KR101639470B1 - 신경내분비 종양의 치료방법 - Google Patents

신경내분비 종양의 치료방법 Download PDF

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Abstract

신경내분비 종양(neuroendocrine tumors)을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 나타내었다.

Description

신경내분비 종양의 치료방법{METHOD OF TREATING NEUROENDOCRINE TUMORS}
관련된 출원서
본 출원서는, 이들 둘 다의 전체 문맥이 참고문헌으로서 본원에 포함되는, 2010년 10월 25일에 출원된 U.S. 가출원 제61/406,565호 및 2011년 7월 18일에 출원된 U.S. 가출원 제61/508,699호의 우선권을 청구한다.
본 발명은 일반적으로, 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법, 및 특히 루테늄(III) 복합체를 갖는 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
신경내분비 종양(Neuroendocrine tumors, NETs)은 내분비(endocrine) 및 신경계(nervous systems)의 세포에서 일어나는 종양이다. 많은 타입의 NETs가 있음에도 불구하고, 이들은 공통의 특징을 공유한다. 예를 들어, 이러한 신생물(neoplasms) 모두의 세포는 이러한 특별한 분비 과립(special secretory granules)을 갖는다. 그들은 또한 바이오오제닉 아민(biogenic amines) 또는 폴리펩티드 호르몬(polypeptide hormones)을 자주 분비한다. NETs의 발병률은, 100,000명 당 35명인 것으로 추정된다. Oerg & Castellano, Cancer and Metastasis Reviews 30:3-7 (2011)를 참고하라. 옥토레오타이드 LAR(Octreotide LAR)과 같은 소마토스타틴 유사체(Somatostatin analogs)가 종종 사용된다. 그러나, 그들은 호르몬 방출을 차단함으로써 증상을 경감시키기만 한다. 시스플라틴(cisplatin), 에토포시드(etoposide) 및 독소루비신(doxorubicin)을 갖는 화학 요법(Chemotherapies)이 종종 투여되지만, 한계 효과(marginal effect)만을 갖는다(but with only marginal effect). 따라서, NETs를 치료하기 위한 추가적인 제약물(pharmaceuticals) 및 방법에 대한 현저한 필요성이 여전히 있다.
본 발명은 신경내분비 종양(neuroendocrine tumors)의 치료방법을 제공한다. 하나의 양상에서, 본 발명은, 신경내분비 종양을 갖는 환자에게 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](trans-[tetrachlorobis(1H-indazole) ruthenate(III)])(예를 들어, 소듐(sodium) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 포타슘(potassium) 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)])의 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신경내분비 종양을 치료, 예방 또는 징후를 지연시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에 따라, 난치성 신경내분비 종양(refractory neuroendocrine tumor)을 치료, 예방, 또는 징후를 지연시키기 위한 방법은, 난치성 신경내분비 종양을 갖는 환자에게, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](예를 들어, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 포타슘 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)])의 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용을 위한 약제의 제조를 위해, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](예를 들어, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 포타슘 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)])의 약제학적으로 수용가능한 염의 용도가 또한 제공된다.
본 발명의 상기하고 그 밖의 장점 및 특징, 및 동일한 것이 달성되는 방식이, 바람직하고 대표적인 실시형태를 설명하는, 동반된 예와 함께 취해진 본 발명의 하기의 상세한 설명의 고려(consideration)하여 보다 쉽게 분명하게 될 것이다.
본 발명은, 화합물 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]가 신경내분비 종양(NET)에서 특히 효과적인 것을 발현한 것을 기초로 한 적어도 일부이다. 이에 따라서, 본 발명의 첫 번째 양상에 따라, 방법은 일차적인 및 전이성 신경내분비 종양(primary and metastatic neuroendocrine tumors)을 포함하는 신경내분비 종양을 치료하기 위한 것을 제공한다. 상기 방법은, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염의 치료학적 유효량으로 치료를 필요로 하는 하나 또는 그 이상의 신경내분비 종양을 갖는 환자를 치료하는 것을 포함한다. 이러한 염의 예는, 인다졸리움 염(indazolium salt) 또는 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 알칼리 금속 염(예를 들어, 소듐 트랜스-테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 포타슘 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)])을 포함한다. 즉, 본 발명은, 신경내분비 종양을 갖는 바와 같이 진단되거나 또는 확인된 환자에게, 신경내분비 종양을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 트랜스-테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염(예를 들어, 인다졸리움 또는 알칼리 금속 염)의 유효량의 사용에 관한 것이다.
신경내분비 종양은, 부신수질(adrenal medulla), 뇌하수체(pituitary), 및 부갑상선(parathyroids)과 같은 내분비선에서, 또는 갑상선 또는 췌장(pancreas) 내의 내분비 섬(endocrine islets)에서, 호흡 및 위장관(respiratory and gastrointestinal tract)에서의 분산된 내분비 세포에서 비롯된 종양이다. 이들은, 호르몬 또는 바이오제닉 아민(biogenic amines)을 생산하기 위한 능력 및 분비과립(secretory granules)의 존재와 함께 일반적으로 특징지어진다. 다양한 실시형태에서, 상기 본 발명에서 처리된 신경내분비 종양은, 카르시노이드 종양(carcinoid tumors)[예를 들어, 기관지의 카르시노이드(bronchial carcinoids), 위의 카르시노이드, 소장의 카르시노이드, 충수의 카르시노이드, 및 직장의 카르시노이드] 및 췌장의 신경내분비 종양[예를 들어, 인슐린종(insulinoma), 글루카고노마(glucagonoma), VIPoma, 소마토스타티노마(somatostatinoma) 및 PPoma 등]일 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 카르시노이드 증후군(carcinoid syndrome)을 치료하는데 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 위장의 신경내분비 종양을 치료하는데 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 방법은,십이지장 또는 췌장 둘 중 하나의, 가스트린종(gastrinoma)을 치료하는데 사용된다. 몇몇 특정한 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 졸링어-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome)을 치료하는데 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 피부의 메켈 세포 암종 또는 갑상선 암종(thyroid carcinoma)을 치료하는데 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 뇌하수체 전엽(anterior pituitary)의 신경내분비 종양, 갑상샘 수질암(medullary carcinoma), 부갑상선 종양(parathyroid tumors), 흉선(thymus) 및 종격 카르시노이드 종양(mediastinal carcinoid tumors), 폐의 신경내분비 종양, 위장관췌장 신경내분비 종양(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors), 부신수질 종양(adrenomedullary tumors), 갈색세포종(pheochromocytoma), 신경초종(Schwannoma), 부신경절종(paraganglioma), 신경아세포종(neuroblastoma), 요로 카르시노이드 종양(urinary tract carcinoid tumor) 및 신경내분비 암종(neuroendocrine carcinoma) 및 다발성 내분비 종양종 타입 1(multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1), 다발성 내분비 종양종 타입 2(MEN2), 폰 히펠-린다우 (VHL) 질병(von Hippel-Lindau disease), 신경섬유종증 타입 1(neurofibromatosis type 1), 결절성 경화증(tuberous sclerosis), 또는 카니 복합체(Carney complex)를 치료하는데 사용된다.
본 발명의 이러한 양상의 다양한 실시형태에서, 상기 치료 방법은, 신경내분비 종양을 갖는 환자를 진단하거나 또는 확인하는 단계를 또한 임의적으로 포함한다. 상기 확인된 환자는, 그리고 난 다음에, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 바람직하게 알칼리 금속 염, 예를 들어, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 치료학적 유효량으로 치료되거나 또는 투여된다. 다양한 신경내분비 종양은, CT 스캔, 위내시경(endoscopy), 생체검사(biopsy) 등과 같은 본 분야에서 알려진 어떠한 통상적인 진단 방법으로 진단될 수도 있다.
게다가, 본 발명의 또 다른 양상은, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 바람직하게 이의 알칼리 금속 염(예를 들어, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 포타슘 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)])의 치료학적 유효량으로 난치성 신경내분비 종양을 갖는 것으로 확인된 환자를 치료하는 것을 포함하는 난치성 신경내분비 종양를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "난치성 신경내분비 종양(refractory neuroendocrine tumor)"은, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하지 않는, 항-종양성 처리(anti-neoplastic treatment)에 대해 호의적으로 반응하는데 실패하거나, 또는 그 대신에, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함하지 않는 항 종양성 처리(antineoplastic treatment)에 호의적으로 반응한 후에 되돌아가거나 또는 재발되는 신경내분비 종양을 나타낸다. 이에 따라, 본원에 사용된 "치료하기 힘든 신경내분비 종양(neuroendocrine tumor refractory to a treatment)"은, 치료, 예를 들어, 5-FU, 카페시타빈(capecitabine), 스트렙토조신(streptozocin), 에토프시드(etoposide), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cisplatin), 소마토스타틴 유사체(somatostatin analogs)[예를 들어, 옥트레오타이드(octreotide)], 키나아제 저해제(kinase inhibitors)[예를 들어, 수텐(sunitinib), 크리조티닙(crizotinib), 에버룰리무스(everolimus)]을 포함하는 하나 또는 그 이상의 약물을 포함하는 치료에 호의적인 반응에 실패하거나, 또는 저항성이 있거나, 또는 선택적으로, 치료에 호의적인 반응 후에 되돌아가거나 또는 재발되는 신경내분비 종양을 의미한다.
난치성 신경내분비 종양을 발견하기 위해, 초기 치료를 받은 환자는, 신경내분비 종양의 저항성, 비-민감성(non-responsiveness) 또는 재발의 징후를 조심스럽게 모니터할 수 있다. 이는, 초기의 치료에 반응하는 환자의 암의 반응을 모니터함으로써 성취될 수 있다. 초기 치료에 대한 암의 상기 반응, 반응의 부족, 또는 재발은, 본 분야에서 실행된 어떠한 적절한 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 이는 종양의 크기 및 수의 측정에 의해 성취될 수 있다. 종양 크기에서, 또는 그 대신에, 종양 수에서의 증가는, 상기 종양이 항암화학요법(chemotherapy)에 반응하지 않거나, 또는 재발이 발생됨을 나타낸다. 상기 결정은, Therasse et al , J. Natl . Cancer Inst. 92:205-216 (2000)에 상세하게 나타낸 바와 같이 "RECIST" 표준(criteria)에 따라 실시될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 방법은, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 바람직하게 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 알칼리 금속 염(예를 들어, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 포타슘 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)])의 예방학적 유효량으로 예방 또는 지연을 필요로 하는 환자에게 치료하는 것을 포함하는, 신경내분비 종양의 예방 또는 징후를 지연시키거나, 또는 신경내분비 종양의 재발을 예방 또는 지연시키는 것을 제공한다.
신경내분비 종양의 재발을 예방 또는 지연의 목적을 위해, 치료되고 있고 안정된 또는 무진행 상태(stable or progression free state) 또는 완화 상태인, 신경내분비 종양을 갖는 환자는, 신경내분비 종양의 재발 또는 되돌아감(recurrence)을 효과적으로 예방하거나 또는 지연시키기 위해, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](예를 들어, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 포타슘 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)])의 알칼리 금속 염의 예방학적 유효량으로 치료될 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 구절 "...로 ...치료하는(treating ... with ...)" 또는 이를 다른 말로 바꾸어 표현한 것은, 환자의 몸의 안에 화합물의 형성을 일으키거나(causing the formation of a compound inside the body of the patient) 또는 환자에 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
본 발명의 방법에 따라, 다양한 실시형태에서, 신경내분비 종양은, 단일 제제로서 또는, 예를 들어, 소마토스타틴 유사체(somatostatin analogs)(예를 들어, 옥트레오타이드(octreotide)), 백금 제제(platinum agents)(예를 들어, 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 및 피코플라틴(picoplatin)), 탁산(taxane)(예를 들어, 도세탁셀(docetaxel)), 안트라사이클린(anthracyclines)(예를 들어, 독소루비신(doxorubicin), 다우노르비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin)), 5-FU 및 이의 프로드러그(prodrugs)(예를 들어, 카페시타빈(capecitabine), 테가푸르(tegafur) 및 S1), 니트로요소 화합물(nitrosourea compounds)(예를 들어, 카르무스틴(carmustine)(BCNU), 로무스틴(lomustine)(CCNU), 세무스틴(semustine), 에틸니트로소우레아(ethylnitrosourea)(ENU) 및 스트렙토조토신(streptozotocin)), 젬시타빈(gemcitabine), 테모졸로마이드(temozolomide), EGFR 저해제(inhibitors) (예를 들어, 엘로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib), 세투시맵(cetuximab), 파누무티맵(panumutimab)), 소라페니브(sorafenib), 레고라페닙(regorafenib), 크리조티닙(crizotinib), 에베로리무스(everolimus) 및 수니티닙(sunitinib)으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 그 밖의 항-암제와 함께, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 이의 약제학적으로 수용가능한 염, 바람직하게 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 알칼리 금속 염의 치료학적 유효량으로 치료될 수도 있다.
트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 알칼리 금속염은 본 분야에서 알려진 어떠한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, PCT 공개 제WO/2008/154553호는 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]를 제조하는 효과적인 방법을 나타낸다.
소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 같이 약제학적 화합물은, 전체 몸무게를 기초로 환자의 몸무게의 kg 당 0.1 mg 내지 1000 mg의 양으로 정맥내 주사(intravenous injection) 또는 어떠한 그 밖의 적절한 수단을 통해 투여될 수 있다. 상기 유효 성분(active ingredients)은 한 번에 투여될 수도 있거나 또는 예를 들어, 하루에 한 번 또는 2일에 한 번, 시간의 미리결정된 간격(predetermined intervals of time)으로 투여되기 위해, 몇 번의 보다 작은 투여량으로 나뉠 수도 있다. 상기에 나타낸 투여량 범위는 대표적인 것이고, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도가 아님을 이해하여야한다. 유효 성분의 약제학적 유효량은, 숙련자에게 명백할 것일 뿐만 아니라, 사용된 화합물의 유효성(activity), 환자의 몸무게에서의 유효 화합물의 안정성, 완화될 증상의 심각성(the severity of the conditions to be alleviated), 치료될 환자의 전체 몸무게, 투여의 경로, 몸에 의한 유효 화합물의 흡수, 분배, 및 분비의 용이함(the ease of absorption, distribution, and excretion of the active compound by the body), 치료될 환자의 나이 및 민감성 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 인자(factors)로 다양할 수 있다. 투여의 양은 시간 동안에 다양한 인자의 변화에 따라 조절될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 약제학적으로 수용가능한 염(예를 들어, 알칼리 금속 염 바람직하게 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)])은, 각각의 투여에서, 몸 표면 영역(body surface area)을 기초로 적어도 300, 400, 500, 550, 600, 650, 700 mg/m2 또는 그 보다 많은 양으로 환자에게 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적으로 수용가능한 염(예를 들어, 알칼리 금속 염 바람직하게 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)])가 각각의 투여에서 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 또는 1000 mg 보다 큰 양으로 환자에게 투여된다. 바람직한 실시형태에서, 상기 약물은, 바람직하게 각각 28일 주기의 1일, 8일 및 15일에, 일주일 당 한 번 정맥내 주사에 의해 투여된다(the drug is administered by intravenous injection once per week, preferably on days 1, 8, and 15 of each 28-day cycle).
본 발명에 따라, 신경내분비 종양을 치료하는데 유용한 약제의 제조를 위한 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](예를 들어, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 포타슘 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]와 같은, 이의 약제학적으로 수용가능한 염의 용도가 제공된다. 상기 약제는, 예를 들어, 정맥내, 피내(intradermal), 또는 근육 내 투여에 적절한, 예를 들어 주사가능한 형태(injectable)일 수 있다. 주사가능한 형태는, 예를 들어, 완충액(buffered solution) 또는 현탁액(suspension)으로 본 분야에서 일반적으로 알려진 것이다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 약제학적 키트(pharmaceutical kit)는, 임의적으로 예를 들어, 신경내분비 종양의 치료, 예방, 또는 징후를 지연시키거나, 또는 신경내분비 종양의 재발의 예방 또는 지연, 또는 난치성 신경내분비 종양을 치료하는, 본 발명에 따른 방법에서의 키트를 사용하기 위한 설명서(instructions) 및 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](예를 들어, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 포타슘 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)])와 같은 알칼리 금속 염과 같은, 이의 약제학적으로 수용가능한 염의 단위의 단위 투여 제형(unit dosage form)을 용기에 포함하는 것을 제공한다. 본 분야의 숙련자에게 명백할 것과 같이, 단위 투여 제형에서의 치료학적 화합물의 양은, 본 발명의 방법에서 환자를 기초로 사용될 투여량에 의해 측정된다. 상기 키트에서, 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 알칼리 금속 염과 같은 이의 약제학적으로 수용가능한 염(예를 들어, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 또는 포타슘 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)])는, 앰플(ampoule)에서, 예를 들어 25 mg의 양으로 동결건조된 형태(lyophilized form)에 있을 수 있다. 병원에서, 상기 동결건조된 형태는 용해되고, 본 발명에 따라 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
실시예 1
소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 유효성을 테스트하기 위해, ATCC's MTT Cell Proliferation Assay®는, 둘 다 신경내분비 종양(NET) 세포주인, 인간 갑상선 암종 세포주 MB1(human thyroid carcinoma cell line MB1) 및 메켈 세포 암종 세포주 MKL-1(Merkel cell carcinoma cell line MKL-1)를 사용하여 수행하였다. 보존 배지(Stock cultures)는, 이러한 연구를 위해 70 내지 80 % 융합(confluence)으로 성장하는 것을 가능하게 한다. 상기 나타낸 세포주에 대항하는, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 항-증식 유효성(anti-proliferative activity)은, ATCC's MTT 세포 증식 검정(Cell Proliferation Assay)(카탈로그 제30-1010K호)을 사용하여 생체외에서 평가되었다. 상기 세포 플레이트는 20E+03 세포/웰로 접종하고(seeded), 1,000μM에서 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 또는 이의 일련의 4x 희석물(dilutions)(250 μM, 62.5 μM, etc.)로 처리하였다. 100 μl의 배지를 처리 후 72 시간(72 hours post-treatment)에 각각의 웰로부터 제거하고, 10 μl MTT 시약(reagent)을 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 4 시간 동안 37 ℃에서 배양된 플레이트이고, 그리고 난 다음에 100 μl의 세제(detergent)를 첨가하였다. 상기 플레이트를 어둠 속에서 실온에서 밤새 두고, SoftMax® Pro(version 5.2, Molecular Devices)를 사용하여 플레이트 리더기(plate reader)에서 판독하였다.
상기 흡광도 데이터(absorbance data)는 하기한 바와 같이 분석되었다: 흡광 수치는 조절의 퍼센트(Percent of Control)로 전환되고, SoftMax® Pro (version 5.2, Molecular Devices)를 사용하여 IC50 계산을 위한 테스트 제제 농도(test agent concentrations)에 대해 그려졌다(plotted). 상기 플레이트 블랭크 신호 평균(plate blank signal average)은 조절의 퍼센트를 계산하기 전에 모든 웰로부터 뺀다. 조절 수치의 퍼센트는, 어떠한 약물 조절 평균이 없음(No Drug Control average)[컬럼 11 수치; 세포 + 비히클 조절(vehicle control)]에 의해 각각의 테스트 웰에 대한 흡광도 수치를 나누고, 100을 곱함으로써 계산된다(Percent of Control values were calculated by dividing the absorbance values for each test well by the No Drug Control average (column 11 values; cells + vehicle control) and multiplying by 100). 화합물 농도 대 조절의 퍼센트의 플롯(Plots)은, S 자 모양의 투여량 반응 곡선(sigmoidal dose response curve)을 나타내는 IC50 수치 및 그 밖의 파라미터를 수득하기 위해 4-파라미터 등식(4-parameter equation)을 사용하여 분석되었다.
상기 테스트 제제(test agents)에 대한 IC50 수치는, 하기의 4 가지 파라미터-기호 방정식(four parameter-logistic equation)을 사용하여 곡선-맞춰진 데이타(curve-fitting the data)에 의해 추정된다:
Figure 112013046428978-pct00001

이 식에서, "Top"는 조절 흡광도(control absorbance)(100%)의 최대한의 % 이고, "Bottom"는 가장 높은 제제 농도에서의 조절 흡광도의 최소한의 % [제로까지(down to zero)]이고, Y는 조절 흡광도의 퍼센트이고, X는 테스트 제제 농도(test agent Concentration)이고, IC50는 상기 대조군 세포(control cell)와 비교한 50 %의 세포 성장을 저해하는 제제의 농도이고, n 는 상기 곡선의 구배(slope)이다.
인간 갑상선 암종 세포주 MB1 및 메켈 세포 암종 세포주 MKL-1에서 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 IC50 수치는 각각 73.7 μM 및 40.4 μM이다.
실시예 2
US에서 실시된 인간 임상 실험에서, 소장의 단계 IV 카르시노이드 종양을 갖는 51 세의 백인 남자[신경외배엽 종양(neuroectodermal tumor) 또는 NET]는, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 치료를 받기 위해 선택되었다. 그는 이전에 2 번의 수술을 받았다: 2008년 6월에 예비 랩(exploratory lap)(신경내분지 종양의 진단), 및 2008년 10월에 덩어리의 일부분의 외과수술상의 적출(partial surgical resection of mass). 두 번째 수술 후에, 2008년 10월 및 2008년 11월에 고식적 치료(palliative treatment)를 위한 잔여 종양 덩어리의 화학색전술(chemoembolization)을 받았다. 카페시티빈(capecitibine)을 갖는 전신 화학요법(Systemic chemotherapy)는 2009년 7월과 2009년 8월 사이에 투여되었다. 2009년 8월에, 치료는 옥트레오타이드(octreotide)(Sandostatin LAR)로 변경하였지만, 2009년 11월에 중단되었다. 2009년 12월에 상기 환자는, 질병 진행 때문에 2010년 3월에 중단된, 크리조티닙(crizotinib)을 받았다. 화학 치료요법 전에 이러한 것에 대한 최고의 반응은 1 내지 3 개월 안정 질병이다(The best response to such prior chemo regimens was 1 to 3 months stable disease).
상기 종양의 진행되는 바와 같이, 상기 환자는, 각 28-일 주기의 1일, 8일 및 15일에, 일주일 당 한 번씩 체 표면적(body surface area)에 기초로 320 mg/m2[투여 당 630 mg의 전체 투여량에 대해(for a total dose of 630 mg per administration)]으로 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 정맥내 주사로, 2010년 5월 7일에 치료를 시작하였다. 그 시점에서, 환자는, 원발성 종양 소장 카르시노이드(primary tumor small intestine carcinoid)에서 비롯된 4 개의 전이 부위(four metastatic sites)를 갖는다. 상기 4개의 전이 부위는, 문맥대정맥 림프절(portacaval lymph node), 왼쪽 대동맥주위 림프절(left periaortic lymph node), 위/장간막 림프절(stomach/mesenteric lymph node), 및 식도 림프절(esophageal lymph node)에 있다. 상기 종양의 CT 스캔은, 치료의 출발[기준치(baseline)]에서 실시되고, 그리고 후에 매 2 달마다 실시되었다. 상기 스캔은 하기의 표 1에 제공되었다. 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]가 하나의 병변에서 대부분 50 %의 종양 퇴행(regression)을 일으키고, 남아있는 세 개의 병변에서의 종양 성장을 중단시킴을, 관찰할 수 있었다. 상기 환자는 14 번의 주기를 받았고, 2011년 7월로서, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]에서 조절 하에 계속 진행된다(he patient has received 14 cycles and remains under control on sodium trans-[tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)] as of July 2011). 어떠한 심각한 부작용도 관찰되지 않았다.
[표 1]
Figure 112013046428978-pct00002

상기에 나타낸 동일한 인간 임상 실험에서, 2006년 12월에 진단된, 위의 단계 IV 가스트린종(신경내분비 종양 또는 NET)을 갖는 70 세 백인 남성이 등록되었다. 그는, 2006년 10월, 2007년 1월 및 2007년 9월에 간동맥 색전술(hepatic artery embolization)과 함께 질병 조절(disease control)을 성취하기 위해 여러 번 시도되었다. 2009년 3월에 간의 우엽(right lobe) 및 2009년 5월에 좌엽(left lobe)에 이트륨-90 점적 주사(Yttrium-90 instillation)와 함께 국부 방사선 요법(Localized radiotherapy)이 시도되었다. 그러나 종양은 조절되지 않았다. 2010년 9월에, 질병 진행의 시점에서, 상기 환자는, 각 28일 주기의 1일, 8일 및 15일에, 일주일 당 체표면적을 기초로 420 mg/m2[투여된 832 mg의 전체에 대해(for a total of 832 mg administered)]로 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 정맥내 투여와 함께 치료를 시작하였다. 상기 환자는 안정 질병(stable disease)의 최고의 반응을 갖는 상기 약물의 4 번의 주기를 받았다.
혈청 가스트린 레벨(Serum gastrin levels)은, 치료 기간 동안 화학 발광법(chemiluminescence method)을 사용하여 측정되었다. 상기 결과는 하기 표 2에 나타내었다:
[표 2]
Figure 112013046428978-pct00003

이러한 환자의 상기 혈청 가스트린 레벨, 그의 악성 종양의 마커(marker)는,상기 약물이 종양 성장을 저해하고, 종양 마커 레벨(tumor marker level)을 감소시키는데 효과적임을 나타내는, 치료의 코스 동안에 8291에서 6120로 감소되었음에 주목한다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개물 및 특허 출원서는 본 발명이 적용되는 본 분야의 숙련자의 수준으로 나타내었다. 모든 공개물 및 특허 출원서는, 만약 각각의 개별적인 공개물 또는 특허 출원서가 참고문헌으로서 포함되도록 명확하게 및 개별적으로 나타내는, 동일한 정도로 참고문헌에 의해 본원에 포함된다. 상기 공개물 및 특허 출원서의 단순한 언급은, 이들이 본 출원서에 대한 선행 기술임을 인정하는 반드시 여겨지는 것은 아니다.
상기 본 발명이 이해의 명확성의 목적을 위해 예 및 설명의 방법으로 몇몇 상세하게 기재되었을지라도, 특정한 변경 및 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에 실시될 수도 있음은 명백할 것이다.

Claims (12)

  1. 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 약제학적으로 수용가능한 염인 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 신경내분비 종양(neuroendocrine tumor)을 치료하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 알칼리 금속 염인 것인, 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은, 소듐 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]인 것인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 신경내분비 종양은 카르시노이드 종양(carcinoid tumor)인 것인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 신경내분비 종양은 소장의 카르시노이드인 것인, 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 신경내분비 종양은 가스트린종(gastrinoma)인 것인, 조성물.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 신경내분비 종양은 갑상선 암종(thyroid carcinoma) 또는 메켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma)인 것인, 조성물.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 신경내분비 종양은, 5-FU, 카페시타빈(capecitabine), 스트렙토조신(streptozocin), 에토프시드(etoposide), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cisplatin), 소마토스타틴 유사체(somatostatin analogs) 및 키나아제 저해제(kinase inhibitors)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 약물을 포함하는 투약 계획(regimen)으로 이전에 처리된 난치성 신경내분비 종양(refractory neuroendocrine tumor)인 것인, 조성물.
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