PL211114B1 - Zastosowanie pochodnej epotilonowej w leczeniu choroby nowotworowej - Google Patents
Zastosowanie pochodnej epotilonowej w leczeniu choroby nowotworowejInfo
- Publication number
- PL211114B1 PL211114B1 PL371727A PL37172703A PL211114B1 PL 211114 B1 PL211114 B1 PL 211114B1 PL 371727 A PL371727 A PL 371727A PL 37172703 A PL37172703 A PL 37172703A PL 211114 B1 PL211114 B1 PL 211114B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- cancer
- use according
- progressing
- dose
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 9
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 title abstract description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 claims abstract description 8
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 41
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 28
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 25
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 claims description 17
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 10
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 claims description 10
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 201000005163 papillary serous adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024641 papillary serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 9
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 abstract description 9
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 abstract description 9
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 abstract description 8
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-UHFFFAOYSA-N 7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC2(C)OC2CC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosa Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 XQEJFZYLWPSJOV-XJQYZYIXSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010477 apricot oil Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K bismuth;2-carboxyphenolate Chemical compound [Bi+3].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O REKWPXFKNZERAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N difenoxin Chemical compound C1CC(C(=O)O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N heptadecane-5,9-dione Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CCCC(=O)CCCC LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000009331 herbal preparation PC-SPES Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012106 negative regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940050957 opium tincture Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008414 paregoric Substances 0.000 description 1
- 229940069533 paregoric Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 108700014314 sandostatinLAR Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211114 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 371727 (51) Int.Cl.
(22) Data zgłoszenia: 30.04.2003 A61K 31/427 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
30.04.2003, PCT/EP03/004581 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
13.11.2003, WO03/092683 (54) Zastosowanie pochodnej epotilonowej w leczeniu choroby nowotworowej
| (30) Pierwszeństwo: 01.05.2002, US, 60/377,063 | (73) Uprawniony z patentu: NOVARTIS AG, Bazylea, CH |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 27.06.2005 BUP 13/05 | (72) Twórca(y) wynalazku: JOHN DAVID ROTHERMEL, Randolph, US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2012 WUP 04/12 | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Dobrzański |
PL 211 114 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej epotilonowej do leczenia zwierzęcia stałocieplnego, w szczególności człowieka, cierpiącego na chorobę nowotworową wybraną z: raka wątroby (hepatoma), pierwotnego raka jajowodu; pierwotnego raka otrzewnej; gruczolakoraka nerek postępującego po terapii cytokiną, radioterapii i/lub nefrektomii; raka jajnika postępującego po terapii związkiem platyny lub radioterapii; oraz ich przerzutów, przy czym wymienionemu zwierzęciu podaje się skuteczną terapeutycznie ilość pochodnej epotilonowej o ogólnym wzorze I, zdefiniowanym poniżej.
Epotilony, zwłaszcza epotilon A, B i D, są przedstawicielami nowej klasy czynników cytotoksycznych stabilizujących mikrotubule (zob. Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996); lub Hoefle et al., DE 41 38 042.
Pochodne epotilonowe o ogólnym wzorze I, w którym A oznacza O lub NRN, gdzie RN oznacza atom wodom lub niższy alkil, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, a Z oznacza O lub wiązanie oraz sposoby otrzymywania takich pochodnych epotilonowych zostały w szczególności rodzajowo i szczegółowo ujawnione w patentach i zgłoszeniach patentowych WO 93/10121, US 6 194 181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 99/39694, WO 98/22461, WO 00/31247, WO 99/4320A1 i WO01/10412A1, w każdym z tych przypadków w szczególności, jako zastrzegane związki oraz produkty końcowe w przykładach ich wytwarzania. Pochodne epotilonowe o ogólnym wzorze I mogą być podawane w sposób opisany w cytowanych powyżej publikacjach, np. epotilon B może być podawany jako składnik kompozycji farmaceutycznych ujawnionych w zgłoszeniu WO 99/39694, w szczególności epotilon B może być stosowany w postaci kompozycji w poli(glikolu etylenowym) 300 (PEG 300), która to kompozycja musi być rozcieńczona w 0,9% roztworze chlorku sodu, tak aby uzyskać stężenie 1 mg/ml. Transformację epotilonu B w odpowiedni laktam ujawniono na Schemacie 21 (strony 31 i 32) i w przykładzie 3 w zgłoszeniu WO 99/02514 (strony 48-50). Transformacja takiego związku o ogólnym wzorze I, który różni się od epotilonu B, w odpowiedni laktam może zostać przeprowadzona w analogiczny sposób. Odpowiednie pochodne epotilonowe o ogólnym wzorze I, w którym RN oznacza niższy alkil, mogą zostać otrzymane sposobami znanymi ze stanu techniki, takimi jak reakcja redukcyjnego alkilowania, wychodząc z pochodnej epotilonowej, w której RN oznacza atom wodoru.
W zgłoszeniu patentowym WO 99/43320A1 ujawniono zastosowanie pochodnych epotilonowych do leczenia raka nerek opornego na leczenie taksanem ale nie ujawniono ani nie zasugerowano zastosowania tych pochodnych do leczenia gruczolakoraka nerek postępującego po terapii cytokiną, po radioterapii i/lub nefrektomii.
W zgł oszeniu patentowym WO01/10412A1 ujawniono zastosowanie pochodnych epotilonowych do leczenia raka jajnika opornego na leczenie taksanem ale nie ujawniono ani nie zasugerowano zastosowania pochodnych epotilonowych do leczenia raka jajnika postępującego po terapii związkiem platyny lub po radioterapii.
W którym A oznacza O lub NRN, gdzie RN oznacza atom wodoru lub niższy alkil, R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, a Z oznacza O lub wiązanie, wywieraj ą korzystny efekt w terapii choroby nowotworowej wybranej z: pierwotnego raka wątroby; pierwotnego raka jajowodu; pierwotnego raka otrzewnej; raka piersi postępującego po terapii lekami hormonalnymi lub radioterapii; gruczolakoraka nerek postępującego po terapii cytokiną, radioterapii i/lub nefrektomii; czerniaka postępującego po radioterapii; raka prostaty postępującego po wycięciu jądra; raka jajnika postępującego po terapii związkiem platyny lub radioterapii; oraz raka jelita grubego, postępującego po radioterapii i/lub terapii oksaliplatyną lub irinotekanem; oraz ich przerzutów.
PL 211 114 B1
Przedmiotem wynalazku jest zatem zastosowanie pochodnej epotilonowej o ogólnym wzorze I
w którym A oznacza O lub NRN, gdzie RN oznacza atom wodoru lub C1-7alkil, R oznacza atom wodoru lub C1-7alkil a Z oznacza O lub wiązanie, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli; do wytwarzania środka leczniczego do terapii choroby nowotworowej wybranej spośród raka wątroby; pierwotnego raka jajowodu; pierwotnego raka otrzewnej; gruczolakoraka nerek postępującego po terapii cytokiną, radioterapii i/lub nefrektomii; raka jajnika postępującego po terapii związkiem platyny lub radioterapii oraz ich przerzutów.
Korzystnie, we wzorze I pochodnej epotilonowej A oznacza O, R oznacza metyl i Z oznacza O, lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, pochodna epotilonowa jest w dawce, która pozwala na leczenie wymienionych wyżej chorób i dawka ta jest obliczona według wzoru (I):
2 dawka pojedyncza (mg/m2) = (0,1 do y) x N (I) w którym N oznacza liczbę tygodni pomię dzy terapiami, zaś y wynosi 6, przy czym epotilon B podaje się w więcej niż jednym cyklu terapii po przerwie od jednego do sześciu tygodni po poprzedniej terapii.
Korzystnie, zastosowanie obejmuje podawanie pochodnej epotilonowej raz w tygodniu w dawce pomiędzy 0,1 a 6 mg/m2.
Korzystniej, zastosowanie obejmuje podawanie wymienionej pochodnej epotilonowej raz w tygodniu w dawce pomiędzy 0,1 a 6 mg/m2 przez okres trzech tygodni, następujący po przerwie trwającej od jednego do sześciu tygodni od zakończenia poprzedniego leczenia.
Jeszcze korzystniej, zastosowanie obejmuje podawanie pochodnej epotilonowej raz na trzy tygodnie w dawce pomiędzy 0,3 a 12 mg/m2.
Korzystnie, chorobą nowotworową jest rak wątroby.
Korzystnie, chorobą nowotworową jest rak wątroby postępujący po radioterapii. Korzystnie, chorobą nowotworową jest rak jajnika postępujący po terapii związkiem platyny lub radioterapii.
Korzystnie, chorobą nowotworową jest pierwotny rak jajowodu.
Korzystnie, chorobą nowotworową jest pierwotny rak jajowodu postępujący po terapii związkiem platyny, taksanem lub po radioterapii.
Korzystnie, pierwotnym rakiem jajowodu jest brodawkowaty surowiczy gruczolakorak.
Korzystnie, chorobą nowotworową jest pierwotny rak otrzewnej postępujący po terapii związkiem platyny, taksanem lub po radioterapii.
Korzystnie, chorobą nowotworową jest gruczolakorak nerek postępujący po terapii cytokiną, po radioterapii i/lub nefrektomii.
Termin „rak wątroby”, zastosowany w niniejszym opisie, oznacza chorobę nowotworową charakteryzującą się występowaniem przynajmniej jednego guza wątroby, wywodzącego się ze złośliwych komórek wątroby (hepatocytów). Rak wątroby jest częstą przyczyną śmierci na niektórych obszarach Afryki i Azji Południowo-Wschodniej. Objawami tej choroby są: ból brzucha, utrata masy ciała, wyczuwalny w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej opór oraz niewyjaśnione pogorszenie się stanu zdrowia pacjenta z marskością wątroby, znajdującego się w stabilnym wcześniej stanie. Niekiedy występują ogólne objawy metaboliczne, w tym hipoglikemia, erytrocytoza, hiperkalcemia i hiperlipidemia.
Innym wskaźnikiem, stosowanym w diagnostyce choroby, jest podwyższony poziom α-fetoproteiny. Ważnymi technikami wspomagającymi diagnozę i pozwalającymi czasami na wykrycie postaci podkli4
PL 211 114 B1 nicznych postaci nowotworów są brzuszne USG, tomografia komputerowa (CT) i MRI. Terapia pierwotnego raka wątroby jest zwykle niezadowalająca, ponieważ guz nie jest wrażliwy na promieniowanie a chemioterapia zazwyczaj nie przynosi rezultatów.
Termin „pierwotny rak jajowodu”, zastosowany w niniejszym opisie, w szczególności obejmuje chorobę nowotworową, która może być ograniczona do jednego lub obu jajowodów z zajęciem lub bez zajęcia narządów miednicy, ale także raka z wszczepami do otrzewnej zlokalizowanymi na zewnątrz miednicy i/lub przerzuty.
Termin „radioterapia”, zastosowany w niniejszym opisie, w szczególności obejmuje terapię choroby z wykorzystaniem promieniowania jonizującego.
Termin „cytokina”, zastosowany w niniejszym opisie, w szczególności obejmuje: IL-2 i IFN-α.
Wyrażenie „związek platyny”, zastosowane w niniejszym opisie, w szczególności obejmuje: karboplatynę, cis-platynę i oksaliplatynę. Wyrażenia „leczenie” lub „terapia, zastosowane w niniejszym opisie, obejmują leczenie pacjentów znajdujących się w stanie przedrakowym lub cierpiących na raka wątroby, lub poddanych resekcji chirurgicznej guza wątroby, w których to przypadku odpowiedź na leczenie jest całkowita, częściowa lub wynikiem tej terapii u tych pacjentów jest stabilny stan chorobowy.
Wyrażenie „odpowiedź całkowita”, zastosowane w niniejszym opisie, oznacza w szczególności zanik wszelkich mierzalnych lub możliwych do oceny oznak choroby.
Wyrażenie „odpowiedź częściowa”, zastosowane w niniejszym opisie, oznacza w szczególności większe lub równe 50% zmniejszenie mierzalnych lub możliwych do oceny oznak choroby przy jednoczesnym braku postępu choroby w którymkolwiek z poszczególnych ognisk choroby.
Wyrażenie „stabilny stan chorobowy”, zastosowane w niniejszym opisie, oznacza w szczególności zmniejszenie o mniej niż 50% lub zwiększenie o poniżej 25% mierzalnych lub możliwych do oceny oznak choroby.
Wyrażenie „standardowy lek przeciwbiegunkowy”, zastosowane w mniejszym opisie, w szczególności obejmuje naturalne opioidy, takie jak nalewka z opium, paregorik i kodeinę, opioidy syntetyczne, takie jak difenoksylat, difenoksyna i loperamid, salicylan bizmutu, oktreotyd, w szczególności w postaci handlowej występującej pod nazwą handlową SANDOSTATIN LAR™, antagonistów motyliny oraz tradycyjne środki przeciwbiegunkowe, takie jak kaolin, pektyna, berberyna i substancje o działaniu muskarynowym. Lek przeciwbiegunkowy podaje się w celach zapobiegawczych podczas całego cyklu leczenia albo w razie potrzeby, gdy wystąpi biegunka. Lek przeciwbiegunkowy podaje się po to aby zapobiec, opanować lub wyeliminować biegunkę, której wystąpienie wiąże się czasami z podawaniem epotilonów, w szczególności epotilonu B.
W niniejszym opisie patentowym, o ile nie stwierdzono inaczej, reszty organiczne i związki określane jako „niższe” zawierają nie więcej niż 7, korzystnie nie więcej niż 4 atomy węgla.
Pochodna epotilonowa o ogólnym wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza atom wodoru a Z oznacza O znana jest pod nazwą epotilon A; pochodna epotilonowa o ogólnym wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza grupę metylową a Z oznacza O znany jest pod nazwą epotilon B; pochodna epotilonowa o ogólnym wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza atom wodoru a Z oznacza wiązanie znana jest pod nazwą epotilon C; pochodna epotilonowa o ogólnym wzorze I, w którym A oznacza O, R oznacza grupę metylową a Z oznacza wiązanie znana jest pod nazwą epotilon D.
Należy rozumieć, że przy omawianiu sposobów, odniesienia do składników czynnych obejmują również dopuszczalne farmaceutycznie sole. Jeżeli omawiane składniki czynne zawierają np. przynajmniej jedno centrum zasadowe, mogą one wówczas tworzyć sole addycyjne z kwasami. Można otrzymywać również sole addycyjne z kwasami, zawierające, o ile jest to pożądane, dodatkowe centrum zasadowe. Składniki czynne zawierające grupę kwasową (np. COOH), mogą tworzyć również sole z zasadami. Składnik czynny lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól mogą być również stosowane w postaci hydratu lub zawierać inne rozpuszczalniki stosowane do krystalizacji.
Przedmiotowy wynalazek ujawnia również zastosowanie pochodnej epotilonowej o ogólnym wzorze I w leczeniu zwierzęcia stałocieplnego, cierpiącego na chorobę nowotworową, gdzie leczenie może być prowadzone w postaci monoterapii lub dodatkowo z innymi formami terapii, np. promieniowaniem lub zwłaszcza łącznie z podawaniem standardowych leków przeciwbiegunkowych.
Struktura chemiczna składników aktywnych identyfikowanych za pomocą numerów kodowych, nazw rodzajowych lub handlowych może być uzyskana z obowiązującego wydania standardowego kompendium „The Merck Index” lub z baz danych, np. Patents International (np. IMS World Publications). Każda osoba biegła w stanie techniki jest w stanie z łatwością zidentyfikować składniki czynne
PL 211 114 B1 i podobnie, w oparciu o te odnoś niki, wytworzyć te związki i zbadać ich wskazania farmaceutyczne i wł a ś ciwoś ci w standardowych modelach testowych, zarówno in vitro jak i in vivo.
Specjalista w dziedzinie farmacji, korzystając z dostępnej wiedzy jest w stanie z łatwością wybrać właściwe modele testowe, aby wykazać wymienione wcześniej i dalej w niniejszym opisie korzystne efekty pochodnych epotilonowych wzorze I w terapii raka wątroby.
Aktywność farmakologiczną pochodnych epotilonowych wzorze I, w szczególności epotilonu B można wykazać np. w badaniu, w którym pacjentom cierpiącym na raka wątroby podaje się w następujących po sobie cyklach 4-tygodniowych (trzy tygodnie terapii/jeden tydzień przerwy) epotilon B, do czasu gdy nastąpi bądź to postęp choroby, bądź efekty uboczne nie do zaakceptowania. Odpowiedź w fazie początkowej może być określona po pierwszych dwóch cyklach i może zostać oznaczona np. za pomocą jednej z wymienionych powyżej metod diagnostycznych i/lub przyjąć postać stabilizacji lub zmniejszenia się objawów klinicznych. Po tym czasie ocena odpowiedzi może być dokonywana np. co dwa cykle.
Zgodnie z zastosowaniem według wynalazku otrzymuje się preparaty farmaceutyczne zawierające, jako składnik czynny związek o ogólnym wzorze I, które to preparaty mogą być stosowane w szczególnoś ci w leczeniu wymienionych wyżej chorób. Szczególnie korzystne są preparaty do podawania dojelitowego, takiego jak donosowego, dopoliczkowego, doodbytniczego, albo zwłaszcza do podawania doustnego i do podawania pozajelitowego, takiego jak dożylnego, domięśniowego lub podskórnego, zwierzętom stałocieplnym, szczególnie ludziom. Preparaty te zawierają składnik czynny sam lub, korzystnie, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Dawka składnika czynnego zależy od leczonego stanu chorobowego i od gatunku (zwierzęcia), jego wieku, wagi indywidualnego stanu, indywidualnych danych farmakokinetycznych i sposobu podawania.
Korzystną kompozycją farmaceutyczną jest kompozycja odpowiednia do podawania zwierzęciu stałocieplnemu, szczególnie człowiekowi lub ssakowi wykorzystywanemu w celach gospodarczych, cierpiącemu na chorobę nowotworową, odpowiadającą na hamowanie depolimeryzacji mikrotubuli, np. na łuszczycę lub zwłaszcza chorobę nowotworową, która to kompozycja zawiera odpowiednią skuteczną terapeutycznie ilość pochodnej epotilonowej o ogólnym wzorze I, lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli o ile obecne są grupy zdolne do tworzenia soli, łącznie z przynajmniej jednym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
Preparaty farmaceutyczne zawierają od ok. 0,000001% do 95% składnika czynnego, przy czym jednostkowe postacie dawkowania zawierają korzystnie od ok. 0,00001% do 90% a wielojednostkowe postacie dawkowania zawierają korzystnie od 0,0001 do 0,5% w przypadku preparatów do stosowania pozajelitowego albo od 1% do 20% składnika czynnego w przypadku preparatów do podawania dojelitowego. Jednostkowymi postaciami dawkowania są np, powlekane i niepowlekane tabletki, ampułki, fiolki, czopki albo kapsułki. Innymi postaciami dawkowania są np. maści, kremy, pasty, pianki, nalewki, szminki, krople, aerozole, dyspersje itd. Przykładami są kapsułki zawierające do ok. 0,0002 g do ok. 1,0 g składnika czynnego.
Preparaty farmaceutyczne otrzymane zgodnie z zastosowaniem według wynalazku przygotowuje się w sposób znany per se, np. stosując konwencjonalne sposoby mieszania, granulowania, powlekania, rozpuszczania lub liofilizacji.
Korzystne jest zastosowanie roztworów składnika czynnego, jak również zawiesin lub dyspersji, szczególnie izotonicznych roztworów wodnych, dyspersji lub zawiesin, które np. w przypadku preparatów liofilizowanych, zawierających składnik czynny sam lub w połączeniu z nośnikiem, np. mannitolem, mogą być przygotowane przed użyciem. Preparaty farmaceutyczne mogą być wyjałowione i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, np. substancje konserwujące, stabilizujące, zwilżające i/lub emulgatory, solubilizatory, sole regulujące ciśnienie osmotyczne i/lub bufory i przygotowuje sieje w sposób znany per se, np. stosując konwencjonalne sposoby rozpuszczania lub liofilizacji. Wymienione roztwory lub zawiesiny mogą zawierać składniki zwiększające lepkość, zwykle sól sodową karboksymetylocelulozy, karboksymetylocelulozę, dekstran, poliwinylopirolidon lub żelatynę, lub także środki ułatwiające rozpuszczanie, np. Tween 80® [monooleinian polioksyetyleno(20)sorbitolu; znak towarowy zastrzeżony dla ICI Americas, Inc, USA].
Zawiesiny w oleju zawierają, jako składnik olejowy olej roślinny, syntetyczny lub półsyntetyczny, stosowany zwykle do wstrzyknięć. Biorąc to pod uwagę, można wymienić w szczególności ciekłe estry kwasów tłuszczowych zawierające jako składnik kwasowy długołańcuchowe kwasy tłuszczowe zawierające od 8 do 22, zwłaszcza od 12 do 22, atomów węgla, w szczególności kwas laurynowy, kwas tridekanowy, kwas mirystynowy, kwas pentadekanowy, kwas palmitynowy, kwas margarynowy, kwas
PL 211 114 B1 stearynowy, kwas arachidowy, kwas behenowy lub odpowiednie kwasy nienasycone, np, kwas oleinowy, kwas elaidynowy, kwas erukowy, kwas brasydynowy lub kwas linolowy, jeżeli pożądane z dodatkiem przeciwutleniaczy, np. witaminy E, β-karotenu lub 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksytoluenu. Alkoholowy składnik tych estrów kwasów tłuszczowych zawiera maksymalnie 6 atomów węgla i jest alkoholem mono lub polihydroksylowym, np. alkoholem mono-, di- lub trihydroksylowym, przykładami są metanol, etanol, propanol, butanol lub pentanol lub ich izomery, ale przede wszystkim glikol lub glicerol. A zatem jako estry kwasów tłuszczowych można wymienić: oleinian etylu, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, „Labrafil M 2375” (trioleinian polioksyetylenoglicerolu firmy Gattefosse, Paris), „Labrafil M 1944 CS” (nienasycone glicerydy poliglikolizowane, otrzymane przez alkoholizę oleju z nasion moreli i składające się z glicerydów i estru poli(glikolu etylenowego); Gattefosse, Francja), „Labrasol” (nasycone glicerydy poliglikolizowane, otrzymane przez alkoholizę TCM i składające się z glicerydów i estru poli(glikolu etylenowego); Gattefosse, Francja) i/lub „Miglyol 812” (trigliceryd nasyconych kwasów tłuszczowych o długości łańcucha od C8 do C12 firmy Hiils AG, Niemcy), ale przede wszystkim oleje jadalne, takie jak oliwa z oliwek, olej bawełniany, migdałowy, rycynowy, sezamowy, sojowy a zwłaszcza olej arachidowy.
Wytwarzanie preparatów do wstrzyknięć przeprowadza się zwykle w warunkach sterylnych, jak to ma miejsce w przypadku napełniania np. ampułek albo fiolek i szczelnego zamykania pojemników.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego można otrzymać np. przez połączenie składnika czynnego z jednym lub większą liczbą stałych nośników, w razie potrzeby granulowanie powstałej mieszaniny i przetworzenie mieszany lub granulek, jeżeli jest to pożądane, w postać tabletek lub jąder tabletek, a w razie potrzeby przez włączenie dodatkowych substancji pomocniczych. Odpowiednimi nośnikami są zwłaszcza wypełniacze takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannitol lub sorbitol, preparaty celulozy i/lub fosforany wapnia, np. fosforan trójwapniowy lub wodorofosforan wapnia, jak również substancje wiążące, takie jak skrobie, np. skrobia kukurydziana, pszeniczna, ryżowa albo ziemniaczana, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon, i/lub jeśli pożądane, substancje rozsadzające, takie jak wyżej wymienione skrobie, a także karboksymetyloskrobia, usieciowany poliwinylopirolidon, kwas alginowy i/lub jego sól, taka jak alginian sodu. Dodatkowymi substancjami pomocniczymi są w szczególności substancje regulujące płynięcie i środki poślizgowe, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy lub jego pochodne.
Jądra tabletek mogą być zaopatrzone w odpowiednie powłoki, w razie potrzeby dojelitowe, przez zastosowanie m.in., stężonych roztworów cukru, które mogą zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, poli(glikol etylenowy) i/lub dwutlenek tytanu, lub roztworów powlekających w nadających się do tego celu rozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninach rozpuszczalników, lub w celu otrzymywania powłok dojelitowych, roztworów nadających się do tego celu preparatów celulozy, takich jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Do tabletek lub powłok tabletek mogą być dodawane barwniki lub pigmenty, np. w celu identyfikacji zastosowania lub identyfikacji różnych dawek składnika czynnego.
Do kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego należą również twarde kapsułki składające się z żelatyny, jak również miękkie, szczelnie zamknięte kapsułki składające się z żelatyny i plastyfikatora, takiego jak glicerol lub sorbitol. Twarde kapsułki mogą zawierać składnik czynny w postaci granulek, np. zmieszanych z wypełniaczami, takimi jak skrobia kukurydziana, środkami wiążącymi i/lub poślizgowymi takimi jak talk lub stearynian magnezu oraz, w razie potrzeby, stabilizatorami. W miękkich kapsułkach składnik czynny jest korzystnie rozpuszczony lub w postaci zawiesiny w nadających się do tego celu ciekłych zarobkach, takich jak oleje tłuszczowe, olej parafinowy lub ciekłe poli(glikole etylenowe) lub estry kwasów tłuszczowych glikolu etylenowego lub propylenowego, do których mogą być dodane stabilizatory i detergenty, np. typu polioksyetyloenosorbitolowych estrów kwasów tłuszczowych.
Nadającymi się do podawania doodbytniczego preparatami farmaceutycznymi są np. czopki, które składają się z kombinacji składnika czynnego i podłoża do czopków. Nadającymi się do zastosowania podłożami do czopków są np. naturalne bądź syntetyczne triglicerydy, węglowodory parafinowe, poli(glikole etylenowe) lub wyższe alkanole.
Preparatami nadającymi się do zastosowania pozajelitowego są przede wszystkim wodne roztwory (np. w roztworze soli fizjologicznej, otrzymywane przez rozcieńczenie roztworów w poli(glikolu etylenowym), takim jak poli(glikol etylenowy) (PEG) 300 lub PEG 400) składnika czynnego w postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. soli rozpuszczalnej w wodzie albo wodne zawiesiny do wstrzyknięć zaPL 211 114 B1 wierające środki zwiększające lepkość, np. sól sodową karboksymetylocelulozy, sorbitol i/lub dekstran, i tam gdzie jest to właściwe, stabilizatory. Składnik czynny, w razie potrzeby, łącznie z substancjami pomocniczymi, może być również w postaci liofilizatu i przed podaniem pozajelitowym może być przeprowadzony w roztwór poprzez dodanie właściwych rozpuszczalników.
Roztwory, takie jak wykorzystywane np. do podawania pozajelitowego, mogą być również wykorzystane jako roztwory do wlewu.
Korzystnymi konserwantami są np. przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub mikrobiocydy, takie jak kwas sorbowy lub benzoesowy.
Skuteczna dawka pochodnych epotilonowych wzorze I może zmieniać się, zależnie od konkretnego związku lub zastosowanej kompozycji farmaceutycznej, sposobu podawania i nasilenia leczonego raka wątroby. Co za tym idzie, reżim dawkowania wybiera się zgodnie z szeregiem czynników, włączając w to drogę podawania i funkcje nerek i wątroby pacjenta. Lekarz, lekarz klinicysta lub weterynarz zawodzie jako specjaliści w dziedzinie wynalazku mogą łatwo ustalić i przepisać skuteczną ilość związku ogólnym wzorze I, wymaganą aby zapobiec, przeciwdziałać lub zatrzymać przebieg choroby. Optymalna precyzja w osiągnięciu stężenia składników czynnych w przedziale, który skutkuje skutecznością bez wystąpienia toksyczności wymaga reżimu leczenia opartego na kinetyce dostępności składników czynnych w miejscach docelowych.
Jeżeli zwierzęciem stałocieplnym jest człowiek, wówczas dawka związku o ogólnym wzorze I znajduje się korzystnie w przedziale od ok. 0,1 do 75 mg/m2, korzystnie 0,25 do 50 mg/m2 np. 2,5 albo 6 mg/m2, podawanego raz w tygodniu przez dwa do czterech, np. trzy tygodnie, po czym następuje 6 do 8 dni przerwy, w przypadku dorosłego pacjenta.
Opakowanie handlowe zawiera, jako składnik czynny pochodną epotilonową o ogólnym wzorze I, łącznie z instrukcją jego zastosowania w terapii choroby nowotworowej.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Otwarte, dwuetapowe, wieloośrodkowe badanie skuteczności 7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-winylo]-4,17-dioksa-bicyklo-[14,1,0]heptadekano-5,9-dionu podawanego dożylnie w ilości 2,5 mg/m2 w postaci 5-minutowego szybkiego wlewu (bolus), powtarzanego co tydzień przez trzy tygodnie, po czym następuje jeden tydzień przerwy, stosowanego u pacjentów chorych na raka jajnika, pierwotnego raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. U pacjentów albo nie nastąpiła odpowiedź na wcześniejszą terapię pierwszego rzutu taksanem/platyną, albo upłynęło sześć miesięcy od zakończenia takiej terapii. Chemioterapie inne niż taksanem/platyną lub dodatkowym lekiem w tym reżimie nie są dozwolone. Populacja badana w tym teście składa się z pacjentów z rakiem jajnika, pierwotnym rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których albo nie nastąpiła odpowiedź na terapię pierwszego rzutu taksanem/platyną (albo kombinacją z wykorzystaniem tych leków), albo pacjentów u których nastąpiła początkowo odpowiedź ale upłynęło sześć miesięcy od zakończenia terapii. Trzecia substancja terapeutyczna podawana, jako część terapii taksanem/platyną jest dozwolona w przypadku choroby opornej na leczenie, jeżeli spełnione są pozostałe krytena.
Badanie jest w toku. Kilku pacjentów w tym badaniu wykazuje pozytywną odpowiedź.
P r z y k ł a d 2
Otwarte, dwuetapowe, wieloośrodkowe badanie skuteczności 7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyIo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-winylo-4,17-dioksa-bicyclo[14.1,0]heptadekano-5,9-dionu podawanego dożylnie w ilości 2,5 mg/m2 w postaci 5-minutowego szybkiego wlewu (bolus), powtarzanego co tydzień przez trzy tygodnie, po czym następuje jeden tydzień przerwy, stosowanego u pacjentów chorych na zaawansowaną postać raka nerki.
7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-winylo]-4,17-dioksa-bicyklo[14,1.0]heptadekano-5,9-dion podaje się raz w tygodniu przez trzy tygodnie, po czym następuje jednotygodniowa przerwa w podawaniu leku, do czasu gdy wystąpi albo postęp choroby, albo efekty toksyczne nie do zaakceptowania. Każdy okres czterotygodniowy uważa się za pojedynczy cykl. U pacjentów określa się odpowiedź guza w tydzień po ostatniej dawce w każdym cyklu, poczynając od cyklu 2. Pacjentom można w dowolnym czasie zmniejszyć dawkę do 2,0 mg/m2 jeżeli, w opinii prowadzącego badanie, początkowa dawka jest bądź to nietolerowana, bądź niebezpieczna dla któregokolwiek z pacjentów i bez takiego zmniejszenia dawki pacjent musiałby zostać wyłączony z badania. Wszystkie modyfikacje dawki rejestruje się w pozycji - podawana dawka - w karcie obserwacji klinicznej (CRF). Okres badania służący ocenie skuteczności terapii trwa do sześciu cykli. Do badania
PL 211 114 B1 kwalifikuje się pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem z nabłonka przejściowego nerki.
Histologia mieszana z komponentem nowotworowym z nabłonka przejściowego nerki jest dozwolona.
U pacjentów może występować albo postępująca choroba w granicach narządu albo choroba z przerzutami. Badanie jest obecnie w toku. Kilku pacjentów w tym badaniu wykazuje pozytywną odpowiedź.
P r z y k ł a d 3
Otwarte, dwuetapowe, wieloośrodkowe badanie skuteczności 7,11-11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-tiazol-4-ilo)winylo]-4,17-dioksa-bicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dionu podawanego dożylnie w ilości 2,5 mg/m2 w postaci S-minutowego szybkiego wlewu (bolus), powtarzanego co tydzień przez trzy tygodnie, po czym następuje jeden tydzień przerwy, stosowanego u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego. 7,11-Dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-winylo]-4,17-dioksa-bicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion podaje się raz w tygodniu przez trzy tygodnie, po czym następuje jednotygodniowa przerwa w podawaniu leku, do czasu gdy wystąpi albo postęp choroby, albo efekty toksyczne nie do zaakceptowania. Każdy okres czterotygodniowy uważa się za pojedynczy cykl. U pacjentów ocenia się stan rozwoju guza w tydzień po ostatniej dawce w każdym cyklu, poczynając od Cyklu 2. Pacjentom można w dowolnym czasie zmniejszyć dawkę do 2,0 mg/m2 jeżeli, w opinii prowadzącego badanie, początkowa dawka jest bądź to nietolerowana, bądź niebezpieczna dla któregokolwiek z pacjentów i bez takiego zmniejszenia dawki pacjent musiałby zostać wyłączony z badania. Wszystkie modyfikacje dawki rejestruje się w pozycji - podawana dawka - w karcie obserwacji klinicznej (CRF). Okres badania służący ewaluacji skuteczności terapii trwa do sześciu cykli. Populacja badana w tym teście składa się z pacjentów z rakiem jelita grubego, u których zawiodła wcześniejsza chemioterapia składająca się z fluoropirymidyny (takiej jak 5-FU i Xeloda) oraz albo irinotekanu, albo okasaliplatyny czy to podawanych łącznie, czy w sekwencji (jeden reżim terapeutyczny obejmujący 5-fluorouracyl i jeden, następujący po nim, reżim terapeutyczny obejmujący albo irinotekan, albo oksaliplatynę). Poprzednia chemioterapia mogła być stosowana albo, jako terapia wspomagająca, albo jako terapia przerzutów. Pacjenci, którzy otrzymywali tylko terapię wspomagającą, stosowaną w ich chorobie, nadają się do badania, o ile od ukończenia tej terapii upłynęło sześć miesięcy i terapia ta obejmowała 5-FU i irinotekan albo oksaliplatynę podawane w kombinacji stanowiąc część protokołu badawczego.
Badanie jest w toku. Kilku pacjentów w tym badaniu wykazało pozytywną odpowiedź.
P r z y k ł a d 4
Otwarte, dwuetapowe, wieleośrodkowe badanie skuteczności 7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-winylo]-4,17-dioksa-bicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dionu podawanego dożylnie w ilości 6,0 mg/m2 w postaci 5-minutowego szybkiego wlewu (bolus), powtarzanego raz na trzy tygodnie, stosowanego u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego. 7,11-Dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-winylo]-4,17-dioksa-bicyklo-[14.1.0]heptadekano-5,9-dion podaje się raz na trzy tygodnie, do czasu gdy wystąpi albo postęp choroby, albo efekty toksyczne nie do zaakceptowania. Każdy okres trzytygodniowy uważa się za pojedynczy cykl. U pacjentów określa się odpowiedź guza w tydzień po ostatniej dawce, w co trzecim cyklu, poczynając od Cyklu 3. Pacjentom można w dowolnym czasie zmniejszyć dawkę do 5,4 mg/m2 albo do 4,8 mg/m2 jeżeli, w opinii prowadzącego badanie, początkowa dawka jest bądź to nietolerowana, bądź niebezpieczna dla któregokolwiek z pacjentów i bez takiego zmniejszenia dawki pacjent musiałby zostać wyłączony z badania. Wszystkie modyfikacje dawki rejestruje się w pozycji - podawana dawka - w karcie obserwacji klinicznej (CRF).
Okres badania służący ewaluacji skuteczności terapii trwa do dziewięciu cykli.
Populacja badana w tym teście składa się z pacjentów z rakiem jelita grubego, u których zawiodła wcześniejsza chemioterapia składająca się z fluoropirymidyny (takiej jak 5-FU i Xeloda) oraz albo irinotekanu, albo okasaliplatyny czy to podawanych łącznie, czy w sekwencji (jeden reżim terapeutyczny obejmujący 5-fluorouracyl i jeden następujący po nim reżim terapeutyczny obejmujący albo irinotekan, albo oksaliplatynę). Poprzednia chemioterapia mogła być stosowana albo, jako terapia wspomagająca, albo jako terapia przerzutów. Pacjenci, którzy otrzymywali tylko terapię wspomagającą, stosowaną w ich chorobie nadają się do badania, o ile od ukończenia tej terapii upłynęło sześć miesięcy i terapia ta obejmowała 5-FU i irinotekan albo oksaliplatynę podawane w kombinacji stanowiąc część protokołu badawczego
Badanie jest w toku. Kilku pacjentów w tym badaniu wykazało pozytywną 25 odpowiedź.
P r z y k ł a d 5
PL 211 114 B1
Otwarte, dwuetapowe, wieloośrodkowe badanie skuteczności EPO906, podawanego dożylnie w ilości 2,5 mg/m2 w postaci 5-minutowego wlewu bolus, raz na tydzień przez trzy tygodnie, po czym następuje jeden tydzień przerwy, stosowanego u pacjentów chorych na niezależnego od poziomu androgenów raka prostaty, którzy nie mieli do czynienia z chemioterapią lub w których przypadku zawiodła jedna wcześniejsza chemioterapia. 7,11-Dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametylo-3-[1-metylo-2-(2-metylo-tiazol-4-ilo)-winylo]-4,17-dioksa-bicyklo[14.1.0]heptadekano-5,9-dion podaje się raz w tygodniu przez trzy tygodnie, po czym następuje jednotygodniowa przerwa w podawaniu leku, do czasu gdy wystąpi albo postęp choroby, albo efekty toksyczne nie do zaakceptowania. Każdy okres czterotygodniowy uznaje się za pojedynczy cykl. U pacjentów określa się odpowiedź guza w tydzień po ostatniej dawce w każdym cyklu, poczynając od Cyklu 2. Pacjentom można w dowolnym czasie zmniejszyć dawkę do 2,0 mg/m2 jeżeli, w opinii prowadzącego badanie, początkowa dawka jest bądź to nietolerowana, bądź niebezpieczna dla któregokolwiek z pacjentów i bez takiego zmniejszenia dawki pacjent musiałby zostać wyłączony z badania. Wszystkie modyfikacje dawki rejestruje się w pozycji - podawana dawka - w karcie obserwacji klinicznej (CRF). Okres badania sł użący ocenie skuteczno ś ci terapii trwa do sześciu cykli.
Populacja biorąca udział w tym teście składa się z pacjentów chorych na niezależnego od androgenów raka prostaty, u których udowodniono postęp choroby • Pacjenci z jakimkolwiek potwierdzonym histologicznie rakiem prostaty z mierzalnymi przerzutami albo wzrostem stężenia PSA >20 ng/mi po początkowej terapii hormonalnej nadają się do testu.
• Pacjenci muszą być poddawani androgenowej terapii podtrzymują cej opartej na agonistach LHRH lub przejść operację wycięcia jądra. Pacjenci, u których został niedawno wycofany bikalutamid lub flutamid muszą wykazywać postęp choroby i musi upłynąć odpowiednio co najmniej 6 i 4 tygodnie od zaprzestania podawania tych leków. W przypadku pacjentów biorących PC-SPES musi upłynąć co najmniej 4 tygodnie od zaprzestania terapii.
• W przypadku pacjentów z postę pem choroby zdefiniowanym jedynie jako wzrost stężenia PSA: dwa kolejne wyższe wyniki pomiaru PSA, w czasie 4-tygodniowym (każdy pomiar oddzielony od poprzedniego okresem 2 tygodni). Wynik ostatniego pomiaru musi być, co najmniej 50% wyższy niż minimalna wartość PSA osiągnięta po ostatnim zabiegu terapeutycznym. U pacjentów u których zaprzestano terapii bikalutamidem przed wejściem do badania wymagany jest trzeci pomiar PSA o wyższej wartości w 2 tygodnie po drugim pomiarze PSA (tzn. w ciągu okresu 6 tygodni).
Badanie jest w toku. Kilku pacjentów w tym badaniu wykazuje pozytywną odpowiedź.
P r z y k ł a d 6: Miękkie kapsułki
5000 miękkich kapsułek żelatynowych, z których każda zawiera jako składnik czynny 0,05 g jednego ze pochodnych epotilonowych wzorze I przygotowuje się w sposób następujący:
skład składnik czynny 250 g lauroglikol 2 litry
Sposób przygotowania: Sproszkowany składnik czynny zawiesza się w Lauroglykol® (laurynian glikolu propylenowego, Gattefosse S.A., Saint Priest, Francja) i rozdrabnia w młynie pyłowym do mielenia na mokro w ziarna o rozmiarze ok. 1 do 3 μm. Następnie porcje, z których każda zawiera 0,419 g mieszaniny wprowadza się do miękkich kapsułek żelatynowych, stosując urządzenie do napełniania kapsułek.
P r z y k ł a d 7: Roztwór do wlewu
Związek z przykładu 1, 2, 3 lub 4 rozpuszcza się w poli(glikolu etylenowym) 300 (PEG 300) uzyskując stężenie 1 mg/ml i wprowadza do fiolek o pojemności 2 ml. Do wlewu, roztwór ten rozcieńcza się 50 do 100 ml 0,9% roztworem soli zgodnie z farmakopeą amerykańską (USP).
PL 211 114 B1
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie pochodnej epotilonowej o ogólnym wzorze I w którym A oznacza O lub NRN, gdzie RN oznacza atom wodoru lub C1-7alkil, R oznacza atom wodoru lub C1-7alkil, a Z oznacza O lub wiązanie, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli;do wytwarzania środka leczniczego do terapii choroby nowotworowej wybranej spośród raka wątroby; pierwotnego raka jajowodu; pierwotnego raka otrzewnej; gruczolakoraka nerek postępującego po terapii cytokiną, radioterapii i/lub nefrektomii; raka jajnika postępującego po terapii związkiem platyny lub radioterapii; oraz ich przerzutów.
- 2. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że we wzorze I pochodnej epotilonowej A oznacza O, R oznacza metyl i Z oznacza O, lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 3. Zastosowanie według zastrzeżenia 2, znamienne tym, że pochodna epotilonowa jest w dawce, która pozwala na leczenie wymienionych wyżej chorób i dawka ta jest obliczona według wzoru (I):2 dawka pojedyncza (mg/m2) = (0,1 do y) x N (I) w którym N oznacza liczbę tygodni pomiędzy terapiami, zaś y wynosi 6, przy czym epotilon B podaje się w więcej niż jednym cyklu terapii po przerwie od jednego do sześciu tygodni po poprzedniej terapii.
- 4. Zastosowanie według zastrzeżenia 3, znamienne tym, że obejmuje podawanie pochodnej epotilonu raz w tygodniu w dawce pomiędzy 0,1 a 6 mg/m2.
- 5. Zastosowanie według zastrzeżenia 3, znamienne tym, że obejmuje podawanie wymienionej pochodnej epotilonu raz w tygodniu w dawce pomiędzy 0,1 a 6 mg/m2 przez okres trzech tygodni, następujący po przerwie trwającej od jednego do sześciu tygodni od zakończenia poprzedniego leczenia.
- 6. Zastosowanie według zastrzeżenia 3, znamienne tym, że obejmuje podawanie pochodnej epotilonu raz na trzy tygodnie w dawce pomiędzy 0,3 a 12 mg/m2.
- 7. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że chorobą nowotworową jest rak wątroby.
- 8. Zastosowanie według zastrzeżenia 7, znamienne tym, że chorobą nowotworową jest rak wątroby postępujący po radioterapii.
- 9. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że chorobą nowotworową jest rak jajnika postępujący po terapii związkiem platyny lub radioterapii.
- 10. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że chorobą nowotworową jest pierwotny rak jajowodu.
- 11. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że chorobą nowotworową jest pierwotny rak jajowodu postępujący po terapii związkiem platyny, taksanem lub po radioterapii.
- 12. Zastosowanie według zastrzeżenia 10 albo 11, znamienne tym, że pierwotnym rakiem jajowodu jest brodawkowaty surowiczy gruczolakorak.
- 13. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że chorobą nowotworową jest pierwotny rak otrzewnej postępujący po terapii związkiem platyny, taksanem lub po radioterapii.
- 14. Zastosowanie według zastrzeżenia 1, znamienne tym, że chorobą nowotworową jest gruczolakorak nerek postępujący po terapii cytokiną, po radioterapii i/lub nefrektomii.Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37706302P | 2002-05-01 | 2002-05-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371727A1 PL371727A1 (pl) | 2005-06-27 |
| PL211114B1 true PL211114B1 (pl) | 2012-04-30 |
Family
ID=29401440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371727A PL211114B1 (pl) | 2002-05-01 | 2003-04-30 | Zastosowanie pochodnej epotilonowej w leczeniu choroby nowotworowej |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050282873A1 (pl) |
| EP (1) | EP1503756B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005528414A (pl) |
| KR (1) | KR20040106422A (pl) |
| CN (1) | CN1649585A (pl) |
| AT (1) | ATE439130T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003227702B2 (pl) |
| BR (1) | BR0309711A (pl) |
| CA (1) | CA2483826C (pl) |
| CY (1) | CY1109607T1 (pl) |
| DE (1) | DE60328772D1 (pl) |
| DK (1) | DK1503756T3 (pl) |
| ES (1) | ES2330324T3 (pl) |
| IL (1) | IL164783A (pl) |
| MX (1) | MXPA04010853A (pl) |
| NO (1) | NO20045249L (pl) |
| NZ (1) | NZ536178A (pl) |
| PL (1) | PL211114B1 (pl) |
| PT (1) | PT1503756E (pl) |
| RU (1) | RU2358730C2 (pl) |
| SI (1) | SI1503756T1 (pl) |
| WO (1) | WO2003092683A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200408492B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0309711A (pt) * | 2002-05-01 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Método para o tratamento de doenças do câncer |
| EP1663214A1 (en) * | 2003-09-02 | 2006-06-07 | Novartis AG | Cancer treatment with epothilones |
| US8394365B2 (en) | 2003-09-17 | 2013-03-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer prodrugs |
| EP1640004A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-29 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers |
| WO2006055742A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| CA2597647A1 (en) | 2005-02-11 | 2007-08-02 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges |
| WO2007130501A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-15 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
| MX2008004268A (es) * | 2008-03-28 | 2009-09-28 | Posi Visionary Solutions Llp | Metoclopramida de liberacion prolongada de 24 horas. |
| MX2008004267A (es) * | 2008-03-28 | 2009-09-28 | Posi Visionary Solutions Llp | Metoclopramida de liberacion prolongada de 12 horas. |
| US8802394B2 (en) | 2008-11-13 | 2014-08-12 | Radu O. Minea | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
| CN101747326B (zh) * | 2010-01-12 | 2012-07-25 | 山东大学 | 18元大环内酯类埃博霉素化合物及其应用 |
| CN103037903A (zh) | 2010-05-18 | 2013-04-10 | 天蓝制药公司 | 用于治疗自身免疫性疾病或其它疾病的组合物和方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204388B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6660758B1 (en) * | 1996-12-13 | 2003-12-09 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| US6302838B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-16 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
| US6262094B1 (en) * | 1999-02-22 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | C-21 modified epothilones |
| GB9918429D0 (en) * | 1999-08-04 | 1999-10-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BR0309711A (pt) * | 2002-05-01 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Método para o tratamento de doenças do câncer |
-
2003
- 2003-04-30 BR BR0309711-0A patent/BR0309711A/pt active Search and Examination
- 2003-04-30 AT AT03725129T patent/ATE439130T1/de active
- 2003-04-30 CA CA2483826A patent/CA2483826C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-30 PT PT03725129T patent/PT1503756E/pt unknown
- 2003-04-30 DK DK03725129T patent/DK1503756T3/da active
- 2003-04-30 CN CNA038097702A patent/CN1649585A/zh active Pending
- 2003-04-30 SI SI200331688T patent/SI1503756T1/sl unknown
- 2003-04-30 US US10/512,504 patent/US20050282873A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-30 AU AU2003227702A patent/AU2003227702B2/en not_active Ceased
- 2003-04-30 WO PCT/EP2003/004581 patent/WO2003092683A1/en not_active Ceased
- 2003-04-30 KR KR10-2004-7017468A patent/KR20040106422A/ko not_active Ceased
- 2003-04-30 MX MXPA04010853A patent/MXPA04010853A/es active IP Right Grant
- 2003-04-30 ES ES03725129T patent/ES2330324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-30 EP EP03725129A patent/EP1503756B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-30 NZ NZ536178A patent/NZ536178A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 DE DE60328772T patent/DE60328772D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-30 PL PL371727A patent/PL211114B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 RU RU2004135307/15A patent/RU2358730C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-30 JP JP2004500867A patent/JP2005528414A/ja active Pending
-
2004
- 2004-10-20 ZA ZA200408492A patent/ZA200408492B/en unknown
- 2004-10-21 IL IL164783A patent/IL164783A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-30 NO NO20045249A patent/NO20045249L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-03-11 US US12/046,017 patent/US20080161369A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-11 CY CY20091101180T patent/CY1109607T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1109607T1 (el) | 2014-08-13 |
| US20080161369A1 (en) | 2008-07-03 |
| DK1503756T3 (da) | 2009-11-16 |
| HK1073601A1 (en) | 2005-10-14 |
| WO2003092683A1 (en) | 2003-11-13 |
| EP1503756A1 (en) | 2005-02-09 |
| RU2358730C2 (ru) | 2009-06-20 |
| CA2483826C (en) | 2012-04-17 |
| AU2003227702A1 (en) | 2003-11-17 |
| PL371727A1 (pl) | 2005-06-27 |
| PT1503756E (pt) | 2009-10-28 |
| EP1503756B1 (en) | 2009-08-12 |
| IL164783A (en) | 2011-08-31 |
| IL164783A0 (en) | 2005-12-18 |
| BR0309711A (pt) | 2005-02-09 |
| AU2003227702B2 (en) | 2007-07-26 |
| NZ536178A (en) | 2007-10-26 |
| CA2483826A1 (en) | 2003-11-13 |
| DE60328772D1 (de) | 2009-09-24 |
| ZA200408492B (en) | 2006-09-27 |
| KR20040106422A (ko) | 2004-12-17 |
| CN1649585A (zh) | 2005-08-03 |
| ES2330324T3 (es) | 2009-12-09 |
| NO20045249L (no) | 2005-01-26 |
| MXPA04010853A (es) | 2005-02-14 |
| SI1503756T1 (sl) | 2010-01-29 |
| JP2005528414A (ja) | 2005-09-22 |
| RU2004135307A (ru) | 2005-09-10 |
| ATE439130T1 (de) | 2009-08-15 |
| US20050282873A1 (en) | 2005-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080161369A1 (en) | Epothilone derivative for the treatment of hepatoma and other cancer diseases | |
| CN106963762A (zh) | 雄激素受体调节剂及其用途 | |
| TW201919612A (zh) | 包含帕博西尼（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）及６－（２，４－二氯苯基）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－氟丙基）吡咯啶－３－基］氧基苯基］－８，９－二氫－７ｈ－苯并［７］輪烯－２－甲酸的組合 | |
| KR101639470B1 (ko) | 신경내분비 종양의 치료방법 | |
| JP2022508807A (ja) | 腫瘍内注射製剤 | |
| KR20210010524A (ko) | 샘낭암종을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함하는 조성물 | |
| CN112533600A (zh) | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 | |
| JP2022088622A (ja) | がん療法のためのメトロノミック経口ゲムシタビン | |
| HK1073601B (en) | Epothilone derivative for the treatment of hepatoma and other cancer diseases | |
| US20060205795A1 (en) | Cancer treatment with epothilones | |
| WO2024102968A1 (en) | Uses of ep2/ep4 antagonist compounds for treating familial adenomatous polyposis (fap) | |
| KR20250006028A (ko) | 소-세포 폐암의 병용 치료 | |
| HK40046131A (en) | Quinoline derivative used for treating small cell lung cancer | |
| HK1118704B (en) | Radiotherapy enhancer | |
| OA16757A (en) | Compositions and methods for treating cancer using P13K beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors. | |
| HK1118704A1 (en) | Radiotherapy enhancer | |
| TW201315471A (zh) | 使用ＰＩ３Ｋβ抑制劑及包括ＭＥＫ及ＲＡＦ抑制劑之ＭＡＰＫ通道抑制劑之供治療癌症之組合物及方法 | |
| OA16446A (en) | Compositions comprising a PI3K inhibitor and a MEK inhibitor and their use for treating cancer. | |
| HK1148204B (en) | Radiotherapy enhancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140430 |