CN104470500A

CN104470500A - 包含1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物的抗肿瘤组合物

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Publication number: CN104470500A
Application number: CN201380037070.8A
Authority: CN
Inventors: J-R·奥塞林; S·阿萨杜里安; T·贝纳尔德; H·古劳乌伊克; A·马蒂厄; M-T·佩拉基亚
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2012-07-12
Filing date: 2013-07-11
Publication date: 2015-03-25
Also published as: MA37753B1; WO2014009500A1; MA37753A3; CR20150005A; AR091727A1; IL236662A0; CA2878500A1; HK1209642A1; SG11201500123XA; BR112015000497A2; CL2015000074A1; UY34909A; EA201590199A1; IN2015KN00075A; KR20150030761A; TN2015000011A1; US20150119391A1; TW201402121A; CO7160069A2; JP2015525754A

Abstract

本发明涉及一种包含1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物的抗肿瘤组合物及其用于治疗癌症的用途。

Description

包含1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物的抗肿瘤组合物

本发明涉及一种包含1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物的抗肿瘤组合物及其在于治疗癌症中的用途。

【现有技术和待解决的问题】

1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物(后文中称为“化合物A”)为针对实体肿瘤所开发适于静脉内施用的选择性MET受体酪氨酸激酶抑制剂。其在体外仅对人Met驱动肿瘤细胞系具有高效抗增殖活性(nM)。于人Met扩增模型中作为单一试剂的细胞抗肿瘤活性也具有高效力。

该化合物及其制备方法记载于WO 2009/056692中。

化合物A为生物制药分类系统(Biopharmaceutics ClassificationSystem(BCS))类别IV，归因于其在水中的极差溶解度(<0.1μg/mL)及低渗透性特征，因而开发用于静脉内施用以克服渗透性问题。

因此，开发包含医药可接受赋形剂或媒剂(vehicle)及容许其临床用途剂量的化合物A的可注射配制物形式的稳定医药组合物是一项挑战。

此外，仍需要寻找并最优化新颖治疗选项，以治疗患有癌症，具体而言患有晚期实体肿瘤(诸如MET基因扩增肿瘤)的患者。

本发明通过提供包含化合物A的新颖抗肿瘤医药组合物来满足此需要，其中已确定该化合物A的适宜剂量、适宜施用方案和/或可接受毒性。该组合物一般不加剧抗肿瘤剂的毒性，且尤其通过稳定肿瘤或导致肿瘤部分或完全消退来治疗癌症，尤指晚期实体肿瘤，诸如MET基因扩增肿瘤。

发明内容

·经浓缩含水液体医药组合物

根据第一方面，本发明提供一种包含1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐及环糊精的经浓缩含水液体医药组合物(后文中称为“浓缩医药组合物”)。

该经浓缩含水液体医药组合物一般为输注浓缩液。

本发明是基于发现环糊精水溶液可以溶解化合物A，甚至是高剂量化合物A。

根据本发明的含水液体组合物一般为水溶液，亦即，其所有组份(且尤其是化合物A)已溶解于该水溶液中。

有利地，通常在适宜的等渗介质中稀释后，所述浓缩医药组合物在物理及化学上是稳定的且适用于临床应用，尤其胃肠外应用。

于一实施方案中，该浓缩医药组合物的环糊精为羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)或磺基丁醚-β-环糊精钠(SBE-β-CD)。

于一实施方案中，该浓缩医药组合物的环糊精为磺基丁醚-β-环糊精钠(SBE-β-CD)，诸如

评估了pH及环糊精浓度对化合物A溶解的联合效果且显示化合物A的溶解度曲线强烈依赖于pH及环糊精浓度二者。

于一实施方案中，该浓缩医药组合物中环糊精浓度为10至50％w/v，通常为约40％w/v(其中w/v意指重量/体积)。这些环糊精浓度有利地容许：

-化合物A于温度5℃及25℃下的足够溶解度，及

-浓缩医药组合物的良好可加工性，尤其在其处理及制备上具有可接受的粘度。

此外，基于环糊精溶液中化合物A的浓度及化合物A/环糊精比值，欲施用的最大环糊精剂量被认为是安全的且与下述化合物A剂量递增方案兼容。

因为化合物A是一种弱碱(pKa＝6.4)，故其溶解度随pH变化。例如，于pH 1下其在水中的溶解度为约90μg/mL，于pH 3下约20μg/mL，及在pH 5以上则低于0.1μg/mL。

于一实施方案中，浓缩医药组合物的pH为2.5至4.0。在低于pH2.0的高盐酸盐浓度下可能因共同离子效应而出现盐酸盐沉淀，而在pH 4.5以上的溶解度则因为化合物A的固有溶解度而显著降低。

于一实施方案中，该浓缩医药组合物的pH为2.5至3.5，通常为约3.0。实际上，如下文所述，该浓缩医药组合物是一种可以稀释的浓缩形式，所获得的经稀释医药组合物为施用给患者的组合物。稀释时遭遇到的挑战之一是要避免化合物A沉淀，所述沉淀可能因较低的环糊精浓度和/或pH增加而发生。2.5至3.5(尤其系3.0)的pH有利地容许浓缩医药组合物在化合物A的特定浓度范围(约0.4至约5mg/mL)内稀释而不会发生化合物A沉淀。实际上，过低的化合物A浓度一般无法获得与输注兼容的pH(太酸的pH)而过高的化合物A浓度可能导致输注用溶液过高的高渗性风险。所获得的经稀释医药组合物因而一般可于室温(约25℃)下保持物化性稳定至少24小时。

因此，该浓缩医药组合物可包含酸(诸如盐酸)和/或碱(诸如氢氧化钠)，以获得上述pH。

于一实施方案中，该浓缩医药组合物中化合物A/环糊精重量比为1/40。

于一实施方案中，该浓缩医药组合物中化合物A/环糊精重量比为1/26.7。

典型地，该浓缩医药组合物中化合物A的浓度为5至20mg/mL，通常为10至15mg/mL，诸如10mg/mL或15mg/mL。这些浓度尤其适于在高达960mg/m²的剂量下施用该化合物。于一实施方案中，该浓缩医药组合物适于以440至570mg/m²之间的剂量(有利地为440或570mg/m²)施用化合物A。

一般而言，该经浓缩含水医药组合物的水为注射用水。

于一实施方案中，该经浓缩含水液体医药组合物由化合物A、磺基丁醚β-环糊精钠、注射用水、盐酸及氢氧化钠组成。

上述实施方案可彼此组合。

于一实施方案中，后文中称为实施方案1的浓缩医药组合物包含：

-10mg/mL的化合物A，

-40％w/v的磺基丁醚-β-环糊精钠，

及其pH为3.0。

于一实施方案中，根据实施方案1的浓缩医药组合物的单位剂量包含50mg化合物A。

于一实施方案中，后文中称为实施方案2的浓缩医药组合物包含：

-15mg/mL的化合物A，

-40％w/v的磺基丁醚-β-环糊精钠，

及其pH为3.0。

于一实施方案中，根据实施方案2的浓缩医药组合物的单位剂量包含180mg化合物A。

浓缩医药组合物一般为无菌无热原可注射的无色至浅黄色组合物。其可(例如)封装于安装有弹性塞的I型无色玻璃瓶中。

此外，该浓缩医药组合物一般可于25℃下保持稳定至少12个月，及于5℃下保持稳定至少24个月。

该浓缩医药组合物是由用于制备含水液体医药组合物的一般方法制备。一般而言，该方法包括灭菌步骤，其通常通过灭菌过滤继之以无菌装填来进行。通常会避免蒸气灭菌，因为利用此灭菌方法观察到了化合物A及环糊精的化学降解。

·经稀释含水液体医药组合物

上述浓缩医药组合物为可进行稀释的浓缩形式。

一般而言，具有上述优化参数(pH、环糊精的性质及浓度、化合物A的浓度、其他赋形剂)的浓缩医药组合物经稀释后不发生过饱和。

稀释后所获得的医药组合物(即，经稀释含水液体医药组合物)为“立即可用”组合物，亦即可施用给患者的组合物。一般而言，其为可输注组合物。

稀释介质一般为输注介质，诸如等渗输注介质。

因此，该经稀释的医药组合物(后文中称为经稀释医药组合物)包含1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐、环糊精及输注介质。

该输注介质通常为氯化钠水溶液或葡萄糖溶液，诸如0.9％氯化钠水溶液或5％葡萄糖溶液。

有利地，于室温下稀释后至少24小时该经稀释医药组合物是稳定的。

于一实施方案中，该经稀释医药组合物中化合物A的浓度为0.35至5.5mg/mL。

于一实施方案中，该经稀释医药组合物中化合物A的浓度为0.38mg/mL至3.33mg/mL。

于一实施方案中，该经稀释医药组合物中化合物A的浓度为0.58mg/mL至4.77mg/mL。

于一实施方案中，该经稀释医药组合物中化合物A的浓度为1.16mg/mL至5.09mg/mL。

于一实施方案中，经浓缩医药组合物包含10mg/mL的化合物A且及经稀释医药组合物包含0.38mg/mL至3.33mg/mL的化合物A。于一实施方案中，经浓缩医药组合物为根据实施方案1的医药组合物且经稀释医药组合物包含0.38mg/mL至3.33mg/mL的化合物A。通常在这些实施方案中，输注介质为0.9％氯化钠水溶液。例如，0.9％氯化钠水溶液(且因而是指经稀释医药组合物)容纳于聚丙烯或聚烯烃/聚酰胺输注袋中。

于一实施方案中，经浓缩医药组合物包含15mg/mL的化合物A，且经稀释医药组合物包含0.58mg/mL至4.77mg/mL的化合物A。于一实施方案中，经浓缩医药组合物为根据实施例2的医药组合物，且经稀释医药组合物包含0.58mg/mL至4.77mg/mL的化合物A。通常在这些实施例中，输注介质为0.9％氯化钠水溶液或5％葡萄糖溶液。例如，该0.9％氯化钠水溶液或5％葡萄糖溶液(且因而系指经稀释医药组合物)容纳于聚丙烯输注袋中。

于一实施方案中，经浓缩医药组合物包含15mg/mL的化合物A，且经稀释医药组合物包含1.16mg/mL至5.09mg/mL的化合物A。于一实施方案中，经浓缩医药组合物为根据实施方案2的医药组合物，且经稀释医药组合物包含1.16mg/mL至5.09mg/mL的化合物A。通常这些实施例中，输注介质为0.9％氯化钠水溶液或5％葡萄糖溶液。例如，该0.9％氯化钠水溶液或5％葡萄糖溶液(因此系指经稀释医药组合物)容纳于聚丙烯或聚烯烃/聚酰胺输注袋中。

这些浓度尤其适于以高达960mg/m²的剂量施用该化合物。于一实施方案中，经稀释医药组合物适于以570mg/m²的剂量施用化合物A。

于另一实施方案中，经稀释医药组合物适于以440mg/m²的剂量施用化合物A。

所述经浓缩组合物及经稀释组合物的单位剂量中化合物A的重量通常为20至1000mg，例如50mg或180mg。

于一实施方案中，于该经稀释医药组合物中，化合物A/环糊精重量比为1/40。

于一实施方案中，于该经稀释医药组合物中，化合物A/环糊精重量比为1/26.7。

于一实施方案中，该经稀释医药组合物的pH为3.5至4.0，通常为约4.0。

上述实施方案可彼此组合。

·用于其治疗癌症的用途的经浓缩含水液体医药组合物

根据第二方面，本发明涉及上述用于其治疗癌症的用途的经浓缩医药组合物。

于一实施方案中，使上述用于其治疗癌症的用途的经浓缩医药组合物适于以570mg/m²的剂量施用化合物A。

于另一实施方案中，使上述用于其治疗癌症的用途的经浓缩医药组合物适于依440mg/m²的剂量施用化合物A。

于一实施方案中，该经浓缩医药组合物的施用为胃肠外施用，诸如，通过灌注、输注或注射，通常通过静脉内输注。

·用于其治疗癌症的用途的经稀释含水液体医药组合物

根据第三方面，本发明涉及上述用于其治疗癌症的用途的经稀释医药组合物。

于一实施方案中，使上述用于其治疗癌症的用途的经稀释医药组合物适于以570mg/m²的剂量施用化合物A。

于另一实施例中，使上述用于其治疗癌症的用途的经稀释医药组合物适于以440mg/m²的剂量施用化合物A。

于一实施方案中，该经稀释医药组合物的施用为胃肠外施用，诸如，通过灌注、输注或注射，通常通过静脉内输注。

·以25至960mg/m²包含化合物的剂量用于其治疗癌症的用途的化合物A

根据第三方面，本发明涉及一种1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐，其以25至960mg/m²包含化合物的剂量用于其治疗癌症的用途。

于一特定实施方案中，所述化合物A或其医药可接受盐以570mg/m²的剂量用于治疗癌症。

于另一特定实施方案中，所述化合物A或其医药可接受盐以440mg/m²的剂量用于治疗癌症。

于一实施方案中，癌症为晚期实体肿瘤。

于一实施方案中，所治疗的患者罹患具有晚期实体肿瘤，其具有：

-高的总体MET蛋白质表达(在免疫组织化学(IHC)检测中≥50％的肿瘤细胞具有2+或3+MET膜水平蛋白质表达)和/或

-MET基因扩增(≥10％细胞的MET荧光原位杂交(FISH)为>4基因拷贝且MET/CEP比≥2)。

于一实施方案中，癌症为MET基因扩增肿瘤。

于一实施方案中，MET基因扩增肿瘤(即，具有MET基因扩增的实体肿瘤)为选自以下的晚期疾病：晚期胃食道癌、晚期非小细胞肺癌(NSCL)、转移性结肠直肠癌、头颈鳞状细胞癌(HNSC)、神经胶质母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。于一实施方案中，MET基因扩增肿瘤为晚期疾病诸如乳头状肾细胞癌。

一般而言，该化合物允许通过稳定肿瘤或通过诱导肿瘤部分或完全消退来治疗晚期实体肿瘤。

一般施用有效量的1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐。

1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物一般以包含25至960mg/m²的化合物剂量施用，通常选自以下剂量：25、50、75、100、150、200、250、260、300、340、350、400、440、450、570、500、550、600、650、700、740、750、800、850、900、950的960mg/m²，例如，选自以下剂量：260、340、440、570、740的960mg/m²。

于一实施方案中，该化合物A以570mg/m²的剂量施用。

于另一实施方案中，该化合物A以440mg/m²的剂量施用。

于一实施方案中，将该化合物胃肠外施用，尤其通过输注或注射，通常通过静脉内输注。

一般将该化合物调配成可包含一种或多种医药可接受赋形剂的医药组合物。该医药组合物可呈液体溶液、悬浮液或乳液的形式。

于一实施方案中，将该化合物系调配于液体组合物中。适于施用的液体组合物包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。这些液体组合物亦可包含粘结剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、甜味剂、矫味剂及着色剂等。非水性溶剂包括醇、丙二醇、聚乙二醇、丙烯酸酯共聚物、植物油(诸如橄榄油)、及有机酯(诸如油酸乙酯)。水性载剂包括醇与水的混合物、水凝胶、经缓冲介质和盐水。具体而言，生物兼容性生物可降解的乳交酯聚合物、乳交酯/乙交酯共聚物、或聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物和环糊精可为用于控制活性化合物释放的赋形剂。静脉内媒剂可包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(诸如，彼等基于林格氏葡萄糖液(Ringer's dextrose)者)等。针对这些活性化合物的其他可能适用的胃肠外传递系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、植入式输注系统和脂质体。

于一实施方案中，将该化合物调配成上述经浓缩含水液体医药组合物，尤其是根据实施方案2的含水液体医药组合物。

于一实施方案中，将该化合物调配成上述经稀释含水液体医药组合物。

通常，治疗包括由以下组成的步骤：

a)以输注介质(诸如氯化钠水溶液或葡萄糖溶液)稀释如上定义的经浓缩含水液体医药组合物，以获得如上定义的经稀释含水液体医药组合物，

b)将所获得的如上定义的经稀释含水液体医药组合物施用给患者。

例如，治疗包括由以下组成的步骤：

a)以输注介质(诸如氯化钠水溶液或葡萄糖溶液)稀释经浓缩含水液体医药组合物，其包含：

-15mg/mL的化合物A，

-40％w/v的磺基丁醚-β-环糊精钠，

及其pH为3.0，以获得包含0.58mg/mL至4.77mg/mL化合物A及其pH约4.0之经稀释含水液体医药组合物，

b)将所获得的如上定义之经稀释含水液体医药组合物施用患者。

该化合物的施用频率通常为每周一次。

通常，施用周期持续至少4周，通常为4周。可重复该施用周期，两个周期之间存在或不存在停药时段(亦即，不施用化合物的时段)。例如，可于4周(第一个周期)期间每周施用该化合物，接着停药7天，然后可于4周(第二个周期)期间每周施用该化合物。于另一实例中，不停药地重复这些周期。于一实施方案中，不停药地重复2个周期。于一实施方案中，不停药地重复4个周期。

上述实施方案可彼此组合。

本发明还涉及1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐在制造医药产品中的用途，所述医药产品用于以25至960mg/m²包含化合物的剂量用于治疗癌症。

于一实施方案中，化合物A的剂量为570mg/m²。

于另一实施方案中，化合物A的剂量为440mg/m²。

本发明还涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括以25至960mg/m²包含化合物的剂量施用1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐给有此需要的患者。

于一实施方案中，化合物A的剂量为570mg/m²。

于另一实施方案中，化合物A的剂量为440mg/m²。

·用于其治疗晚期实体肿瘤的用途的化合物A

根据第四方面，本发明涉及1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐，其用于其治疗晚期实体肿瘤的用途。

于一实施方案中，用于治疗晚期实体肿瘤用途的化合物A或其医药可接受盐以570mg/m²的剂量施用。

于另一实施方案中，用于治疗晚期实体肿瘤用途的化合物A或其医药可接受盐以440mg/m²的剂量施用。

于一实施方案中，所治疗的患者罹患晚期实体肿瘤，其具有：

于一实施方案中，癌症为MET基因扩增肿瘤。

于一实施方案中，该MET基因扩增肿瘤(即，具有MET基因扩增的实体肿瘤)为选自以下的晚期疾病：晚期胃食道癌、晚期非小细胞肺癌(NSCL)、转移性结肠直肠癌、头颈鳞状细胞癌(HNSC)、神经胶质母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。于一实施方案中，该MET基因扩增肿瘤为晚期疾病诸如乳头状肾细胞癌。

一般而言，该化合物容许通过稳定肿瘤或通过诱导肿瘤部分或完全消退来治疗晚期实体肿瘤。

包含所述化合物的医药组合物有利地是良好耐受的且不加剧抗肿瘤剂(即，1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素)的毒性。

上述用于治疗癌症的任何条件或其任何组合(例如，化合物的剂量、胃肠外施用(每周和/或至少4周的持续时间)、上述经浓缩或经稀释含水液体医药组合物的使用、一种或多种赋形剂)均可应用于治疗晚期实体肿瘤。

本发明还涉及1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐在制造用于治疗晚期实体肿瘤的医药产品中的用途。

本发明还涉及一种治疗晚期实体肿瘤的方法，该方法包括为有此需要的患者施用1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐。

·定义

-医药可接受酸：具有低毒性的有机或无机酸(参见“制药用盐(Pharmaceutical salts)”J.Pharm.Sci.1977年，66，1-19)；

-晚期实体肿瘤：局部晚期或转移性实体肿瘤，即，无法再利用手术治疗的肿瘤。该定义涉及晚期恶性实体肿瘤。

-“剂量”意指施用剂量。该剂量不一定为“单位剂量”，亦即可施用给患者且容易操作和封装的单一剂量，其保持作为包含化合物A本身或包含化合物A和一种或多种医药可接受赋形剂的医药可接受组合物(诸如上述经浓缩含水液体医药组合物)的物理和化学稳定的单位剂量。

-本发明的医药组合物一般包含治疗有效量的活性成分。本文所用术语“治疗有效量”指所施用的医药组合物中活性成分的如下量，该量足以引起一种或多种期望的药理或治疗效果和/或防止所治疗疾病的一种或多种症状的发展或使其缓解至某种程度。决定有效量或剂量时，主诊医师要考虑许多因素，包括(但不限于)：哺乳动物种类；其体型大小、年龄和一般健康状况；所涉及的特定疾病；涉及程度或疾病严重度；个别患者的反应；施用模式；所施用制剂的生物可利用性特征；所选择的剂量方案；合并用药的用法；及其他相关条件。

-本发明组合物的所有组份必须是医药可接受的。如本文所用，“医药可接受”组份为符合合理的效益/风险比率的适用于人和/或其他动物而无过度不良副作用(诸如毒性、刺激和过敏反应)的组份。

应考虑下文所述研究的条件仅供说明目的。

该研究首次在人类研究中考虑了以静脉内慢慢输注施用于罹患晚期恶性实体肿瘤的成年患者中的化合物A单一药剂的剂量递增、安全性、药物动力学和药效动力学。

于剂量递增部分中：优选患者(pt)中包括具有MET基因扩增和/或高的总体MET蛋白质表达、不可实行标准疗法的可评估或可测量实体肿瘤的pt。

于扩展群组中，优选患者(pt)中包括罹患确诊的MET基因扩增及可测量肿瘤的pt。

此研究的目的具体而言是评估在罹患MET基因扩增肿瘤的患者(pt)中化合物A的初步抗肿瘤效果。然后，优选患者中包括罹患确诊具有MET基因扩增的晚期实体肿瘤的任何患者。

测定总体Met蛋白质表达水平的方法已为本领域技术人员所熟知且可商购。

利用例如以下参考文献，采用例如本领域技术人员熟知的FISH(荧光原位杂交法)测定CMet基因拷贝(Met基因扩增)：

-BJ Trask-基因组分析：实验室手册(Genome analysis:Alaboratory manual)，1999年

-CM价格-血液评论(CM Price-Blood reviews)，1993年-Elsevier

-JK Blancato-临床细胞遗传学原理(The Principles of ClinicalCytogenetics)，1999年

-T Haaf-2000年-Wiley在线实验室(Wiley Online Library)

-H Goker、J Shipley-分子药物方法(Methods in molecularmedicine)，2001年-

-BA Tate…-分子生物学方法(METHODS IN MOLECULARBIOLOGY)-CLIFTON，2002年-Springer

-BJ Trask-遗传学趋势(Trends in Genetics)，1991年-Elsevier

研究目标

主要目标：

剂量递增

·用于根据在罹患晚期实体肿瘤的亚洲患者中所观察到的剂量限制性毒性(DLT)来确定化合物A的最大耐受剂量(MTD)。

扩展群组

·用于在以化合物A的建议剂量(RD)治疗的罹患可测量MET基因扩增肿瘤的患者中评估化合物A的初步抗肿瘤效果。

次要目标：

·表征并确认化合物A的总体安全性概貌，包括累积毒性。

·依照RECIST 1.1标准评估罹患可测量疾病的患者中化合物A的初步抗肿瘤活性。

·探究化合物A的药效动力学效果(PDy)。

·评估化合物A的药物动力学特性。

·探究MET基因扩增状态与抗肿瘤效果的关系。

·评估其他药效动力学生物标志及帮助选择可受益于化合物A的患者，作为探索性目标。

·于建议剂量下评估肿瘤体积反应，作为探索性目标。

研究设计

此研究为向罹患晚期恶性实体肿瘤的亚洲成年患者作为每周静脉内输注施用的化合物A的安全性、药物动力学(PK)的药效动力学(PDy)的开放标示剂量递增第1期研究。施用化合物A四周视为1个周期(1个理论周期包括第1天(D1)、D8、D15及D22，输注＝4周)。

剂量递增：

起始剂量为260mg/m²。

根据下表，计划从起始剂量开始进行剂量递增。

剂量程度表

剂量程度(DL)

化合物A的剂量

增量

	(mg/m²)	(％)
			1	260	30
2	340	30
			3	440	29
4	570	30
			5	740	30
6	960	30

设立研究委员会，在适宜的情况下，该研究委员会至少包括研究者、试验委托团队成员及特设专家组(生物标志、PK及统计学代表)。

该研究委员会在研究委员会会议期间基于其总体安全性及后文中所述之贝叶斯设计(Bayesian design)建议的知识来决定递增(或不递增)剂量水平。

利用具有过量控制的适应性贝叶斯设计来提供化合物A剂量递增相关的剂量建议。

此适应性递增基于整个群体中DLT概率是剂量的函数的统计(双参数逻辑(two parameter logistic))模型。该模型用于估计在各候选剂量水平下的DLT概率(亦称为DLT率)是否落在DLT可评估患者的各个新群组的20％至35％的目标区间。

该模型中若在下一个水平落在目标区间的DLT概率高于当前剂量水平时，则表示剂量递增。若在较低剂量水平落在目标区间的DLT概率高于当前剂量水平时，则表示剂量递减。否则，后续患者仍以当前剂量水平治疗。

此外，仅在控制了全球群体及各子群体的药物过量风险时才发生递增，亦即，DLT率超过35％及超过60％的风险不应超过预定的耐受风险水平。

在追踪至少3位以当前剂量水平治疗的患者至少4周后，才可继续进行在下一剂量水平登记。

于各剂量水平下治疗至少3位患者并评估剂量限制性毒性,每个国家至少一位患者。来自各国家的可评估患者人数尽量相同(于任何剂量水平下代表一个国家的患者均不应少于33％)。进行探索性分析以评估对于日本和韩国患者在所选择剂量下的DLT概率是否等同。

于剂量递增步骤期间，以相同DL治疗的1号患者与2号/3号患者之间必需间隔至少1周。于第1周期第1天(D1)(即DLT观测期)接受DLn的最后一位患者与于第1周期第1天接受DL n+1的第一位患者之间间隔至少4周。

MTD定义为欲在目标区间具有最高概率(亦即，整个亚洲群体中产生介于20及35％之间的DLT)且证实药物过量限制(全球群体及各国家社会阶层)的剂量。

基于所搜集资料来探究各族群(日本和韩国)的MTD的评估。

虽然剂量递增过程是由治疗的C1期间的安全性评估来指导的，但基于研究委员会的建议，对于剂量递增和剂量选择决策(即，扩展指定剂量水平、中间剂量水平…)亦要考虑后续施用之后所观察到的累积毒性。

扩展群组的建议剂量(RD)主要以安全性数据为基础。然而，尤其在最大施用剂量下在没有DLT无法决定MTD时，PK和PDy结果可以支持RD的决定。

群组扩展：

基于日本和韩国两个群体，将罹患MET基因扩增肿瘤的约15位患者以化合物A的RD治疗以搜集安全性、PK、PDy和初步药效数据。

各国家在扩展群组中应得到等同的代表(来自一个国家的患者不少于33％)。于此群组中，尽可能招募罹患可用于活检的肿瘤且同意在治疗前及治疗时进行肿瘤活检的患者。仔细评估安全性；尤其检测任何累积毒性。

尽可能在始于DL 260mg/m²的各DL下的至少1位患者中并在扩展群组中的至少5位患者(33％)中搜集成对活检体(新鲜肿瘤样本)。

研究群体

主要纳入标准：

I 01.始于剂量水平260mg/m²：实体肿瘤患者，其罹患不可实行标准疗法的可测量或不可测量的疾病及高的总体MET蛋白质表达(在IHC中≥50％的2+或3+阳性膜染色)和/或MET基因扩增(≥10％的细胞的MET FISH>4基因拷贝且MET/CEP比≥2)。档案肿瘤组织(FFPE和/或新鲜/冷冻组织)样本应在进入研究前12个月以内完成收集且应于进入研究供中央审查之前取得。

I 02.于建议剂量下(扩展群组)：仅具有可测量疾病及MET基因扩增的患者。档案肿瘤组织(FFPE和/或新鲜/冷冻组织)样本应在进入研究前12个月以内完成收集且应在进入研究供中央审查之前取得。

I 03.患者明了并已签署书面知情同意书(Written InformedConsent form)且愿意并能够遵照试验要求。

主要排除标准：

a)相关方法论，诸如：

E 01.年龄小于20岁的患者

E 02.ECOG性能状态>2

E 03.依据研究者意见，可能会干扰研究相关安全性或顺应性的任何严重活跃疾病或共病状态

E 04.由嗜中性粒细胞绝对计数<1.5×10⁹/L或血小板<100×10⁹/L所界定的骨髓细胞储量不良

E 05.由以下之一所界定之不良器官功能：

-总胆红素>1.5×ULN

-在有记录在案的肝转移的情况下，AST、ALT、碱性磷酸酶>2.5×ULN或>5×ULN

-血清肌酸酐>1.5×ULN，或血清肌酸酐在1.0至1.5×UNL之间，伴有肌酸酐清除率计算值<60mL/min

-蛋白尿>500mg/24小时

E 06.怀孕或母乳哺育期妇女。不同意在研究过程中及停用研究药物后3个月期间采用医学可接受避孕方法进行性活动者(男性及女性)。于筛选时，可能怀孕的女性患者必须进行阴性妊娠试验

E 07.在剂量递增部分中无肿瘤病灶(不论可测量或不可测量)，及在群组扩展中无可测量疾病

E 08.已知的脑转移(除了完全切除或之前曾进行预先照射且无进行性/复发)或软脑膜癌病

E 09.与任何先前抗癌治疗相关且根据NCI CTCAE 4.03版本≤1等级的任何特定毒性(秃头症除外)无解决办法

E 10.距上一次抗肿瘤治疗或任何研究性治疗的洗脱期(Washout period)少于3周，(在先前接受亚硝基脲和/或丝裂霉素C治疗的情况下，则为少于6周)

E 11.于研究治疗施用之前少于10天内曾进行具有严重出血风险或伤口愈合预设风险的任何外科手术

E 12.任何可能会损及参与者在研究中的能力或其结果解读的其他严重潜在医学病症

E 13.用强效CYP3A抑制剂(环孢霉素、氯霉素、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、葡萄柚汁、酮康唑、奈法唑酮(nefazodone)、伊曲康唑(itraconazole)、利托那韦(ritonavir))治疗的患者

E 14.用CYP3A诱发剂(异戊巴比妥(Amobarbital)；酰胺咪嗪(carbamazepine)；地塞米松(dexamethasone)；依法韦仑(efavirenz)；莫达非尼(modafinil)；奈韦拉平(nevirapine)；炔诺酮(norethindrone)；奥卡西平(oxcarbazepine)；苯巴比妥(phenobarbital)；泼尼松龙(prednisolone)；苯妥英(phenytoin)；扑米酮(primidone)；利福布汀(rifabutin)；立泛霉素(rifampin)；利福平(rifampicin)；利福喷汀(rifapentin)；利托那韦；司可巴比妥(secobarbital)；金丝桃草(St John’swort)；曲格列酮(Troglitazone))治疗的患者。

b)与化合物A相关者：

E 15.已知的与研究药物赋形剂相关的过敏或任何不良事件

E 16.过去曾用任何MET抑制剂化合物(选择性或非选择性)治疗

预期的患者总数量：

预期允许约60位可评估安全性患者进入该研究。极可能有约25至45位可评估安全性患者入选递增剂量部份，接着再选15位可评估患者进入建议剂量。

实际样本大小随所观察到的DLT及实际上探究的剂量水平数量变化。

预期的位点数量：

于剂量递增部分中2个位点，扩展群组(罹患MET基因扩增肿瘤的患者)中约4个位点

研究性产品

调配物：

化合物A作为浓度为15mg/mL具有40％w/v磺基丁醚-β-环糊精钠的无菌无色至浅黄色溶液提供。化合物A/SBEβCD w/w比为1/26.7(其中w/w意指重量/重量)。溶液的pH为3.0。

此为浓缩溶液，其是在装有橡胶塞且用铝盖和绿色塑料盖旋紧的(crimped with)15mL玻璃瓶中的无菌无色至浅黄色溶液。每瓶容纳180mg化合物A及4.8g磺基丁醚-β-环糊精(SBE-β-CD)。

由于化合物A/SBEβCD比w/w为1/26.7，故960mg/m²的最高可能剂量相当于含量为25.6g/m²的SBEβCD(针对2m²BSA为51.2g或针对2.20m²BSA为56.32g)。

储存及制备：

包装好的临床供应品(Clinical supplies)储存在2-8℃之间。

于输注之前，进一步利用0.9％氯化钠或5％葡萄糖稀释瓶的内容物以供注射。如此获得包含0.58至4.77mg/mL化合物A的稀释溶液。

施用途径：

缓慢静脉内输注。对于最高剂量水平，输注持续时间范围为1.5小时至4小时。

给药方案/持续时间：

无停药下每周(D1、D8、D15、D22；下一个周期的D1＝前一个周期的D29)施用化合物A。一个周期相当于4周施用。

不准许患者内剂量递增。

在严重毒性的情况下，计划降低剂量、省略剂量和/或延迟治疗和/或中断治疗。

可继续进行研究治疗直到出现疾病进展、不可接受的毒性或患者自愿中断或假如患者受益于该研究治疗，则自截止日期第二天之后持续最长1年。

一级终点及主要二级终点

一级终点：

界定第一个周期所观察到的IMP DLT。

基于DLT的评估的最大耐受剂量(MTD)。

基于身体检查(优选在各特定中心由同一医师进行)、实验室测试、及不良事件的报告来评估安全性。

DLT定义为研究治疗的第一个周期期间的任何以下AE：

1.第4级嗜中性粒细胞减少症连续7天或更多天

2.发热性嗜中性粒细胞减少症(第3或4级嗜中性粒细胞减少症伴有发热≥38.3℃或持续≥38℃[100.4°F]的温度超过1小时)或嗜中性粒细胞减少性感染(第3或4级嗜中性粒细胞减少症伴有临床上或微生物学上记录的感染)

3.第4级血小板减少症

4.第3级血小板减少症伴随需要输血的出血

5.任何第3级或更高级临床不良事件

6.通过医疗干预(例如，合并用药的施用、电解质异常的矫正)不易管理或矫正的任何第3或4级非血液性实验室异常

7.与化合物A相关的毒性，因没有回复至基线或<＝1级(秃头症除外)，导致遗漏2个化合物A剂量(＝2次化合物A施用之间超过2周的延迟或2次化合物A施用之间3周或更长的时间而非1周)。

这些AE若在缺乏相反的明显证据下即视为与IMP有关，若与疾病进展无关，则利用NCI-CTC AE量表(4.03版)分级。

若现有可采用的预防性和/或治愈性治疗的剂量受到非血液性不良事件(例如：腹泻、过敏、恶心-呕吐、高血糖症)的限制，该治疗可于另一组以相同剂量水平治疗的至多6位患者的群组中进行评估。可容许进一步的剂量递增及如上文(研究设计章节中)所说明，基于接受预防性/矫正性疗法的该另一群组所观察到的DLT来进行。这些预防性/矫正性疗法以其他剂量水平系统地执行。

此外，于扩展群组中，具体检测其累积毒性，以便证实在剂量递增部分中所选择剂量的可行性。

二级终点：

-化合物A于血液中的PK参数(DBS)，亦即，于单次和重复施用后的Cmax、AUC、t1/2z、CL、Vss。采集基线处的血样，用于CYP上的基因分型。

-生物学评估：

1)用于选择患者的生物标志：当DL≥260mg/m2(于剂量递增中)时总体MET表达和肿瘤组织上的MET基因扩增(于扩展群组中)

2)PDy效果的生物标志：

-血浆中的循环Shed MET和HGF，

-于肿瘤组织上的总体MET/磷酸-MET表达，

-毛囊中与MET抑制相关的RNA特征(signature)(仅于扩展群组中)。

3)探索性试验：

-可进行更为探索性的分析，以将患者的临床结果与其他生物标志(诸如血浆细胞因子生物标志)相关联，来确定MET抑制特征、突变和/或各种不同途径(例如，RAS/MAPK和PI3K/AKT)或各种不同受体酪氨酸激酶(例如，EGFR、HER3、HER2)的激活状态

在可行时，配合所安排的PK时间点进行药效动力学样本收集。

-效力参数：

于基线、第1周期结束时进行肿瘤测量(CT扫描或MRI)，以探查早期反应并评估成像和PDy结果之间的任何相关性，然后每2个周期进行一次。应试验委托者要求应取得影像，以供中央审查。为了探索性目的进行体积反应的中央审查。

评估安排

安全性评估

在施用研究药物之前及在整个研究中以指定间隔取得生命指征、身体检查、ECOG PS、胸部X射线、12-导联ECG(12-lead ECG)、实验室安全性试验(包括全血计数、血清生物化学及尿分析)及眼科检验结果。于最后一次IMP施用之后收集自签署研究主要知情同意书起直至30天期间之不良事件(AE)。依照国家癌症研究所常见不良事件术语标准(National Cancer Institute Common TerminologyCriteria for Adverse Events)(4.03版)(NCI CTCAE 4.03版)对AE分级并依照medDRA编码。于随访期(follow-up period)间，追踪进行中的SAE(不论是否与IMP相关)及进行中或新出现与研究治疗相关的AE直到解决或稳定为止。

药物动力学评估安排

化合物A

第1周期：

于第1天(第1次施用)及第22天(第4次施用)在所有患者中进行化合物A的PK评估。于中间输注(时间取决于输注时间长度)时、输注结束(EOI)前5分钟时及接着于D1、D2、D3、D4、D6及D8之规律时间点采集用于PK分析的血样(各1.2mL)。在D15(第3次施用)、D22(第4次施用)及D29(＝D1C2)开始输注前(给药前)抽取额外血样。

自周期2至周期4：

于D1、D8、D15及D22即将开始输注前(给药前)采集血样(各1.2mL)。

于扩展群组中通过探索性分析法探索性评估尿液中化合物A(未改变化合物)。于所选择间隔的给药前及在第1周期第1天采集尿液。

于第1周期的指定时间点对所有患者采集血样(各3mL)，用于药物动力学分析。

基因分型

在D1(给药前)对每位患者采集血样(6mL)以便研究药物代谢酶(包括CYP2D6)的等位基因变体。

在D1(给药前)对所有患者采集血样(10mL)，作为正常DNA来源，用于分析通过基因分型或测序研究所鉴定的肿瘤组织中的遗传变体。

药效动力学评估安排

在第1周期D1及D22开始输注前(给药前)、及指定时间点采集血样，用于测定血浆中的shed MET及HGF。

于递增部分期间，在第1周期在第一次输注化合物A前及第四次输注化合物A后48小时所收集的肿瘤组织中进行总体MET及磷酸-MET测定。于扩展群组中，于第1周期在第一次输注化合物A前及第四次输注化合物A后96小时所收集的肿瘤组织中进行总体MET及磷酸MET测定。在CR或PR或SD已持续至少4个月的情况下，尽可能收集疾病进展时的肿瘤组织。

于扩展群组中：于第1周期在第一次输注化合物A前、及EOI前5分钟、第四次输注化合物A后5小时及96小时，确立所拔毛发的毛囊中与MET抑制相关的RNA特征。

抗肿瘤活性评估

依照RECIST 1.1通过临床上指定用于评估标靶及非标靶病灶的计算机断层摄影术(CT)或MRI及其他检查来评估抗肿瘤活性。

通过CT扫描评估体积反应评估。

于基线(筛选)、C1结束时、及之后每8周(2个周期)进行这些检查，且只要怀疑存在疾病进展，即可采用所述相同方法进行各项评估。

统计学考虑

样本大小的确定

由所审查的剂量水平数及与化合物A相关毒性的发生来决定样本大小。

-根据对各种不同情境的模拟，预期需要平均25至45位患者来建立化合物A的建议剂量。

-至多15位患者登记在以MTD治疗的患者扩展群组。

一般统计学方法

剂量递增部分

针对所有治疗群体(定义为暴露于至少一剂研究性医药产品的的所有患者)进行安全性及药物动力学评估。这些数据叙述性地概述各剂量水平。

针对所有经治疗的患者评估和分析发生在第1周期、与研究性药物产品(IMP)相关的DLT及发生在任一其它周期的、符合DLT标准的不良事件。

为了可在剂量递增中接受评估，患者应已经接受了第一个完整周期(4次输注)，除非他/她在第1周期完成之前因DLT而中断了IMP。替换在第1周期结束前因除了DLT外之原因而中断IMP的患者。

分析IMP突发不良事件(TEAE)的类型、频率、严重性及相关性。依照MedDRA(监管活动医学辞典(Medical Dictionary for RegulatoryAffairs))分析TEAE。

依照NCICTCAE 4.03版分析实验室异常。

运用叙述性统计学(平均值、几何平均值、中值、标准偏差、平均值标准误差、变异系数、最小及最大值)概述药物动力学参数。

利用幂模型，基于C最大值(Cmax)、AUC0-168、AUClast及AUC评估剂量比例。利用线性固定效果模型，基于对数转换t1/2z评估剂量效果。利用非线性混合效果模型，通过代入C波谷值估计达到稳态时间(Time-to-steadystate)。利用线性固定效果模型，基于对数转换参数，以90％CI估计C最大值及AUC0-168的累积比(D22/D1)。

初步药效是基于活性/药效群体(其定义为已接受了至少一个周期研究性药物的所有登记患者)叙述性呈现的，且提供用于所关注药效变量的基线及至少一种基线后评估。该组中还包括按照RECIST1.1为早期进展的患者。

扩展群组部分

对剂量递增部分进行类似的分析。

最终分析

于研究结束时，贝叶斯分析容许在各个子群体(日本和韩国)中于所选择剂量下进行DLT概率的估计。以此方式，可于所选择的剂量水平下探究种族因素对DLT概率的影响。

研究期持续时间

每位患者

每位患者的研究持续时间包括多至3周的纳入期及一或多个4周治疗周期。所述患者可继续治疗直到有疾病进展、不可接受毒性或自愿停止。

每次研究

预期的入选期为约28个月。

第一试验截止期为剂量递增部分中最后一位患者进行治疗后8周，因此所有患者具有至少2个可评估周期；第二研究截止期为扩展群组中最后一位患者进行治疗后5个月(4个可评估周期及30-天随访期)，以更好地检测任何累积毒性及评估初步抗肿瘤活性。

如在剂量递增部分或扩展群组中进行治疗的患者在第二研究截止期后继续受益于该治疗，则该患者可继续研究治疗最长1年并依照研究流程经历所有评估。追踪这些患者至少到最后一次IMP施用后的第30天并收集以下信息：IMP施用、与IMP相关之AE、任何SAE。

Claims

1.一种经浓缩含水液体医药组合物，其包含1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐，及环糊精。

2.根据权利要求1的经浓缩含水液体医药组合物，其中该环糊精为磺基丁醚-β-环糊精钠。

3.根据权利要求1或2的经浓缩含水液体医药组合物，其中该环糊精浓度为10至50％重量体积百分比，通常为约40％重量体积百分比。

4.根据权利要求1至3中任一项的经浓缩含水液体医药组合物，其pH为2.5至4.0，通常为2.5至3.5。

5.根据权利要求1至4中任一项的经浓缩含水液体医药组合物，其中1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐的浓度为5至20mg/mL(诸如10mg/mL或15mg/mL)。

6.根据权利要求1至5中任一项的经浓缩含水液体医药组合物，其包含：

－10mg/mL的1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐，

－40％重量体积百分比的磺基丁醚-β-环糊精钠，

且具有3.0的pH。

7.根据权利要求1至5中任一项的经浓缩含水液体医药组合物，其包含：

－15mg/mL的1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐，

－40％重量体积百分比的磺基丁醚-β-环糊精钠，

且具有3.0的pH。

8.一种经稀释含水液体医药组合物，其包含1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐、环糊精及输注介质诸如氯化钠水溶液或葡萄糖溶液。

9.根据权利要求8的经稀释含水液体医药组合物，其中1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物/环糊精的重量比为1/40。

10.根据权利要求8或9的经稀释含水液体医药组合物，其中1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物/环糊精的重量比为1/26.7。

11.根据权利要求1至7中任一项的经浓缩含水液体医药组合物用于其用于治疗癌症的用途。

12.根据权利要求8至10中任一项的经稀释含水液体医药组合物用于其用于治疗癌症的用途。

13.一种1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐以如下所述化合物的剂量用于其用于治疗癌症的用途，所述化合物的剂量包括25至960mg/m²，通常以选自以下剂量的剂量：25、50、75、100、150、200、250、260、300、340、350、400、440、450、570、500、550、600、650、700、740、750、800、850、900、950及960mg/m²，例如，选自以下剂量：260、340、440、570、740及960mg/m²。

14.根据权利要求13用于其用途的1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐，其中该化合物的剂量为570mg/m²。

15.根据权利要求13用于其用途的1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐，其中该化合物的剂量为440mg/m²。

16.根据权利要求13、14或15用于其用途的化合物，其中所述癌症为晚期实体肿瘤，通常为MET基因扩增肿瘤。

17.一种1-(6-{[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)尿素化合物或其医药可接受盐用于其用于治疗晚期实体肿瘤，通常为MET基因扩增肿瘤的用途。

18.根据权利要求13至17中任一项用于其用途的化合物，其中该化合物是胃肠外施用的，通常通过静脉内输注。

19.根据权利要求13至18中任一项用于其用途的化合物，其中将该化合物调配成根据权利要求1至7中的经浓缩含水液体医药组合物。

20.根据权利要求19用于其用途的化合物，其中该治疗包括以下组成的步骤：

a)以输注介质诸如氯化钠水溶液或葡萄糖溶液稀释根据权利要求1至7中任一项限定的经浓缩含水液体医药组合物，以获得根据权利要求8至10中任一项限定的经稀释含水液体医药组合物，

b)将所获得的根据权利要求8至10中任一项限定的经稀释含水液体医药组合物施用于患者。

21.根据权利要求13至20中任一项的用于其用途的化合物，其中该化合物每周施用一次。