MX2015000532A - Composicion anti-tumoral que comprende el compuesto 1- (6- { [6- (4-fluorofenil) [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazin-3-il] sulfanil} -1,3-benzotiazol-2-il) -3- (2-morfolin-4-iletil) urea. - Google Patents

Composicion anti-tumoral que comprende el compuesto 1- (6- { [6- (4-fluorofenil) [1,2,4] triazolo [4,3-b] piridazin-3-il] sulfanil} -1,3-benzotiazol-2-il) -3- (2-morfolin-4-iletil) urea.

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Jean-René Authelin
Sylvie Assadourian
Tsiala Benard
Hélène Goulaouic
Amandine Mathieu
Maria-Teresa Peracchia
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Sanofi Sa
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición anti-tumoral que comprende el compuesto 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)[1,2,4]triazolo [4,3-b]piridazin-3-iI]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-iI)-3-(2-morfol in-4-iletil)urea y a su uso en el tratamiento del cáncer.

Description

COMPOSICIÓN ANTI-TUMORAL QUE COMPRENDE EL COMPUESTO 1- (6-{[6-(4-FLUOROFENIUn .2.41TRIAZOLOr4.3-BlPIRIDAZIN-3- IL1SULFANIL1-1.3-BENZOTIAZOL-2-IL)-3-(2-MORFOLIN-4- ILETIDUREA La presente invención se refiere a una composición anti-tumoral que comprende el compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea y a su uso en el tratamiento del cáncer.
Téenica anterior y problema a resolver El compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 , 3- benzotiazol-2-i l)-3-(2-morfol in-4-ileti I) urea, denominado “Compuesto A” de aquí en adelante, es un inhibidor selectivo de tirosina quinasa del receptor MET desarrollado para tumores sólidos para administración intravenosa. In vitro tiene una actividad anti-proliferativa altamente potente (nM) exclusivamente en las líneas celulares tumorales humanas dirigidas por Met. La actividad anti-tumoral celular como un único agente en modelos humanos con Met amplificado es también altamente potente.
Este compuesto y el proceso para la preparación de éste se describen en WO 2009/056692.
El Compuesto A es un compuesto de clase IV en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) debido a su pobre solubilidad en agua (< 0, 1 mg/mL) y pobres características de permeabilidad, desarrollado así para administración intravenosa para superar el problema de permeabilidad.
El desarrollo de una composición farmacéutica estable en la forma de una formulación inyectable que comprende un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y el compuesto A a una dosis que permita su uso clínico es por lo tanto un reto.
Además, todavía existe una necesidad de encontrar y optimizar nuevas opciones terapéuticas para tratar a pacientes con cáncer, en particular con tumores sólidos avanzados, tales como tumores con amplificación génica de MET.
La invención satisface esta necesidad proporcionando una nueva composición farmacéutica anti-tumoral que comprende el compuesto A para el que se han determinado dosis apropiadas, un protocolo de administración adecuado y/o una toxicidad aceptable. Esta composición no exacerba generalmente la toxicidad del agente anti-tumoral y permite el tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos avanzados, tales como tumores con amplificación génica de MET, principalmente bien estabilizando o dando lugar a una regresión parcial o completa del tumor.
Descripción de la invención • Composición farmacéutica líquida acuosa concentrada Según un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida acuosa concentrada (denominada “composición farmacéutica concentrada” de aquí en adelante) que comprende el compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡ridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfol¡n-4-iletil)urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y una ciclodextrina.
Esta composición farmacéutica líquida acuosa concentrada es generalmente el concentrado de infusión.
La presente invención se basa en el descubrimiento de que una disolución acuosa de ciclodextrina permite solubilizar el compuesto A, incluso a altas dosis del compuesto A.
La composición líquida acuosa según la invención es generalmente una disolución acuosa, es decir, todos los componentes de ésta, y principalmente el compuesto A, están solubilizados en la disolución acuosa.
Ventajosamente, la composición farmacéutica concentrada es físicamente y químicamente estable y adecuada para uso clínico, principalmente en uso parenteral, generalmente después de dilución en un medio isotónico apropiado.
En una modalidad, la ciclodextrina de la composición farmacéutica concentrada es una hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HR-b-CD) o una sulfobutiléter-beta-ciclodextrina sódica (SBE-P-CD).
En una modalidad, la ciclodextrina de la composición farmacéutica concentrada es una sulfobutiléter-beta-ciclodextrina sódica (SBE- -CD), tal como Captisol®.
Se evaluó el efecto combinado del pH y la concentración de ciclodextrina en la solubilización del compuesto A y se mostró que el perfil de solubilidad del compuesto A era fuertemente dependiente tanto del pH como de la concentración de ciclodextrina.
En una modalidad, en la composición farmacéutica concentrada, la concentración de ciclodextrina es de 10 a 50% p/v, típicamente alrededor de 40% p/v (en el que p/v significa peso/volumen). Estas concentraciones de ciclodextrina permiten ventajosamente: - una solubilidad del compuesto A suficiente a las dos temperaturas 5°C y 25°C, y - una buena procesabilidad de la composición farmacéutica concentrada, en particular una viscosidad aceptable para su manipulación y preparación.
Además, tomando como base la concentración del compuesto A en la disolución de ciclodextrina y la proporción compuesto A/ciclodextrina, la máxima dosis de ciclodextrina que se va a administrar se considera segura y compatible con el protocolo de escalada de la dosis del compuesto A descrito más adelante en la presente descripción.
Como el compuesto A es una base débil (pKa = 6,4), su solubilidad depende del pH. Por ejemplo, su solubilidad en agua es aproximadamente 90 mg/mL a pH 1 , aproximadamente 20 pg/mL a pH 3 y por debajo de 0, 1 pg/mL por encima de pH 5.
En una modalidad, el pH de la composición farmacéutica concentrada es de 2,5 a 4,0. La precipitación de la sal hidrocloruro puede ocurrir por el efecto del ión común a altas concentraciones de hidrocloruro por debajo de pH 2,0 y la solubilidad cayó de forma notable por encima de pH 4,5 debido a la solubilidad intrínseca del compuesto A.
En una modalidad, el pH de la composición farmacéutica concentrada es de 2,5 a 3,5, típicamente alrededor de 3,0. De hecho, como se describe más adelante en la presente descripción, la composición farmacéutica concentrada es una forma concentrada que puede diluirse, siendo la composición farmacéutica diluida obtenida la composición que se administra al paciente. Uno de los retos encontrados de la dilución es evitar la precipitación del compuesto A, que podría ocurrir debido a una menor concentración de ciclodextrina y/o un incremento del pH. Un pH de 2,5 a 3,5, principalmente 3,0, permite ventajosamente la dilución de la composición farmacéutica concentrada sin precipitación del compuesto A en un determinado intervalo de concentración del compuesto A (de alrededor de 0,4 a alrededor de 5 mg/mL). De hecho, una concentración demasiado baja del compuesto A no permite generalmente obtener un pH compatible con la infusión (pH demasiado ácido) y una concentración demasiado alta del compuesto A puede dar lugar al riesgo de una hipertonicidad demasiado alta de la disolución para infusión. La composición farmacéutica diluida obtenida es así generalmente físico-químicamente estable durante al menos 24h a temperatura ambiente (alrededor de 25°C).
De acuerdo con esto, la composición farmacéutica concentrada puede comprender ácidos, tales como ácido clorhídrico, y/o bases, tal como hidróxido sódico, con el fin de obtener el pH descrito anteriormente.
En una modalidad, en la composición farmacéutica concentrada, la proporción en peso del compuesto A/ciclodextrina es 1/40.
En una modalidad, en la composición farmacéutica concentrada, la proporción en peso del compuesto A/ciclodextrina es 1/26,7.
Típicamente, la concentración del compuesto A en la composición farmacéutica concentrada es de 5 a 20 mg/mL, habitualmente de 10 a 15 mg/ml_, tal como 10 mg/mL ó 15 mg/mL. Estas concentraciones son particularmente adecuadas para administrar el compuesto a una dosis de hasta 960 mg/m2. En una modalidad, la composición farmacéutica concentrada está adaptada para la administración del compuesto A a una dosis entre 440 y 570 mg/m2, ventajosamente de 440 ó 570 mg/m2.
Generalmente, el agua de la composición farmacéutica acuosa concentrada es agua para inyección.
En una modalidad, la composición farmacéutica líquida acuosa concentrada consiste en compuesto A, sulfobutiléter b-ciclodextrina sódica, agua para inyección, ácido clorhídrico e hidróxido sódico.
Las modalidades descritas anteriormente pueden combinarse entre sí.
En una modalidad, denominada modalidad 1 de aquí en adelante, la composición farmacéutica concentrada comprende: - 10 mg/mL del compuesto A, - 40% p/v de sulfobutiléter-beta-ciclodextrina sódica, y su pH es 3,0.
En una modalidad, la dosis unitaria de la composición farmacéutica concentrada según la modalidad 1 comprende 50 mg del compuesto A.
En una modalidad, denominada modalidad 2 de aquí en adelante, la composición farmacéutica concentrada comprende: 15 mg/mL del compuesto A, - 40% p/v de sulfobutiléter-beta-ciclodextrina sódica, y su pH es 3,0.
En una modalidad, la dosis unitaria de la composición farmacéutica concentrada según la modalidad 2 comprende 180 mg del compuesto A.
La composición farmacéutica concentrada es generalmente una composición estéril, no pirógena, inyectable, incolora a color amarillo claro. Puede envasarse, por ejemplo, en viales de vidrio incoloros de Tipo I equipados con cierres elastoméricos.
Además, la composición farmacéutica concentrada es generalmente estable durante un mínimo de 12 meses a 25°C, y durante un mínimo de 24 meses a 5°C.
La composición farmacéutica concentrada se prepara por los métodos habituales para la preparación de composiciones farmacéuticas líquidas acuosas. Generalmente, el proceso comprende una etapa de esterilización, que se lleva a cabo típicamente por esterilización por filtración seguida de llenado aséptico. La esterilización con vapor se evita típicamente ya que se ha observado la degradación química del compuesto A y de la ciclodextrina con este método de esterilización.
• Composición farmacéutica líquida acuosa diluida La composición farmacéutica concentrada descrita anteriormente es una forma concentrada, que puede diluirse.
Generalmente, no ocurre sobresaturación después de la dilución de la composición farmacéutica concentrada con los parámetros optimizados descritos anteriormente (pH, naturaleza y concentración de la ciclodextrina, concentración del compuesto A, otros excipientes).
La composición farmacéutica obtenida después de la dilución (es decir, la composición farmacéutica líquida acuosa diluida) es la composición “lista para usar”, es decir, la composición que se administra al paciente. Generalmente, es la composición infundible.
El medio de dilución es generalmente un medio de infusión, tal como un medio de infusión isotónico.
Así, la composición farmacéutica diluida (denominada composición farmacéutica diluida de aquí en adelante) comprende el compuesto 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, una ciclodextrina y un medio de infusión.
El medio de infusión es típicamente una disolución acuosa de cloruro sódico o una disolución de dextrosa, tal como una disolución acuosa de cloruro sódico al 0,9% o una disolución de dextrosa al 5%.
Ventajosamente, la composición farmacéutica diluida es estable al menos 24 horas después de la dilución a temperatura ambiente.
En una modalidad, la concentración del compuesto A en la composición farmacéutica diluida es de 0,35 a 5,5 mg/mL.
En una modalidad, la concentración del compuesto A en la composición farmacéutica diluida es de 0,38 mg/L a 3,33 mg/mL.
En una modalidad, la concentración del compuesto A en la composición farmacéutica diluida es de 0,58 mg/L a 4,77 mg/mL.
En una modalidad, la concentración del compuesto A en la composición farmacéutica diluida es de 1 , 16 mg/L a 5,09 mg/mL.
En una modalidad, la composición farmacéutica concentrada comprende 10 mg/mL del compuesto A y la composición farmacéutica diluida comprende de 0,38 mg/mL a 3,33 mg/mL del compuesto A. En una modalidad, la composición farmacéutica concentrada es la composición farmacéutica según la modalidad 1 y la composición farmacéutica diluida comprende de 0,38 mg/mL a 3,33 mg/mL del compuesto A. Típicamente, en estas modalidades, el medio de infusión es una disolución acuosa de cloruro sódico al 0,9%. Por ejemplo, la disolución acuosa de cloruro sódico al 0,9% (y así la composición farmacéutica diluida) está contenida en bolsas de infusión de polipropileno o poliolefina/poliamida.
En una modalidad, la composición farmacéutica concentrada comprende 15 mg/mL del compuesto A y la composición farmacéutica diluida comprende de 0,58 mg/mL a 4,77 mg/mL del compuesto A. En una modalidad, la composición farmacéutica concentrada es la composición farmacéutica según la modalidad 2 y la composición farmacéutica diluida comprende de 0,58 mg/mL a 4,77 mg/mL del compuesto A. Típicamente, en estas modalidades, el medio de infusión es una disolución acuosa de cloruro sódico al 0,9% o una disolución de dextrosa al 5%. Por ejemplo, la disolución acuosa de cloruro sódico al 0,9% o la disolución de dextrosa al 5% (y así la composición farmacéutica diluida) está contenida en bolsas de infusión de polipropileno.
En una modalidad, la composición farmacéutica concentrada comprende 15 mg/mL del compuesto A y la composición farmacéutica diluida comprende de 1 , 16 mg/mL a 5,09 mg/mL del compuesto A. En una modalidad, la composición farmacéutica concentrada es la composición farmacéutica según la modalidad 2 y la composición farmacéutica diluida comprende de 1 , 16 mg/mL a 5,09 mg/mL del compuesto A. Típicamente, en estas modalidades, el medio de infusión es una disolución acuosa de cloruro sódico al 0,9% o una disolución de dextrosa al 5%. Por ejemplo, la disolución acuosa de cloruro sódico al 0,9% o la disolución de dextrosa al 5% (y así la composición farmacéutica diluida) está contenida en bolsas de infusión de polipropileno o poliolefina/poliamida.
Estas concentraciones son particularmente adecuadas para administrar el compuesto a una dosis de hasta 960 mg/m2. En una modalidad, la composición farmacéutica diluida está adaptada para la administración del compuesto A a una dosis de 570 mg/m2.
En otra modalidad, la composición farmacéutica diluida está adaptada para la administración del compuesto A a una dosis de 440 mg/m2.
El peso del compuesto A en la dosis unitaria en las composiciones concentrada y diluida es típicamente de 20 a 1.000 mg, por ejemplo 50 mg ó 180 mg.
En una modalidad, en la composición farmacéutica diluida, la proporción en peso del compuesto A/ciclodextrina es 1/40.
En una modalidad, en la composición farmacéutica diluida, la proporción en peso del compuesto A/ciclodextrina es 1/26,7.
En una modalidad, el pH de la composición farmacéutica diluida es de 3,5 a 4,0, típicamente alrededor de 4,0.
Las modalidades descritas anteriormente pueden combinarse entre si.
• Composición farmacéutica líquida acuosa concentrada para su uso para el tratamiento del cáncer Según un segundo aspecto, la invención se refiere a la composición farmacéutica concentrada descrita anteriormente para su uso para el tratamiento del cáncer.
En una modalidad, la composición farmacéutica concentrada descrita anteriormente para su uso para el tratamiento del cáncer está adaptada para la administración del compuesto A a una dosis de 570 mg/m2.
En otra modalidad, la composición farmacéutica concentrada descrita anteriormente para su uso para el tratamiento del cáncer está adaptada para la administración del compuesto A a una dosis de 440 mg/m2.
En una modalidad, la administración de la composición farmacéutica concentrada es una administración parenteral, tal como por perfusión, infusión o inyección, típicamente por infusión intravenosa.
• Composición farmacéutica líquida acuosa diluida para su uso para el tratamiento del cáncer Según un tercer aspecto, la invención se refiere a la composición farmacéutica diluida descrita anteriormente para su uso para el tratamiento del cáncer.
En una modalidad, la composición farmacéutica diluida descrita anteriormente para su uso para el tratamiento del cáncer está adaptada para la administración del compuesto A a una dosis de 570 mg/m2.
En otra modalidad, la composición farmacéutica diluida descrita anteriormente para su uso para el tratamiento del cáncer está adaptada para la administración del compuesto A a una dosis de 440 mg/m2.
En una modalidad, la administración de la composición farmacéutica diluida es una administración parenteral, tal como por perfusión, infusión o inyección, típicamente por infusión intravenosa.
• Compuesto A para su uso para el tratamiento del cáncer a una dosis del compuesto comprendida de 25 a 960 mg/m2 Según un tercer aspecto, la invención se refiere al compuesto 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso en el tratamiento del cáncer a una dosis del compuesto comprendida de 25 a 960 mg/m2.
En una modalidad particular, el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se usa en el tratamiento del cáncer a una dosis de 570 mg/m2.
En otra modalidad particular, el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se usa en el tratamiento del cáncer a una dosis de 440 mg/m2.
En una modalidad, el cáncer es un tumor sólido avanzado.
En una modalidad, el paciente tratado tiene un tumor sólido avanzado con: - una expresión total de la proteína MET alta (³50% de las células tumorales con 2+ ó 3+ expresión de la proteína MET a nivel de la membrana en ensayo de Inmunohistoquímica (IHC)) y/o - una amplificación génica de MET (³10% de las células con hibridación fluorescente in situ (FISH) de MET> 4 copias del gene y proporción MET/CEP ³ 2).
En una modalidad, el cáncer es un tumor con amplificación génica de MET.
En una modalidad, el tumor con amplificación génica de MET (es decir, un tumor sólido con amplificaciones del gene MED es una enfermedad en estado avanzado elegida de gastroesofágico avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCL) avanzado, colorrectal metastásico, carcinoma escamoso de cabeza y cuello (HNSC), glioblastoma, cáncer de mama, ovario y pancreático. En una modalidad, el tumor con amplificación génica de MET es una enfermedad en estado avanzado tal como carcinoma papilar de células renales, Este compuesto permite generalmente el tratamiento de tumores sólidos avanzados bien estabilizando o induciendo una regresión parcial o completa del tumor.
Se administra generalmente una cantidad eficaz del compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]suIfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
El compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 , 3-be nzotiazo l-2-il)-3-(2-morfol i n-4- ileti l)u rea se administra generalmente a una dosis comprendida de 25 a 960 mg/m2, típicamente seleccionada de las dosis siguientes: 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 260, 300, 340, 350, 400, 440, 450, 570, 500, 550, 600, 650, 700, 740, 750, 800, 850, 900, 950 y 960 mg/m2, por ejemplo seleccionada de las dosis siguientes: 260, 340, 440, 570, 740 y 960 mg/m2.
En una modalidad, el compuesto A se administra a una dosis de 570 mg/m2.
En otra modalidad, el compuesto A se administra a una dosis de 440 mg/m2.
En una modalidad, el compuesto se administra parenteralmente, principalmente por infusión o inyección, típicamente por infusión intravenosa.
El compuesto se formula generalmente como una composición farmacéutica, que puede comprender uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede estar en la forma de disoluciones, suspensiones o emulsiones líquidas.
En una modalidad, el compuesto se formula en una composición líquida. Las composiciones líquidas para administración incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Las composiciones líquidas también pueden incluir aglutinantes, amortiguadores, conservadores, agentes quelantes, agentes edulcorantes, saporíferos y colorantes, y semejantes. Los disolventes no acuosos incluyen alcoholes, propilen glicol, polietilen glicol, copolímeros de acrilato, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos tal como oleato de etilo. Los vehículos acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, hidrogeles, medios amortiguados y disolución salina. En particular, el polímero láctido, copolímero láctido/glicólido o copolímeros polioxietileno-polioxipropileno biocompatibles, biodegradables y ciclodextrinas pueden ser excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos activos. Los vehículos intravenosos pueden incluir reponedores de fluidos y nutrientes, reponedores de electrolitos, tales como los basados en dextrosa de Ringer, y semejantes. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para estos compuestos activos incluyen partículas de copolímero etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas.
En una modalidad, el compuesto se formula como una composición farmacéutica líquida acuosa concentrada descrita anteriormente, en particular la composición farmacéutica líquida acuosa según la modalidad 2.
En una modalidad, el compuesto se formula como la composición farmacéutica líquida acuosa diluida descrita anteriormente.
Típicamente, el tratamiento comprende las etapas que consisten en: a) diluir la composición farmacéutica líquida acuosa concentrada como se ha definido anteriormente con un medio de infusión, tal como una disolución acuosa de cloruro sódico o una disolución de dextrosa, con el fin de obtener la composición farmacéutica líquida acuosa diluida como se ha definido anteriormente, b) administrar la composición farmacéutica líquida acuosa diluida obtenida como se ha definido anteriormente al paciente.
Por ejemplo, el tratamiento comprende las etapas que consisten en: a) diluir una composición farmacéutica líquida acuosa concentrada que comprende: - 15 mg/mL del compuesto A, - 40% p/v de sulfobutiléter-beta-ciclodextrina sódica, y cuyo pH es 3,0 con un medio de infusión, tal como una disolución acuosa de cloruro sódico o una disolución de dextrosa, con el fin de obtener la composición farmacéutica líquida acuosa diluida que comprende de 0,58 mg/mL a 4,77 mg/mL del compuesto A y cuyo pH es alrededor de 4,0, b) administrar la composición farmacéutica líquida acuosa diluida obtenida como se ha definido anteriormente al paciente.
La frecuencia de administración del compuesto es típicamente una vez a la semana.
Típicamente, el ciclo de administración dura al menos 4 semanas, típicamente 4 semanas. El ciclo de administración puede repetirse, con o sin un periodo de descanso (es decir, periodo sin administración del compuesto) entre dos ciclos. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse semanalmente durante 4 semanas (primer ciclo), 7 días de descanso, el compuesto puede administrarse semanalmente durante 4 semanas (segundo ciclo). En otro ejemplo, los ciclos se repiten sin descanso. En una modalidad, 2 ciclos se repiten sin descanso. En una modalidad, 4 ciclos se repiten sin descanso.
Las modalidades descritas anteriormente pueden combinarse entre La invención también se refiere al uso del compuesto 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la fabricación de un producto medicinal para el tratamiento del cáncer a una dosis del compuesto comprendida de 25 a 960 mg/m2.
En una modalidad, la dosis del compuesto A es de 570 mg/m2.
En otra modalidad, la dosis del compuesto A es de 440 mg/m2.
La invención también se refiere a un método para tratar cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesita el compuesto 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste a una dosis del compuesto comprendida de 25 a 960 mg/m2.
En una modalidad, la dosis del compuesto A es de 570 mg/m2.
En otra modalidad, la dosis del compuesto A es de 440 mg/m2.
• Compuesto A para su uso para el tratamiento de tumores sólidos avanzados Según un cuarto aspecto, la invención se refiere al compuesto 1-(6-{[6-(4-fl uorofen il) [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-i l)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso para el tratamiento de tumores sólidos avanzados.
En una modalidad, el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso para el tratamiento de tumores sólidos avanzados se administra a una dosis de 570 mg/m2.
En otra modalidad, el compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso para el tratamiento de tumores sólidos avanzados se administra a una dosis de 440 mg/m2.
En una modalidad, el paciente tratado tiene un tumor sólido avanzado con: - una expresión total de la proteína MET alta (³50% de las células tumorales con 2+ ó 3+ expresión de la proteína MET a nivel de la membrana en Inmunohistoquímica (IHC)) y/o - una amplificación génica de MET (>10% de las células con hibridación fluorescente in situ (FISH) de MET> 4 copias del gene y proporción MET/CEP ³ 2).
En una modalidad, el cáncer es un tumor con amplificación génica de MET.
En una modalidad, el tumor con amplificación génica de MET (es decir, un tumor sólido con amplificaciones del gene MED es una enfermedad en estado avanzado elegida de gastroesofágico avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCL) avanzado, colorrectal metastásico, carcinoma escamoso de cabeza y cuello (HNSC), glioblastoma, cáncer de mama, ovario y pancreático. En una modalidad, el tumor con amplificación génica de MET es una enfermedad en estado avanzado tal como carcinoma papilar de células renales, Este compuesto permite generalmente el tratamiento de tumores sólidos avanzados bien estabilizando o induciendo una regresión parcial o completa del tumor.
La composición farmacéutica que comprende dicho compuesto ventajosamente se tolera bien y no exacerba la toxicidad del agente anti-tumoral (es decir, 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea).
Cualquiera de las condiciones o cualquiera de sus combinaciones descritas anteriormente para el tratamiento del cáncer (por ejemplo, las dosis del compuesto, administración parenteral, semanalmente y/o duración de al menos 4 semanas, uso de las composiciones farmacéuticas líquidas acuosas concentradas o diluidas descritas anteriormente, excipiente(s)) pueden aplicarse para el tratamiento de tumores sólidos avanzados.
La invención también se refiere al uso del compuesto 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en la fabricación de un producto medicinal para el tratamiento de tumores sólidos avanzados.
La invención también se refiere a un método para tratar tumores sólidos avanzados que comprende administrar a un paciente que lo necesita el compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
• Definiciones - ácido farmacéuticamente aceptable: ácido orgánico o inorgánico que tiene una toxicidad baja (véase "Pharmaceutical salts" J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1-19); tumores sólidos avanzados: tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos, es decir, tumores que ya no son operables. Dicha definición se refiere entonces a tumores sólidos malignos avanzados. “Dosis” significa la dosis de administración. La dosis no es necesariamente la “dosis unitaria”, es decir, una única dosis que puede administrarse a un paciente y que puede manipularse y envasarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria físicamente y químicamente estable que comprende el compuesto A en sí mismo, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto A y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como la composición farmacéutica líquida acuosa concentrada descrita anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen generalmente una cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", tal y como se utiliza en la presente descripción, se refiere a una cantidad del principio activo presente en la composición farmacéutica que se está administrando que es suficiente para incitar el o los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados y/o para prevenir el desarrollo de o para aliviar hasta cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad que se está tratando. Para determinar la cantidad eficaz o dosis, el médico encargado considera una serie de factores que incluyen, pero no se limitan a: la especie de mamífero; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de compromiso o gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; la vía de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
- Todos los componentes de las presentes composiciones deben ser farmacéuticamente aceptables. Tal y como se usa en la presente descripción, un componente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para su uso con seres humanos y/o otros animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuestas alérgicas) que se corresponde con un riesgo razonable de beneficio/riesgo.
Las condiciones del estudio descritas más adelante tienen que considerarse sólo para propósitos ilustrativos.
El estudio se refiere a la escalada de la dosis, seguridad, farmacocinética y farmacodinámica, primer estudio en seres humanos, del compuesto A como único agente administrado como una infusión intravenosa lenta en pacientes adultos con tumores sólidos malignos avanzados.
En la parte de escalada de dosis: entre los pacientes (pts) preferidos están pts con amplificación génica de MET y/o una expresión total de la proteína MET alta, tumores sólidos evaluables o mensurables para los que no está disponible ninguna terapia estándar.
En la cohorte de expansión, entre los pacientes (pts) preferidos están pts con tumores diagnosticados con amplificación génica de MET y mensurables.
Un propósito de dicho estudio es en particular, evaluar el efecto anti-tumoral preliminar del compuesto A en pacientes (pts) con tumores con amplificación génica de MET. Entre los pacientes preferidos está cualquier paciente con tumor sólido avanzado diagnosticado con amplificación génica de MET.
Los métodos para determinar los niveles de la expresión total de la proteína Met son conocidos por el experto en la téenica y están disponibles comercialmente.
Se determinan las copias del gene CMet (amplificación génica de Met) usando por ejemplo FISH (Hibridación fluorescente in situ) como conoce el experto en la técnica usando por ejemplo las referencias siguientes: - BJ Trask - Genome analysis: A laboratory manual, 1999 - CM Price - Blood reviews, 1993 - Elsevier - JK Blancato - The Principies of Clinical Cytogenetics, 1999 - T Haaf - 2000 - Wilcy Online Library - H Goker, J Shipley - Methods in molecular medicine, 2001 - - BA Tate... - METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY-CLIFTON , 2002 -Springer - BJ Trask - Trends in Genetics, 1991 - Elsevier Objetivos del estudio Objetivo primario: Escalada de la dosis • Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) del compuesto A según la(s) Toxicidad(es) Limitante(s) de la Dosis (DLTs) observadas en pacientes asiáticos con tumores sólidos avanzados.
Cohorte de expansión • Evaluar el efecto anti-tumoral preliminar del compuesto A en pacientes con tumores con amplificación génica de MET mensurable tratados con la dosis recomendada (RD) del compuesto A.
Objetivos secundarios: • Caracterizar y confirmar el perfil de seguridad global del compuesto A incluyendo las toxicidades acumulativas.
• Evaluar la actividad antitumoral preliminar del compuesto A en pacientes con enfermedad mensurable, según los criterios RECIST 1.1.
• Explorar los efectos farmacodinámicos (PDy) del compuesto A.
• Evaluar el perfil farmacocinético del compuesto A.
• Explorar la relación del estado de amplificación génica de MET con los efectos anti-tumorales.
• Evaluar otros biomarcadores farmacodinámicos y ayudar en la selección de pacientes que podrían beneficiarse del compuesto A, como un objetivo exploratorio.
• Evaluar la respuesta volumétrica tumoral como un objetivo exploratorio a la dosis recomendada.
Diseño del estudio Éste es un estudio de Fase I abierto de escalada de la dosis de seguridad, farmacocinética (PK) y fármaco-dinámica (PDy) del compuesto A administrado como una infusión intravenosa semanal a pacientes asiáticos adultos con tumores sólidos malignos avanzados. Cuatro administraciones semanales del compuesto A se consideran como 1 ciclo (1 ciclo teórico incluye infusiones en el día (D) 1 , D8, D15 y D22 = 4 semanas).
Escalada de la dosis: La dosis de partida es 260 mg/m2.
Se espera que la escalada de la dosis más allá de la dosis de partida proceda según la tabla siguiente.
Tablas de niveles de dosis Se estableció un Comité de Estudio, incluyendo al menos los Investigadores, miembros del equipo Patrocinador y expertos ad hoc (representantes de biomarcadores, PK y estadísticos) cuando era apropiado.
El comité de estudio decide escalar (o no) el nivel de la dosis durante las reuniones del comité de estudio tomando como base su conocimiento sobre el perfil completo de seguridad y la recomendación de diseño bayesiano descrita más adelante en la presente descripción.
Un diseño bayesiano adaptable con control de sobredosis se usa para proporcionar recomendaciones sobre la dosis en la escalada de la dosis del compuesto A.
Esta escalada adaptable se basa en un modelo estadístico (logístico de dos parámetros) para la probabilidad de DLT en la población total como una función de la dosis. El modelo se usa para estimar si la probabilidad de DLT (también denominado proporción DLT) a cada nivel de dosis candidato está en el intervalo objetivo de 20% a 35% después cada nueva cohorte de pacientes con DLT evaluadle.
La escala de la dosis se indica por el modelo si la probabilidad de DLT en el intervalo objetivo en el siguiente nivel es mayor que en el nivel presente. La des-escalada de la dosis se indica si la probabilidad de DLT en el intervalo objetivo en un nivel inferior es mayor que en el nivel presente. Si no, los pacientes posteriores se tratan al nivel de dosis presente.
Además, la escalada sólo se produce cuando los riesgos de sobredosis en la población global y en cada una de las subpoblaciones están controlados, es decir, los riesgos de una proporción de DLT por encima de 35% y por encima de 60% no deben exceder los niveles de riesgo tolerados pre-especificados.
El reclutamiento en el siguiente nivel de dosis no se produce antes de que al menos 3 pacientes tratados al nivel de dosis presente hayan sido seguidos durante al menos 4 semanas.
Al menos 3 pacientes se tratan y evalúan para las toxicidades Limitantes de la Dosis en cada nivel de dosis con al menos un paciente de cada país. Tanto como sea posible, los números de pacientes evaluables de cada país son los mismos (un país no debe estar representado por menos de 33% de los pacientes a cualquier nivel de dosis). Se construye un análisis exploratorio para evaluar si la probabilidad de DLT a la dosis seleccionada es equivalente para los pacientes japoneses y coreanos.
Durante la etapa de escalada de la dosis es obligatorio un mínimo de 1 semana entre el paciente #1 y los pacientes #2 / #3 tratados al mismo DL. Transcurre un mínimo de 4 semanas entre el último paciente que ha recibido D1 del ciclo 1 (es decir, periodo de observación de DLT) a DL n, y el primer paciente que recibe D1 del ciclo 1 a DL n + 1.
La MTD se define como la dosis que tiene la probabilidad más alta de estar en el intervalo objetivo (es decir, de generar entre 20 y 35% de DLT en la población asiática total), y verificar las restricciones de sobredosis (en la población global y en cada estrato de país).
La estimación de MTD para cada etnia (japonesa y coreana) se explora tomando como base los datos reunidos.
Aunque el proceso de escalada de la dosis está guiado por la evaluación de seguridad durante el C1 de tratamiento, las toxicidades acumulativas observadas después de administraciones posteriores también se consideran para la escalada de la dosis y la decisión de la selección de la dosis (es decir, la expansión de un nivel de dosis dado, niveles de dosis intermedios... ), según las recomendaciones del Comité de Estudio.
La dosis recomendada (RD) para la cohorte de expansión se basa principalmente en los datos de seguridad. Sin embargo, especialmente en el caso en el que MTD no pueda determinarse en ausencia de DLT a la dosis máxima administrada, los resultados de PK y PDy pueden apoyar la determinación de la RD.
Cohorte de expansión: Aproximadamente 15 pacientes con tumor con amplificación génica de MET se tratan a la RD del compuesto A para recoger datos de seguridad, PK, PDy y eficacia preliminar tanto en la población japonesa como coreana.
Cada país debe estar representado de manera equivalente (no menos de 33% de los pacientes de un país) en la cohorte de expansión. En esta cohorte, se hace todo lo posible para reclutar a pacientes con tumor accesible para biopsias y de acuerdo con biopsias tumorales pretratamiento y durante el tratamiento. La seguridad se evalúa estrechamente; se detecta especialmente cualquier toxicidad acumulativa.
Se hace todo lo posible para recoger biopsias pareadas (muestras de tumor frescas) en al menos 1 paciente a cada DL de DL 260 mg/m2 y al menos en 5 pacientes (33%) en la cohorte de expansión.
Población del estudio Criterios Principales de Inclusión: I 01. Desde nivel de dosis 260 mg/m2: Pacientes con tumor sólido con enfermedad mensurable o no mensurable para los que no está disponible ninguna terapia estándar y expresión total de la proteína MET alta (³50% de 2+ ó 3+ tinción de membrana positiva en IHC) y/o amplificación génica de MET (³10% de las células con FISH de MET>4 copias del gene y proporción MET/CEP ³ 2). Las muestras de tejido tumoral de archivo (FFPE y/o tejidos frescos/congelados) deben haberse recogido en los 12 meses anteriores a la entrada en el estudio y deben estar disponibles antes de la entrada en el estudio para una revisión central.
I 02. A la dosis recomendada (cohorte de expansión): sólo los pacientes con enfermedad mensurable y amplificación génica de MET. Las muestras de tejido tumoral de archivo (FFPE y/o tejidos frescos/congelados) deben haberse recogido en los 12 meses anteriores a la entrada en el estudio y deben estar disponibles antes de la entrada en el estudio para una revisión central.
I 03. El paciente entiende y ha firmado la instancia de Consentimiento Informado Escrito y desea y es capaz de cumplir con los requerimientos del estudio.
Criterios Principales de Exclusión: a) Relacionados con la metodología tal como: E 01. Paciente menor de 20 años de edad E 02. Estado funcional ECOG >2 E 03. Cualquier enfermedad activa o afección co-mórbida seria, que, en la opinión del investigador, puede interferir con la seguridad o el cumplimiento con el estudio E 04. Baja reserva de medula ósea según se define por un recuento absoluto de neutrófilos <1 ,5 x 109/L o plaquetas <100 x 109/L E 05. Baja función orgánica según se define por uno de los siguientes: - Bilirrubina total >1 ,5 x ULN - AST, ALT, fosfatase alcalina >2,5 x ULN o >5 x ULN en el caso de metástasis hepática documentada - Creatinina sérica >1 ,5 x ULN, o creatinina sérica entre 1 ,0 y 1 ,5 x UNL asociada con aclaramiento de creatinina calculado <60 mL/min - Proteinuria >500mg/24h E 06. Mujeres embarazadas o en lactancia. Los sexualmente activos (hombres y mujeres) que no están de acuerdo en usar métodos médicamente aceptables de contracepción durante el curso del estudio y durante 3 meses después de la discontinuación del fármaco del estudio. Las pacientes femeninas con potencial de tener niños deben tener un ensayo de embarazo negativo en la selección E 07. Sin lesión tumoral (bien mensurable o no mensurable) en la parte de Escalada de la Dosis, y enfermedad no mensurable en la cohorte de expansión E 08. Metástasis cerebrales conocidas (distintas de las totalmente reseccionadas o previamente pre-irradiadas y no progresiva/con recaída) o carcinomatosis lepto-meníngea E 09. Sin resolución de ninguna toxicidad específica (excluyendo alopecia) relacionada con cualquier terapia anti-cancerosa previa a grado £1 según NCI CTCAE v.4.03 E 10. Periodo de lavado de menos de 3 semanas de terapia antitumoral previa o cualquier tratamiento investigacional, (y menos de 6 semanas en el caso de tratamiento anterior con nitrozo-urea y/o mitomicina C) E 1 1. Cualquier cirugía con riesgo mayor de hemorragia o riesgo de mala cicatrización de heridas realizada menos de 10 días antes de la administración del tratamiento del estudio E 12. Cualesquiera otras afecciones médicas subyacentes graves, que podrían alterar la capacidad de participar en el estudio o la interpretación de sus resultados E 13. Pacientes tratados con un inhibidor potente de CYP3A (Ciclosporina, cloramfenicol, troleandomicina, telitromicina, claritromicina, zumo de pomelo, ketoconazol, nefazodona, itraconazol, ritonavir.) E 14. Pacientes tratados con inductores de CYP3A (Amobarbital; carbamazepina; dexametasona; efavirenz; modafinil; nevirapina; noretindrona; oxcarbazepina; fenobarbital; prednisolona; fenitoma; primidona; rifabutín; rifampín; rifampicín; rifapentin; ritonavir; secobarbital; hipérico; Troglitazona.) b) Relacionados con el compuesto A: E 15. Hipersensibilidad conocida o cualquier evento adverso relacionado con el excipiente del fármaco del estudio (Captisol®) E 16. Tratamiento anterior con cualquier compuesto inhibidor de MET (selectivo o no) Número total esperado de pacientes: Se anticipa que aproximadamente 60 pacientes evaluables para seguridad entran en el estudio. Lo más probable, alrededor de 25 a 45 pacientes evaluables para seguridad reclutados durante la parte de escalada, seguido de 15 pacientes evaluables adicionales reclutados a la dosis recomendada.
El tamaño real de la muestra varía dependiendo de las DLTs observadas y del número de niveles de dosis realmente explorados.
Número esperado de sitios: 2 sitios en la parte de escalada de la dosis, aproximadamente 4 sitios en la cohorte de expansión (pacientes con tumores con amplificación génica de MET) Producto(s) investigacional(es) Formulación o formulaciones: El compuesto A se suministra como una disolución estéril, incolora a coloreada amarilla clara, con una concentración de 15 mg/mL con 40% p/v de sulfobutiléter-beta-ciclodextrina sódica. La proporción p/p del compuesto A / SBEPCD es 1/26,7 (en el que p/p significa peso/peso). El pH de la disolución es 3,0. Ésta es la disolución concentrada que es estéril, incolora a amarilla clara en viales de vidrio de 15 mL equipados con cierres de goma y sellados con una cubierta de aluminio y una tapa de plástico verde. Cada vial contiene 180 mg del compuesto A y 4,8 g de sulfobutiléter-b -ciclodextrina (SBE-P-CD).
La dosis potencial más alta de 960 mg/m2 corresponde a una cantidad de 25,6 g/m2 de SBEPCD (51 ,2 g Captisol® para una 2 m2 BSA ó 56,32 g para 2,20 m2 BSA) ya que la proporción p/p del compuesto A / SBEpCD es 1/26,7.
Almacenamiento y Preparación: Los suministros clínicos como envasados se almacenan entre 2- 8°C.
El contenido del vial se diluye adicionalmente, antes de la infusión, con cloruro sódico al 0,9% o dextrosa al 5% para inyección. Se obtiene así una disolución diluida que comprende de 0,58 a 4,77 mg/mL del compuesto A.
Ruta(s) de administración: Infusión Intravenosa Lenta. La duración de la infusión varía de 1 ,5 horas a 4 horas para los niveles de dosis más altos.
Régimen de dosis/duración: El compuesto A se administra cada semana sin descanso (D1 , D8, D15, D22; D1 de ciclo posterior =D29 del ciclo previo). Un ciclo corresponde a 4 administraciones semanales.
No se permite la escalada de la dosis intra-paciente.
La reducción de la dosis, omisión y/o retraso del tratamiento y/o discontinuación del tratamiento están planeadas en el caso de toxicidad grave.
El tratamiento del estudio puede continuar hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o deseo del paciente de discontinuar o durante un máximo de 1 año después de la segunda fecha límite, si el paciente se beneficia del tratamiento del estudio.
Punto(s) final(es) primario(s) y punto(s) final(es) secundario(s) Punto final primario: Definir DLTs de IMP observadas en el primer ciclo.
Dosis Máxima Tolerada (MTD) basada en la evaluación de las DLTs.
La seguridad se evalúa tomando como base el examen físico (preferiblemente por el mismo médico en cada centro específico), ensayos de laboratorio e informes de eventos adversos.
Las DLTs se definen como cualquiera de los AEs siguientes durante el primer ciclo del tratamiento del estudio: 1. Neutropenia de Grado 4 durante 7 o más días consecutivos 2. Neutropenia febril (neutropenia de Grado 3 ó 4 complicada con fiebre ³ 38,3°C o una temperatura sostenida de ³38 grados C [100,4 grados F] durante más de una hora) o infección neutropénica (neutropenia de Grado 3 ó 4 complicada con infección clínicamente o microbiológicamente documentada) 3. Trombocitopenia de Grado 4 4. Trombocitopenia de Grado 3 con hemorragia que requiere transfusión 5. Cualquier evento clínico adverso de Grado 3 o mayor 6. Cualquier anormalidad de laboratorio no hematológica de Grado 3 ó 4 que no se gestiona o corrige fácilmente por la intervención médica (por ejemplo, administración de medicaciones concomitantes, corrección de anormalidades de electrolitos) 7. Toxicidad relacionada con el compuesto A que da lugar a la omisión de 2 dosis del compuesto A ( = un retraso de más de 2 semanas entre dos administraciones del compuesto A o un periodo de 3 semanas o más entre 2 administraciones del compuesto A en lugar de 1 semana), debido a la ausencia de recuperación a la línea base o <=grado 1 (excepto para alopecia).
Estos AEs se consideran relacionados con IMP en ausencia de evidencia clara de lo contrario y si no están relacionados con la progresión de la enfermedad, clasificar usando la escala NCI-CTC AE (versión 4.03).
En el caso de existir un tratamiento profiláctico y/o curativo usable para un evento adverso no hematológico limitante de la dosis (por ejemplo: diarrea, hipersensibilidad, náusea-vómito, hiperglicemia), este tratamiento puede evaluarse en una cohorte adicional de hasta 6 pacientes tratados al mismo nivel de dosis. La escalada de la dosis adicional podría permitirse y se realiza como se ha explicado anteriormente (en la sección del diseño del estudio), tomando como base la DLT observada en esta cohorte adicional que recibe terapia profiláctica/correctora. Estas terapias profilácticas/correctoras se implementan sistemáticamente en niveles de dosis adicionales.
Además, en la cohorte de expansión, las toxicidades acumulativas se detectan específicamente, con el fin de confirmar la viabilidad de la dosis seleccionada en la parte de escalada de la dosis.
Puntos finales secundarios: - Parámetros PK del compuesto A en la sangre (DBS), es decir, Cmax, AUCs, t1/2z, CL, Vss después de la administración única y repetida. Se recoge una muestra de sangre en la línea base para Genotipificado de CYPs.
- Evaluación biológica: 1) biomarcadores para la selección de pacientes: Expresión total de MET cuando DLs³260mg/m2 (en la escalada de la dosis) y amplificación génica de MET (en la cohorte de expansión) en el tejido tumoral 2) biomarcadores para el efecto PDy: - MET y HGF circulantes en plasma, - Expresión total de MET/ Fosfo-MET en el tejido tumoral, - Patrón distintivo de RNA relacionado con la inhibición de MET en folículos pilosos (sólo en la cohorte de expansión). 3) ensayos exploratorios: - pueden realizarse más análisis exploratorios, con el fin de correlacionar el resultado clínico de los pacientes con otros biomarcadores, tales como biomarcadores de citoqumas plasmáticas para determinar el patrón distintivo de la inhibición de MET, estado mutacional y/o de activación de varias rutas (por ejemplo, RAS/MAPK y PI3K/AKT) o varias tirosina quinasas de receptores (por ejemplo, EGFR, HER3, HER2) Cuando es posible, la recogida de muestras farmacodinámicas comcide con los puntos de tiempo programados de PK.
- Parámetros de eficacia: Las mediciones tumorales (escaneos CT o MRI) se hacen en la línea base, final del ciclo 1 con el fin de detectar una respuesta temprana y evaluar cualquier correlación entre la formación de imágenes y los resultados PDy, y entonces cada 2 ciclos. La formación de imágenes debe estar disponible para una revisión central según el requerimiento del Patrocinador. Se realiza una revisión central de la respuesta volumétrica para propósitos exploratorios.
Esquema de evaluación Evaluación de seguridad Los signos vitales, exámenes físicos, ECOG PS, rayos X del tórax, ECG de 12 derivaciones, ensayos de seguridad de laboratorio (incluyendo recuentos sanguíneos completos, bioquímica sérica y urinálisis) y los ensayos oftalmológicos se obtienen antes de la administración del fármaco del estudio y a intervalos designados a lo largo del estudio. Los eventos adversos (AEs) se recogen a partir de la firma del consentimiento informado principal del estudio hasta 30 días después de la última administración de IMP. Los AEs se clasifican según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del National Cáncer Institute, Versión 4.03 (NCI CTCAE v.4.03) y se codifican según medDRA. Durante el periodo de seguimiento, los SAEs en curso independientemente de relación con IMP y los AEs en curso o relacionados con un nuevo tratamiento del estudio se siguen hasta la resolución o estabilización.
Esquema de evaluación de farmacocinética Compuesto A Ciclo 1 : La evaluación de PK se realiza en todos los pacientes para el compuesto A en el Día 1 (1a administración) y en el Día 22 (4a administración). Las muestras de sangre (1 ,2 mL cada una) para el análisis de PK se recogen a mitad de la infusión (el momento depende de la duración de la infusión), 5 min antes del final de la infusión (EOI) y entonces a puntos de tiempo regulares en D1 , D2, D3, D4, D6 y D8. Se extraen muestras adicionales antes del inicio de la infusión (predosis) en D15 (3a administración), en D22 (4a administración) y en D29 (= D1 C2).
Desde el ciclo 2 al ciclo 4: Las muestras de sangre (1 ,2 mL cada una) se recogen inmediatamente antes del inicio de la infusión (pre-dosis) en D1 , D8, D15 y D22.
Se realiza la evaluación exploratoria del compuesto A compuesto inalterado en orina, en la cohorte de expansión, por un método de ensayo exploratorio. La orina se recoge a intervalos seleccionados predosis y en el Día 1 del Ciclo 1.
Las muestras de sangre (3mL cada una) para análisis farmacocinéticos Captisol® se recogen en todos los pacientes en el Ciclo 1 a puntos de tiempo designados.
Genotipificado Se recoge una muestra de sangre (6 mL) por paciente en D1 (predosificación) para permitir la investigación de variantes alélicas de las enzimas del metabolismo del fármaco (incluyendo CYP2D6).
Se recoge una muestra de sangre (10 mL) en D1 (pre-dosificación) como una fuente de DNA normal para el análisis de variantes genéticas identificadas en el tejido tumoral por estudios de genotipificado o secuenciación en todos los pacientes.
Esquema de evaluación de farmacodinámica Las muestras de sangre para la determinación de MET y HGF circulantes en plasma se recogen en el Ciclo 1 D1 y D22 antes del inicio de la infusión (pre-dosis), y a puntos de tiempo designados.
Durante la parte de escalada, la determinación de MET total y fosfo-MET se realiza en tejido tumoral recogido en el ciclo 1 antes de la primera infusión del compuesto A y a las 48 horas despues de la cuarta infusión del compuesto A. En la cohorte de expansión, la determinación de MET total y fosfo-MET se realiza en tejido tumoral recogido en el ciclo 1 antes de la primera infusión del compuesto A y a las 96 horas después de la cuarta infusión del compuesto A. Se hace todo lo posible para recoger tejido tumoral en el momento de la progresión de la enfermedad en el caso de que CR o PR o SD hayan durado durante al menos 4 meses.
En la cohorte de expansión: el patrón distintivo de RNA relacionado con la inhibición de MET en folículos pilosos recogidos se establece en el ciclo 1 antes de la primera infusión del compuesto A, y 5 min antes de EOI, 5 horas y a las 96 horas después de la cuarta infusión del compuesto A.
Evaluación de la actividad antitumoral La actividad antitumoral se evalúa según RECIST 1.1 por tomografía computerizada (CT) o MRI y otros exámenes según se indique clínicamente para evaluar lesiones objetivo y no objetivo.
La evaluación de la respuesta volumétrica se evalúa por escaneo CT.
Estos exámenes se realizan en la línea base (selección), al final de C 1 , y entonces cada 8 semanas (2 ciclos), y siempre que se sospecha la progresión de le enfermedad, usando el o los mismos métodos para cada evaluación.
Consideraciones estadísticas Determinación del tamaño de la muestra El número de niveles de dosis examinado y las toxicidades emergentes relacionadas con el compuesto A determinan el tamaño de la muestra.
- Según simulaciones de varios escenarios, se anticipa que se requiere una media de 25 a 45 pacientes para establecer la dosis recomendada del compuesto A.
- Hasta 15 pacientes se registran en una cohorte de expansión de pacientes tratados a MTD.
Estrategia estadística general Parte de escalada de la dosis Las evaluaciones de seguridad y farmacocinética se realizan en toda la población tratada, definida como todos los pacientes expuestos al menos a una dosis del producto medicinal investigacional. Estos datos se resumen descriptivamente para cada nivel de dosis.
Las DLTs relacionadas con el producto medicinal investigacional (IMP) que ocurren en el ciclo 1 y los eventos adversos que cumplen los criterios DLT que ocurren en cualquier otro ciclo se evalúan y analizan en todos los pacientes tratados.
Para ser evaluable en la escalada de la dosis, un paciente debe haber recibido un primer ciclo completo (4 infusiones), a no ser que el/ella discontinuara el IMP antes de terminar el ciclo 1 por una DLT. Un paciente discontinúa el IMP antes del final del ciclo 1 por una razón distinta de DLT se reemplaza.
Se analiza el tipo, frecuencia, seriedad y relación de los eventos adversos emergentes (TEAEs) de IMP. Los TEAEs se analizan según MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Reguladoras).
Las anormalidades de laboratorio se analizan según NCICTCAE v. 4.03.
Los parámetros farmacocinéticos se resumen con estadísticas descriptivas (media, media geométrica, mediana, desviación estándar, error estándar de la media, coeficiente de variación, mínimo y máximo).
La proporcionalidad de la dosis se evalúa usando un modelo de potencia en Cmax, AUCO-168, AUCIast y AUC. El efecto de la dosis se evalúa usando un modelo de efectos fijos lineal en t1/2z transformado logarítmicamente. El tiempo hasta el estado estacionario se estima ajustando los valores Ctrough con un modelo de efectos mixtos no lineal. La proporción de acumulación (D22 / D1 ) para Cmax y AUCO-168 se estima con un Cl del 90% usando un modelo de efectos fijos lineal en parámetros transformados logarítmicamente.
La eficacia preliminar se presenta descriptivamente en la población actividad/eficacia definida como todos los pacientes registrados que han recibido al menos un ciclo del fármaco investigacional, y proporciona una evaluación en la línea base y al menos una evaluación posterior a la linea base para la variable de eficacia de interés. Los pacientes con una progresión temprana según RECIST 1.1 también se incluyen en este conjunto.
Parte de la cohorte de expansión Se realizan análisis similares que para la parte de escalada de la dosis.
Análisis final Al final del estudio, un análisis bayesiano permite la estimación de la probabilidad de DLT a la dosis seleccionada en cada subpoblación (japonesa y coreana). De esta manera, podría explorarse el impacto del factor étnico en la probabilidad de DLT al nivel de dosis seleccionado.
Duración del periodo de estudio Según los Pacientes La duración del estudio para un paciente incluye un periodo de inclusión de hasta 3 semanas y un ciclo(s) de tratamiento de 4 semanas. Los pacientes pueden continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o deseo de parar.
Según el estudio El periodo esperado de reclutamiento es aproximadamente 28 meses.
La primera fecha límite del ensayo es 8 semanas después del último paciente tratado en la parte de escalada de la dosis con el fin de tener al menos 2 ciclos evaluables para todos los pacientes; la segunda fecha límite del estudio es 5 meses (4 ciclos evaluables y periodo de seguimiento de 30 días) después del último paciente tratado en la cohorte de expansión para detectar mejor cualquier toxicidad acumulativa y para evaluar la actividad antitumoral preliminar.
Si un paciente tratado en la parte de escalada de la dosis o en una cohorte de expansión continúa beneficiándose del tratamiento después de la segunda fecha límite del estudio, el paciente puede continuar el tratamiento del estudio durante un máximo de 1 año y continúa sometiéndose a todas las evaluaciones según el diagrama de flujo del estudio. Dichos pacientes son seguidos al menos hasta 30 días después de la última administración de IMP y se recoge la información siguiente: administración de IMP(s), AEs relacionados con IMP, cualquier SAEs.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1.- Composición farmacéutica líquida acuosa concentrada que comprende el compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 , 2 ,4]triazolo[4 , 3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y una ciclodextrina.
2. Composición farmacéutica líquida acuosa concentrada según la reivindicación 1 , en la que la ciclodextrina es una sulfobutiléter-beta-ciclodextrina sódica.
3. Composición farmacéutica líquida acuosa concentrada según la reivindicación 1 ó 2, en la que la concentración de ciclodextrina es de 10 a 50% p/v, típicamente alrededor de 40% p/v.
4. Composición farmacéutica líquida acuosa concentrada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, cuyo pH es de 2,5 a 4,0, típicamente de 2,5 a 3,5.
5. Composición farmacéutica líquida acuosa concentrada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la concentración del compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-¡l]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste es de 5 a 20 mg/ml_, tal como 10 mg/mL ó 15 mg/ml_.
6. Composición farmacéutica líquida acuosa concentrada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende: - 10 mg/mL del compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4- ¡letil)urea, o una sal farmaceuticamente aceptable de éste - 40% p/v de sulfobutiléter-beta-ciclodextrina sódica, y que tiene un pH de 3,0.
7. Composición farmacéutica líquida acuosa concentrada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende: - 15 mg/mL del compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4- i leti I) u rea , o una sal farmacéuticamente aceptable de éste - 40% p/v de sulfobutiléter-beta-ciclodextrina sódica, y que tiene un pH de 3,0.
8. Composición farmacéutica líquida acuosa diluida que comprende el compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 , 3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-i leti I) urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, una ciclodextrina y un medio de infusión, tal como una disolución acuosa de cloruro sódico o una disolución de dextrosa.
Q. Composición farmacéutica líquida acuosa diluida según la reivindicación 8, en la que la proporción en peso del compuesto 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-m orfol in-4-i leti I) urea / ciclodextrina es 1/40.
10. Composición farmacéutica líquida acuosa diluida según la reivindicación 8 ó 9, en la que la proporción en peso del compuesto 1-(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea / ciclodextrina es 1/26,7.
11. Composición farmacéutica líquida acuosa concentrada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso para el tratamiento del cáncer.
12. Composición farmacéutica líquida acuosa diluida según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, para su uso para el tratamiento del cáncer.
13. Compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso en el tratamiento del cáncer a una dosis del compuesto comprendida de 25 a 960 mg/m2, típicamente a una dosis seleccionada de las dosis siguientes: 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 260, 300, 340, 350, 400, 440, 450, 570, 500, 550, 600, 650, 700, 740, 750, 800, 850, 900, 950 y 960 mg/m2, por ejemplo seleccionada de las dosis siguientes: 260, 340, 440, 570, 740 y 960 mg/m2.
14. El compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso según la reivindicación 13, en la que la dosis del compuesto es de 570 mg/m2.
15. El compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso según la reivindicación 13, en la que la dosis del compuesto es de 440 mg/m2.
16. Compuesto para su uso según la reivindicación 13, 14 ó 15, en el que el cáncer es un tumor sólido avanzado, típicamente un tumor con amplificación génica de MET.
17. Compuesto 1 -(6-{[6-(4-fluorofenil)[1 , 2 , 4]triazolo[4 , 3-b]piridazin-3-il]sulfan¡l}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de éste para su uso para el tratamiento de tumores sólidos avanzados, típicamente un tumor con amplificación génica de MET.
18. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que el compuesto se administra parenteralmente, típicamente por infusión intravenosa.
19. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en el que el compuesto se formula como la composición farmacéutica líquida acuosa concentrada según las reivindicaciones 1 a 7.
20. Compuesto para su uso según la reivindicación 19, en el que el tratamiento comprende las etapas que consisten en: a) diluir la composición farmacéutica líquida acuosa concentrada como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un medio de infusión, tal como una disolución acuosa de cloruro sódico o una disolución de dextrosa, con el fin de obtener la composición farmacéutica líquida acuosa diluida como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, b) administrar la composición farmacéutica líquida acuosa diluida obtenida según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 al paciente.
21. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en el que el compuesto se administra una vez a la semana.
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