KR101074430B1 - 항암 용도를 위한 독소루비신 제형 - Google Patents

항암 용도를 위한 독소루비신 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제형에 독소루비신 및 블록 공중합체를 용해시키기 위한 락토즈, 및 이러한 제형을 용해시키기 위한 메틸 파라벤을 함유하는 암 환자 치료용 주사가능한 조성물의 제조시에 사용하기 위한 독소루비신 블록 공중합체 제형, 및 이러한 주사가능한 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

항암 용도를 위한 독소루비신 제형 {DOXORUBICIN FORMULATIONS FOR ANTI-CANCER USE}
본 발명은 암 환자에게 독소루비신을 주사가능하게 투여하기 위한 개선된 제형 및 이러한 제형을 기초로 하여 암 환자를 치료하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
독소루비신은 암으로 고통당하는 환자에게 주로 정맥내 주사에 의해 투여되는 공지된 화학치료제이다. 이의 복잡한 구조로 인해, 독소루비신은 생리학적 유체에 제한된 용해도를 나타낸다. 또한, 독소루비신은 세포막을 가로질러 전부 전달되지 못하고, 혈장 단백질과 결합할 뿐만 아니라, 독소루비신이 타겟 암에 도달하기 전에 혈류에서 다른 비특이적 상호작용을 일으킨다. 이는 치료학적 용량이 타겟 암에 도달하도록 독소루비신을 높은 투여량으로 사용케 한다. 독소루비신은 매우 강한 부작용을 나타내기 때문에, 높은 투여량으로의 사용은 매우 불리할 수 있다.
이러한 몇가지 문제점들을 방지하기 위하여, 독소루비신 및 다른 화학치료제 는, 화학치료제, 특히 독소루비신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수성 매질 및 생리학적 유체에 용해시킬 수 있고 이의 타겟으로 효과적으로 이동시킬 수 있는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 블록 공중합체 혼합물을 사용하여 제형화하였다. 화학치료제, 특히 독소루비신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시키기 위한 이러한 공중합체 혼합물의 사용은 미국특허 제5,698,529호; 미국특허 제5,817,321호; 미국특허 제6,060,518호; 미국특허 제6,227,410호 및 미국특허 제6,387,406호에 기술되어 있다.
주사가능한 용액을 제조하기 위한 이러한 블록 공중합체의 사용은 어려움이 따른다. 구체적으로, 친수성 블록 공중합체 및 소수성 블록 공중합체는 왁스성의 접착성 고체이다. 주사 가능한 용액을 제조함에 있어서 이러한 물질의 조작은 어려우며, 특별한 제작 과정 및 품질 조절을 요구한다. 이러한 물질의 용해는 종종 느리며 조절하기 어렵다. 그러므로, 강력한 생물학적 활성 화합물의 정확한 투약을 위한 왁스성 고체 물질의 사용은 임상 실행을 위한 주사가능한 용액을 제조함에 있어서 이의 사용을 어렵게 한다. 또한, 이러한 용액은 대략 이의 사용 시간 또는 이의 사용 시간 가까이에 제조되어야 한다. 이와 관련하여, 수성 매질 중에서 재구성한(reconstitution) 후 구성성분들의 화학적 안정성은 종종 제한되며, 미리 제조된 용액은 종종 주사에 의한 의학적 용도에 대한 형태로 허용되지 않는다.
그러므로, 언급된 조성물을 생물학적 비활성 구성성분로 개질시켜 급속 가용성(instanly soluble) 조성물을 수득하는 것이 제안되었다. 이러한 주사가능한 용액의 개질은 어려울 수 있다. 제공된 조성물의 용해를 가속시키기 위해 제형 혼합 물에 잠재적으로 사용될 수 있는 여러 구성성분들은 주사가능한 용액용으로 적합하지 않다. 생성물 혼합물이 주사에 의해 투여되는 요구사항은 혼합물을 생물학적으로 불활성이고, 안정하고, 양립가능한 물질들로 제한한다.
더욱이, 독소루비신을 함유한 이러한 조성물은 제한된 안정성을 가지고 방치시에 저하시킬 수 있음을 발견하였다. 그러므로, 이러한 조성물이 생산되면, 이들은 임의의 분해를 방지하기 위하여 즉시 환자에게 독소루비신을 전달하기 위해 사용되어야 한다. 생성물은 대량으로 제조될 수 있으며, 이후 환자에게 투여하기 위해 단위 주사가능한 투여형태로 분산되지 않는다. 이러한 조성물이 액체의 수성 매질로 제형화되고 건조되면, 이러한 조성물은 물의 첨가에 의해 재생가능하게 재구성되지 않을 수 있다.
그러므로, 오랜 기간 동안 저장되고, 건조되고, 이동되고, 이후 조성물이 초기에 제형화된 것과 동일한 치료학적 반응 형태로 환자에게 투여될 수 있는 용해 형태로 재생가능하게 재구성될 수 있는 안정한 액체 조성물로서 독소루비신을 제조하는 것이 더욱 요망된다.
발명의 개요
본 발명에 따라, 독소루비신 블록 공중합체 혼합물이 락토즈와 함께 제형화될 때, 락토즈는 이러한 조성물을 물에 즉시 용해가능하게 하며, 이에 의해 생성물을 고체로 건조시킬 수 있게 함을 발견하였다. 이러한 고체는 주사가능한 멸균 수용액의 첨가에 의해 재생가능하게 재구성되어 건조시키기 전에 조성물의 활성을 재생시킬 수 있다. 이러한 방식에서, 락토즈는 생성물에 용해도를 부가하여 고체로 서 오랜 시간 동안 저장될 수 있고 사용시에 주사가능한 형태로 재구성될 수 있도록 한다. 또한, 조성물 중의 독소루비신은 주사가능한 형태로 유지되고 혈류에 주사될 때 이의 용해도를 유지한다. 이러한 방식에서, 이러한 제형으로부터 주사된 독소루비신은 이의 타겟에 용이하게 도달하기 위하여 특히 세포막과 관련하여 양호한 이동 성질을 갖는다. 이로 인해 이러한 제형에 의해 투여된 독소루비신은 환자를 치료하기 위한 화학치료제로서 이전 보다 양호한 효능으로 사용될 수 있다.
또한, 바람직하게는 건조하기 전에 메틸 파라벤을 제형에 첨가하므로써 이에 따라 형성된 고체가 주사에 의해 환자에게 투여될 때 활성을 임의로 손실하지 않으면서 후에 재현가능하게 재구성될 수 있는 향상된 안정성을 지닌 제형을 제공함을 발견하였다.
본 발명에 따라, 독소루비신 블록 공중합체 제형에 락토즈의 첨가는, 고체로 건조된 제형이 물에 용해될 수 있고, 고체가 약제학적 활성의 임의의 손실없이 주사가능하게 허용되는 수성의 담체를 첨가하므로써 후에 재현가능하게 재구성될 수 있도록 독소루비신 및 나머지 제형에 용해도를 제공함을 발견하였다. 이러한 방식에서, 제형은 먼저 대량으로 제조되고, 후에 다수의 주사가능한 투여량 형태로 나뉘어 질 수 있으며, 각 용량은 환자에게 주사하기 위한 치료학적 유효량의 독소루비신 또는 이의 염을 함유한다. 이러한 방법에서, 주사가능한 제형은 대량으로 제조되고, 건조되고, 운송될 수 있고, 이후에 투여하기 바로 전에 건조된 고체로부터 주사가능한 투약량이 제조될 수 있다. 본 발명에 따라, 재구성된 고체는 이의 약제학적 활성을 손실시키지 않으며, 제형 중의 독소루비신은 수중 및 생리학적 유체 중에 빠르고 용이하게 용해된다.
본 발명의 조성물은 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 블록 공중합체 및 락토즈, 및 요망되는 경우 안정성을 향상시키기 위한 메틸 파라벤의 혼합물을 제공하고, 이후 혼합물을 물에 용해시키므로써 제형화될 수 있다. 락토즈는, 조성물이 수분 이내에 수성 매질에 용해할 수 있도록 조성물의 용해를 개선시킴을 발견하였다. 조성물은 미리 결정된 양의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 제조된다. 이러한 양은 환자에게 투여하기 위한 치료학적 유효량 보다 많거나 적을 수 있는데, 이는 본 발명에 의해 독소루비신 제형이 대량으로 또는 소량으로 제조되고 이후 고체로 재구성될 수 있으며, 재구성된 고체가 주사가능한 수성 담체의 첨가에 의해 다시 제형화되어 환자에게 주사하기 위한 용액을 형성할 수 있기 때문이다. 다른 한편으로, 조성물은 주사가능한 투여를 위하여 적절한 투약량의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 주사하기 바로 전에 제형화될 수 있다.
유익한 안정화 결과는 바람직하게는 건조 전 또는 주사 전에, 조성물에 안정화 양의 메틸 파라벤을 첨가하면서 조성물을 제형화하므로써 달성된다. 조성물 중에 락토즈의 사용은 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용해도를 향상시키며, 메틸 파라벤의 사용은 제형의 안정성을 증가시켜, 이를 건조시킬 때, 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 활성을 임의로 손실시키지 않으면서 제형화 후에 오랜 동안 재현가능하게 재구성될수 있도록 한다.
본원에서 사용되는, 독소루비신은 독소루비신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 염산염을 포함한 산부가염 모두를 포함한다.
독소루비신 제형에 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 사용은 하기 미국특허에 기술되어 있다:
5,698,529;
5,819,321;
6,060,518;
6,277,410; 및
6,387,406.
이러한 블록 공중합체는 본 발명의 조성물의 제형 중에 사용될 수 있다.
폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌) 공중합체의 두개의 블록 공중합체는 이들의 소수성 친수성 성질을 위하여 선택된다. 제공된 블록 공중합체의 소수성 친수성 성질은 중합체 중의 옥시프로필렌 기의 수에 대한 옥시에틸렌 기의 수의 비율에 따르며, 옥시프로필렌 기의 수는 소수성 성질을 갖는 중합체를 제공하며, 옥시에틸렌 기의 수는 중합체의 친수성 성질을 제공한다. 그러므로, 중합체에 폴리옥시에틸렌 기가 많을 수록, 중합체는 더욱 친수성을 나타낸다.
본 발명에 따라, 두개의 블록-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 중합체가 사용되며, 하나는 친수성 블록 공중합체이며, 다른 하나는 소수성 블록 공중합체이다. 이러한 공중합체는, 소수성 공중합체가 소수성 공중합체의 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 가지며, 친수성 공중합체는 친수성 공중합체의 약 50 중량% 내지 약 90 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 갖도록 선택될 것이다. 이러한 블록 공중합체 혼합물에서, 소수성 공중합체에 대한 친수성 공중합체의 중량 비율은 소수성 공중합체의 중량부 당 약 6 내지 약 20 중량부의 친수성 공중합체이며, 바람직하게는 소수성 공중합체의 중량부 당 약 3 내지 약 10 중량부의 친수성 공중합체이다. 이러한 조성물을 제형화함에 있어서, 공중합체 혼합물은 조성물 중에 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중량부 당 약 5 내지 약 15 중량부의 공중합체 혼합물로 함유된다.
본 발명의 제형에서 사용하기 위한 바람직한 블록 공중합체는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112008066523037-pct00001
또는
Figure 112008066523037-pct00002
상기 식에서, x, y, z, i 및 j는 약 2 내지 약 800의 수치를 가지며, 각 R1, R2 쌍에 대해, 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸기이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, 블록 공중합체는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112008066523037-pct00003
또는
Figure 112008066523037-pct00004
상기 식에서, 각 R1, R2 쌍에 대해, 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸기이다.
특히 바람직한 공중합체는 공중합체 혼합물 중 소수성 및 친수성 공중합체 모두가 하기 화학식을 갖는 플루로닉(pluronic)이다:
Figure 112008066523037-pct00005
물론, 당업자는 m 및 n의 수치가 대개 통계적 평균을 나타낼 것이고, 제공된 분자에서 제 1 블록의 반복 단위의 수가 대개 정확하게 제 3 블록의 반복 단위의 수와 동일하지 않을 것으로 인식할 것이다. 플루로닉의 수의 특징은 하기와 같다:
Figure 112008066523037-pct00006
이러한 CMC 수치는 문헌[Kabanov et al., Macromolecules 28:2303-2314 (1995)]에 기술된 신장 방법(tension method)에 의해 결정된 것이다.
본 발명과 관련된 추가적인 특정 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌) 블록 공중합체는 하기 표에 포함되어 있다:
Figure 112008066523037-pct00007
상기에서 제공된 플루로닉으로부터, 본 발명의 제형에서 사용하기 위한 바람직한 친수성 중합체는 플루로닉 F127이며, 바람직한 소수성 공중합체는 플루로닉 L61이다.
본 발명에 따라, 신규하고 예상치 못한 결과는 건조시키기 전에 조성물에 락토즈를 첨가하여 조성물을 제형화시키므로써 달성된다. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 공중합체 혼합물과 조합한 락토즈의 첨가는 조성물을 용이하게 건조시키고 실질적으로 이의 약제학적 유효성을 손실시키지 않으면서 재구성되도록 할 수 있다. 다양한 다른 당 및 다당류가 시도되었지만, 락토즈만이 독소루비신 조성물을 용해시키고, 임의의 약제학적 활성의 손실없이 조성물을 빠르게 재구성시킬 수 있다.
락토즈는 조성물에 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 조성물을 용해시키기에 적어도 충분한 임의의 양으로 존재할 수 있다. 물을 조성물에 첨가할 때 독소루비신 성분을 용해시키기에 적어도 충분한 락토즈의 양은 본 발명의 조성물에 또는 주사가능한 용액을 제형화시에 사용될 수 있다. 일반적으로, 락토즈는 조성물 중의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기초로 하여 약 2.5 중량부 내지 약 25 중량부의 양으로 존재한다.
조성물은 주사가능한 조성물에 대해 적합한 통상적인 안정화제를 함유할 수 있다. 요망되는 경우 본 발명의 조성물을 제형화함에 있어서 임의의 이러한 안정화제가 사용될 수 있지만, 상기 언급된 유익한 안정성 결과는 안정화제로서 메틸 파라벤을 사용하므로써 가장 잘 달성된다. 조성물 또는 주사가능한 제형 중에 독소루비신 성분을 안정화시키기에 적어도 충분한 임의의 양의 메틸 파라벤은 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 메틸 파라벤이 사용될 때, 양호한 결과는 파라벤을 조성물중의 독소루비신의 중량을 기초로 하여 약 0.1 내지 10 중량부 양으로 존재시키므로써 달성된다. 주사가능한 약제 조성물을 위한 다른 통상적인 부형제가 제형에 존재할 수 있다.
이에 따라 제조된 제형은 수성 매질에 용해된다. 제형을 제조함에 있어서, 임의의 양의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이에 따라 제형화된 조성물 중에 존재하는 독소루부신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 미리 결정된 양에 따라 조성물 중에 다른 구성성분의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 방식에서, 화학치료법에서 사용하기 위해 필요로 하는 치료학적 유효량 보다 크거나 적은 양의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는 조성물이 대량으로 제조된다. 치료학적 투여를 위한 단위 투여형태를 제공함은 조성물을 건조시키고, 이를 사용하기 위해 주사에 의해 투여하기 전에 재구성시킨 후에 이루어질 수 있다. 다른 한편으로, 치료학적 유효량의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 주사가능한 용액은 초기에 제조되고, 건조 후에 암 환자에 대한 화학치료제로서 주사가능한 투여를 위한 단위 투약형태로서 재구성될 수 있다.
공정의 다음 단계에서, 상기에서 제조된 독소루비신 함유 용액은 건조되어 고체 분말을 형성한다. 임의의 통상적인 건조 방법은 이러한 과정을 수행하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직한 건조 방법은 동결 건조이다. 동결 건조를 사용함에 있어서, 이러한 단계를 수행하기 위한 임의의 통상적인 기술은 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 건조 및 분말 형성 후에, 분말은 주사가능한 수성 매질의 첨가에 의해 재구성되어 주사 또는 주입에 의해 투여하기 위한 용액을 형성할 수 있다. 이에 따라 생산된 고체 물질은 후에 주사가능한 멸균 수성 매질, 예를 들어 멸균 발열원-부재수에 첨가될 수 있으며, 얻어진 용액은 주사용 단위 투약형태로 합쳐지거나 나누어질 수 있다. 이러한 단위 투약형태는 요망되는 경우 추가적인 보존제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 이러한 주사용 제형은 단위 투약형태, 예를 들어 바이알, 병 또는 앰플, 또는 연속 주입을 위한 다수 투여 용기 또는 용기들에 존재할 수 있다.
독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 주사가능한 수성 제형은 화학치료 목적을 위한 항종양제로서, 환자, 특히 암 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 환자들을 치료함에 있어서, 환자에게 주사되는 본 발명의 조성물은 암 환자의 종양을 치료하기 위하여 유효량의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 2주일 내지 4주일 마다 투여되는 제곱미터당 약 30 mg 내지 약 80 mg의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단위 용량을 제공하기 위하여 정맥내로 주사되거나 주입될 수 있다. 일반적으로 이러한 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 단위 용량은 3주일에 한번씩 투여되는 것이 바람직하다. 이는 약 16 mg 내지 약 200 mg의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 주사가능한 용액으로서 단위 용량을 제공하므로써 달성될 수 있다. 화학치료법을 위한 단위 용량의 주사에 의해 효과적으로 투여될 수 있는 임의의 양의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 주사가능한 조성물에 사용될 수 있다. 필수적인 정맥내 치료에 의한 정확한 투여량은 피검체의 나이, 크기, 성별 및 상태, 및 치료될 질환의 중증도 등에 따라 변경되고 의사의 결정으로 제시될 것으로 이해될 것이다.
독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 본 발명의 주사가능한 조성물은 독소루비신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 동일한 방식으로 화학치료 항종양제로서 작용할 것이다. 알려진 바와 같이, 독소루비신, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 광범위한 항종양 활성을 가지고, 다양한 종양을 공격하고 치료하기 위한 화학적치료법에 사용된다. 동일한 방식에서, 본 발명의 주사가능한 조성물은 이러한 목적을 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 제형에 의해 독소루비신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개선된 용해도로 인해, 약물의 개선된 효능을 얻을 수 있다.
실시예 1 및 2에서는 당이 아닌 락토즈가 소수성/친수성 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 블록 공중합체의 혼합물을 함유한 독소루비신 조성물에 수용성을 제공함을 나타냄을 지시한다.
실시예 3은 락토즈를 함유한 본 발명의 이러한 조성물의 향상된 용해도를 나타낸다.
실시예 1
고체 제형의 제조
하기 표에 기재된 바와 같이 계량된 제형 구성성분을 유리 플라스크에 배치시켰다. 0.5 L의 물을 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 균일하게 될 때까지 서서히 혼합하였다. 혼합물을 여과하고, 유리 바이알에 바이알 당 0.5 mL씩 옮겼다. 병의 액체를 -30℃ 미만으로 동결시키고, EZ585R 시스템(FTS)를 사용하여 0.15 Torr 미만의 압력에서 24 시간 동안 동결-건조시키고, 밀봉시켰다. 생성물은 바이알 당 2.0 mg 독소루비신을 함유하는 고체 펠렛이었다.
하기 제공된 표에서 "제형 ID"는 제형의 식별번호를 칭하는 것이다.
Figure 112008066523037-pct00008
Figure 112008066523037-pct00009
실시예 2
제형의 용해
하기 표에 기술된 바와 같이 바이알에 1 mL의 염수(증류수 중 0.9% NaCl 용액)을 첨가하므로써 실시예 1에 따라 제조된 고체 제형을 재구성하여, 수성 등장성 (0.9%) NaCl 중 2 mg/ml의 독소루비신의 용액을 수득하였다. 120 rpm으로 셋팅된 180도 쉐이커(shaker) 상에서 샘플을 혼합하여 모든 샘플의 용해도를 시험하였다. 용해 과정을 눈으로 관찰하였다. 맑은 용액을 수득하기 위해 필요한 시간을 표에 기재하였다. 1 분 이하의 용해 시간만이 만족스러운 것으로 간주되었다.
Figure 112008066523037-pct00010
상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 락토즈를 함유한 조성물인 제형 F8, F12 및 F13은 수성 매질에서 1 분 이하의 허용가능한 용해 성질을 갖는다.
실시예 3
제형 중 독소루비신의 화학적 안정성
밀봉되고 25℃에서 4달 동안 방치되는 유리 바이알에 샘플들을 저장하므로써 실시예 1에 따라 제조된 고체 제형의 화학적 안정성을 시험하였다. 이후 실시예 2에 기술된 바와 같이 1 ml의 물 또는 염수(증류수 중 0.9% NaCl 용액)를 첨가하므로써 샘플을 재구성하고, 맑은 용액을 수득하였다.
하기 방식에서 HPLC로 재구성된 샘플 중 독소루비신의 농도를 평가하여 각각의 샘플의 안정성을 규정하였다. 제형 샘플을 0.9% NaCl 수용액으로 희석시켰다. 0.020 mL의 샘플을 시메트리 쉴드(Symmetry Shield) RP18 3-5 ㎛, 4.6 mm×50 mm 컬럼에 주입하고, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 수성 아세토니트릴의 0% 내지 80% 구배로 용리하였다. 용리액을 225 nm에서 광학적 밀도로 분석하였다. 샘플 중 독소루비신의 함량을, 피크 아래의 면적과 개개 표준 샘플의 면적을 비교하여 결정하였다.
상기 제공된 방법에 의해 결정된 바와 같이, 재구성된 샘플 중의 독소루비신의 농도를 하기 표에 기술하였다.
Figure 112008066523037-pct00011
상기로부터 알 수 있는 바와 같이, F12 및 F13 중에 메틸 파라벤의 첨가는 향상된 안정성을 제공하는데, 이는 이러한 샘플들이 재구성후, 실질적으로 출발 농도와 동일한 독소루비신의 농도를 갖는다는 사실에 의해 증명되었다.
실시예 4
임상적 용도를 위한 제형의 제조
200 mg의 독소루비신, 2 g의 플루로닉(Pluronic) F127, 250 mg의 플루로닉 L61, 2 g의 락토즈, 및 200 mg의 메틸 파라벤을 50 mL의 물에 용해시켰다. 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 멸균 100 mL 시럼 병(serum bottle, Wheaton, US)에 옮겼다. 병을 -40℃에서 동결시키고, 0.150 Torr에서 48 시간 동안 동결-건조시킨 후, 멸균 고무 마개(stopper)로 닫았다. 생성물을 조절된 온도 2 내지 8℃의 어두운 곳에서 저장하였다. 사용하기 전에, 100 mL의 0.9% 나트륨 클로라이드 주사 용액 USP를 첨가하고, 고체가 완전하게 용해될 때까지 혼합하였다.
실시예 5
본 연구는 치료 목적(curative intent)으로 절개할 수 없는 식도의 선암에 걸린 환자에서 실시예 4의 제형의 효능 및 안전성을 나타낸다. 이는 식도의 발전된 전이성 선암에 걸린 환자의 1 차 치료(first line treatment)에서 실시예 4의 제형의 개방 라벨 2-중심 II기(open label two-centre phase II) 윈도우 연구를 구성한다. 본 연구에서, 22명의 환자를 본 연구에 참가시켰다. 본 연구의 제 1 목적은 치료 목적으로 절개할 수 없는 식도의 선암에 걸린 환자에게서 실시예 4의 제형의 치료학적 활성을 결정하기 위한 것이고 전체 (전부 및 일부) 반응률를 결정하기 위한 것이다. 제 2 목적은 연하 장애(dysphagia)의 일시적 완화 속도의 결정, 생명 데이타(life data)의 특성의 수집, 및 실시예 4의 제형의 안정성 프로파일의 결정을 포함한다.
본 연구를 위해 적합한 환자는 하기 기준을 충족하여야 한다: 통지된 동의서에 서명한 18세 이상의 남성 또는 여성은 조직학적으로 식도의 선암으로 입증, 이러한 질환은 국소적으로 발전(T4)되거나 폐, 간, 뼈, 복강 마디에서의 원격전이 또 는 국소 복막 침입으로 인해 치료 목적으로 절단할 수 없는 것으로 여겨짐, 질환은 (≥ 2cm)으로 측정가능하고/거나 판단된 질환은 컴퓨터 단층촬영 스캐닝에 의해 평가가능, 정제를 섭취할 수 있음, 12주의 예상되는 생존시간을 갖는 60 이상의 카르노프스키 스코어(Karnofsky score)를 가짐, 절대적으로 50% 미만인 정상 한계내에서의 좌심실 구혈률, 적당한 신장, 간장 및 골수 기능, 이전 2 주내에 수혈하지 않음, 음성 임신 시험, 및 피임법, 종래 화학치료를 수행하지 않음, 시험(trial) 및 치료를 위한 환자의 예상되는 공동-시술(co-operation)에서 등록되고 이후에 얻어지고 기록된 위엄성을 지닐 수 있는 잠재적인 병을 거의 지니지 않음. 사전 분석 계획은 또한 전이성 병소만이 타겟 병소로서 평가됨을 요구한다.
하기 추가적인 배제 기준은 하기를 적용한다: 본래 종양에 대한 이전의 방사선 치료, 연구 참가 6 개월내에 심근경색증의 이전 개인력, 불안정한 협심증, 함유시에 심장기능부전 (New York Heart Association Class III-IV) 또는 조절되지 않는 부정맥, 임상적으로 현저한 활성 감염증, 치료된 비흑색종 피부암 또는 치료학적으로 동일계에서 치료된 자궁경부의 암종을 제외한 다른 이전 악성 종양, 다른 심각한 질병 또는 의학적 병태, 본 연구의 요구사항을 이해하는 환자의 능력에 방해할 수 있는 심리학적 질병 또는 병태의 개인력, 최근 30일 이내에 연구용 신약의 수용, 안트라시클린 치료에 대한 과민증, 및 조사자 견해에서 환자가 시험을 위한 양호한 후보로 되지 않게 하는 다른 임의의 병태.
반응 정의는 개정된 WHO 기준 및 RECIST 기준 모두에 의해 별도의 분석을 허용하고 전이성 타게 병소만을 포함하도록 사전 연구 분석 계획으로 조절된다. 전 이성 타겟 병소 측정 단독(타겟 병소 반응률) 및 2차원 타겟 병소의 베이스라인으로부터의 전체 변화율을 이용한 반응 평가를 또한 사전 분석 계획에서 예비 분석으로서 계획하였다. 베이스라인 평가에 후속한 명확한 신규한 병소의 발전은 이러한 지점에서 환자의 반응 상태가 WHO 및 RECIST 평가에 대한 진행성 질환임을 의미한다.
환자들은 2 코스에 대해 3주마다 75 mg/㎡의 실시예 4의 제형을 수용하였다. 효능 평가가능한 환자는 전이성 질환을 지니며, 실시예 4의 제형의 2 치료 코스를 완료하였으며, 두개의 베이스라인 및 적어도 하나의 후속 평가 컴퓨터 단층촬영 스캔을 완료하였다. 4 주 이상의 반응 기간에 대한 확인 스캔을 2 내지 4 이상의 치료 사이클을 완료 한 후에 수행하였다.
분석을 위한 제 1 종점은 효능 평가가능한 환자에게서 실시예 4의 제형에 대한 프로토콜 당 전체 반응률이다. 제 2 종점은 모든 치료된 환자에게서의 전체 반응률 및 효능 평가가능한 환자에게서 RECIST 기준에 의한 타겟 병소 반응률 및 전체 반응률이다. 예비 분석은 제 2 평가에 의해 확인되지 않은 반응, 환자 및 질환의 부위에 대한 병소에 의한 반응, 2차원 타겟 병소의 베이스라인으로부터의 변화율, 및 본래 부위 병소가 계산시에 포함될 때 전체 반응률을 포함한다.
17명의 환자는 독립적 리뷰에서 효능에 대해 평가가능하고, 18명의 환자는 케이스 보고 형태 데이타베이스에서 평가가능하다. 22명의 환자가 본 연구에 참여하였으며, 21명은 실시예 4의 제형의 하나 이상의 용량을 수용하였다(프로토콜에 따라 모두 치료되는 효능 집단). 효능을 평가하기 위한 기준은 전체 및 일부 반응 을 포함하는 반응 부류, WHO 또는 RECIST에 따른 안정한 질환 및 진행성 질환으로 측정가능한 질환을 지닌 환자의 배치를 포함한다. 확인되지 않은 전체 및 부분 반응의 추가적인 부류가 또한 포함된다.
전체 반응률은 독립적 리뷰에서의 효능 평가가능한 환자에서 47%(17명의 환자 중 8명)이었다. 모든 치료되는 환자 중 전체 반응률은 38%(21명의 환자 중 8명)이었다. RECIST 기준에 의한 효능 평가가능한 환자에서의 전체 반응률은 41%(17명의 환자 중 7명)이었으며, 타겟 병소 반응률은 47%(17명의 환자 중 8명)이었다. 2차원 타겟 병소의 베이스라인으로부터의 변화율 82%(17명의 환자 중 14명)는 실시예 4의 제형으로의 치료의 2 코스를 완료한 후에 종양 수축의 정도를 나타낸 것이다. 효능 평가가능한 환자에게서의 2차원적으로 측정된 타겟 병소에 대한 질환 부위에 대해 환자에 의해 확인된 전체 반응률은 본래 부위에 대해 0%, 간 전이에 대해 44%, 림프구 전이에 대해 38%, 및 나머지 전이성 부위에 대해 33%이었다. 효능 평가가능한 환자에게서의 본래 부위 병소를 포함하는 전체 타겟 병소 반응률은 35%(17명의 환자 중 6명)이었다.
조사자 데이타(케이스 보고 형태 데이타)에서 39%(7 내지 18명의 효능 평가가능한 환자들) 및 독립적 리뷰에서 47%(8 내지 17명의 효능 평가능한 환자들)의 전체 반응률이 관찰되었다. 조사자 (케이스 보고 형태) 데이타베이스에서 7번의 확인된 반응 중 6번(86%)은 독립적 리뷰에 의해 확인되었다.
전이성 질환에서 47%의 높은 전체 반응률은 식도 선암에 대해 실시예 4의 제형으로 제 1 라인 치료를 수용하는 효능 평가가능한 환자에게서 독립적인 제 3 파 트 리뷰에서 관찰되었다. 모든 치료되는 환자에서의 전체 반응률은 38%이었다. 조사자 데이타 (케이스 보고 형태 데이타)에서 39% 및 독립적 리뷰에서 47%의 전체 반응률이 관찰되었다. 조사자 (케이스 보고 형태) 데이타베이스에서 7번의 확인된 반응 중 6번(86%)은 독립적 리뷰에 의해 확인되었다. 결론으로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 4의 제형은 식도 선암에 걸린 환자들에게서 본 연구에서의 높은 수준의 활성을 나타내었다.
실시예 6
이는 식도 또는 위식도 연결부의 측정가능한 전이성 선암을 지닌 환자의 2차 치료(second line treatment)에서 실시예 4의 제형의 효능을 증명하기 위한 연구이다. 이는 오픈-라벨(open-label), 사전 다중심 II 기 시험이다. 35명의 효능 평가가능한 환자가 본 연구에 참여하였다. 중간 반응속도 분석은 10명의 효능 평가가능한 환자가 연구 프로토콜을 완료한 후에 수행되었다.
본 연구의 제 1 목적은 제 1 라인 화학치료법으로 실패한 후에 실시예 4의 제형으로 12 개월 동안 치료한 식도 또는 위식도 연결부의 전이성 선암을 지닌 환자에게서 부분적 반응 또는 완전한 반응의 비율로서 규정된, 객관적 반응속도를 평가하기 위한 것이다. 본 연구의 제 2 목적은 객관적 반응의 기간, 무진행 생존 기간, 전체 임상이득률, 전체 생존률, 삶의 질의 변화, 12개월의 치료 기간 동안의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것이다.
안정한 질환 또는 보다 양호한 질환에 걸린 환자는 질환 경과가 4주 치료 완료 방문 후에 이루질 때까지 6회 이하의 3주 치료를 수용하였다. 6주 평가 방문은 질환 경과까지 계속하였다. 생존 상태 조사를 질환 진행 후 12 주 기준으로 수행하였다. 전체 반응률의 연구 분석을 위한 임상 컷-오프(cut-off)는 최종 비-진행 환자의 참가 후 6달 후이며, 생존 분석을 위하여 최종 생존 환자의 참가 후에 12 달 후이었다. 1차 조합 화학치료로 실패한 하나 이상의 측정가능한 원격전이를 지닌 식도 또는 위식도 연결부의 선암을 갖는 환자를 기록하였다. 조직학적으로 확인된 식도 또는 위식도 암에 걸리고 통지된 동의서에 서명한 18세 초과의 외래 환자가 적합하다. 환자들은 하나 이상의 1차원적으로 측정가능한 병소를 갖는다.
환자는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성의 부재하에 실시예 4의 제형의 총 6 코스로 3주 마다 65 mg/㎡의 실시예 4의 제형을 정맥내로 수용하였다. 통지서 동의서의 서명은 임의의 연구-특정 과정 전에 받았다. 하기 평가를 치료하기 14일 전내에 완료하였다: 인적속성 데이타, 전체 병력, 전체 물리학적 시험, 키 및 체중, 활력 징후, 임신가능한 여성에 대한 임신성 시험, 연하 장애의 베이스라인 평가, 파르노프스키(Karnofsky) 수행능력 상태, 뉴욕심장협회 심장 분류, 흉부 X-선, 12-유도 심전도, 좌심실 구혈률, 혈액학, 혈액 화학 및 요검사. 베이스라인 종양 평가를 컴퓨터 단층촬영 스캐닝으로 평가하였다.
하기 평가를 실시예 4의 제형으로의 치료의 첫번째 2 사이클 동안 3주마다 완료하였다: 전체 물리학적 시험, 체중, 수행능력 상태, 활력 징후, 혈액학, 혈액 화학 및 요검사. 악영향 전망(adverse events review), 병용 약물, 연하장애의 평가 및 합병증을 포함하는 임상 평가를 또한 수행하였다. 실시예 4의 제형의 제 1 투여 후 1 주일 후에, 환자를 임상학적으로 평가하였으며(악영향 전망, 병용 약물, 연하장애의 평가 및 합병증), 하기 실험실 평가를 수행하였다: 혈액학, 혈액 화학 및 요검사. 삶의 질을 기준 방문 (1일/사이클 1) 및 사이클 2의 1일째에 제공되는 임의의 치료 전 방문시에 환자에게서 완료하였다.
환자를 사이클 2의 22일째에 관찰하여, 2 코스의 실시예 4의 제형으로의 치료에 대한 이들의 반응을 평가하였다. 하기 시험을 방문시에 완료하였다: 전체 물리학적 시험, 체중, 수행능력 상태, 활력 징후, 혈액학, 혈액 화학 및 요검사. 악영향 전망(adverse events review), 병용 약물, 연하장애의 평가 및 합병증을 포함하는 임상 평가를 또한 수행하였다. 컴퓨터 단층촬영 스캐닝을 사이클 2의 22일째에 수행하여 실시예 4의 제형의 2 코스 후에 종양 반응을 평가하였다. 좌심실 구혈률 평가를 실시예 4의 제형으로의 2 코스 치료 후에 평가하였다.
또한 컴퓨터 단층촬영 스캐닝 이후의 결과의 재고를 위하여, 실시예 4의 제형의 2 코스 후에 진행성 질환을 갖는 환자를 제외할 수 있다. 진행성 질환을 지닌 환자를 연구 종료 방문을 위한 사이클 2의 28일째에 관찰하고, 하기 시험을 완료하였다: 흉부 X-선, 심전도 기록 및 악영향 전망, 병용 약물, 연하장애의 평가 및 합병증을 포함하는 임상 평가. 진행성 질환을 갖는 환자는 또한 사이클 2의 28일째에(종료 방문) 삶의 질을 완료하였다. 이러한 환자들은 생존 및 삶의 질에 위해 후속조치를 계속하였다. 이들은 표준 화학치료법 치료 동안 및 치료의 완료시에 한차례 삶의 질을 완료하였다.
실시예 4의 제형으로 2 코스 치료 후에 안정하거나 보다 양호한 질환이 되는 경우에, 실시예 4의 제형의 4회 이상의 코스를 환자에게 제공할 수 있다. 실시예 4의 제형의 제 3 치료 코스를 사이클 2의 28일째에 제공하였다. 하기 평가를 실시예 4의 제형으로의 제 2 연구 부분의 치료 동안 3주마다 완료하였다: 전체 물리학적 시험, 체중, 수행능력 상태, 활력 징후, 혈액학, 혈액 화학 및 요분석. 악영향 전망, 병용 약물, 연하장애의 평가 및 합병증을 포함하는 임상 평가를 또한 수행하였다. 컴퓨터 단층촬영 스캐닝에 의해 종양 평가 및 좌심실 구혈률 평가를 6주 마다, 예를 들어 사이클 4 및 6의 완료시에 수행하였다. 삶의 질을 사이클 4 및 6에서 제공되는 임의의 치료 전에 방문 초기에 환자에게 완료하였다.
환자를 실시예 4의 제형으로의 마지막 치료 사이클 후 1 주일 후에 관찰하고, 하기 시험을 완료하였다: 전체 물리학적 시험, 체중, 수행능력 상태, 활력 징후, 흉부 X-선, 혈액학, 혈액 화학, 요검사 및 심전도 기록. 악영향 전망, 병용 약물, 연하장애의 평가 및 합병증을 포함하는 임상 평가를 또한 수행하였다. 컴퓨터 단층촬영 스캐닝에 의한 종양 평가를 최종 사이클의 28일째에 수행하였다. 삶의 질을 환자에게서 완료하였다.
임의의 이유로 실시예 4의 제형으로 3 이상의 코스의 치료 후에 연구로부터 제외된 환자들에게 연구 종결 방문을 위하여 동행을 요청하였다. 하기 파라미터를 평가하였다: 전체 물리학적 시험, 체중, 수행능력 상태, 활력 징후, 흉부 X-선, 혈액학, 혈액 화학, 요검사 및 심전도 기록. 악영향 전망, 병용 약물, 연하장애의 평가 및 합병증을 포함하는 임상 평가를 또한 수행하였다. 종양 평가를 연구 종결 방문시에 수행하였다. 삶의 질을 환자에게서 완료하였다.
연구 치료의 완료 후에 또는 연구 치료로부터 조기 투여 중지 후에, 6개월까 지 또는 환자들은 조기에 발생하여 사망할 때 2 개월마다 수행하였다. 하기 파라미터를 평가하였다: 전체 물리학적 시험, 체중, 수행능력 상태, 활력 징후, 악영향 전망, 병용 약물, 연하장애, 합병증 및 컴퓨터 단층촬영 스캐닝에 의한 종양 평가. 진행 및 생존 상태 조사에 대한 시간을 연구의 종결까지 6주 기준으로 수행하고, 이후 질환 진행 이외의 이유로 인해 치료를 중지한 환자들에 대해 12주 마다 수행하였다. 생존 상태 조사를 질환 진행 후 12 주 기준으로 수행하였다.
본 연구에서의 효능의 제 1 측정은 전체 반응률이다. 제 2 효능 결과 측정은 타겟 병소 반응률, 무진행 생존의 기간, 전체 생존에 대한 반응체의 생존(survival of responders overall survival). 전체 반응 기간, 전체 반응에 대한 시간, 및 전체 임상이득율 및 삶의 질을 또한 평가하였다. 안전성을 악영향의 발생률 및 독성 평가로서 평가하였다.
이러한 결과들을 기초로 하여, 연구의 마지막에, 실시예 4의 제형으로 치료된 환자의 군에서 보다 큰 환자의 백분율은 하나 이상의 하기 종점을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 임상적 이득을 갖는다: 전체 반응속도, 전체 반응의 기간, 전체 반응에 대한 시간, 무진행 생존의 기간, 전체 임상이득률, 전체 생존률 및 삶의 질.

Claims (45)

  1. a) 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, b) 하나의 블록 공중합체가 공중합체 혼합물의 10 중량% 내지 50 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 차지하는 소수성 블록 중합체이고, 다른 하나의 블록 공중합체가 공중합체 혼합물의 50 중량% 내지 90 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 차지하는 친수성 블록 공중합체인 두개의 블록 공중합체를 함유하는, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체의 혼합물, 및 c) 독소루비신 또는 이의 염 1 중량부를 기준으로, 상기 독소루비신 또는 이의 염을 수성 매질에 용해시키기에 적어도 충분한 양인 2.5 중량부 내지 25 중량부로 조성물 중에 존재하는 락토즈를 포함하는 조성물.
    (이 때, 상기 조성물은 상기 a), b) 및 c)를 포함하는 수성매질을 건조시켜 제조한다.)
  2. 제 1항에 있어서, 친수성 블록 공중합체가 소수성 블록 공중합체의 중량부 당 3 내지 10 중량부의 양으로 존재하며, 상기 조성물이 조성물 중의 독소루비신 또는 이의 염 1 중량부를 기준으로 10 내지 15 중량부의 공중합체 혼합물을 함유하는 것인 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 블록 공중합체가 하기 화학식으로 표시되는 화합물들로부터 선택되는 조성물:
    Figure 112011000115463-pct00024
    및
    Figure 112011000115463-pct00025
    상기 식에서, x, y, z, i 및 j는 2 내지 800의 수치를 가지고, 각 R1, R2 쌍에 대해, 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸기이다.
  4. 제 3항에 있어서, 두개의 블록 공중합체가 하기 화학식으로 표시되는 조성물:
    Figure 112008085805097-pct00026
    상기 식에서, x, y 및 z는 제 3항에서와 같다.
  5. a) 치료학적 유효량의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, b) 하나의 블록 공중합체가 공중합체 혼합물의 10 중량% 내지 50 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 차지하는 소수성 블록 공중합체이고, 다른 하나의 블록 공중합체가 공중합체 혼합물의 50 중량% 내지 90 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 차지하는 친수성 블록 공중합체인 두개의 블록 공중합체를 함유하는, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체의 혼합물, 및 c) 독소루비신 또는 이의 염의 중량을 기준으로, 상기 독소루비신 또는 이의 염 1 중량부를 기준으로 수성 매질에 용해시키기에 적어도 충분한 양인 2.5 중량부 내지 25 중량부로 조성물 중에 존재하는 락토즈를 함유하는 조성물을 포함하는, 환자에게 독소루비신을 전달하기 위한 조성물.
    (이 때, 상기 조성물은 상기 a), b) 및 c)를 포함하는 수성매질을 건조시켜 제조한다.)
  6. 제 5항에 있어서, 친수성 블록 공중합체가 소수성 블록 공중합체의 중량부 당 3 내지 10 중량부의 양으로 존재하며, 상기 조성물이 조성물 중의 독소루비신 또는 이의 염 1 중량부를 기준으로 10 내지 15 중량부의 공중합체 혼합물을 함유하는 것인 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 블록 공중합체가 하기 화학식으로 표시되는 화합물들로부터 선택되는 조성물:
    Figure 112011000115463-pct00027
    및
    Figure 112011000115463-pct00028
    상기 식에서, x, y, z, i 및 j는 2 내지 800의 수치를 가지고, 각 R1, R2 쌍에 대해, 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸기이다.
  8. 제 7항에 있어서, 두개의 블록 공중합체가 하기 화학식으로 표시되는 조성물:
    Figure 112008085805097-pct00029
    상기 식에서, x, y 및 z는 제 7항에서와 같다.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 블록 공중합체가 1750의 소수성 분자량 및 90%의 소수성 분자량 백분율을 가지며, 친수성 블록 공중합체가 4000의 소수성 분자량 및 30%의 소수성 분자량 백분율을 가지는 것인 조성물.
  10. a) 16 mg 내지 200 mg의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, b) 하나의 블록 공중합체가 공중합체 혼합물의 10 중량% 내지 50 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 차지하는 소수성 블록 공중합체이고, 다른 하나의 블록 공중합체가 공중합체 혼합물의 50 중량% 내지 90 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 차지하는 친수성 블록 공중합체인 두개의 블록 공중합체를 함유하는, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체의 혼합물, 및 c) 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 1 중량부를 기준으로 2.5 중량부 내지 25 중량부의 양으로 조성물 중에 존재하는 락토즈를 함유하는 혼합물을 포함하고, 상기 혼합물이 적합한 주사가능한 수성 매질에 용해되는 주사가능한 액체 단위 투약형.
    (이 때, 상기 조성물은 상기 a), b) 및 c)를 포함하는 수성매질을 건조시켜 제조한다.)
  11. 제 10항에 있어서, 친수성 블록 공중합체가 소수성 블록 공중합체의 중량부 당 3 내지 10 중량부의 양으로 존재하며, 상기 조성물이 조성물 중의 독소루비신 또는 이의 염 1 중량부를 기준으로 10 내지 15 중량부의 공중합체 혼합물을 함유하는 것인 주사가능한 액체 단위 투약형.
  12. 제 11항에 있어서, 블록 공중합체가 하기 화학식으로 표시되는 화합물들로부터 선택되는 주사가능한 액체 단위 투약형:
    Figure 112011000115463-pct00030
    및
    Figure 112011000115463-pct00031
    상기 식에서, x, y, z, i 및 j는 2 내지 800의 수치를 가지고, 각 R1, R2 쌍에 대해, 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸기이다.
  13. 제 12항에 있어서, 두개의 블록 공중합체가 하기 화학식으로 표시되는 주사가능한 액체 단위 투약형:
    Figure 112008085805097-pct00032
    상기 식에서, x, y 및 z는 제 12항에서와 같다.
  14. 제 10항에 있어서, 상기 단위 투약형의 부피가 10 mL 내지 500 mL인 주사가능한 액체 단위 투약형.
  15. 제 10항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 블록 공중합체가 1750의 소수성 분자량 및 90%의 소수성 분자량 백분율을 가지며, 친수성 블록 공중합체가 4000의 소수성 분자량 및 30%의 소수성 분자량 백분율을 가지는 것인 주사가능한 액체 단위 투약형.
  16. a) 미리 결정된 양의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, b) 하나의 블록 공중합체가 공중합체 혼합물의 10 중량% 내지 50 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 차지하는 소수성 블록 공중합체이고, 다른 하나의 블록 공중합체가 공중합체 혼합물의 50 중량% 내지 90 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 차지하는 친수성 블록 공중합체인 두개의 블록 공중합체를 함유하는, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체 혼합물, 및 c) 수성 매질 중에 상기 독소루비신의 빠른 용해를 제공하기에 적어도 충분한 양으로 상기 조성물 중에 존재하는 락토즈를 함유하는 제 1 혼합물을 제공하는 단계;
    상기 제 1 혼합물을 수성 매질에 용해시키는 단계; 및
    상기 제 1 혼합물을 함유한 상기 수성 매질을 동결 건조시켜 제 1 혼합물을 건조 고형물로서 형성시키는 단계
    를 포함하는, 독소루비신 조성물의 제조 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 친수성 블록 공중합체가 소수성 블록 공중합체의 중량부 당 3 내지 10 중량부의 양으로 존재하며, 상기 조성물이 조성물 중의 독소루비신 또는 이의 염 1 중량부를 기준으로 10 내지 15 중량부의 공중합체 혼합물을 함유하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 블록 공중합체가 하기 화학식으로 표시되는 화합물들로부터 선택되는 방법:
    Figure 112011000115463-pct00033
    및
    Figure 112011000115463-pct00034
    상기 식에서, x, y, z, i 및 j는 2 내지 800의 수치를 가지고, 각 R1, R2 쌍에 대해, 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸기이다.
  19. 제 18항에 있어서, 두개의 블록 공중합체가 하기 화학식으로 표시되는 방법:
    Figure 112008085805097-pct00035
    상기 식에서, x, y 및 z는 제 18항에서와 같다.
  20. 제 16항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 블록 공중합체가 1750의 소수성 분자량 및 90%의 소수성 분자량 백분율을 가지며, 친수성 블록 공중합체가 4000의 소수성 분자량 및 30%의 소수성 분자량 백분율을 가지는 방법.
  21. 유효량의 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 하나의 블록 공중합체가 공중합체 혼합물의 10 중량% 내지 50 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 차지하는 소수성 블록 공중합체이고, 다른 하나의 블록 공중합체가 공중합체 혼합물의 50 중량% 내지 90 중량%의 에틸렌 옥사이드 함량을 차지하는 친수성 블록 공중합체인 두개의 블록 공중합체를 함유하는, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체 혼합물; 및 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수성 매질에 용해시키기에 적어도 충분한 양으로 조성물 중에 존재하는 락토즈를 함유하는 액체 주사가능한 수성 조성물을 포함하는 종양 치료제.
    (이 때, 상기 조성물은 상기 a), b) 및 c)를 포함하는 수성매질을 건조시켜 제조한다.)
  22. 제 21항에 있어서, 친수성 블록 공중합체가 소수성 블록 공중합체의 중량부 당 3 내지 10 중량부의 양으로 존재하며, 상기 조성물이 조성물 중의 독소루비신 또는 이의 염 1 중량부를 기준으로 10 내지 15 중량부의 공중합체 혼합물을 함유하는 것인 치료제.
  23. 제 22항에 있어서, 블록 공중합체가 하기 화학식으로 표시되는 화합물들로부터 선택되는 치료제:
    Figure 112011000115463-pct00036
    및
    Figure 112011000115463-pct00037
    상기 식에서, x, y, z, i 및 j는 2 내지 800의 수치를 가지고, 각 R1, R2 쌍에 대해, 하나는 수소이고, 다른 하나는 메틸기이다.
  24. 제 23항에 있어서, 두개의 블록 공중합체가 하기 화학식으로 표시되는 치료제:
    Figure 112008085805097-pct00038
    상기 식에서, x, y 및 z는 제 23항에서와 같다.
  25. 제 21항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 블록 공중합체가 1750의 소수성 분자량 및 90%의 소수성 분자량 백분율을 가지며, 친수성 블록 공중합체가 4000의 소수성 분자량 및 30%의 소수성 분자량 백분율을 가지는 것인 치료제.
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