BRPI0611170A2 - composições injetáveis e processo para o preparo de tais composições - Google Patents
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Abstract
Composições farmacêuticas injetáveis novas e altamente estáveis que compreendem pelo menos um inibidor da enzima ciclooxigenase-Il (COX-ll) ou fármaco antiinflamatório não esteroidal (NSAID) ou inibidor de COXILOX, ou suas formas tautoméricas, análogos, isómeros, polimorfossolvatos, pró-fármacos ou sais desses como ingrediente ativo adequado para administração parenteral preferivelmente por via intramuscular (IM) ou intravenosa (IV); processo de preparar tais composições e métodos terapêuticos de usar tais composições são fornecidos. As composições injetáveis analgésicas e antiinflamatórias da presente invenção são muito úteis em mamíferos particularmente em seres humanos para o tratamento de condições dolorosas agudas como um ou mais de trauma pós-operatório, dor associada ao câncer, lesões de esportes, enxaqueca, dor neurológica e dor associada ao nervo ciático e espondilite, e semelhantes, e/ou condições dolorosas crónicas, e/ou uma variedade de condições dolorosas e inflamatórias como dor pós-operatória, dismenorréia primária e osteoartrite dolorosa, e/ou outros distúrbios associados tais como inflamação, febre, alergia, ou semelhante.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES INJETÁVEIS E PROCESSO PARA O PREPARO DE TAIS COMPOSIÇÕES".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas in-jetáveis novas e altamente estáveis que compreendem pelo menos um inibi-dor da enzima ciclooxigenase-ll (COX-II) ou fármaco antiinflamatório não-esteroidal (NSAID) ou inibidor de COX/LOX ou suas formas tautoméricas,análogos, isômeros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou sais dessas comoingrediente ativo adequado para administração parenteral, preferivelmentepor via intramuscular (IM) ou intravenosa (IV); processo de preparação detais composições e métodos terapêuticos de uso de tais composições.
As composições analgésicas e antiinflamatórias injetáveis dapresente invenção são muito úteis em mamíferos, particularmente em sereshumanos, para tratamento de condições dolorosas agudas como um ou maisde trauma pós-operatório, dor associada ao câncer, lesões esportivas, enxa-queca, dor neurológica e dor associada ao nervo ciático e espondilite e se-melhantes, e/ou condições dolorosas crônicas e/ou outros distúrbios associ-ados tais como inflamação, febre, alergia e semelhantes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) e inibido-res da enzima ciclooxigenase Il (COX-II) são em geral compostos altamentehidrofóbicos e que precipitam facilmente mesmo na presença de pequenasquantidades de água. Por isso é muito difícil formular tais compostos emcomposições injetáveis para uso intramuscular ou intravenoso.
NSAIDs, tais como nimesulida, cetorolaco, diclofenaco, ibupro-feno e naproxeno e inibidores de COX-II na forma parenteral capazes deação terapêutica instantânea são extremamente desejáveis. A fim de prepa-rar formulações parenterais dessas classes de compostos, um transporta-dor/veículo adequado, seguro e não-tóxico é necessário, no qual esses fár-macos são solúveis. Devido às propriedades físico-químicas desses gruposde compostos, os NSAIDs ou inibidores de COX-II são fracamente solúveisem água e por isso há uma dificuldade para formulação desses fármacos naforma parenteral. Tentativas de fornecer NSAIDs e fármacos inibidores deCOX-II ou seus análogos na forma parenteral usando vários solventes taiscomo alcoóis, dimetil sulfóxido, propileno glicol e glicerina foram mal sucedi-das tanto devido a problemas de solubilidade quanto por que quando essesfármacos se dissolvem em solventes como mistura de ácido de isopropenol,dimetil sulfóxido e propileno glicol, a faixa de concentração desejada paraadministração terapêutica dos fármacos acima, particularmente através davia intramuscular, não permitem a utilização do solvente acima já que des-cobriu-se que eles são tóxicos. Devido a tais problemas, tem sido extrema-mente difícil desenvolver formulações injetáveis estáveis de tais fármacos.
Vários esforços foram feitos no passado para fazer composiçõesinjetáveis compreendendo NSAIDs tal como nimesulida. Uma formulaçãoinjetável de nimesulida foi relatada na Publicação PCT No. WO 95/34533,que descreve a utilização de uma forma de sal de nimesulida com L-Iisinaque é por sua vez ainda complexada com ciclodextrinas que podem ser dis-solvidas em água para gerar uma preparação injetável. O máximo de solubi-lidade obtida por essa composição estável foi relatada ser de 2,4 mg/ml, quenão é suficiente para administração intramuscular, já que requereria volumesmuito grandes para administrar doses terapêuticas. Além disso, fazer umaforma de sal de nimesulida e então combinar com ciclodextrinas não apenastorna o processo complicado mas também aumenta o custo das formula-ções. Outra referência (Daffonchio, L. et al., Inflammatory Research, 45, 259-264, 1995), em que nimesulida é dissolvida em solução salina para adminis-tração intravenosa para estudos experimentais em animais, também descre-ve apenas soluções muito diluídas que não podem liberar doses terapêuticasde nimesulida em seres humanos.
Nimesulida é um potente fármaco não esteróide antiinflamatório(NSAID), atualmente usado no tratamento de condições dolorosas inflamató-rias devido à artrite reumatóide, que também possui atividade antipirética.Comparado com outros NSAIDs, nimesulide tem uma taxa terapêutica me-lhor, baixa gastro-toxicidade e geralmente boa tolerabilidade. Nimesulide éuma substância fortemente hidrofóbica que é praticamente insolúvel em á-gua (solubilidade em água a temperatura ambiente sendo 0,01 mg/ml). Jáque nimesulida é insolúvel em água e em um grande número de solventesnão-tóxicos, especificamente aqueles que são aprovados para uso parente-ral, torna-se altamente difícil formulá-lo em soluções adequadas para admi-nistração parenteral, através da via intramuscular e intravenosa. OutrosNSAIDs, tais como diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno, também oferecemmuita dificuldade em fazê-los em composições injetáveis usando excipientesaprovados e concentrações permissíveis nas quais eles são aprovados parauso parenteral. Composições parenterais que compreendem, particularmen-te, inibidores da ciclooxigenase-ll, tais como rofecoxibe ou valdecoxibe, sãoaltamente instáveis após o armazenamento devido à tendência de tais fár-macos precipitarem e por isso, torna-se difícil se obter uma solução homo-gênea para administração parenteral durante a vida útil de tais produtos. Ésabido e bem aceito que a administração parenteral de fármacos para o tra-tamento de condições inflamatórias dolorosas é mais eficaz do que por ou-tras vias de administração, já que o fármaco entra na circulação diretamentee manifesta facilmente seu efeito terapêutico.
Seedher, Neelam et al. (Indian Journal of Pharmaceutical Scien-ce, 65(1), 58-61, 2003) descreveram a solubilidade de nimesulida em váriossolventes e misturas de solvente-co-solvente em relação ao desenvolvimen-to de formulações parenterais. A dita publicação mostrou que a solubilizaçãode nimesulida aumentou em solventes semi-polares tal como polietileno gli-cóis (PEG) e tensoativos não iônicos tal como Tween®80 e Brij®30. Entre-tanto, a concentração de PEGs usadas para se obter a solubilidade deseja-da é tão alta, isto é, 90% que não é recomendada para uso parenteral, es-pecificamente pretendendo-se administração IV. As Patentes US Nos.4.056.635 e 4.452.817 descrevem composições que contém propofol, ade-quadas para administração parenteral para produzir anestesia em animaisde sangue quente como misturas de propofol com tensoativos tais comoCremophor® RH40, Cremophor® EL e Tween®80 em um meio aquoso quetambém pode conter etanol ou outros ingredientes farmaceuticamente acei-táveis. A Patente US No. 4.794.117 reivindica um processo para solubilizarindometacina em água que consiste essencialmente em dissolver uma quan-tidade antiinflamatória de indometacina em uma quantidade solubilizante depelo menos um polietileno glicol que tem um peso molecular de 300 a 700 edissolver a solução resultante em uma quantidade solubilizante de um meioaquoso tamponado em uma faixa de pH de 4.5 a 8, especialmente pretendi-do para o uso externo. A Patente US No. 4.798.846 descreve composiçõesestéreis de propofol que contem 1 % a 2% de propofol sozinho ou dissolvidoem óleo, tal como óleo de araquis ou oleato de etila. Essas formulações sãoestabilizadas com tensoativos. A Patente US No. 5.858.999 descreve umacomposição farmacêutica aquosa estéril para administração parenteral quecompreende cerca de 0,9 a cerca de 90 mg/ml de um lazaróide ou um salfarmaceuticamente aceitável desse, cerca de 0,002 a cerca de 2,0 M de ci-trato, até cerca de 80% de um co-solvente selecionado do grupo que consis-te em propileno glicol, polietileno glicol, glicerol, etanol, dimetilsulfóxido, di-metilacetamida, dimetil isosorbida, N-metil-2-pirrolidona e água em um pH decerca de 2,4 a cerca de 3,5. Essas composições usam concentrações muitoaltas de co-solvente.
A Patente US No. 5.688.829, designada para o pedido da pre-sente invenção, descreve uma composição farmacêutica analgésica injetávelterapêutica para administração intramuscular, que compreende essencial-mente nimesulida em uma base que intensifica a absorção parenteral, quecompreende dimetilacetamida, benzoato de benzila e oleato de etila. A ditacomposição usa solventes lipofílicos que são oleosos na natureza para solu-bilizar a nimesulida, o que não permite a administração do injetável atravésda via intravenosa. Outra Patente US No. 6.451.302, designada para omesmo pedido, descreve uma composição injetável miscível em água quecompreende nimesulida; álcool benzílico; uma substância selecionada dogrupo que consiste em dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido,e N-metil pirrolidona; e um glicol selecionado do grupo que consiste em poli-etileno glicol (PEG 200 a 600), propileno glicol, hexileno glicol, butileno glicole hidróxi estearato de polietileno glicol 660. A dita patente necessita o uso dealquil amidas /alquil sulfóxidos ou pirrolidonas para solubilizar a nimesulida.
A Patente US No. 6.589.973 diz respeito a uma nova preparaçãofarmacêutica clara e estável de inibidores seletivos de COX-II na forma pa-renteral para o tratamento de dor e condições inflamatórias que surgem de-vido à atividade da ciclooxigenase-ll. Em particular, a preparação farmacêu-tica de inibidores de COX-II compreende inibidores seletivos de COX-II taiscomo celecoxibe, rofecoxibe e seus análogos dissolvidos em um solventeseletivo tipo isosorbida. A Patente EP No. 1228757 refere-se a soluçõesfarmacêuticas estáveis adequadas para administração parenteral de nimesu-lida, que consistem em 80% de glicero! formal, 15% de etanol e 5% de águae/ou 75% de glicerol formal, 10% de etanol, 10% de propileno glicol e 5% deágua. Entretanto, os solventes e as concentrações nas quais eles são usa-dos não são aprovados para administração parenteral. A Publicação PCTNo. WO 2000072884 descreve uma nova composição farmacêutica de ni-mesulida e 2,5-di-0-metil-1,4:3,6-dianidro-D-glucitol com ou sem água, op-cionalmente contendo um ou mais diluentes que pode ser usada para admi-nistração IV/IM ou formulações orais ou tópicas. Publicação US No.20030078266 refere-se especificamente a uma composição farmacêuticaque compreende em forma de pó, pelo menos um agente terapêutico solúvelem água selecionado a partir de fármacos e pró-fármacos inibidores seleti-vos de COX-2 e sais desses, em uma quantidade total terapeuticamente efi-caz constituindo cerca de 30% a cerca de 90% do peso, um agente tampo-nante parenteralmente aceitável em uma quantidade de cerca de 5% a cercade 60% do peso e outros ingredientes excipientes parenteralmente aceitá-veis em uma quantidade total de zero a cerca de 10% do peso da composi-ção; a dita composição sendo reconstituível em um solvente líquido parente-ralmente aceitável para formar uma solução injetável.
Os solventes usados para formular composições pretendidaspara uso parenteral não devem ser tóxicos e devem estar presentes, preferi-velmente, em baixas concentrações. A maioria das patentes e referências daliteratura existentes descreve composições parenterais, que compreendemconcentrações muito altas de solventes que não são primariamente aprova-das para uso parenteral e que também são instáveis durante o armazena-mento.
Portanto, ainda existe uma necessidade não atingida em desen-volver composições parenterais não-tóxicas eficazes que compreendem ini- bidores de COX-II ou NSAIDs, nas quais os últimos sejam substancialmentesolúveis, e composições que não tenham os problemas antes mencionadose que possam permanecer estáveis durante a vida útil do produto.
Os inventores da presente invenção fizeram uma pesquisa ex-tensa e conduziram vários experimentos usando diferentes solventes não-tóxicos e descobriram que a combinação deles em várias concentraçõesjunto com tampões adequados e agentes alcalinizantes resulta em um sis-tema altamente solubilizado adequado para administração parenteral no qualos inibidores de COX-II e/ou NSAIDs são solúveis e que são também está-veis durante o armazenamento do produto demonstrando assim, um avançosignificativo sobre a técnica anterior.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
É um objetivo da presente invenção fornecer novas composiçõesfarmacêuticas injetáveis que compreendem pelo menos um inibidor de COX-Il ou NSAID ou inibidor de COX/LOX ou suas formas tautoméricas, análo-gos, isômeros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou sais desses como in-grediente ativo e um sistema de solvente que compreende uma mistura deglicóis; opcionalmente, com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
É um objetivo da presente invenção fornecer novas composiçõesfarmacêuticas injetáveis que compreendem pelo menos um inibidor de COX-Il ou NSAID ou inibidor de COX/LOX ou suas formas tautoméricas, análo-gos, isômeros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou sais desses como in-grediente ativo e um sistema de solvente que compreende uma mistura deglicóis; pelo menos um agente alcalinizante; opcionalmente, com outros ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis.
É um objetivo da presente invenção fornecer novas composiçõesfarmacêuticas injetáveis que compreendem pelo menos um inibidor de COX-ll ou NSAID ou inibidor de COX/LOX ou suas formas tautoméricas, análo-gos, isômeros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou sais desses como in-grediente ativo; um sistema de solvente que compreende uma mistura deglicóis; pelo menos um agente alcalinizante; pelo menos um agente tampo-nante; opcionalmente, com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Também é um objetivo da presente invenção fornecer novascomposições farmacêuticas injetáveis que compreendem um NSAID, prefe-rivelmente nimesulida como ingrediente ativo, um sistema de solvente quecompreende uma mistura de glicóis, pelo menos um agente alcalinizante,pelo menos um agente tamponante, opcionalmente, com outros excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
É outro objetivo da presente invenção fornecer novas composi-ções farmacêuticas injetáveis que compreendem pelo menos um inibidor deCOX-II ou NSAID ou inibidor de COX/LOX ou suas formas tautoméricas, a-nálogos, isômeros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou sais desses comoingrediente ativo e um sistema de solvente que compreende uma mistura deglicóis; opcionalmente, com outros excipientes farmaceuticamente aceitá-veis, que compreendem adicionalmente um ou mais outros ingredientes ati-vos farmaceuticamente aceitáveis.
É outro objetivo da presente invenção fornecer composiçõesfarmacêuticas injetáveis altamente estáveis adequadas para administraçãointramuscular (IM) ou intravenosa (IV).
Ainda é outro objetivo da presente invenção fornecer um proces-so para a preparação de tais novas composições farmacêuticas injetáveis.
Ainda é outro objetivo da presente invenção fornecer um proces-so para preparação de uma nova composição farmacêutica injetável quecompreende pelo menos um inibidor de COX-II ou NSAID ou inibidor deCOX/LOX ou suas formas tautoméricas, análogos, isômeros, polimorfos,solvatos, pró-fármacos ou sais desses como ingrediente ativo e um sistemade solvente que compreende uma mistura de glicóis; opcionalmente, comoutros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que compreende as se-guintes etapas:i) adicionar o(s) ingrediente(s) ativo(s) à mistura de glicóis segui-do por misturação,
ii) opcionalmente adicionar outros excipientes farmaceuticamen-te aceitáveis e misturar para produzir a composição injetável.
Ainda é um objetivo adicional da presente invenção fornecer umprocesso para a preparação de novas composições farmacêuticas injetáveis,que compreendem pelo menos um inibidor de COX-II ou NSAID ou inibidorde COX/LOX ou suas formas tautoméricas, análogos, isômeros, polimorfos,solvatos, pró-fármacos ou sais desses como ingrediente ativo e um sistemade solvente que compreende uma mistura de glicóis; opcionalmente, comoutros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, compreendendo adicio-nalmente um ou mais agente(s) tamponante(s) e/ou agente(s) alcalinizan-te(s), que compreende as seguintes etapas:
i) adicionar um ou mais agente(s) tamponantes(s) à mistura deglicóis e misturar para obter uma mistura homogênea,
ii) adicionar o(s) ingrediente(s) ativo(s) à mistura seguido pormisturação,
iii) adicionar agente(s) alcalinizante(s) seguido por misturação,
iv) adicionar o(s) agente(s) tamponante(s) com misturação paraobter uma mistura homogênea,
v) opcionalmente, ajustar o pH da mistura para um pH alcalinopela adição de agente(s) alcalinizante(s) para produzir a composição injetável.
Ainda é outro objetivo da presente invenção é fornecer ainda ummétodo de uso de tal composição que compreende administrar a um pacien-te necessitado, uma quantidade eficaz da composição.
As composições da presente invenção são particularmente úteispara o tratamento de uma ou mais condições dolorosas agudas tais comotrauma pós-operatório, dor associada ao câncer, lesões esportivas, enxa-queca, dor neurológica e dor associada com o nervo ciático e espondilite, oucondições dolorosas crônicas e/ou outras desordens associadas.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção descreve novas composições farmacêuti-cas injetáveis que compreendem pelo menos um inibidor de COX-II ouNSAID ou inibidor de COX/LOX, suas formas tautoméricas, análogos, isôme-ros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou sais desses como ingrediente ati-vo. Preferivelmente o ingrediente ativo é um NSAID, mais preferivelmentenimesulida. As composições da presente invenção compreendem adicional-mente um sistema de solvente que compreende uma mistura de glicóis, op-cionalmente com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade, as novas composições farmacêuticas inje-táveis da presente invenção compreendem adicionalmente pelo menos umagente(s) alcalinizante(s) e/ou pelo menos um agente(s) tamponante(s).
Em uma modalidade, as novas composições farmacêuticas inje-táveis que compreendem pelo menos um inibidor de COX-II ou NSAID ouinibidor de COX/LOX, suas formas tautoméricas, análogos, isômeros, poli-morfos, solvatos, pró-fármacos ou sais desses como ingrediente ativo entrecerca de 0,1% a cerca de 80% p/v da composição e um sistema de solventeque compreende uma mistura de glicóis entre cerca de 1% a cerca de 80%v/v da composição; opcionalmente, com outros excipientes farmaceutica-mente aceitáveis. Em outra modalidade, a composição da presente invençãocompreende adicionalmente pelo menos um agente alcalinizante entre cercade 0,2% a cerca de 60% v/v da composição e/ou pelo menos um agentetamponante entre cerca de 2% a cerca de 80% v/v da composição.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece novas com-posições farmacêuticas injetáveis que compreendem nimesulida como in-grediente ativo, um sistema de solvente que compreende uma mistura deglicóis, pelo menos um agente alcalinizante, pelo menos um agente tampo-nante, opcionalmente, com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, as com-posições injetáveis que compreendem um inibidor de COX-II ou NSAID ouinibidor de COX/LOX podem ser preparadas usando uma mistura de diferen-tes solventes não tóxicos em várias concentrações junto com tampões e a-gentes alcalinizantes adequados. Essas composições são claras, inodoras,altamente estáveis, não tóxicas e homogêneas e são, portanto adequadaspara administração parenteral. Em uma modalidade da presente invenção,as composições injetáveis são adequadas particularmente para administra-ção por via intravenosa (IV) ou intramuscular (IM).
Na presente invenção, as técnicas de solubilização usadas parasolubilizar os inibidores de COX-II escassamente solúveis ou NSAIDs ouinibidor de COX/LOX são baseadas em co-solvatação e/ou técnicas de mo-dificação de pH. Particularmente, as composições da presente invenção sãoaltamente estáveis, preferivelmente na faixa de pH de cerca de 7.5 a 11.5,mais preferivelmente na faixa de pH de cerca de 9.0 a 11.0.
O ingrediente ativo útil na presente invenção é preferivelmenteNSAIDs selecionados mas não limitados a um grupo que compreende nime-sulida, nabumetona, tapoxalina, diclofenaco, flosulida, ibuprofeno, indometa-cina, naproxeno e semelhantes, suas formas tautoméricas, análogos, isôme-ros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou sais desses ou inibidores de COX-II selecionados mas não limitados a um grupo que compreende celecoxibe,rofecoxibe, valdecoxibe, etoricoxibe, parecoxibe, itacoxibe, deracoxibe e se-melhantes ou suas formas tautoméricas, análogos, isômeros, polimorfos,solvatos, pró-fármacos ou sais desses. Em uma modalidade, o ingredienteativo da presente invenção pertence à categoria de inibidor de COX/LOX(ciclooxigenase/lipooxigenase) tal como licofelona. Em uma modalidade dapresente invenção, o ingrediente ativo está presente na forma micronizada.
Em uma modalidade da presente invenção, as novas composi-ções farmacêuticas injetáveis que compreendem pelo menos um inibidor deCOX-II ou NSAID ou inibidor de COX/LOX ou suas formas tautoméricas, a-nálogos, isômeros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou sais desses comoingrediente ativo e um sistema de solvente que compreende uma mistura deglicóis; opcionalmente, com outros excipientes farmaceuticamente aceitá-veis, compreende adicionalmente um ou mais outro(s) ingrediente(s) ativo(s)farmaceuticamente aceitável(eis). Outro(s) ingrediente(s) ativo(s) farmaceu-ticamente aceitável(eis) útil(eis) na presente invenção é(são) qual-quer(quaisquer) agente(s) ativo(s) que pode(m) ser combinado(s) com uminibidor de COX-II ou um NSAID ou inibidor de COX/LOX, conhecido na téc-nica tal como acetaminofeno, serratiopeptidase, agentes antibacterianos,agentes de CNS, agentes CVS ou semelhantes.
Em uma modalidade da presente invenção, a mistura de glicóisusados para fazer o sistema de solvente é polietileno glicol (PEG) seleciona-do mas não limitado ao grupo que compreende PEG 200, PEG 300, PEG400, PEG 600 e PEG 700 ou misturas desses; e propileno glicol. Em umamodalidade preferida, o sistema de solvente compreende uma mistura dePEG 400 e propileno glicol.
Em uma modalidade da presente invenção, o agente alcalinizan-te usado é uma base inorgânica ou uma base orgânica ou uma combinaçãode ambas. Em uma modalidade da presente invenção, o agente alcalinizanteusado é selecionado, mas não limitado a um grupo que compreende basesinorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido decálcio, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio,oxido de magnésio e semelhantes ou misturas dessas; e/ou bases orgânicastais como meglumina, trietanolamina, dietanolamina e semelhantes ou mistu-ras dessas. Em uma modalidade preferida, o agente alcalinizante é uma ba-se inorgânica tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. O agentealcalinizante é preferivelmente usado como uma solução aquosa (água),preparado pela dissolução do dito agente na água. A quantidade do dito a-gente e o volume de água no qual o agente é dissolvido é usada de maneiraa se obter a concentração desejada do agente.
O agente tamponante usado na presente invenção é preferivel-mente um agente tamponante alcalino selecionado, mas não limitado a umgrupo que compreende tampão de glicina, tampão de lisina, tampão de fos-fato, tampão de acetato e semelhantes ou misturas desses, preferivelmentetendo uma faixa de pH de cerca de 7,2 a cerca de 12,5. Em uma modalidadepreferida, o tampão de glicina é usado como o agente tamponante nas com-posições da presente invenção. Ainda em uma modalidade preferida, tam-pão de glicina que tem pH de cerca de 8,3 a 11,3, é usado como o agentetamponante. O agente tamponante é preferivelmente usado como uma solu-ção aquosa (água), preparado pela dissolução do(s) composto(s) deseja-do^) na água. A quantidade do(s) composto(s) desejado(s) e o volume deágua no qual o(s) composto(s) desejado(s) é(são) dissolvido(s) é usada demaneira a se obter a concentração e o pH do agente desejados.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na composi-ção da presente invenção são selecionados, mas não limitados ao grupo deexcipientes comumente conhecidos por pessoas versadas na técnica, porexemplo, veículos, agentes para conferir volume, estabilizantes, conservan-tes, tensoativos, polímeros hidrofílicos, agentes que intensificam a solubili-dade tal como glicerina, vários graus de óxidos de polietileno, beta-ciclodextrinas como éter de sulfobutiléter-beta-ciclodextrina, transcutol® eglicofurol®, agentes que ajustam a tonicidade, anestésicos locais, agentesque ajustam o pH, antioxidantes, agentes osmóticos, agentes quelantes, a-gentes de viscosidade, agentes umectantes, agentes emulsificantes, ácidos,álcool de açúcar, açúcares redutores, açúcares não redutores e semelhantesou misturas desses. Em uma modalidade, o(s) excipiente(s) farmaceutica-mente aceitável(eis) é(são) usado(s) em uma quantidade de cerca de 70%p/v ou v/v da composição.
Os veículos úteis na presente invenção podem ser selecionadosde, mas não limitados a um grupo que compreende dimetilacetamida, dime-tilformamida, dimetilsulfóxido, N-metil pirrolidona, benzoato de benzila, álcoolbenzílico, oleato de etila, óleos de rícino de polioxietileno glicolados (Cremo-phor®EL), polietileno glicol tais como aqueles que tem peso molecular decerca de 200 a 6000, propileno glicol, hexileno glicóis, butileno glicóis e deri-vados de glicóis tais como hidróxi estearato de polietileno glicol 660 (Solu-trol® HS15) e semelhantes ou misturas desses.
Em outra modalidade da presente invenção, as composiçõescompreendem adicionalmente um conservante antimicrobiano tal como ál-cool benzílico em uma concentração de cerca de 0,001% a cerca de 5,0%p/p da composição.
Ainda em outra modalidade da presente invenção, a composiçãocompreende adicionalmente um antioxidante convencionalmente conhecidoselecionado mas não limitado a um grupo que compreende palmitato de as-corbila, hidróxi butil anisol, hidróxi butil tolueno, gaiato de propila, a-tocoferole similares ou misturas desses.
As composições da presente invenção são altamente estáveis.Em uma modalidade, as novas composições da presente invenção podemser diluídas com fluidos diluentes adequados conhecidos na técnica parapreparar uma solução ou dispersão ou infusão antes da administração. Asnovas composições da presente invenção são altamente estáveis e compa-tíveis com diferentes fluidos diluentes tais como água desmineralizada (DM)1dextrose 5% p/v, cloreto de sódio 0,9% p/v ou misturas desses. Esses flui-dos podem ser empregados durante a fabricação da composição ou podemser usados para diluir a composição antes da administração. Por exemplo, acomposição é estável por 5 h até uma diluição de 1:150 e por 48 h até umadiluição de 1:5 com água DM; por 2 h até uma diluição de 1:150 e por 4 h atéuma diluição de 1:3 com solução de dextrose 5%; e por 24 h até uma dilui-ção de 1:150 e por 48 h até uma diluição de 1:100 com solução de NaCI0,9%, particularmente a temperatura ambiente.
As composições da presente invenção são preferivelmente ar-mazenadas em ampolas. Estudo de compatibilidade em injeção de nimesuli-da (conteúdo de uma ampola) com diferentes soluções de infusão foi reali-zado para estudar a estabilidade física (durante infusão intravenosa) da inje-ção após a diluição com soluções de infusão. A maioria das soluções de in-fusão possui pH na faixa ácida (por exemplo, solução salina Normal, cercade 6,2; solução de Ringer lactato, cerca de 6,5 e Dextrose 5% p/v, cerca de5,5). Misturar com solução de infusão para injeções conhecidas que com-preendem um inibidor de COX-II ou NSAID ou inibidor de COX/LOX resultaem saturação e portanto, cristalização. Isso não é desejável para uma solu-ção se diluída como tal já que tal solução é pretendida para administraçãoparenteral. Assim, particularmente no caso de nimesulida como o ingredienteativo, é necessário manter o pH da solução final na faixa alcalina para esta-bilizar a nimesulida na solução de infusão. Portanto, estudos de compatibili-dade foram realizados na Nimesulida em soluções de infusão já tamponadascom bicarbonato de sódio para conferir alcalinidade à solução final e assimimpedir a recristalização. O estudo mostrou que a composição injetável eraaltamente estável e compatível com diferentes soluções de infusão.
Em uma modalidade adicional, etanol e/ou dimetilacetamida(DMA) também podem ser adicionados às composições da presente inven-ção para intensificar ainda mais a solubilidade do(s) ingrediente(s) ativo(s).
Estudo de estabilidade foi conduzido na composição descritaaqui no Exemplo-1. Estudos de estabilidade a longo prazo (em temperaturaambiente controlada, isto é, 25°C), intermediária (a 30°C e RH de 70%), ace-lerada (a 40°C e RH de 75%) e de estresse (a 60°C) foram realizados noproduto e as amostras foram analisadas incluindo as amostras controladasmantidas em condições de congelamento (a 2-8°C). O produto foi observadoser estável por mais de seis meses em cada uma das condições acima enão mostrou quaisquer problemas de estabilidade em relação a alteraçõesfísicas como material particulado, cristalização e mudança de cor ou altera-ções químicas tais como alteração na potência ou presença de qualquerproduto de degradação. Além disso, a fim de avaliar a estabilidade do produ-to, estudo de "ciclo de congelamento-descongelamento" também foi condu-zido e o produto foi observado ser fisicamente e quimicamente estável mes-mo após quatro ciclos de congelamento-descongelamento (isto é, refrigera-ção do produto seguida por manutenção do produto a 40°C e RH de 75%por um dia cada).
Na presente invenção, a injeção de nimesulida é formulada pre-ferivelmente como uma injeção aquosa pretendida para diluição com solu-ções de infusão particularmente no caso de administração IV. A nimesulidapossui solubilidade dependente do pH, isto é, a nimesulida é solúvel em pHalcalino e praticamente insolúvel em pH ácido. Assim, preferivelmente umsistema de solvente que compreende uma mistura de solventes (particular-mente glicóis) opcionalmente junto com um sistema de ajuste de pH foi ado-tado para preparar uma formulação estável na presente invenção.Estudo Farmacológico
O estudo da toxicidade aguda da injeção IV de nimesulida foirealizado em camundongos Swiss fêmeas, pesando entre 20-25 g (n = 6 porgrupo). As amostras usadas para o estudo foram injeção de Nimesulida IV(Informação do rótulo: Cada 3 ml contêm 100 mg de nimesulida) e injeção dePlacebo. 0,1 ml de injeção equivalente a doses de 41,6; 50; 54,17; 58,3 e83,3 mg de nimesulida por kg de peso corporal foi administrado por via IVpor 14 dias. Camundongos injetados com 0,1 ml de injeção equivalente auma dose de 50,0 mg/kg, 54,17 mg/kg, e 83,3 mg/kg mostraram sintomastóxicos de atividade Iocomotora diminuída, torpor e tremores. Camundongosinjetados com um nível de dose de 41,6 mg/kg e 5 ml/kg de placebo nãomostraram qualquer sintoma tóxico. A taxa de mortalidade de 16,6%, 50% e100% foi observada em níveis de dose de 54,17 mg/kg, 58,3 mg/kg e 83,3mg/kg respectivamente. A LD50 da injeção de nimesulida (IV) foi observadaser de 57,54 mg/kg.
O estudo de toxicidade aguda da injeção IM de nimesulida foirealizado em camundongos Swiss fêmeas, pesando entre 20-25 g (n = 5 porgrupo). As amostras usadas para o estudo foram injeção de Nimesulida IM(Informação do rótulo: Cada 3 ml contêm 100 mg de nimesulida) e injeção dePlacebo. A dose dada foi de 1,25; 2,5; 5; 6,25 e 7,5 ml/kg de injeção de Ni-mesulida IM equivalente a 41,6; 83,3; 166,67; 208,33 e 250 mg de nimesuli-da por kg de peso corporal respectivamente por via IM por 14 dias. Nenhumsintoma de toxicidade foi observado no nível de dose de 41,6 mg/kg de inje-ção de nimesulida e com 2,5 ml/kg de injeção de placebo nos camundongos.Camundongos injetados com uma dose de 83,3; 166,67; 208,33 ou 250mg/kg mostraram sintomas de toxicidade. As taxas de mortalidade de 40%,80% e 100% foram observadas em nível de dose de 166,67 mg/kg, 208,33mg/kg e 250 mg/kg, respectivamente. A LD50 da injeção de nimesulidaquando administrada por via intramuscular foi observada ser de 173,78mg/kg.
Um estudo foi conduzido para comparar o potencial hemolíticoda injeção IV de 100 mg/ml de Nimesulida da presente invenção aquele deinjeções IWIM comercialmente disponíveis em sangue total de rato (citrata-do) e concentrado de hemácias de rato (citratado). As injeções IV/IM dispo-níveis comercialmente usadas para o estudo foram injeção de Diazepam 5mg/ml (CALMPOSE®), injeção de Diclofenaco de sódio 25 mg/ml (VOVE-RAN®), injeção de Furosemida 10 mg/ml (LASIX®), injeção de Nimesulida10% p/v (NIMOVET®) e injeção de Iactato de Pentazocina 30 mg/ml(FORTWIN®). O estudo mostrou que a injeção IV de Nimesulida da presenteinvenção quando testada (em uma proporção de sangue para amostra deteste de 1:10) em concentrado de hemácias (citratado) de rato mostrou fra-ções comparativas de células saudáveis quando comparado com CALMPO-SE®, FORTWIN®, NIMOVET® e VOVERAN®. A injeção IV de Nimesulidaquando testada (em uma proporção de sangue para amostra de teste de1:13) em sangue total de rato (citratado) mostrou frações comparativas decélulas saudáveis quando comparado com CALMPOSE®, FORTWIN® eLASIX®.
A tolerância perivenosa após uma única administração intrave-nosa de Nimesulida IV 100 mg/3 ml da presente invenção contra uma com-posição de placebo foi estudada em coelhos. O estudo mostrou que os ani-mais injetados por via intravenosa com a injeção IV de Nimesulida da pre-sente invenção ou de o placebo não mostraram quaisquer sinais de irritaçãolocal no sítio da injeção nas orelhas direitas.
O estudo farmacocinético da injeção IV de Nimesulida da pre-sente invenção foi realizado em coelhos. Coelhos albinos (1,9-2,1 kg) deambos os sexos (n = 4 coelhos) foram selecionados para o estudo. InjeçãoIV de Nimesulida, cada ampola de 2 ml contendo 75 mg de nimesulida, foiusada. Uma dose de 3,75 mg/kg de peso corporal de coelho, equivalente auma dose humana de 75 mg/60 kg foi administrada por via IV através daveia marginal da orelha de coelhos e amostragem de sangue foi feitas emintervalos de 0; 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 10; 12 e 24 horas, e asamostras de plasma foram analisadas para nimesulida por LC-MS/MS. Operfil farmacocinético da injeção de Nimesulida em coelhos é apresentadoabaixo:Tabela-1: Perfil farmacocinético de injeção de Nimesulida em coelhos:
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Em uma modalidade adicional da presente invenção é fornecidoum processo para preparação de tais novas composições injetáveis.
Em uma modalidade, o processo para preparação de novascomposições farmacêuticas injetáveis que compreendem pelo menos uminibidor de COX-II ou NSAID ou inibidor de COX/LOX, ou suas formas tau-toméricas, análogos, isômeros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou saisdesses como ingrediente ativo e um sistema de solvente que compreendeuma mistura de glicóis; opcionalmente com outros excipientes farmaceuti-camente aceitáveis, que compreende as seguintes etapas:
i) adicionar o(s) ingrediente(s) ativo(s) à mistura de glicóis segui-do por misturação,
ii) opcionalmente, adicionar outros excipientes farmaceuticamen-te aceitáveis e misturar para produzir a composição injetável.
Em outra modalidade, o processo para preparação de novascomposições farmacêuticas injetáveis que compreendem pelo menos uminibidor de COX-II ou NSAID ou inibidor de COX/LOX ou suas formas tauto-méricas, análogos, isômeros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou saisdesses como ingrediente ativo e um sistema de solvente que compreendeuma mistura de glicóis; opcionalmente com outros excipientes farmaceuti-camente aceitáveis, compreendendo adicionalmente um ou mais agente(s)tamponante(s) e/ou agente(s) alcalinizante(s), que compreende as seguintesetapas:
i) adicionar um ou mais agente(s) tamponante(s) à mistura deglicóis e misturar para obter uma mistura homogênea,
ii) adicionar o(s) ingrediente(s) ativo(s) à mistura seguido pormisturação,
iii) adicionar agente(s) alcalinizante(s) seguido por misturação,
iv) adicionar o(s) agente(s) tamponante(s) com misturação paraobter uma mistura homogênea,
v) opcionalmente, ajustar o pH da mistura para um pH alcalinopela adição de agente(s) alcalinizante(s) para produzir a composição injetável.
Em outra modalidade, o processo aqui descrito compreende oingrediente ativo selecionado do grupo que compreende pelo menos um ini-bidor de COX-II ou NSAID ou inibidor de COX/LOX ou suas formas tautomé-ricas, análogos, isômeros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou sais des-ses, opcionalmente com um ou mais ingrediente(s) ativo(s) adicional(is) quepode(m) ser combinado(s) com um inibidor de COX-II ou NSAID conhecidosna técnica. Preferivelmente, o NSAID é nimesulida ou suas formas tautomé-ricas, análogos, isômeros, polimorfos, solvatos, pró-fármacos ou sais desse.
Ainda em outra modalidade da presente invenção, métodos te-rapêuticos de uso de tais composições são fornecidos. As composições a-nalgésica e antiinflamatórias injetáveis da presente invenção são úteis parao tratamento de condições dolorosas agudas como trauma pós-operatório,dor associada ao câncer, lesões esportivas, enxaqueca, dor neurológica edor associada ao nervo ciático e espondilite, e semelhantes, em mamíferosparticularmente em seres humanos e animais, mais particularmente em se-res humanos.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece ummétodo de usar a nova composição farmacêutica injetável, que compreendeadministrar a um paciente necessitado uma quantidade eficaz da composição.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece ummétodo de usar a nova composição farmacêutica injetável preferivelmentepara o tratamento de condições dolorosas agudas e/ou crônicas em mamífe-ros, particularmente mamíferos, incluindo uma variedade de condições dolo-rosas e inflamatórias como dor pós-operatória, dismenorréia primária e oste-oartrite dolorosa e/ou outros distúrbios associados tais como inflamação,febre, alergia e semelhantes.
Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece ummétodo de usar a nova composição farmacêutica injetável particularmentepara o tratamento de condições dolorosas agudas, em que tal condição é umou mais de trauma pós-operatório, dor associada ao câncer, lesões esporti-vas, enxaqueca, dor neurológica e dor associada ao nervo ciático e espondi-lite.
Em uma modalidade adicional, é fornecido o uso das composi-ções da presente invenção para a preparação de um medicamento para otratamento de condições dolorosas agudas, em que tal condição é um oumais de trauma pós-operatório, dor associada ao câncer, lesões esportivas,enxaqueca, dor neurológica e dor associada ao nervo ciático e espondilitee/ou condições dolorosas crônicas e/ou condições dolorosas e inflamatóriascomo dor pós-operatória, dismenorréia primária e osteoartrite dolorosa e/ououtros distúrbios associados tais como inflamação, febre, alergia e seme-lhantes.
São fornecidos Alguns exemplos típicos que ilustram as modali-dades da presente invenção. Entretanto, também deve ser entendido que ascomposições, processos e métodos particulares que ilustram a presente in-venção são exemplares apenas e não devem ser considerados como limita-ções da presente invenção.EXEMPLOS
Exemplo 1: Injeção de Nimesulida (100 mq/3 ml)
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Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua usando um agitador mecânico.
iii) Adicione cerca de 30,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicionar a quantidade pesada de Nimesulida (3,34 g) pas-sada através de malha #60 à etapa (iii) com agitação contínua.
v) Adicione a quantidade especificada (11,20 ml) de solução deNaOH 4% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma solução ho-mogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação contínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH11.3 para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
ix) Ajuste o pH final para 10.0 pela adição de solução de NaOH 4,0% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.Exemplo 2: Injeção de Diclofenaco (75 mq/3 ml)
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Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-300 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua.
iii) Adicione cerca de 25,00 ml do Tampão de Glicina pH 12.0 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicione a quantidade pesada de Diclofenaeo passada atra-vés de malha #60 à etapa (iii).
v) Adicione a quantidade especificada (10,00 ml) de solução deNaOH 4,0% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma soluçãohomogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação contínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina à etapa (vi).
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.
ix) Ajuste o pH final para 7.5 pela adição de solução de NaOH 4% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.Exemplo 3: Iniecão de Indometacina (25 mg/3 ml)
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Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua.
iii) Adicione cerca de 36,00 ml do Tampão de Lisina à etapa (ii)com agitação contínua.
iv) Adicione a quantidade pesada de Indometacina passada a-través de malha #60 à etapa (iii).
v) Adicione a quantidade especificada (11,20 ml) de solução deNaOH 4% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma solução ho-mogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação contínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Lisina à etapa (vi).
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.
ix) Ajuste o pH final para 11.5 pela adição de solução de NaOH 4,0% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.Exemplo-4: Injeção de Rofecoxibe (25 mq/3 ml)
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Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (20,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua usando um agitador mecânico. Adicione 10,00 ml de Dimetilaceta-mida e misture.
iii) Adicione cerca de 30,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii).
iv) Adicione a quantidade pesada de Rofecoxibe passada atra-vés de malha #60 à etapa (iii).
v) Adicione a quantidade especificada (12,00 ml) de solução deNaOH 4,0% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma soluçãohomogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação contínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH11.3 para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.
ix) Ajuste o pH final para 11.0 pela adição de solução de NaOH 4,0% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.Exemplo 5: Injeção de Licofelona (100 mg/3 ml)
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400em um recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua.
iii) Adicione cerca de 30,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicione a quantidade pesada de Iicofelona passada atravésde malha #60 à etapa (iii).
v) Adicione a quantidade especificada (14,40 ml) de solução deNaOH 3,0% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma soluçãohomogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação contínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH 11.3 para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
ix) Ajuste o pH final para 10,0 pela adição de solução de NaOH 3,0% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.Exemplo 6: Injeção de Nimesulida (100 mg/3 ml)
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua.
iii) Adicione cerca de 30,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicione a quantidade pesada de Nimesulida micronizadapassada através de malha #60 à etapa (iii).
v) Adicione a quantidade especificada (11,00 ml) de solução deNaOH 5,0% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma soluçãohomogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos com agitação con-tínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH11.3 para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
ix) Ajuste o pH final para 10.0 pela adição de solução de NaOH5,0% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos com agitação con-tínua.Exemplo 7: Injeção de Nimesulida (100 mq/3 ml)
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua.
iii) Adicione cerca de 30,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicione a quantidade pesada de Nimesulida passada atra-vés de uma malha #60 à etapa (iii) com agitação contínua.
v) Adicione a quantidade especificada (11,00 ml) de solução deKOH 5,6% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma solução ho-mogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação con-tínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH11,3 para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
ix) Ajuste o pH final para 10.0 pela adição de solução de KOH5,6% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contí-nua.Exemplo 8: Injeção de Nimesulida (100 mq/3 ml)S. No. Ingredientes Quantidade/100 ml
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (10,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua.
iii) Adicione cerca de 40,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicione a quantidade pesada de Nimesulida (3,34 g) passa-da através de uma malha #60 à etapa (iii) com agitação contínua.
v) Adicione a quantidade especificada (13,80 ml) de solução deKOH 4,0% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma solução ho-mogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação contínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH 11.3 para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
ix) Ajuste o pH final para 11.0 pela adição de solução de KOH 4,0% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.Exemplo 9: Injeção de Nimesulida (100 mg/3 ml)
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (20,00 ml) de PEG-600 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (10,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua.
iii) Adicione cerca de 50,00 ml do Tampão de Fosfato pH 7.2 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicione a quantidade pesada de Nimesulida passada atra-vés de uma malha #60 à etapa (iii) com agitação contínua.
v) Adicione a quantidade especificada (11,20 ml) de solução deKOH 4,0% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma solução ho-mogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos com agitação contínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Fosfato pH 7.2para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.
ix) Ajuste o pH final para 11.0 pela adição de solução de KOH 5,6% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.Exemplo-10: Injeção de Nimesulida (100 mg/3 ml)
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione cerca de 40,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iii) Adicione a quantidade pesada de Nimesulida micronizadapassada através de uma malha #60 à etapa (ii) com agitação contínua.
iv) Adicione a quantidade especificada (9,50 ml) de solução deKOH 6,5% à etapa (iii) com agitação contínua para formar uma solução ho-mogênea.
v) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação contí-nua.
vi) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH11.3 para completar o volume para 100 ml.
vii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
viíi) Ajuste o pH final para 9.5 pela adição de solução de KOH6,5% p/v.
ix) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
Exemplo 11: Injeção de Nimesulida (75 mq/2 ml)
<table>table see original document page 30</column></row><table>S. No. Ingredientes Quantidade/100 ml
Solução de NaOH 4,0% 13,00 ml
Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua.
iii) Adicione cerca de 30,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicione a quantidade pesada de Nimesulida (3,75 g) passa-da através de uma malha #60 à etapa (iii) com agitação contínua.
v) Adicione a quantidade especificada (13,00 ml) de solução deNaOH 4,0% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma soluçãohomogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação con-tínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH11.3 para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
ix) Ajuste o pH final para 10.0 pela adição de solução de NaOH4,0% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contí-nua.
Exemplo 12: Injeção de Licofelona (100 mg/3 ml)
S. No. Ingredientes Quantidade/100 ml
1 Licofelona 3,34 g
2 Polietileno glicol (PEG-400) 30,00 ml
3 Propileno glicol 20,00 ml
4 Tampão de Glicina pH 11.3 30,00 ml
5 Solução de NaOH 4,0% 15,00 ml
Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua usando um agitador mecânico.
iii) Adicione cerca de 28,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicione a quantidade pesada de Licofelona (3,34 g) passadaatravés de uma malha #60 à etapa (iii) com agitação contínua.
v) Adicione a quantidade especificada (15,00 ml) de solução deNaOH 4,0% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma soluçãohomogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação con-tínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH-11.3 para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
ix) Ajuste o pH final para 10.0 pela adição de solução de NaOH-4,0% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos com agitação contínua.
Exemplo 13: Injeção de Parecoxibe (50 ma/2 ml)
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua usando um agitador mecânico.
iii) Adicione cerca de 30,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicione a quantidade pesada de Parecoxibe (2,50 g) passa-da através de uma malha #60 à etapa (iii) com agitação contínua.
v) Adicione a quantidade especificada (14,00 ml) de solução deNaOH 4,0% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma soluçãohomogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação con-tínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH11.3 para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
ix) Ajuste o pH final para 10.0 pela adição de solução de NaOH4,0% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.
Exemplo-14: Injeção de Diclofenaco de Sódio (75 mg/2 ml)
S. No. Ingredientes Quantidade/100 ml
1. Diclofenaco de Sódio 3,77 g
2. Polietileno glicol (PEG-400) 30,00 ml
3. Propilenoglicol 20,00 ml
4. Tampão de Glicina pH 11.3 35,00 ml
5. Solução de NaOH 4,0% 13,00 ml
Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitaçãocontínua usando um agitador mecânico.
iii) Adicione cerca de 30,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicione a quantidade pesada de Diclofenaco de sódio (3,77g) passada através de uma malha #60 à etapa (iii) com agitação contínua.
v) Adicione a quantidade especificada (13,00 ml) de solução deNaOH 4,0% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma soluçãohomogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos por agitação con-tínua.
vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH11.3 para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
ix) Ajuste o pH final para 10.0 pela adição de solução de NaOH4,0% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contí-nua.
Exemplo 15: Injeção de Ibuprofeno (200 mg/2 ml)
S. No. Ingredientes Quantidade/100 ml
1. Ibuprofeno 10 g
2. Polietileno glicol (PEG-400) 30,00 ml
3. Propileno glicol 20,00 ml
4. Tampão de Glicina pH 11.3 25,00 ml
5. Solução de NaOH 4,0% 18,00 ml
Procedimento:
i) Coloque a quantidade especificada (30,00 ml) de PEG-400 emum recipiente.
ii) Adicione Propileno glicol (20,00 ml) à etapa (i) com agitação
contínua.
iii) Adicione cerca de 22,00 ml do Tampão de Glicina pH 11.3 àetapa (ii) com agitação contínua para formar uma mistura homogênea.
iv) Adicione a quantidade pesada de Ibuprofeno (10,00 g) pas-sada através de uma malha #60 à etapa (iii) com agitação contínua.
v) Adicione a quantidade especificada (18,00 ml) de solução deNaOH 4,0% à etapa (iv) com agitação contínua para formar uma soluçãohomogênea.
vi) Misture a solução por cerca de 30 minutos com agitação con-tínua.vii) Adicione a quantidade restante de Tampão de Glicina pH 11.3 para completar o volume para 100 ml.
viii) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação con-tínua.
ix) Ajuste o pH final para 10.0 pela adição de solução de NaOH4,0% p/v.
x) Misture a solução por cerca de 10 minutos por agitação contínua.
Claims (25)
1. Composição farmacêutica injetável compreendendo Iicofelonaou pelo menos um NSAID selecionado a partir de um grupo que consiste emnimesulida, nabumetona, tepoxalina, diclofenaco, flosulida, ibuprofeno, in-dometacina, naproxeno, ou formas tautoméricas, análogos, isômeros, poli-morfos, solvatos, pró-fármacos ou sais desses, como ingrediente ativo de 0,1% a 80% p/v; pelo menos um agente alcalinizante de 0,2% a 60% v/v;pelo menos um agente tamponante de 2% a 80% v/v e um sistema de sol-vente compreendendo uma mistura de glicóis de 1% a 80% v/v; opcional-mente com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que oNSAID é nimesulida ou formas tautoméricas, análogos, polimorfos, solvatos,pró-fármacos ou sais desse.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que oingrediente ativo está na forma micronizada.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o sis-tema de solvente compreende uma mistura de polietileno glicol e propilenoglicol.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que o polie-tileno glicol (PEG) é selecionado a partir de um grupo que compreende PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 700, e misturas desses.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o sis-tema de solvente compreende uma mistura de PEG 400 e propileno glicol.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agen-te alcalinizante é selecionado a partir de um grupo que compreende basesinorgânicas e/ou bases orgânicas.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que a baseinorgânica é selecionada a partir de um grupo que compreende hidróxido desódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio,carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, oxido de magnésio, e misturasdesses.
9. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que a baseorgânica é selecionada a partir de um grupo que compreende meglumina,trietanolamina, dietanolamina, e misturas dessas.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o a-gente tamponante é selecionado a partir de um grupo que compreende tam-pão de glicina, tampão de lisina, tampão de fosfato, tampão de acetato, emisturas desses, que tem um pH de 7.2 a 12.5.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que oagente tamponante é tampão de glicina que tem um pH de 8.3 a 11.3.
12. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que osexcipientes farmacêuticos são selecionados a partir de um grupo que com-preende veículos, agentes para conferir volume, estabilizantes, conservan-tes, tensoativos, polímeros hidrofílicos, agentes que aumentam a solubilida-de, agentes para ajuste de tonicidade, anestésicos locais, agentes para ajus-te de pH, antioxidantes, agentes osmóticos, agentes quelantes, agentes deviscosidade, agentes umectantes, agentes emulsificantes, ácidos, álcool deaçúcar, açúcares redutores e açúcares não-redutores, tanto sozinhos comoem combinações desses, usados em uma quantidade de 0,1% a 70% p/v ouv/v da composição.
13. Composição de acordo com a reivindicação 12, em que oagente que aumenta a solubilidade é selecionado a partir de um grupo quecompreende glicerina, vários graus de óxidos de polietileno, beta-ciclodextrinas, transcutol®, glycofurol®, e misturas desses.
14. Composição de acordo com a reivindicação 12, em que oveículo é selecionado a partir de um grupo que compreende dimetilacetami-da, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N-metil pirrolidona, benzoato de ben-zila, álcool benzílico, oleato de etila, óleos de rícino de polioxietileno glicosi-lados, polietileno glicol, propileno glicol, hexileno glicóis, butileno glicóis, de-rivados de glicol, e misturas desses.
15. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, quecompreende adicionalmente um conservante antimicrobiano.
16. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, quecompreende adicionalmente um antioxidante.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, em que oantioxidante é selecionado a partir de um grupo que compreende palmitatode ascorbila, butil hidróxi anisol, butil hidróxi tolueno, gaiato de propila, a-tocoferol, e misturas desses.
18. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queetanol e/ou dimetilacetamida é(são) adicionado(s) para aumentar ainda maisa solubilidade do ingrediente ativo.
19. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queas composições injetáveis são adequadas para administração parenteral porvia intravenosa ou intramuscular.
20. Processo para preparação de novas composições farmacêu-ticas injetáveis como definidas na reivindicação 1, que compreende Iicofelo-na ou pelo menos um NSAID selecionado a partir de um grupo que consisteem nimesulida, nabumetona, tepoxalina, diclofenaco, flosulida, ibuprofeno,indometacina, naproxeno, ou formas tautoméricas, análogos, isômeros, po-limorfos, solvatos, pró-fármacos ou sais desses, como ingrediente ativo de-0,1% a 80% p/v; pelo menos um agente alcalinizante de 0,2% a 60% v/v;pelo menos um agente tamponante de 2% a 80% v/v e um sistema de sol-vente que compreende uma mistura de glicóis de 1% a 80% v/v; opcional-mente com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que compre-ende as seguintes etapas:i) adicionar uma parte de um ou mais agente(s) tamponante(s) àmistura de glicóis e misturar para obter uma mistura homogênea,ii) adicionar o(s) ingrediente(s) ativo(s) à mistura seguido pormistu ração,iii) adicionar o(s) agente(s) alcalinizante(s) seguido por misturação,iv) adicionar a parte remanescente do(s) agente(s) tamponan-te(s) com misturação para obter uma mistura homogênea, ev) ajustar o pH da mistura para um pH alcalino pela adição deagente(s) alcalinizante(s) para produzir a composição injetável.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, em que oNSAID é nimesulida ou formas tautoméricas, análogos, isômeros, polimor-fos, solvatos, pró-fármacos ou sais desses.
22. Método de usar a composição farmacêutica injetável comodefinida na reivindicação 1, que compreende administrar a um paciente quenecessite disso uma quantidade eficaz da composição.
23. Método de usar a composição farmacêutica injetável de a-cordo com a reivindicação 22, para o tratamento de condições dolorosasagudas, em que tal condição é uma ou mais de trauma pós-operatório, dorassociada ao câncer, lesões de esportes, enxaqueca, dor neurológica e dorassociada com o nervo ciático e espondilite, dor pós-operatória, dismenor-réia primária, osteoartrite dolorosa, e/ou outros distúrbiso associados taiscomo inflamação, febre ou alergia.
24. Uso de uma composição como definida na reivindicação 1,para o preparo de um medicamento para o tratamento de condições doloro-sas agudas, em que tal condição é uma ou mais de trauma pós-operatório,dor associada ao câncer, lesões de esportes, enxaqueca, dor neurológica edor associada ao nervo ciático e espondilite, dor pós-operatória, dismenor-réia primária, osteoartrite dolorosa, e/ou outros distúrbios associados taiscomo inflamação, febre ou alergia.
25. Composições farmacêuticas e processos para a preparaçãode composições farmacêuticas substancialmente conforme descritas aqui eilustradas pelos exemplos.
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