben a lubeluzol oldhatósága mintegy 9,2 mg/ml (pH = 2,5) és mintegy 2 mg/l (pH = 3,6) közötti. A 3,2 pH-értékű szolubilizálószer nélküli készítmények legfeljebb 3 mg/ml oldott lubeluzolt tartalmaznak. A találmány szerinti oldatok ezen kívül előnyösen konzerválószert sem tartalmaznak. A biológiai stabilitás biztosítása céljából az oldatokat általában egységnyi adagot tartalmazó tartályokban, például egységnyi adagot tartalmazó sachetekként, üvegekként, ampullákként, stb. szereljük ki. A találmány szerinti oldatokat előre megtöltött injekciós tűkként, különösen infúziós berendezésnél alkalmazható Injekciós tűkként is kiszerelhetjük.
A találmány szerinti oldatokat előnyösen akut agyvérzésben szenvedő betegeknél alkalmazzuk. A hatásos napi ada• · · · ·
golási mennyiség általában 0,1 - 100 mg, előnyösen 1-50 mg hatóanyag. Ez a hatásos napi mennyiség csökkenthető vagy növelhető a betegnek a készítményre adott válaszától és/vagy az orvos véleményétől függően. A megadott napi adagolási mennyiség ezért csak tájékoztató jellegű, és találmányunkat semmilyen szempontból nem korlátozza. A találmány szerinti oldatok infúziós célra alkalmazott fiziológiai sóoldattal együtt adagolhatok.
Találmányunk egyik tárgyát képezik különösen olyan oldatok, amelyek a következő komponenseket tartalmazzák:
(a) 0,005 - 5 % lubeluzol vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója;
(b) 1 - 10 % izotonizálószer;
(c) savas vagy bázikus anyag a pH-értéknek 2,5 - 3,6 közé történő beállításának céljából; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben.
A találmány szerinti oldatok előnyösen a következő komponenseket tartalmazzák:
(a) 0,01 - 1 % lubeluzol vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója;
(b) 2-10 % glükóz;
(c) hidrogén-klorid vagy nátrium-hidroxid a pH-értéknek 3,0 - 3,4 közé történő beállításának céljából; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben. Találmányunk tárgyát képezik különösen olyan oldatok, amelyek a következő komponenseket tartalmazzák:
(a) 0,005 - 5 % lubeluzol vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója;
• ·
- 10 (b) 0,1 - 2 % izotonizálószer;
(c) savas és/vagy bázikus anyag a pH-értéknek 2,5 - 3,6 közé történő beállításához; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben.
A találmány szerinti oldatok előnyösen a következő komponenseket tartalmazzák:
(a) 0,005 - 0,1 % lubeluzol vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója;
(b) 0,4 - 1,8 % nátrium-klorid;
(c) hidrogén-klorid vagy nátrium-hidroxid a pH-értéknek 3,0 - 3,4 közé történő beállításának céljából; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben.
Az előzőekben felsorolt készítmények adott esetben tartalmazhatnak ciklodextrint vagy ciklodextrin-származékot.
A találmány különösen előnyösen olyan oldatokra vonatkozik, amelyek körülbelül a következő komponenseket tartalmazzák:
(a) 0,05 lubeluzol vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addiciós sója;
(b) 5 % glükóz;
(c) hidrogén-klorid vagy nátrium-hidroxid a pH-értéknek mintegy 3,2-re történő beállításához; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben; valamint különösen olyan oldatokra vonatkozik találmányunk, amelyek körülbelül a következő komponenseket tartalmazzák:
(a) 0,02 % lubeluzol vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója;
(b) 0,9 % nátrium-klorid;
• · ·
- 11 (c) hidrogén-klorid vagy nátrium-hidroxid a pH-értéknek mintegy 3,2-re történő beállításának céljából; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben.
Találmányunk vonatkozik az előzőekben ismertetett oldatok készítményeire is. A készítmény a hatóanyagnak vízzel készített oldatát, izotonizálószert és savas vagy bázikus anyagot tartalmaz. A készítmény különösen a következő lépések útján állítható elő:
(a) a hatóanyagot, az izotonizálószert és a savat megfelelő mennyiségű vízzel összekeverjük;
(b) beadagoljuk a bázist a kívánt pH-érték eléréséhez; és (c) a készítményt vízzel a kívánt térfogatra töltjük fel.
A kapott oldatot adott esetben ismert módon sterilizáljuk.
Az előzőekben ismertetett eljárást lefolytathatjuk inért légkörben, például nitrogén- vagy oxigénmentes argonlégkörben. A lubeluzolt vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóját előnyösen mikronizált alakban használjuk, ennek az anyagnak az átlagos szemcsemérete különösen legfeljebb 10 mikron, előnyösen legfeljebb 75 mikron, különösen előnyösen átlagos szemcsemérete legfeljebb 15 mikron. A mikronizált alakot ismert mikronizálási módszerekkel, például megfelelő malomban történő őrléssel és megfelelő méretű szitán történő szitálással állítjuk elő.
Mivel a terméket akut adagoljuk agyvérzéses betegeknek, azaz ambulánsán, mentőegységekben vagy intenzív ősz• · · · • · • · · · ·· • · • · · · • · · ·
- 12 tályokon, a találmány szerinti terméket leghasználhatóbban agyvérzés akut kezelésére szolgáló infúziós csomagként szereljük ki, amely a terméket eldobható független működtető egységgel együtt tartalmazza. A független működtető egység injekciós tűk esetén, különösen előre megtöltött injekciós tűk esetén lehet gázzal vagy vákuummal működtetett egység, előnyös a vákuummal működtetett egység, mivel ez jobban szabályozza az anyagáramlást.
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük.
1. példa F1
Komponens
Lubeluzol
Vízmentes glükóz
Tömény hidrogén-klorid-oldat
Nátrium-hidroxid
Injekciós célra szolgáló víz
Mennyiség
0,5 mg 50 mg 0,332 μΙ q.s. pH = 3,2 q.s. 1 ml-ig
Előállítás:
(a) 0,5 mg lubeluzolt, 50 mg vízmentes glükózt és 0,332 μΙ tömény hidrogén-klorid-oldatot összekevertünk 0,8 ml vízzel.
(b) Nátrium-hidroxidot adagoltunk pH = 3,2 + 0,1 érték eléréséig; és (c) vizet adagoltunk 1 ml térfogatig.
Hasonló módon állítottuk elő a következő készítményeket:
- 13 F2
Komponens
Lubeluzol
Vízmentes glükóz
Tömény hidrogén-klorid-oldat
Nátrium-hidroxid
Injekciós célra szolgáló víz
F3
Komponens
Lubeluzol
Vízmentes glükóz
Tömény hidrogén-klorid-oldat
Nátrium-hidroxid
Injekciós célra szolgáló víz
F4
Komponens
Lubeluzol
Nátrium-kiorid
Tömény hidrogén-klorid-oldat
Nátrium-hidroxid
Injekciós célra szolgáló víz
F5
Komponens
Lubeluzol
Vízmentes glükóz
Mennyiség mg 50 mg 0,489 μΙ q.s. pH = 3,2 q.s. 1 ml-ig
Mennyiség
0,5 mg 50 mg 0,332 μΙ q.s. pH = 3,1 q.s. 1 ml-ig
Mennyiség
0,2 mg 9 mg 0,192 μΙ q.s. pH = 3,2 q.s. 1 ml-ig
Mennyiség
0,25 mg 50 mg • · · • · • · ♦ · · · «
- 14 Tömény hidrogén-klorid-oldat
Nátrium-hidroxid
Injekciós célra szolgáló víz
0,25 μΙ q.s. pH = 3,2 q.s. 1 ml-ig
2. példa
Fizikai stabilitás
Az előzőek szerint előállított oldatokat infúziós edényen keresztül szivattyúztuk 10 ml/óra sebességgel 48 órán át. Különböző intervallumokban frakciókat gyűjtöttünk, és meghatároztuk ezek lubeluzol-tartalmát. Az adszorbeált százalékos (tömeg) lubeluzol-tartalom a kísérlet minden időpontjában 4 %-nál kevesebb volt. így tehát a vizsgált oldatok megfelelnek az előzőekben a fizikai stabilitásra megadott követelményeknek.

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Intravénás adagolásra szolgáló, vizet, lubeluzolt vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sóját, izotonizálószert, a pH-értéknek 2,5 - 3,6-ra történő beállításához savas és bázikus anyagot tartalmazó oldat.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti oldat, ahol az izotonizálószer glükóz.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely savas és bázikus anyagot tartalmaz a pH-értéknek 3,0 - 3,4-re történő beállításához.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely a következő komponenseket tartalmazza:
    (a) 0,005 - 5 % lubeluzol vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója;
    (b) 1-10 % izotonizálószer;
    (c) savas vagy bázikus anyag a pH-értéknek 2,5 - 3,6 közé történő beállításának céljából; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti oldat, amely a következő komponenseket tartalmazza:
    (a) 0,01 - 1 % lubeluzol vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója;
    (b) 2-10 % glükóz;
    (c) hidrogén-klorid vagy nátrium-hidroxid a pH-értéknek 3,0 - 3,4 közé történő beállításának céljából; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben.
    - 16
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti oldat, amely körülbelül a következő komponenseket tartalmazza:
    (a) 0,05 lubeluzol vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója;
    (b) 5 % glükóz;
    (c) hidrogén-klorid vagy nátrium-hidroxid a pH-értéknek mintegy 3,2-re történő beállításához; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben;
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti oldat, ahol az izotonizálószer nátrium-klorid.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti oldat, amely a következő komponenseket tartalmazza:
    (a) 0,005 - 5 % lubeluzol vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója;
    (b) 0,1-2 % izotonizálószer;
    (c) savas és/vagy bázikus anyag a pH-értéknek 2,5 - 3,6 közé történő beállításához; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti oldat, amely a következő komponenseket tartalmazza:
    (a) 0,005 - 0,1 % lubeluzol vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója;
    (b) 0,4 - 1,8 % nátrium-klorid;
    (c) hidrogén-klorid vagy nátrium-hidroxid a pH-értéknek 3,0 - 3,4 közé történő beállításának céljából; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben.
    - 17
  10. 10. A 9. igénypont szerinti oldat, amely körülbelül a következő komponenseket tartalmazza:
    (a) 0,02 % lubeluzol vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sója;
    (b) 0,9 % nátrium-klorid;
    (c) hidrogén-klorid vagy nátrium-hidroxid a pH-értéknek mintegy 3,2-re történő beállításának céljából; és (d) víz q.s. 100 %-hoz szükséges mennyiségben.
  11. 11. Eljárás az 1.-10. igénypontok bármelyike szerinti oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy lubeluzolnak vagy gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sójának megfelelő mennyiségét megfelelő mennyiségű vízzel, izotonizálószerrel és savas és bázikus anyaggal alaposan összekeverjük.
  12. 12. Előre megtöltött injekciós tű, amely az 1.-10. igénypontok bármelyike szerinti oldatot tartalmazza.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti előre megtöltött injekciós tű infúziós berendezésekben való alkalmazásra.
  14. 14. Infúziós csomag agyvérzés akut kezelésére, amely az 1.-10. igénypontok bármelyike szerinti oldatot és eldobható független működtető egységet tartalmaz.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti infúziós csomag, ahol a független működtető egység gázzal vagy vákuummal működtetett.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti infúziós csomag, ahol az oldatot a 12. vagy 13. igénypont szerinti előre megtöltött injekciós tűben készítjük el.
HU9702128A 1994-11-24 1995-11-16 Lubeluzol intravénás oldatai és eljárás ezek előállítására HUT77390A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94203422 1994-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77390A true HUT77390A (hu) 1998-04-28

Family

ID=8217408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702128A HUT77390A (hu) 1994-11-24 1995-11-16 Lubeluzol intravénás oldatai és eljárás ezek előállítására

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5744484A (hu)
EP (1) EP0794777A1 (hu)
JP (1) JPH10509712A (hu)
CN (1) CN1166787A (hu)
AR (1) AR002001A1 (hu)
AU (1) AU693969B2 (hu)
BR (1) BR9509821A (hu)
CA (1) CA2205606A1 (hu)
CZ (1) CZ155897A3 (hu)
FI (1) FI972204A (hu)
HU (1) HUT77390A (hu)
IL (1) IL116102A (hu)
MX (1) MX9703839A (hu)
NO (1) NO972303D0 (hu)
PL (1) PL320296A1 (hu)
SK (1) SK65197A3 (hu)
TR (1) TR199501482A1 (hu)
WO (1) WO1996015790A1 (hu)
ZA (1) ZA959995B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
AU7298196A (en) * 1995-10-25 1997-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Infusions of neuroprotectants and perfluorochemicals

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1260474A (en) * 1984-12-03 1989-09-26 Raymond A. Stokbroekx Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
US5010198A (en) * 1984-12-03 1991-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Intermediates for the synthesis of benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol

Also Published As

Publication number Publication date
EP0794777A1 (en) 1997-09-17
NO972303L (no) 1997-05-21
PL320296A1 (en) 1997-09-15
IL116102A0 (en) 1996-01-31
MX9703839A (es) 1997-08-30
AU693969B2 (en) 1998-07-09
TR199501482A1 (tr) 1996-10-21
SK65197A3 (en) 1997-12-10
CZ155897A3 (en) 1997-10-15
ZA959995B (en) 1997-05-23
FI972204A0 (fi) 1997-05-23
AR002001A1 (es) 1998-01-07
CA2205606A1 (en) 1996-05-30
IL116102A (en) 2000-02-29
WO1996015790A1 (en) 1996-05-30
JPH10509712A (ja) 1998-09-22
AU4172996A (en) 1996-06-17
BR9509821A (pt) 1997-10-21
NO972303D0 (no) 1997-05-21
FI972204A (fi) 1997-05-23
CN1166787A (zh) 1997-12-03
US5744484A (en) 1998-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6060289B2 (ja) シクロデキストリン誘導体を含む注射用メルファラン組成物並びにその製造及び使用方法
RU2566262C2 (ru) Стабилизированная композиция вориконазола
CZ297847B6 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující sul arylheterocyklické slouceniny a soli ziprasidonu
WO2011103150A2 (en) Lyophilized preparations of bendamustine
WO2002102383A1 (fr) Preparation de cilostazol aqueuse pour injections
US20190365720A1 (en) Novel formulations of amidine substituted beta-lactam compounds on the basis of modified cyclodextrins and acidifying agents, their preparation and use as antimicrobial pharmaceutical compositions
JP7526175B2 (ja) Ｂｃｌ－２阻害剤のシクロデキストリンに基づく製剤
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
AU2021269450B2 (en) Parenteral Formulation comprising Siponimod
HUT77390A (hu) Lubeluzol intravénás oldatai és eljárás ezek előállítására
BR112015016331B1 (pt) Formulação farmacêutica estabilizada e método de estabilização de uma composição compreendendo voriconazol
WO2003015828A1 (en) Parenteral formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2h-pryrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea and a cyclodextrin
JP2019506377A (ja) 薬物包接化合物、その製剤、およびそのための製造方法
JP2019504042A (ja) 経口製剤およびその製造方法
WO2003099288A1 (fr) Composition medicinale
JP5643195B2 (ja) 濃縮オキサリプラチン溶液及びその調製方法
JP2005520856A (ja) 貯蔵時に安定なエプレレノン製剤
EA044714B1 (ru) Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина
MXPA97003839A (en) Intravenous solutions of lubelu
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif
JP2005527615A (ja) ナトリウムチャンネルブロッカーの非経口適用のための新規な製剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee