CZ20031612A3 - Farmaceutický prostředek pro parenterální podání - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro parenterální podání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031612A3 CZ20031612A3 CZ20031612A CZ20031612A CZ20031612A3 CZ 20031612 A3 CZ20031612 A3 CZ 20031612A3 CZ 20031612 A CZ20031612 A CZ 20031612A CZ 20031612 A CZ20031612 A CZ 20031612A CZ 20031612 A3 CZ20031612 A3 CZ 20031612A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- alkali metal
- dronedarone
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 72
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-iodo-4-methylbenzene Chemical group CC1=CC(I)=C(Br)C=C1F CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960002919 dronedarone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 29
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 24
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims description 23
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical group CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 6
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 5
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KMCRQJMZUHNLKJ-NSCUHMNNSA-N (e)-4-(4-nitrophenyl)but-3-en-2-one Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KMCRQJMZUHNLKJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000212749 Zesius chrysomallus Species 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- VGCNHFYRFVWTMU-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzofuran-2-yl)methanesulfonamide Chemical class C1=CC=C2OC(NS(=O)(=O)C)=CC2=C1 VGCNHFYRFVWTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového farmaceutického prostředku, který jako aktivní složku obsahuje benzoylbenzofuranový derivát.
Vynález se zvláště týká farmaceutického prostředku pro parenterální podání, který jako aktivní složku obsahuje
2-butyl-3-( 4 - [ [3-(dibutylamino)propoxy]]benzoyl)-5-(methansulfonamido)benzofuran, známý též jako dronedaron, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, zejména hydrochlorid.
Současný stav techniky
Tento derivát (methansulfonamido)benzofuranu a jeho farmaceuticky přijatelné soli byly zveřejněny v patentovém spisu EP 0 471 609, spolu s jejich terapeutickými aplikacemi.
Tato sloučenina je zvláště výhodná v oblasti kardiovaskulárních onemocnění, zejména jako antiarytmikum.
Dronedaron ve formě svého hydrochloridu vykazuje omezenou rozpustnost ve vodném prostředí: při laboratorní teplotě je jeho rozpustnost 0,5 mg/ml při pH = 4,85. Tato rozpustnost se prakticky nemění v oblasti pH od 1,5 až 5, ale je prakticky zanedbatelná při hodnotách pH vyšších než 5,5.
Rozpustnost hydrochloridu dronedaronu se však zvýší v přítomnosti mononatriumfosfátového (dihydrogenfosforečnan sodný, NaH2PO4) pufru: při laboratorní teplotě se pohybuje od 2 mg/ml do 2,25 mg/ml v oblasti pH od 1,5 do 5, zatímco pak náhle klesá a při pH = 5,5 je prakticky nulová.
Několikadenní testy na potkanech s vodným prostředkem obsahujícím 1,065 mg/ml hydrochloridu dronedaronu v přítomnosti
-2«· ·« • > « 4 • * * · • · 444
4 4
4 9 9
4 9
4 44 4
4 9 » » * · · ♦ · ·» • »
4
4
4 ·* • · »· fosfátového pufru však ukázaly malou lokální toleranci tohoto prostředku, v protikladu k témuž prostředku, který neobsahoval tento hydrochlorid.
Navíc se dronedaron projevuje jako silný iontový surfaktant, což ve vodném roztoku vede k značnému snížení povrchového napětí. Tato vlastnost se projevuje stejně silně v přítomnosti fosfátového pufru i bez něho a může se předpokládat, že je částečně odpovědná za samoagregaci molekul dronedaronu ve vodném roztoku. Ve skutečnosti je tato supramolekulární organizace v roztoku způsobena tvorbou dimerů, orientovaných způsobem „hlava k ocasu (head to tail) a slepených v překrývajících se vrstvách. Když jsou tyto dimery podány injekcí, způsobí prasknutí buněčné membrány, což vede ke vzniku zánětu v místě injekce. Obecně je možno předpokládat, že tyto surfaktantní vlastnosti dronedaronu jsou odpovědné za špatnou toleranci vůči prostředku, ve kterém je dronedaron přítomen.
V patentovém spisu US 4 727 064 je publikováno, že vodné roztoky derivátů cyklodextrinu, zvláště hydroxypropyl-p-cyklodextrinu, jsou schopny zvyšovat rozpustnost léčivých látek, a že roztoky cyklodextrinových derivátů nezpůsobují lokální podráždění. Nikde však není zmínka o lokální toleranci takových roztoků β-cyklodextrinových derivátů, které součesně obsahují léčivé látky.
Ve smyslu předloženého vynálezu byla vyslovena domněnka, že cyklodextrinové deriváty, přítomné v prostředku, obsahujícím vodný roztok dronedaronu, například ve formě hydrochloridu, by mohly zlepšit toleranci vůči této aktivní složce při parenterální aplikaci.
Za tím účelem se prováděly testy na potkanech, trvající několik dní, s vodným prostředkem obsahujícím 1,065 mg/ml hydrochloridu dronedaronu za přítomnosti cyklodextrinového • ·
-3·· ···· derivátu, v tomto případě hydroxypropyl-p-cyklodextrinu. Podání takového prostředku však vykazovalo výraznou intoleranci v místě injekce, zatímco identický prostředek bez hydrochloridu dronedaronu byl dobře tolerován.
Bylo tudíž důležité nalézt takový injektabilní prostředek, obsahující dronedaron, v němž by dronedaron byl s výhodou ve formě farmaceuticky přijatelných solí, jako je jeho hydrochlorid, a tento prostředek by byl dostatečně koncentrovaný pro terapeutické použití a neměl by výše zmíněné nevýhody.
Podstata vynálezu
Jak ukazuje předložený vynález, nyní bylo překvapivě nalezeno, že je možné připravit vodné roztoky dronedaronu, zejména ve formě jeho hydrochloridu, které jsou koncentrované a které jsou při podání přijatelně tolerovány.
Bylo nalezeno, že deriváty β-cyklodextrinu, pokud jsou použity v kombinaci s vhodným pufrem, jsou schopny zvýšit rozpustnost dronedaronu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí a zabránit jejich samoagregaci.
Předložený vynález se tudíž týká farmaceutického prostředku pro parenterální aplikaci, který obsahuje:
• dronedaron, nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí, jako aktivní složku, • fyziologicky přijatelný roztok pufru, který je schopen udržovat pH prostředku mezi 3 a 5, • fyziologicky přijatelný derivát β-cyklodextrinu, rozpustný ve vodě.
Pokud není uvedeno jinak, pak v celém popisu i v nárocích patentu procenta různých složek, tvořících prostředek podle vynálezu, tedy procenta aktivní komponenty, pufru, derivátu
-4·· ···· β-cyklodextrinu nebo jakékoliv jiné přísady, jsou vyjádřena v hmotnostních poměrech, tedy jako hmotnostní procenta, vztažená na konečný prostředek.
Dronedaron, s výhodou ve formě jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí, například hydrochloridu, je přítomen v prostředcích podle vynálezu v množství 0,01 % až 4 %, například v množství 0,1 % až 0,8 %. Preferované prostředky však obsahují od 0,4 % do 0,8 % dronedaronu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
Roztok pufru se obvykle volí z fyziologicky přijatelných vodných roztoků, které jsou schopny rozpouštět aktivní sloučeninu i udržovat pH prostředku mezi 3 a 5.
Roztoky pufrů, které se mohou použít ve smyslu vynálezu, mohou být například vodné roztoky obsahující pufrový systém, zvolený z následujících:
• kyselina octová / octan alkalického kovu, • kyselina fumarová / fumarát alkalického kovu, • kyselina jantarová / jantaran alkalického kovu, • kyselina citrónová / citran alkalického kovu, • kyselina vinná / vinnan alkalického kovu, • kyselina mléčná / mléčnan alkalického kovu, • kyselina maleinová / maleinan alkalického kovu, • kyselina methansulfonová / methansulfonan alkalického kovu, • dihydrogenfosforečnan alkalického kovu, přičemž alkalický kov ve všech výšeuvedených solích je například sodík nebo draslík.
Preferovaný pufr je dihydrogenfosforečnan alkalického kovu, jako je například dihydrogenfosforečnan sodný (mononatrium• ·
-5•4 4444 ► · 4 <
44 fosfát) nebo dihydrogenfosforečnan draselný (monokaliumfosfát). Tento pufr je schopen udržovat pH prostředku při 4,5. Hodnoty pH, které jsou vyšší než uvedená hodnota, vedou k silnému snížení rozpustnosti dronedaronu, a zvláště jeho hydrochloridu, ve vodě.
Ve většině případů iontová síla roztoku pufru bude mezi 0,005 molární a 0,5 molární, s výhodou mezi 0,01 a 0,2 molární, například od 0,05 do 0,15 molární. Při iontové síle nad 0,5 molární existuje riziko, že koncentrace solí v prostředí bude snižovat stabilitu prostředků podle vynálezu a povede k tomu, že se stanou hypertonické, zatímco při koncentracích nižších než 0,005 molárních nebude mít přítomnost pufru žádný účinek.
Jako příklad je možno zmínit 0,05 až 0,15 molární vodné roztoky pufrů na bázi dihydrogenfosfátu alkalického kovu, například mononatriumfosfátu nebo monokaliumfosfátu.
Co se týče ve vodě rozpustného derivátu β-cyklodextrinu, volí se z fyziologicky přijatelných sloučenin tohoto typu, přičemž zvolený derivát je obecně rozpustnější ve vodě než samotný β-cyklodextrin. Samotný β-cyklodextrin je navíc nepoužitelný neboť je málo rozpustný ve vodě a je toxický.
Jako příklady derivátů β-cyklodextrinu, které je možno použít v prostředcích podle vynálezu, je možno uvést sulfobutyletherový derivát β-cyklodextrinu, dimethyl^-cyklodextrin, trimethyl-p-cyklodextrin, a jejich směsi. Je však výhodné použít hydroxypropyl-β-cyklodextrin.
Derivát β-cyklodextrinu se většinou přidává do parenterálních prostředků v množství 0,5 % až 50 %, s výhodou 1 % až 10 %, například 5 %, a v množství 5 až 20krát větším než je hmotnost dronedaronu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, s výhodou v množství 10 až 15krát větším, a zejména 12 až 13krát větším než tato hmotnost.
• ·
-β·« • · • · · 9 > · · 1 ·♦ « · ·· ····
Jak již bylo naznačeno výše, zmíněné β-cyklodextrinové deriváty, použity v kombinaci s vhodným pufrem, například s fosfátovým pufrem, v prostředku podle vynálezu, umožňují zejména zvýšit rozpustnost dronedaronu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí ve vodě. Například v případu hydrochloridu dronedaronu, jeho rozpustnost může být za těchto podmínek zvýšena na přibližně 6,5 mg/ml v přítomnosti 100 mmolárního fosfátového pufru a 5 % hydroxypropyl-p-cyklodextrinu.
Navíc bylo prokázáno, že tyto deriváty β-cyklodextrinu jsou schopny zabránit asociaci molekul dronedaronu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí, a to tvorbou inkluzního komplexu s touto aktivní sloučeninou. Bylo prokázáno, že tento inkluzní komplex může procházet buněčnou membránou, aniž by ji porušil, a tudíž se tím překonají problémy spojené s lokální intolerancí, pozorované u prostředků, které obsahují buďto příslušný pufr nebo β-cyklodextrinový derivát.
Pokud je to nutné, prostředky podle vynálezu mohou obsahovat jednu nebo několik dalších přísad, zvláště konzervační nebo ochranné činidlo, jako například baktericidní látku, nebo sloučeninu, která je schopna udržovat isotonicitu prostředku, například mannit.
Prostředky podle vynálezu jsou charakterizovány vysokou stabilitou, což umožňuje dlouhé skladování a efektivní použití pro injekční aplikaci.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou obvykle získat tím způsobem, že se vodné medium, složené z vhodného pufrového systému, z rozpustného derivátu β-cyklodextrinu a případného excipientu, zahřeje na 50°C až 60°C, s výhodou na 55°C, a při této teplotě se k němu přidá aktivní složka.
Charakteristiky a výhody prostředků podle vynálezu budou zřejmé ve světle výsledků, uvedených níže pro prostředky, uvedené jako příklady.
4 • ·
-7I. Lokální tolerance u zvířat
Testy se provádějí za účelem vyhodnocení lokální tolerance k různým vodným prostředkům, které obsahují hydrochlorid dronedaronu, nebo obsahují pouze odpovídající vehikulum jako placebo.
Dávka jednoho z vodných prostředků, popsaných níže, se aplikuje denně po dobu 5 dnů intravenózně skupinám 5 potkaních samců. Injekce se provede do kaudální žíly, nejlépe v distální oblasti, pak ve středové oblasti a konečně v proximální oblasti.
Zvířata se pak 8. den utratí a ocasy se oddělí pro eventuální mikroskopické vyšetření.
Získané výsledky jsou následující:
a) Prostředky, obsahující 0,1 % báze dronedaronu
Aplikovaná dávka: 5 ml/kg, t.j. 5 mg/kg/den.
Testované prostředky:
| PROSTŘEDEK (v mg) | ||||||
| PŘÍSADY | A | B | C | D | E | F |
| Hydrochlorid dronedaronu (odpovídá 1 mg volné báze dronedaronu) | 1,065 | 1,065 | 1,065 | |||
| Hydroxypropyl- -β-cyklodextrin | 50 | 50 | 50 | 50 | ||
| Bezvodý dihydrogen- fosforečnan sodný | 12 | 12 | 12 | 12 | ||
| Nepyrogenický mannit | 8 | 8 | 45 | 45 | 20 | 20 |
Tyto přísady se přidají k množství vody, potřebnému k doplnění na objem 1 ml.
Prostředky A, Β, E a F mají hodnotu pH 4,5 a prostředky C a D mají hodnotu pH mezi 4,5 a 6,5.
• · · · · ·
1) Prostředek A (obsahující derivát β-cyklodextrinu a fosfátový pufr)
Žádné lokální klinické příznaky nebyly pozorovány.
Lokální tolerance tohoto prostředku se může hodnotit jako velmi dobrá.
2) Prostředky B, D a F (placeba)
Nepozorovaly se žádné lokální klinické příznaky.
3) Prostředek C (obsahující derivát β-cyklodextrinu, ale žádný fosfátový pufr)
Po jediné injekci ocasy všech zvířat vykazovaly lokální červené skvrny a byly na omak tvrdé. Počínaje druhou injekcí byly další injekce bolestivé a musely se provádět do střední části a potom do proximální části (báze) ocasu.
Vzhledem ke stavu ocasu nebylo možno v injekcích dále pokračovat. Dvě zvířata byla schopna pouze tří injekcí, dvě další dostala čtyři injekce a pouze jedno bylo schopno ošetření i pátý den. Pátý den ocasy čtyř zvířat zčernaly (pravděpodobně nekróza).
Lokální intolerance tohoto prostředku je hodnocena jako silná
4) Prostředek E (obsahující fosfátový pufr ale žádný derivát β-cyklodextrinu)
Po jedné až třech injekcích ocasy zvířat vykazovaly lokální červené skvrny po celé délce ocasu. Čtvrtý den se musela dvěma zvířatům dát injekce do střední části (a už ne do distální části). Pátý den u čtyř zvířat nebylo z technických důvodů možno provést injekce a ocasy všech zvířat byly tvrdé.
Lokální intolerance tohoto prostředku je hodnocena jako výrazná.
Tyto kombinované výsledky jasně ukazují, že z prostředků, obsahujících hydrochlorid dronedaronu, pouze prostředky, které •0 0000 • 0 ·
-90 * · · obsahují jak pufr, tak derivát β-cyklodextrinu, vykazují uspokojivou lokální toleranci.
b) Prostředky, obsahující 0,4 % báze dronedaronu
Aplikovaná dávka: 2 ml/kg, tj. 2 mg/kg/den.
Testované prostředky:
| PROSTŘEDEK | (v mg) | ||||
| PŘÍSADY | G | H | I | J | |
| Hydrochlorid dronedaronu (odpovídá 4 mg volné báze dronedaronu) | 4,260 | 0 | 4,260 | ||
| Hydroxypropyl- -β-cyklodextrin | 50 | 50 | |||
| Směs methylovaných derivátů β-cyklodextrinu | 50 | 50 | |||
| Bezvodý dihydrogen- fosforečnan sodný | 12 | 12 | 12 | 12 | |
| Nepyrogenický mannit | 8 | 8 | 8 | 8 |
Tyto přísady se přidají k množství vody, potřebné k doplnění na objem 1 ml.
Všechny čtyři prostředky mají hodnotu pH 4,5.
1) Prostředky Gal (obsahující derivát β-cyklodextrinu a fosfátový pufr)
Nebyly pozorovány žádné klinické příznaky.
2) Prostředky H a J (placeba)
Nebyly pozorovány žádné klinické příznaky.
Lokální tolerance těchto prostředků je hodnocena jako velmi dobrá a ekvivalentní.
·· ····
Tyto výsledky opět ukazují výbornou lokální toleranci prostředků, obsahujících hydrochlorid dronedaronu, když tyto prostředky obsahují jak vhodný pufr tak i derivát β-cyklodextrinu.
II. Lokální tolerance u člověka
Byly provedeny srovnávací testy s cílem vyhodnotit lokální toleranci dvou prostředků, obsahujících hydrochlorid dronedaronu. Jeden z nich obsahoval fosfátový pufr ale žádný derivát β-cyklodextrinu, v tomto případě prostředek E, druhý prostředek obsahoval obě tyto látky, a to:
| PŘÍSADY | PROSTŘEDEK K (v mg) |
| Hydrochlorid dronedaronu (odpovídá 4 mg volné báze dronedaronu) | 4,26 |
| Nepyrogenní mannit | 8,0 |
| Hydroxypropyl^-cyklodextrin | 50,0 |
| Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného | 15, 6 |
Tyto přísady se přidají k množství vody, potřebnému k doplnění na objem 1 ml.
A) V prvé sérii testů se 28 zdravých mužů rozdělí do 7 skupin po 4 osobách.
• Třem osobám v každé skupině se aplikuje prostředek E s takovým množstvím hydrochloridu dronedaronu, které odpovídá 5, 10, 20 nebo 40 mg báze dronedaronu, a to během 30 minut, nebo s takovým množstvím hydrochloridu dronedaronu, které odpovídá 40, 60 nebo 80 mg báze • 4 • 4 4444
•·4 ·
4 4 4 4 4 dronedaronu, a to během 60 minut, přičemž jedné osobě v každé skupině se podá placebo. Všem osobám se prostředek aplikuje perfúzí do antekubitální žíly.
Použitý prostředek E se použije po zředění 5%ním roztokem dextrosy tak, aby v něm výsledná koncentrace aktivní látky byla 0,333 mg/ml. V důsledku toho se tedy perfúzní objem a rychlost podání za minutu pro každou dávku liší.
Po aplikaci se u dvou osob, jimž byla dávka aplikována během 30 minut, objevila flebitida, která zmizela, ale způsobila ztvrdnutí žíly, které přetrvávalo i po osmi dnech.
Podobně u třech osob, jimž byla dávka aplikována během 60 minut, se objevila chemicky způsobená flebitida, která sice zmizela, ale způsobila ztvrdnutí žíly, které přetrvávalo i po osmi dnech.
U žádné z pokusných osob, kterým bylo aplikováno placebo, nebyla pozorována žádná reakce v místě perfúze.
B) Ve druhé sérii testů se 32 zdravých mužů rozdělí do 5 skupin.
• Třem osobám ve dvou skupinách se aplikuje prostředek K s takovým množstvím hydrochloridu dronedaronu, které odpovídá 10 nebo 20 mg báze dronedaronu, a to během minut, přičemž jedné osobě v každé skupině se podá placebo. Všem osobám se prostředek aplikuje perfúzí do antekubitální žíly.
• Šesti osobám ve třech skupinách se aplikuje prostředek K s takovým množstvím hydrochloridu dronedaronu, které odpovídá 40, 60 nebo 80 mg báze dronedaronu, a to během 30 minut, přičemž dvěma osobám v každé skupině se podá placebo. Všem osobám se prostředek aplikuje perfúzí do antekubitální žíly.
i •0 0000
12• 0 0 • 0 0 • 0 0 0 0 0 t • 0 0·
Prostředek Κ se použije po zředění 5%ním roztokem dextrosy.
Navíc se perfúzní objem nastaví na 120 ml a rychlost podání na 4 ml/minutu.
V důsledku toho se koncentrace hydrochloridu dronedaronu v perfúzním roztoku zvyšuje podle dávky podané aktivní látky a mění se od 0,083 mg/ml pro dávku 10 mg až na 0,666 mg/ml pro dávku 80 mg.
Vůči prostředku K je lokální tolerance lepší než po perfúzích prostředku E, protože ani v jednom případě nebyla po aplikaci prostředku K pozorována žádná flebitida nebo chemicky způsobená flebitida.
Ve srovnání s prostředkem E jsou výsledky získané s prostředkem K zvláště pozoruhodné u dávek 40, 60 a 80 mg, protože doba perfúze je kratší (30 minut proti 60 minutám u prostředku E) a koncentrace aplikované perfúzní kapaliny je vyšší.
Při dávce 80 mg je koncentrace hydrochloridu dronedaronu v aplikovaném prostředku K 0,666 mg/ml místo 0,333 mg/ml v případě prostředku E.
Uvedené výsledky potvrzují u člověka velmi dobrou toleranci vůči prostředkům obsahujícím hydrochlorid dronedaronu, vhodný pufr a derivát β-cyklodextrinu, ve srovnání s analogickými prostředky, které pufr neobsahují.
Následující příklady provedení vynálezu ilustrují předložený vynález, aniž by ho jakkoliv omezovaly.
-13• · ·
♦ · · • 9 ·· ····
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Injektabilní prostředek s hydrochloridem dronedaronu
Připraví se injektabilní farmaceutický prostředek následujícího složení:
Hydrochlorid dronedaronu (odpovídající 4 mg báze dronedaronu) 4,26 mg
Hydroxypropyl-p-cyklodextrin 50,00 mg
Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného 15,60 mg
Mannit 8,00 mg
Voda (pro injekce) doplnit do 1 ml.
Prostředek se připraví podle nížeuvedeného postupu:
mg hydroxypropyl-p-cyklodextrinu, 15,6 mg dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného a 8 mg mannitu se rozpustí v 75 % celkového množství vody pro injekce. Získaný roztok se zahřeje na 55°C a pak se k němu za míchání magnetickým míchadlem přidá 4,26 mg hydrochloridu dronedaronu. Směs se magneticky míchá ještě 30 minut a pak se roztok doplní vodou pro injekce na 100 % konečného objemu. Roztok se přefiltruje přes membránu o porozitě 0,22 mm a stanoví se jeho čirost, hodnota pH a osmolalita.
Získají se následující výsledky:
Turbidita: 1,1 NTU (nephelometric turbidity unit) pH:
osmolalita:
4,5
311 mosmol/kg.
Takto získaný roztok je čirý a isotonický a může se autoklávovat při 121°C po dobu 35 minut. Je stálý po dobu 6 měsíců při 5°C, 25°C a 40°C a může se zředit 5%ním roztokem glukosy a 0,9%ním roztokem chloridu sodného.
-14** φφ • φ * ··· • I ··· » · · · · • * * φ φ φ ·
Příklady 2 až 4
Stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se připraví následující prostředky:
Příklad 2: Hydrochlorid dronedaronu (odpovídající mg báze dronedaronu) 4,26 mg
Hydroxypropyl-p-cyklodextrin 50,00 mg
Bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný 12,00 mg
Mannit 8,00 mg
Voda (pro injekce) doplnit do 1 ml
Příklad 3: Hydrochlorid dronedaronu (odpovídající mg báze dronedaronu) 1,065 mg Hydroxypropyl-p-cyklodextrin 50,00 mg Bezvodý dihydrogenfosforečnan sodný 12,00 mg Mannit 8,00 mg
Voda (pro injekce) doplnit do 1 ml
Příklad 4: Hydrochlorid dronedaronu (odpovídající 4 mg báze dronedaronu)
Směs methylovaných derivátů β-cyklodextrinu
Mannit
Voda (pro injekce)
4,26 mg
50,00 mg 8,00 mg doplnit do 1 ml.
Příklad 5
Dávková jednotka pro injekční aplikaci hydrochloridu dronedaronu
Skleněná vialka o celkovém objemu 3 ml, obsahující 1 ml prostředku s hydrochloridem dronedaronu, připraveného v příkladu 1, se sterilizuje v autoklávu při 121°C po dobu 35 minut.
φφφφ
-15• · 9 9 • · 9 9 * · » 9 • · 9 9 9 ♦ · 9 • 9 • 999
9 9 • 9 9 ····
9 9 • 9 9 •99 9
9 · 9 «9 99
Vialka se pak uzavře za aseptických podmínek, čímž se získá dávková jednotka, obsahující 4,26 mg hydrochloridu dronedaronu, což odpovídá 0,4 % báze dronedaronu.
Claims (18)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Farmaceutický prostředek pro parenterální podání, vyznačující se tím, že obsahuje:• dronedaron nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí jako aktivní složku, • fyziologicky přijatelný roztok pufru, který je schopen udržovat hodnotu pH prostředku mezi 3 a 5, • fyziologicky přijatelný ve vodě rozpustný derivát β-cyklodextrinu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačuj ίο i se t i m, že obsahuje 0,01 % až 4 % aktivní složky.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačuj íc í se t í m, že obsahuje 0,4 % až 0,8 % aktivní složky.
- 4. Farmaceutický prostředek podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že roztok pufru je vodný roztok, obsahující pufrový systém zvolený z následujícího souboru:• kyselina octová / octan alkalického kovu, • kyselina fumarová / fumarát alkalického kovu, • kyselina jantarová / jantaran alkalického kovu, • kyselina citrónová / citran alkalického kovu, • kyselina vinná / vinnan alkalického kovu, • kyselina mléčná / mléčnan alkalického kovu, • kyselina maleinová / maleinan alkalického kovu, • kyselina methansulfonová / methansulfonan alkalického kovu, • dihydrogenfosforečnan alkalického kovu.-17« • · • · « · • · · · ·* ♦♦
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačuj ίο í se t í m, že pufrový systém je dihydrogenfosforečnan alkalického kovu.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačuj íc í se t i m, že pufrový roztok dihydrogenfosforečnanu alkalického kovu udržuje hodnotu pH při 4,5.
- 7. Farmaceutický prostředek podle jednoho z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že iontová síla roztoku pufru je mezi 0,005 molární a 0,5 molární.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačuj ίο í se t í m, že iontová síla roztoku pufru je mezi 0,01 molární a 0,2 molární.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že iontová síla roztoku pufru je mezi 0,05 molární a 0,15 molární.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že roztok pufru je 0,05 až 0,15 molární vodný roztok dihydrogenfosforečnanu alkalického kovu.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, 5, 6 nebo 10, vyznačující se tím, že alkalický kov je sodík nebo draslík.9 ·-1812. Farmaceutický prostředek podle jednoho z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný derivát β-cyklodextrinu je zvolen ze souboru hydroxypropyl-β-cyklodextrin, sulfobutyletherový derivát β-cyklodextrinu, dimethyl-p-cyklodextrin, trimethyl-p-cyklodextrin, a jejich směsi.
- 13. Farmaceutický prostředek podle jednoho z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný derivát β-cyklodextrinu je hydroxypropyl-p-cyklodextrin.
- 14. Farmaceutický prostředek podle jednoho z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný derivát β-cyklodextrinu je přítomen v množství 0,5 až 50 %.
- 15. Farmaceutický prostředek podle jednoho z nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný derivát β-cyklodextrinu je přítomen v množství 5krát až 20krát větším než je hmotnost dronedaronu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se t i m, že ve vodě rozpustný derivát β-cyklodextrinu je přítomen v množství 12krát až 13krát větším než je hmotnost dronedaronu nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí.
- 17. Farmaceutický prostředek podle jednoho z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že navíc obsahuje konzervační nebo ochranné činidlo.-19Φ φ φ φ φ φ φφΦΦΦΦΦΦ φφφφ > · ♦ « φφ φφ
- 18. Farmaceutický prostředek podle jednoho z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že navíc obsahuje sloučeninu, umožňující udržovat isotonicitu.
- 19. Farmaceutický prostředek podle jednoho z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že aktivní složkou je hydrochlorid dronedaronu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0016071A FR2817750B1 (fr) | 2000-12-11 | 2000-12-11 | Composition pharmaceutique de dronedarone pour administration parenterale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031612A3 true CZ20031612A3 (cs) | 2003-09-17 |
| CZ297788B6 CZ297788B6 (cs) | 2007-03-28 |
Family
ID=8857483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031612A CZ297788B6 (cs) | 2000-12-11 | 2001-12-10 | Farmaceutický prostredek pro parenterální podání |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6939865B2 (cs) |
| EP (1) | EP1343473B1 (cs) |
| JP (1) | JP4399161B2 (cs) |
| KR (1) | KR100849758B1 (cs) |
| CN (1) | CN1235566C (cs) |
| AR (1) | AR031649A1 (cs) |
| AT (1) | ATE348599T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002217229B2 (cs) |
| BG (1) | BG66187B1 (cs) |
| BR (1) | BR0116060B1 (cs) |
| CA (1) | CA2427375C (cs) |
| CZ (1) | CZ297788B6 (cs) |
| DE (1) | DE60125411T2 (cs) |
| EA (1) | EA005314B1 (cs) |
| FR (1) | FR2817750B1 (cs) |
| HU (1) | HU229372B1 (cs) |
| IL (2) | IL155428A0 (cs) |
| IS (1) | IS2349B (cs) |
| MA (1) | MA26969A1 (cs) |
| ME (2) | MEP20408A (cs) |
| MX (1) | MXPA03005221A (cs) |
| NO (1) | NO332294B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ525661A (cs) |
| OA (1) | OA12416A (cs) |
| PL (1) | PL199846B1 (cs) |
| RS (1) | RS50348B (cs) |
| SK (1) | SK287115B6 (cs) |
| TW (1) | TWI246926B (cs) |
| WO (1) | WO2002047660A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303406B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009526851A (ja) * | 2006-02-14 | 2009-07-23 | ワイス | ＥＲβ選択的リガンドの水性薬学的配合物 |
| GB0719180D0 (en) | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| FR2930149B1 (fr) * | 2008-04-17 | 2011-02-18 | Sanofi Aventis | Association de dronedarone avec au moins un diuretique, son application en therapeutique |
| WO2009144550A2 (en) | 2008-04-17 | 2009-12-03 | Sanofi-Aventis | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality |
| EP2116239A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-11 | Sanofi-Aventis | Method for managing the risks associated with an increase in serum creatinine during dronedarone treatment |
| FR2959132A1 (fr) * | 2010-04-22 | 2011-10-28 | Sanofi Aventis | Procedes pour l'evaluation et la reduction des risques |
| TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
| US20120005128A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-05 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone / calcium channel blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrilation |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| CN102342907A (zh) | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 决奈达隆固体分散体及其制备方法 |
| KR20120094557A (ko) * | 2011-02-01 | 2012-08-27 | 동아제약주식회사 | 피에이치 비의존적 용출양상을 갖는 부정맥치료제 제제 |
| CN102908307A (zh) * | 2011-08-03 | 2013-02-06 | 天津市嵩锐医药科技有限公司 | 供注射用盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法 |
| CN104470500A (zh) * | 2012-07-12 | 2015-03-25 | 赛诺菲 | 包含1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物的抗肿瘤组合物 |
| CN114377148B (zh) * | 2020-10-20 | 2023-09-29 | 上海博志研新药物研究有限公司 | 盐酸决奈达隆药物组合物、其制备方法及应用 |
| WO2023019993A1 (zh) * | 2021-08-16 | 2023-02-23 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 盐酸决奈达隆注射组合物、其制备方法及应用 |
| EP4527375A1 (en) * | 2022-12-07 | 2025-03-26 | RemeGen Co., Ltd. | Taci-fc fusion protein liquid pharmaceutical preparation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| FR2746013B1 (fr) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Sanofi Sa | Utilisation de composes antiarythmiques dans la prevention de la mortalite post infarctus |
| JP2004327321A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Jst Mfg Co Ltd | コネクタ |
-
2000
- 2000-12-11 FR FR0016071A patent/FR2817750B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-10 AU AU2002217229A patent/AU2002217229B2/en not_active Ceased
- 2001-12-10 JP JP2002549234A patent/JP4399161B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 HU HU0500842A patent/HU229372B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 DE DE60125411T patent/DE60125411T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 ZA ZA200303406A patent/ZA200303406B/en unknown
- 2001-12-10 AU AU1722902A patent/AU1722902A/xx active Pending
- 2001-12-10 CZ CZ20031612A patent/CZ297788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 CN CNB018203884A patent/CN1235566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 TW TW090130522A patent/TWI246926B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 ME MEP-204/08A patent/MEP20408A/xx unknown
- 2001-12-10 ME MEP-2008-204A patent/ME00083B/me unknown
- 2001-12-10 BR BRPI0116060-5B1A patent/BR0116060B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 RS YUP-465/03A patent/RS50348B/sr unknown
- 2001-12-10 MX MXPA03005221A patent/MXPA03005221A/es active IP Right Grant
- 2001-12-10 CA CA2427375A patent/CA2427375C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 WO PCT/FR2001/003903 patent/WO2002047660A1/fr not_active Ceased
- 2001-12-10 NZ NZ525661A patent/NZ525661A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 PL PL362788A patent/PL199846B1/pl unknown
- 2001-12-10 AR ARP010105716A patent/AR031649A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-12-10 US US10/450,320 patent/US6939865B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-10 OA OA1200300152A patent/OA12416A/fr unknown
- 2001-12-10 AT AT01270322T patent/ATE348599T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 SK SK726-2003A patent/SK287115B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 EA EA200300406A patent/EA005314B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 KR KR1020037007744A patent/KR100849758B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-10 IL IL15542801A patent/IL155428A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-10 EP EP01270322A patent/EP1343473B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-14 IL IL155428A patent/IL155428A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-18 BG BG107748A patent/BG66187B1/bg unknown
- 2003-04-29 NO NO20031958A patent/NO332294B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 IS IS6801A patent/IS2349B/is unknown
- 2003-06-03 MA MA27190A patent/MA26969A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4764004B2 (ja) | アミオダロンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤 | |
| KR101434324B1 (ko) | 피모벤단과 사이클로덱스트린의 복합물을 포함하는 액상 제제 | |
| US20240091198A1 (en) | Aqueous composition comprising dantrolene | |
| CZ20031612A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro parenterální podání | |
| JP2016525105A (ja) | 防腐エーテル化シクロデキストリン誘導体含有液体水性医薬組成物 | |
| US6025396A (en) | Stable prostaglandin E1-containing injectable composition | |
| JP2008542260A (ja) | 新規の注射可能組成物及びその調製方法 | |
| SK3442002A3 (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids | |
| MXPA02009336A (es) | Solucion parenteral que contiene amiodarona. | |
| TW202304426A (zh) | 用於注射之包含１－（５－（２，４－二氟苯基）－１－（（３－氟苯基）磺醯基）－４－甲氧基－１ｈ－吡咯－３－基）－ｎ－甲基甲胺的新調配物 | |
| EP4076442A1 (en) | Pharmaceutical composition of cyclooxygenase - 2 inhibitors | |
| EP1508332A1 (en) | Medicinal composition | |
| HK1055906B (en) | Pharmaceutical dronedarone composition for parenteral administration | |
| JP2024519586A (ja) | １－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１ｈ－ピロール－３－イル）－ｎ－メチルメタンアミンを含む新規な注射用製剤 | |
| ZA200201743B (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with pharmacological properties. | |
| KR20240007191A (ko) | 약학적 제제 | |
| EA023081B1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма флупиртина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161210 |