JP5449784B2 - 抗癌用途のためのドキソルビシン製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、癌患者への注射可能なドキソルビシンの投与のための改善された製剤およびこれらの製剤に基づく癌患者のための改善された治療方法に関する。
ドキソルビシンは、癌を患う患者に、主に静脈内注射により投与される公知の化学治療剤である。その複雑な構造のため、ドキソルビシンは、生理学的液体において、限られた溶解性を示す。さらに、ドキソルビシンは、細胞膜を超えて十分に送達されず、血漿タンパク質と結合するだけでなく、ドキソルビシンが標的の癌に到達することができる以前に血流中で他の非特異的相互作用を起こす。これにより、ドキソルビシンは、治療量が標的の癌に到達するように高用量で使用されることとなる。ドキソルビシンは、非常に強い副作用を持つため、高用量の使用は、非常に不利である。
本発明によれば、ドキソルビシンブロック共重合体混合物がラクトースと共に製剤化される場合、ラクトースは、本組成物を即時に水に溶解可能にし、生成物を固体に乾燥させることを可能にすることが見出された。この固体は、無菌的な水性の注射可能な溶液の添加により、再現性よく再構成され、乾燥前の組成物の活性を再現することができる。このようにして、ラクトースは、生成物に溶解性を付加するため、生成物は、固体として長期間保存され、使用時に注射可能な形態に再構成されることができる。さらに、組成物中のドキソルビシンは、注射可能な形態に維持され、血流中に注射される際その溶解性を維持する。このようにして、本製剤から注射されたドキソルビシンは、特に、細胞膜に関して、容易にその標的に到達するための、優れた輸送特性を有する。これによって、本製剤により投与されるドキソルビシンを、以前より優れた効果で患者を治療するための化学治療剤として使用することを可能にする。
本発明によれば、ドキソルビシンブロック共重合体製剤へのラクトースの添加は、ドキソルビシンと残りの製剤に溶解性を提供するので、製剤は、水に溶解され、固体に乾燥されることが可能になり、固体は、後に、水性の注射可能な許容される担体の添加により、いかなる医薬的活性の損失もなしに再現性よく再構成され得ることが見出された。これにより、製剤は、最初にバルクで調製し、後に、それぞれがドキソルビシンまたはその塩の治療有効量を含む、患者に注射するための多数の注射可能な用量形態に分配することができる。この方法により、注射可能な製剤をバルクで調製、乾燥および輸送することが可能で、後に、注射可能な用量を、投与直前に乾燥固体から調製することができる。本発明によれば、再構成された固体は、その医薬的活性を失わず、製剤中のドキソルビシンは、水中および生理学的液体中に迅速かつ容易に可溶化される。
第5,698,529号
第5,819,321号
第6,060,518号
第6,277,410号、および
第6,387,406号
これらのブロック共重合体は、本発明の組成物の製剤に使用することができる。
実施例1および2は、ラクトースが、疎水性/親水性ポリオキシエチレンポリプロピレンブロック共重合体の混合物を含むドキソルビシン組成物に水溶解性を提供し、他の糖類はそうならないことの例証に向けられる。
実施例3は、ラクトースを含む本発明のこれらの組成物の向上した溶解性を示す。
下の表に示す製剤成分の秤量された重量を、ガラスのフラスコに入れた。0.5Lの水をフラスコに加え、均一になるまで混合物をゆっくり混ぜた。混合物をろ過し、複数のガラスのバイアルに、1バイアル当り0.5mLを移した。ボトル中の液体を−30℃未満に凍結し、24時間、0.15トール未満の圧力でEZ585Rシステム(FTS)を使用して凍結乾燥し、密閉した。生成物は、1バイアル当り2.0mgのドキソルビシンを含む固体ペレットであった。
以下の表において、「製剤ID」は、製剤の照合番号を示す。
以下の表に示すように、実施例1により調製された固体製剤を、バイアルに1mLの水または1mLの生理食塩水(純水中の0.9%NaCl溶液)を添加することにより再構成し、NaCl等張水溶液(0.9%)中の2mg/mLのドキソルビシンの溶液を得た。120rpmに設定した180°振とう機でサンプルを混合することにより、全てのサンプルの溶解性を試験した。溶解プロセスは、視覚的に検査した。透明な溶液を得るために必要な時間を、表に記録した。1分または1分未満の溶解時間のみを良好とした。
実施例1により調製された固体製剤の化学的安定性を、密閉されたガラスのバイアルにこれらのサンプルを保管し、4ヶ月間、25℃で放置することにより試験した。次に、実施例2で記載されたように、サンプルを1mLの水または生理食塩水(純水中の0.9%NaCl溶液)を添加することにより再構成し、透明な溶液を得た。
200mgのドキソルビシン、2gのプルロニックF127、250mgのプルロニックL61、2gのラクトース、および200mgのメチルパラベンを、50mLの水に溶解した。溶液を、0.22μmフィルターでろ過し、無菌的100mL血清ビン(Wheaton,USA)に移した。ビンを−40℃で凍結し、48時間、0.150ト−ルで凍結乾燥し、それから無菌的ゴムストッパーで密閉した。生成物を、2から8℃の調節された温度で、暗所で保存した。使用前に、100mLの0.9%塩化ナトリウム注射液USPを添加し、固体が完全に溶解するまで混合した。
本研究は、治療目的での切除が不能な食道の腺癌をもつ患者において、実施例4の製剤の効果および安定性を示す。これは、進行した食道の転移性腺癌を有する患者の第1選択治療において、実施例4の製剤の非盲検2中心第II相窓試験(open label two-centre phase II window study)を構成する。本研究には、22人の患者が研究に参加した。本研究の第1の目的は、治療目的での切除が不能な食道の腺癌を有する患者における、実施例4の製剤の治療活性を決定し、全体(完全および一部)の応答率を決定することである。第2の目的は、嚥下障害の緩和率の測定、生活の質のデータ収集および実施例4の製剤の安全性プロファイルの測定を含む。
これは、食道または胃食道接合部に測定可能な転移性腺癌を患う患者の第2選択治療において、実施例4の製剤の有効性を示すための研究である。これは、非盲検前向き多施設第II相試験である。35人の効果評価可能な患者が、本研究に参加する。暫定的な応答率分析は、10人の効果評価可能な患者が研究プロトコールを完了した後に実施される。
Claims (8)
- 注射による投与のための乾燥ドキソルビシン組成物であって、以下のステップ:
a) 水性媒体中に、
i)ドキソルビシンまたは医薬的に許容されるその塩と、
ii)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体の混合物であって、前記共重合体混合物は、2つのブロック共重合体を含み、そのうちの1つは、前記共重合体混合物の10重量%から50重量%のエチレンオキシド含量を有する疎水性共重合体であり、もう1つは、前記共重合体混合物の50重量%から90重量%のエチレンオキシド含量を有する親水性ブロック共重合体であって、
両ブロック共重合体は、以下の式:
(式中、x、y及びzは、2から800の値を有する)
で表される、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体の混合物と、
iii)ドキソルビシンまたはその塩の重量に基づき、2.5重量部から25重量部のラクトースと、
を溶解することにより、溶液を形成するステップと、
b) 前記溶液を乾燥するステップと、
を含む方法によって製造された、組成物。 - 前記親水性ブロック共重合体が、前記疎水性ブロック共重合体の1重量部あたり3重量部から10重量部の量で存在し、かつ、前記組成物は、前記組成物中のドキソルビシンの重量に基づき、10重量部から15重量部の前記共重合体混合物を含む、請求項1記載の組成物。
- 前記疎水性ブロック共重合体が、以下の特徴を有するポリマーからなる群から選択される、請求項1記載の組成物:
疎水性重量950及び疎水性パーセンテージ90%;
疎水性重量1200及び疎水性パーセンテージ80%;
疎水性重量1200及び疎水性パーセンテージ70%;
疎水性重量1200及び疎水性パーセンテージ60%;
疎水性重量1700及び疎水性パーセンテージ80%;
疎水性重量1700及び疎水性パーセンテージ60%;
疎水性重量1750及び疎水性パーセンテージ90%;
疎水性重量1750及び疎水性パーセンテージ80%;
疎水性重量1750及び疎水性パーセンテージ70%;
疎水性重量2050及び疎水性パーセンテージ80%;
疎水性重量2200及び疎水性パーセンテージ60%;
疎水性重量2250及び疎水性パーセンテージ90%;
疎水性重量2250及び疎水性パーセンテージ60%;
疎水性重量2500及び疎水性パーセンテージ90%;
疎水性重量2500及び疎水性パーセンテージ80%;
疎水性重量2500及び疎水性パーセンテージ60%;
疎水性重量2750及び疎水性パーセンテージ80%;
疎水性重量3100及び疎水性パーセンテージ90%;
疎水性重量3100及び疎水性パーセンテージ80%;
疎水性重量3100及び疎水性パーセンテージ60%;
疎水性重量3250及び疎水性パーセンテージ70%;
疎水性重量3250及び疎水性パーセンテージ60%;
疎水性重量4000及び疎水性パーセンテージ90%;
疎水性重量4000及び疎水性パーセンテージ80%;及び
疎水性重量4000及び疎水性パーセンテージ70%。 - 前記親水性ブロック共重合体が、以下の特徴を有するポリマーからなる群から選択される、請求項1記載の組成物:
疎水性重量1000及び疎水性パーセンテージ20%;
疎水性重量1700及び疎水性パーセンテージ20%;
疎水性重量1750及び疎水性パーセンテージ20%;
疎水性重量2250及び疎水性パーセンテージ30%;
疎水性重量2250及び疎水性パーセンテージ20%;
疎水性重量2750及び疎水性パーセンテージ20%;
疎水性重量3250及び疎水性パーセンテージ20%;及び
疎水性重量4000及び疎水性パーセンテージ30%。 - 疎水性ブロック共重合体が疎水性重量1750及び疎水性パーセンテージ90%を有し、親水性ブロック共重合体が疎水性重量4000及び疎水性パーセンテージ30%を有する、請求項1〜4のいずれか1項記載の組成物。
- 前記組成物が、ドキソルビシンまたは医薬的に許容されるその塩の重量に基づき、0.1重量部から10重量部の量のメチルパラベンを含む、請求項1記載の組成物。
- 乾燥ステップbが、凍結乾燥により行われる、請求項1記載の組成物。
- 注射可能な水性媒体中に溶解された16mgから200mgのドキソルビシンまたは医薬的に許容されるその塩を含む請求項1記載の組成物を含む、単位用量形態の注射可能な液体製剤。
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