JP2022535694A - 乳がんを処置するためのリュープロリド酢酸塩組成物およびその使用方法 - Google Patents
乳がんを処置するためのリュープロリド酢酸塩組成物およびその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022535694A JP2022535694A JP2021569057A JP2021569057A JP2022535694A JP 2022535694 A JP2022535694 A JP 2022535694A JP 2021569057 A JP2021569057 A JP 2021569057A JP 2021569057 A JP2021569057 A JP 2021569057A JP 2022535694 A JP2022535694 A JP 2022535694A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- leuprolide
- release composition
- subject
- extended release
- lactide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 title claims abstract description 362
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 title claims abstract description 354
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 title claims abstract description 353
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 352
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 194
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 96
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 94
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 101
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 101
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 89
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims abstract description 45
- 208000027706 hormone receptor-positive breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 183
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 102
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 70
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 67
- -1 bevacizumab Chemical compound 0.000 claims description 66
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 59
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 57
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 54
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 52
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 52
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 49
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims description 43
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 42
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 34
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 34
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 33
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 32
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 32
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 27
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 26
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 26
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 26
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 25
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 25
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 24
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 22
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 22
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 22
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 22
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 22
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 21
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 20
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 18
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 claims description 15
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 15
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 14
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 claims description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 13
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OEYNWAWWSZUGDU-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropane-1,2-diol Chemical compound COC(O)C(C)O OEYNWAWWSZUGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 8beta-(2,3-epoxy-2-methylbutyryloxy)-14-acetoxytithifolin Natural products COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 11
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 claims description 11
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 11
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 11
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 11
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 claims description 11
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 11
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 claims description 11
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 11
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 11
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 claims description 11
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 11
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 claims description 11
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 11
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims description 11
- 229940057867 methyl lactate Drugs 0.000 claims description 11
- 229940032007 methylethyl ketone Drugs 0.000 claims description 11
- PZYDAVFRVJXFHS-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1C1CCCCC1 PZYDAVFRVJXFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940124305 n-propanol Drugs 0.000 claims description 11
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 11
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 11
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 11
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 11
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 11
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 11
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 11
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 11
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 11
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 11
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 claims description 11
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 11
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 11
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 11
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 11
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 11
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IFXGEYGBHGKGSQ-KLMIGJKJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-n-ethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 IFXGEYGBHGKGSQ-KLMIGJKJSA-N 0.000 claims description 10
- MBIDSOMXPLCOHS-XNHQSDQCSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopr Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 MBIDSOMXPLCOHS-XNHQSDQCSA-N 0.000 claims description 10
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241000219289 Silene Species 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 claims description 10
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 10
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 10
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 9
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 9
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 9
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 5
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 claims description 5
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 abstract description 45
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 53
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 28
- 230000006870 function Effects 0.000 description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 17
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 17
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 16
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 15
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 15
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 12
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 12
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 12
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 9
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 8
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 8
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 8
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 8
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 8
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 7
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 7
- 238000009260 adjuvant endocrine therapy Methods 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 5
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 4
- 238000005515 capillary zone electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 3
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 3
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 3
- 102000013698 Cyclin-Dependent Kinase 6 Human genes 0.000 description 3
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 210000004914 menses Anatomy 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-3-[2-[bis[bis(2-chloroethyl)amino]-oxidophosphaniumyl]oxyethylsulfonyl]-1-[[(r)-carboxy(phenyl)methyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NECZZOFFLFZNHL-XVGZVFJZSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012801 analytical assay Methods 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N beta-lapachone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(C)(C)CC2 QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000533 capillary isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 2
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical group [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluoro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- LQIPDFIUPOYMPR-BKYURJJWSA-N (2e,4e)-n-[2-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4,5-dihydroxy-6-(7h-purin-6-ylamino)oxan-3-yl]amino]-2-oxoethyl]tetradeca-2,4-dienamide Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CO)[C@H](NC(=O)CNC(=O)/C=C/C=C/CCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 LQIPDFIUPOYMPR-BKYURJJWSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-RANCGNPWSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-tritiohexanal Chemical compound O=CC([3H])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VRYALKFFQXWPIH-RANCGNPWSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- RGVRUQHYQSORBY-JIGXQNLBSA-N (7s,9r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@](O)(CCO)CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 RGVRUQHYQSORBY-JIGXQNLBSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WKKCYLSCLQVWFD-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidin-4-amine Chemical compound N=C1NCNC=C1 WKKCYLSCLQVWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[methyl-[(2-methyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl]amino]thiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YGWHMSNGVVTUIT-XZTJDVGNSA-N 64t9qz8n2y Chemical compound CN1[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1[C@@H]1CC(C=CC=C3OC)=C3[C@H](CO)N1[C@H]2C#N YGWHMSNGVVTUIT-XZTJDVGNSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUYRVQDJYXEPKL-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(CCC)OC(CC)=O Chemical compound C(C)(=O)OC(CCC)OC(CC)=O FUYRVQDJYXEPKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015474 Central precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N Endynamicin A Natural products C1#CC=CC#CC2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3C34OC32C(C)C(C(O)=O)=C(OC)C41 AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101150110792 GNRHR gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000006933 Hydroxymethyl and Formyl Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010072462 Hydroxymethyl and Formyl Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N Lomatiol Natural products CC(=C/CC1=C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)CO MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N SJ000286565 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1 CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N Triphenylethylene Chemical group C=1C=CC=CC=1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229950000772 canfosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N dynemicin a Chemical compound C1#C\C=C/C#C[C@@H]2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3[C@@]34O[C@]32[C@@H](C)C(C(O)=O)=C(OC)[C@H]41 AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229940126588 endocrine therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008508 epithelial proliferation Effects 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- SXCBDZAEHILGLM-UHFFFAOYSA-N heptane-1,7-diol Chemical compound OCCCCCCCO SXCBDZAEHILGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N hydroxysesamone Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1O KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000937 inactivator Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N lapachol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1 CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N lapachol Natural products CC(=CCC1C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- OEIJHBUUFURJLI-UHFFFAOYSA-N octane-1,8-diol Chemical compound OCCCCCCCCO OEIJHBUUFURJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 description 1
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- 238000001448 refractive index detection Methods 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000010099 solid forming Methods 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009528 vital sign measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
ホルモン受容体陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能を抑制するための組成物および方法。本発明は、リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体を含む、延長放出性の生分解性ポリマー組成物の投与によって、乳がん患者における卵巣機能を抑制するための方法、およびホルモン受容体陽性(HR-陽性)乳がんを処置する方法に関する。したがって、一態様では、本開示は、そのような処置を必要とするHR-陽性乳がん患者に、有機溶媒、リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体および生分解性ポリマーを含む、治療有効量の流動性延長放出性組成物を投与することによって、HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能を抑制する方法を提供する。
Description
本発明は、概して、腫瘍学の分野に関する。卵巣機能の抑制、およびホルモン受容体陽性乳がんを処置する方法に特に有用なリュープロリド組成物が、本明細書に記載されている。
乳がんは、がんの最も一般的な形態であり、世界中の女性におけるがんによる死亡の主要原因である。全乳がんの約80%は、エストロゲン受容体(ER)を発現し、腫瘍成長および進行のためにこれに依存している。ホルモン活性および/または合成のモジュレーション、特にエストロゲンのモジュレーションは、ホルモン受容体陽性(HR-陽性)乳がんを有する女性では治療手法の中心となるものである。中または高リスクのHR-陽性ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性疾患を有する、内分泌療法(アロマターゼ阻害剤[AI]を含む)を受けている閉経前/閉経周辺期患者では、エストロゲンレベルをさらに低下させるために、卵巣抑制が治療法の重要な要素となる。
American Society of Clinical Oncology and National Comprehensive Cancer Network(登録商標)のガイドラインに一致する臨床実践では、米国では、再発に対する中~高リスクの乳がんを有する閉経前/閉経周辺期患者において、卵巣機能を抑制するために性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アゴニストが使用されている。GnRHアゴニストは、HR-陽性乳がんを有する患者の処置では、単剤療法として投与されない。現行の処置戦略は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)、および内因性非卵巣エストロゲンの放出を低下させる他の薬物(アロマターゼ阻害剤[AI]など)などのアジュバント内分泌療法の使用を含む。
HR-陽性乳がん患者において、これらのアジュバント内分泌療法および他の乳がん治療法と同時に長期間にわたり使用される、効果的かつ一貫して卵巣機能の抑制を実現する薬物製剤の必要性がある。
本発明は、リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体を含む、延長放出性の生分解性ポリマー組成物の投与によって、乳がん患者における卵巣機能を抑制するための方法、およびホルモン受容体陽性(HR-陽性)乳がんを処置する方法に関する。
したがって、一態様では、本開示は、そのような処置を必要とするHR-陽性乳がん患者に、有機溶媒、リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体および生分解性ポリマーを含む、治療有効量の流動性延長放出性組成物を投与することによって、HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能を抑制する方法を提供する。被験体への流動性延長放出性組成物の注射時および体液との接触時に、流動性延長放出性組成物中の有機溶媒は消散し、インサイチュ固形または半固形デポ剤が形成する。
これらの方法では、生分解性ポリマーは、約70:30~約80:20(これら両端の値を含む)、または一態様では、最大で約85:15(この値を含む)の範囲のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含むポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)コポリマーであって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)コポリマーとすることができる。これらの方法では、生分解性ポリマーは、好ましくは、75:25のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含むポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーであって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーとすることができる。これらの方法では、生分解性ポリマーは、約15kDa~約45kDaまたは約15kDa~約26kDaまたは約17kDa~約21kDaの重量平均分子量を有することができる。これらの方法では、生分解性ポリマーは、流動性延長放出性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在することができる。
これらの方法では、有機溶媒は、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン(cyrene)、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル(cycylohexyl)-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せから選択され得る。これらの方法では、有機溶媒は、好ましくは、N-メチル-2-ピロリドンである。
これらの方法では、リュープロリドの薬学的に許容される塩または類似体は、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(trifluoracetic acid)(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩、リュープロリド(L-Leu)およびそれらの組合せからなる群より選択され得る。これらの方法では、リュープロリドの薬学的に許容される塩は、好ましくはリュープロリド酢酸塩である。これらの方法では、組成物は、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物を含有することができ、例えば、流動性延長放出性組成物は、約28mg~約32mgのリュープロリド酢酸塩を含有することができる。これらの方法では、組成物は、約28mgのリュープロリド遊離塩基等価物を好ましくは含有することができ、例えば、流動性延長放出性組成物は、約30mgのリュープロリド酢酸塩を含有することができる。
これらの方法では、HR-陽性乳がんは、エストロゲン受容体(ER)および/またはプロゲステロン受容体(PgR)陽性乳がんとすることができる。これらの方法では、乳がんは、HR-陽性、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性乳がんとすることができる。
これらの方法では、被験体は、閉経前または閉経周辺期の女性とすることができる。これらの方法では、被験体は、少なくとも18歳とすることができる。これらの方法では、被験体は、少なくとも18歳かつ40歳未満、または少なくとも18歳かつ45歳未満、または少なくとも18歳かつ55歳未満とすることができる。
これらの方法では、流動性延長放出性組成物は、以下に限定されないが、内分泌療法を含めた、HR-陽性乳がんに対する1種または複数の治療的処置と同時に投与されてもよい。これらの方法では、流動性延長放出性組成物は、抗ホルモン剤および/またはアロマターゼ阻害剤と同時に投与されてもよい。これらの方法では、流動性延長放出性組成物は、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンのうちの1つまたは複数と同時に投与されてもよい。代替としてまたはさらに、流動性延長放出性組成物は、化学療法および/または放射線療法と同時に投与されてもよい。
これらの方法では、流動性延長放出性組成物は、被験体に皮下投与されてもよい。これらの方法では、流動性延長放出性組成物は、90日ごとに約1回(すなわち、3か月ごとに約1回)、被験体に投与されてもよい。これらの方法では、流動性延長放出性組成物は、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも8回、少なくとも12回、少なくとも16回、少なくとも20回または20回より多く、被験体に投与されてもよい。
これらの方法では、流動性延長放出性組成物の投与は、インサイチュ固形または半固形デポ製剤から被験体に1か月あたり約10mgのリュープロリド酢酸塩のin vivo放出をもたらすことができる。これらの方法では、流動性延長放出性組成物の投与は、組成物から被験体に、投与後血漿中濃度バーストの後に、約90日間(すなわち、約3か月間)にわたり、リュープロリド、または薬学的に許容されるその塩もしくは類似体(例えば、リュープロリド酢酸塩)のほぼ線形の放出をもたらすことができる。
これらの方法では、流動性延長放出性組成物の投与は、被験体において、約10日・ng/mL~約225日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の曲線下面積(AUC)をもたらすことができる。これらの方法では、流動性延長放出性組成物の投与は、被験体において、約80日間にわたり、約75日・ng/mL~約100日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の平均曲線下面積(AUC)をもたらすことができる。これらの方法では、流動性延長放出性組成物の投与は、組成物から被験体に、リュープロリド酢酸塩の初期バースト放出をもたらし、流動性延長放出性組成物の投与は、被験体において、約90日・ng/mL~約370日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の曲線下面積(AUC)、または被験体において、約80日間にわたり、約205日・ng/mL~約210日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の平均曲線下面積(AUC)をもたらすことができる。
これらの方法では、流動性延長放出性組成物の単独投与、または流動性延長放出性組成物と、以下に限定されないが抗ホルモン剤およびアロマターゼ阻害剤などの内分泌療法を含めた、HR-陽性乳がんの1つもしくは複数の治療的処置との同時投与により、被験体のエストラジオール(E2)の産生を閉経後レベル(<20pg/mL)に低減することができる。これらの方法では、流動性延長放出性組成物の単独投与、または流動性延長放出性組成物と、抗ホルモン剤および/もしくはアロマターゼ阻害剤のうちの1つもしくは複数との同時投与により、被験体のエストラジオールを約20pg/mLもしくはそれ未満、または約10pg/mLもしくはそれ未満に低減することができる。これらの方法では、流動性延長放出性組成物のアロマターゼ阻害剤との同時投与により、被験体のエストラジオールを約2.7pg/mLまたはそれ未満に低減することができる。これらの方法では、流動性延長放出性組成物の単独投与、または抗ホルモン剤および/もしくはアロマターゼ阻害剤のうちの1つもしくは複数との同時投与により、被験体の卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルを約40IU/Lまたはそれ未満に低減することができる。
別の態様では、本開示は、リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体を含有する第1の容器、ならびに生分解性ポリマーおよび有機溶媒を含有する第2の容器を含む、製造物品を提供する。これらの物品は、その使用のための指示を含んでもよく、第1および第2の容器の内容物を合わせて、被験体への投与のための流動性延長放出性組成物を形成するための指示も含んでもよい。これらの物品では、第1の容器は、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物を含有することができ、例えば、第1の容器は、約28mg~約32mgのリュープロリド酢酸塩を含有することができる。これらの物品では、第1の容器は、約28mgのリュープロリド遊離塩基等価物、例えば、約30mgのリュープロリド酢酸塩を好ましくは含有することができる。これらの物品では、第2の容器は、1.0mL未満の生分解性ポリマー/有機溶媒組成物を含有することができ、より好ましくは、第2の容器は、約0.30mL~約0.50mLの生分解性ポリマー/有機溶媒組成物、または好ましくは約0.375mLの生分解性ポリマー/有機溶媒組成物を含有することができる。
これらの物品では、生分解性ポリマーは、約70:30~約80:20(これら両端の値を含む)、または一態様では、最大で約85:15(この値を含む)の範囲のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含むポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーであって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーとすることができる。これらの物品では、生分解性ポリマーは、好ましくは、75:25のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含むポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーであって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーとすることができる。これらの物品では、生分解性ポリマーは、約15kDa~約45kDaまたは約15kDa~約26kDaまたは約17kDa~約21kDaの重量平均分子量を有することができる。これらの物品では、生分解性ポリマーは、流動性延長放出性組成物の約35重量%~約60重量%を構成することができる。
これらの物品では、有機溶媒は、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せから選択され得る。これらの物品では、有機溶媒は、好ましくは、N-メチル-2-ピロリドンである。
これらの物品では、第1および第2の容器は、デュアルチャンバシリンジの第1および第2のチャンバとすることができ、第1および第2のチャンバの内容物は、第1のチャンバに第2のチャンバの内容物を添加するかまたは第2のチャンバに第1のチャンバの内容物を添加し、内容物を混合することによって混合されて、流動性延長放出性組成物を形成することができる。これらの物品では、第1および第2の容器は、第1および第2のシリンジであってもよく、第1および第2のシリンジの内容物は、シリンジを一緒に連結し、内容物が一緒に効果的に混合されて、流動性延長放出性組成物を形成するまで、2本のシリンジの間で内容物を往復移動させることによって混合されてもよい。これらの物品では、流動性延長放出性組成物の注射容量は、約1.0mL未満、好ましくは約0.5mL未満、またはより好ましくは約0.375mLとすることができる。
これらの物品はまた、被験体への流動性延長放出性組成物の皮下投与のため、組成物を含有するシリンジに挿入するのに適合したニードルを含有してもよい。これらの物品はまた、HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制において、流動性延長放出性組成物の使用のための、有効性および/または安全性データを提供する、添付文書も含有することができる。
本開示の好ましい実施形態は、HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制のための延長放出性組成物であって、N-メチル-2-ピロリドン、30mgのリュープロリド酢酸塩、および75:25のポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)コポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーを含む約0.375mLの組成物を含み、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、延長放出性組成物を含む。これらの延長放出性組成物では、生分解性熱可塑性ポリマーは、化学式:HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH(式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、かつアルカンジオールの残基であり、Pは、ラクチド、グリコリドまたは(ラクチド-co-グリコリド)の繰り返し単位のポリマーセグメントである)を有することができる。
この発明の概要は、本発明の全容および範囲を代表するものとして意図されているわけでもなく、解釈されるべきでもない。さらに、本明細書において、「本開示」またはその態様への言及は、本発明のある特定の実施形態を意味すると理解されるべきであり、すべての実施形態を特定の記載に限定するものと必ずしも解釈されるべきではない。本開示は、この発明の概要、ならびに添付の図面および発明を実施するための形態において、様々なレベルで詳細に説明されており、この発明の概要において、要素、構成成分などを包含するまたは包含しないかのどちらかによって、本開示の範囲に関する限定が意図されているわけではない。本発明の追加的な態様は、特に図面と一緒にすると、発明を実施するための形態からより容易に明白になろう。
本明細書において使用される一部の略語の用語集:濃度-時間曲線下面積(AUC)、信頼区間(CI)、最大濃度(Cmax)、完全奏効(CR)、用量制限毒性(DLT)、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、マイトマイシン、シスプラチンおよび5-フルオロウラシル(MCF)、エストロゲン受容体(ER)、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)、ホルモン受容体(HR)、シクロホスファミド、メトトレキセート、エストラジオール(E2)、エストロン(E1)、エストロン硫酸塩(E1S)、卵胞刺激ホルモン(FSH)および黄体形成ホルモン(LH)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、転移性乳がん(MBC)、有意ではない(NS)、全生存(OS)、進行性疾患(PD)、無増悪生存(PFS)、薬物動態(PK)、部分奏効(PR)、プロゲステロン受容体(PgR)、重篤な有害事象(SAE)および最大血漿中濃度までの時間(tmax)。
定義
用語「アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの、1~24個の炭素原子の分岐または非分岐の飽和炭化水素基を指す。「低級アルキル」基は、1~6個の炭素原子を有する分岐または非分岐の飽和炭化水素である。好ましいアルキル基は、1~4個の炭素原子を有する。アルキル基は、1個または複数の水素原子が、ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、アルケニルまたはカルボキシルなどの置換基により置換されている、「置換アルキル」とすることができる。例えば、低級アルキルまたは(C1~C6)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、3-ペンチルまたはヘキシルとすることができる;(C3~C6)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルとすることができる;(C3~C6)シクロアルキル(C1~C6)アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロブチルエチル、2-シクロペンチルエチルまたは2-シクロヘキシルエチルとすることができる;(C1~C6)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、3-ペントキシまたはヘキシルオキシとすることができる;(C2~C6)アルケニルは、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニルまたは5-ヘキセニルとすることができる;(C2~C6)アルキニルは、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニルまたは5-ヘキシニルとすることができる;(C1~C6)アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルとすることができる;ハロ(C1~C6)アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルとすることができる;ヒドロキシ(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、1-ヒドロキシペンチル、5-ヒドロキシペンチル、1-ヒドロキシヘキシルまたは6-ヒドロキシヘキシルとすることができる;(C1~C6)アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルとすることができる;(C1~C6)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオとすることができる;(C2~C6)アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシとすることができる。
用語「アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの、1~24個の炭素原子の分岐または非分岐の飽和炭化水素基を指す。「低級アルキル」基は、1~6個の炭素原子を有する分岐または非分岐の飽和炭化水素である。好ましいアルキル基は、1~4個の炭素原子を有する。アルキル基は、1個または複数の水素原子が、ハロゲン、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アリール、アルケニルまたはカルボキシルなどの置換基により置換されている、「置換アルキル」とすることができる。例えば、低級アルキルまたは(C1~C6)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、3-ペンチルまたはヘキシルとすることができる;(C3~C6)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルとすることができる;(C3~C6)シクロアルキル(C1~C6)アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロブチルエチル、2-シクロペンチルエチルまたは2-シクロヘキシルエチルとすることができる;(C1~C6)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、3-ペントキシまたはヘキシルオキシとすることができる;(C2~C6)アルケニルは、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニルまたは5-ヘキセニルとすることができる;(C2~C6)アルキニルは、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニルまたは5-ヘキシニルとすることができる;(C1~C6)アルカノイルは、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルとすることができる;ハロ(C1~C6)アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルとすることができる;ヒドロキシ(C1~C6)アルキルは、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、1-ヒドロキシペンチル、5-ヒドロキシペンチル、1-ヒドロキシヘキシルまたは6-ヒドロキシヘキシルとすることができる;(C1~C6)アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルまたはヘキシルオキシカルボニルとすることができる;(C1~C6)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオとすることができる;(C2~C6)アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシまたはヘキサノイルオキシとすることができる。
用語「分子量」および「平均分子量」とは、別段の指定がない限り、ポリスチレン標準品および溶媒としてテトラヒドロフラン(THF)を利用した、従来的なゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)機器(Agilent G1362A屈折率検出器を備えるAgilent1260 Infinity Quaternary LCなど)によって測定される、重量平均分子量を意味する。
用語「化学療法」とは、本明細書で使用する場合、本明細書の以下に定義されている通り、化学療法の投与を含む処置を指す。
本明細書で使用する場合、乳がんに対する用語「内分泌療法」または「ホルモン療法」とは、乳がん細胞において、エストロゲンおよび/またはプロゲステロンの受容体への付着を遮断する処置を指す。例示的な内分泌療法剤は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)、アロマターゼ阻害剤(AI)を含み、卵巣抑制をもたらす薬剤または処置を含むことができる。
「生存」とは、患者が生存したままであることを指し、全生存および無増悪生存を含む。
「全生存」または「OS」とは、患者が、診断または処置の時点から、1年間、5年間などの規定した期間、生存したままであることを指す。臨床的な乳がん処置治験の目的のために、全生存(OS)は、患者集団の無作為化の日付から任意の原因による死亡の日付までの時間として定義される。
「無増悪生存」または「PFS」とは、乳がんが進行または悪化することなく、患者が生存したままであることを指す。臨床的な乳がん処置治験の目的のために、無増悪生存(PFS)は、研究集団の無作為化から、最初に実証された進行性疾患、または管理不能な毒性または任意の原因による死亡のいずれかが最初に発生するまでの時間として定義される。疾患進行は、レントゲン写真による進行性疾患などの、任意の臨床的に許容される方法によって実証され得る。
「生存の延長」とは、未処置患者に比べておよび/または1つもしくは複数の承認されている抗腫瘍剤により処置されているが、本発明による処置を受けていない患者に比べて、乳がん患者、例えば本発明により処置された患者における、全生存または無増悪生存が増大することを意味する。
「客観的奏効」とは、完全奏効(CR)または部分奏効(PR)を含めた、測定可能な応答を指す。
「完全奏効」または「CR」とは、処置への応答における、がんのすべての徴候の消失が意図される。これは、がんが治癒したことを必ずしも意味するとは限らない。
「部分奏効」または「PR」とは、処置に応答した、身体における1つもしくは複数の腫瘍もしくは病変のサイズ、またはがんの程度の低下を指す。
用語「がん」および「がん性」とは、哺乳動物における、調節されない細胞成長により通常、特徴付けられる、生理的状態を指すかまたはこれを記載する。
「進行性」乳がんとは、局所侵襲または転移のいずれかによって、乳房の外部に広がったものである。したがって、用語「進行性」がんは、局所進行性および転移性疾患の両方を含む。
「不応性」がんとは、化学療法などの抗腫瘍剤が、乳がん患者に投与されている、または投与されたにもかかわらず、進行しているものである。不応性がんの一例は、白金不応性であるものである。
「再発性」がんとは、手術などの最初の治療への応答後、最初の部位または遠位部位のいずれかにおいて、再成長したものである。
「局所再発性」がんとは、以前に処置されたがんと同じ場所に、処置後に再発するものである。
「切除不能な」または「切除できない」がんは、手術によって除去(切除)することができない。
「早期乳がん」とは、本明細書において、乳房または腋窩リンパ節を超えて広がっていない乳がんを指す。このようながんは一般に、ネオアジュバントまたはアジュバント療法により処置される。
「ネオアジュバント療法」とは、手術前に施される全身療法を指す。
「アジュバント療法」とは、手術後に施される全身療法を指す。
「転移性」がんとは、身体の一部分(例えば、乳房)から身体の別の部分に広がったがんを指す。
本明細書において、「患者」または「被験体」は、ヒト患者である。患者は、女性患者であっても、男性患者であってもよい。患者は、「がん患者」とすることができ、すなわち、がん、特に乳がんの1つまたは複数の症状に罹患している、またはそれに罹患するリスクのある患者とすることができる。
「患者集団」とは、がん患者の群を指す。このような集団は、リュープロリドなどの薬物の統計学的に有意な有効性および/または安全性を実証するために使用することができる。
「再発した」患者は、がんの寛解後に徴候または症状を有する患者である。必要に応じて、患者は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の後に再発する。
用語「閉経周辺期」または「閉経移行期(menopausal transition)」とは、閉経に近い期間であって、その間に、女性の身体が永久不妊(閉経)に向かって自然な移行をする期間を意味すると理解される。女性は、様々な年齢で閉経周辺期を開始し得、40代の間、または30代半ばという早い間にさえ、月経不順などの閉経に向けた進行の徴候に気付くことがある。閉経周辺期中に、エストロゲンレベルは、不規則に上昇および低下することがあり、月経周期が長くなったり、短くなったりすることがあり、卵巣が卵子を放出(排卵)しない月経周期が始まり得る。
用語「閉経後の女性」とは、閉経期を過ぎた年齢の進んだ女性だけではなく、子宮を摘出した女性、またはコルチコステロイドの長期投与を受けている、クッシング症候群に罹患しているまたは生殖器発育不全を有する女性などの、なんらかの他の理由のためにエストロゲン産生を抑制した女性も含むことが理解される。
「抗腫瘍剤」とは、がんを処置するために使用される薬物を指す。
「処置」とは、治療的処置および予防的または防止的手段の両方、ならびに患者へのさらなる臨床的利益をもたらすため、および/または治療的処置手段の有効性を最大化するための治療的処置手段と同時に投与される補助(アドオン)レジメンを指す。処置を必要とするそのような被験体は、がんを既に有する被験体、およびがんを予防しようとする被験体を含む。したがって、処置される患者は、がんを有すると診断されていることがあるか、またはがんに対する素因を有し得るかもしくはがんに対して感受性であり得る。
用語「有効量」とは、患者における、がんに対する治療的処置の有効性を増大または最大化するなどの、卵巣機能を抑制する、がんを処置する、および/または患者への別の臨床的利益を提供するのに有効な薬物または薬物組成物の量を指す。薬物の有効量は、がん細胞の数を低減する;腫瘍サイズを小さくする;末梢臓器へのがん細胞の浸潤を阻害する(すなわち、ある程度減速させる、および好ましくは停止させる);腫瘍転移を阻害する(すなわち、ある程度減速させる、および好ましくは停止させる);腫瘍成長をある程度阻害する;卵巣機能を抑制する;エストラジオールレベルを抑制する;卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルを抑制する;および/またはがんに関連する症状の1つもしくは複数をある程度軽減することができる。薬物が、既存のがん細胞の成長を防止する、および/または既存のがん細胞を死滅させることができる程度に、細胞増殖抑制性および/または細胞傷害性であってもよい。
用語「細胞毒性剤」とは、本明細書で使用する場合、細胞の機能を阻害もしくは妨げる、かつ/または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。用語は、放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32およびLuの放射性同位体)、化学療法剤、および低分子毒素、または細菌、真菌、植物もしくは動物起源の酵素活性毒素(断片および/またはそのバリアントを含む)などの毒素を含むことが意図されている。
「化学療法」とは、がんの処置に有用な化学化合物の使用である。化学療法に使用される化学療法剤の例には、チオテパおよびCYTOXANであるシクロスホスファミドなどのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート;ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパおよびウレドーパなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド(trietylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホルアミド(triethiylenethiophosphoramide)およびトリメチロロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミンおよびメチラメラミン(methylamelamine);TLK286(TELCYTA);アセトゲニン(とりわけ、ブラタシンおよびブラタシノン);デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL);ベータ-ラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;カンプトテシン(合成類似体であるトポテカン(HYCAMTIN)、CPT-11(イリノテカン、CAMPTOSAR)、アセチルカンプトテシン、スコポレクチンおよび9-アミノカンプトテシンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む);ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体であるKW-2189およびCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコディクチン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミドおよびウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムヌスチン(ranimnustine)などのニトロソウレア;クロドロネートなどのビスホスホネート;エンジイン抗生物質およびアントラサイクリン、例えば、アナマイシン、AD32、アルカルビシン(alcarubicin)、ダウノルビシン、デクスラゾキサン、DX-52-1、エピルビシン、GPX-100、イダルビシン、KRN5500、メノガリル、ダイネミシン(ダイネミシンAを含む)、エスペラミシン、ネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス(chromomycinis)、ダクチノマイシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、リポソームドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン(マイトマイシンCなど)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチンおよびゾルビシンなどの抗生物質;デノプテリン、プテロプテリンおよびトリメトレキサートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリンおよびチオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビンおよびフロクスウリジンなどのピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタンおよびテストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタンおよびトリロスタンなどの抗副腎剤(anti-adrenal);フォリン酸(ロイコボリン)などの葉酸補充物質;アセグラトン;葉酸代謝拮抗薬抗新生物剤(ALIMTA、LY231514であるペメトレキセドなど)、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤(メトトレキセートなど)、代謝拮抗物質(5-フルオロウラシル(5-FU)およびそのプロドラッグ(UFTなど)、S-1およびカペシタビンなど)、およびチミジル酸シンターゼ阻害剤およびグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ阻害剤(ラルチトレキセド(TOMUDEX、TDX)など);エニルウラシルなどのジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルフォルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン;マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール(mopidanmol);ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ロソキサントロン;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(とりわけ、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン(ELDISINE、FILDESIN);ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-C」);タキサン;クロランブシル;ゲムシタビン(GEMZAR);6-チオグアニン;メルカプトプリン;白金;シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体または白金をベースとする類似体;ビンブラスチン(VELBAN);エトポシド(VP-16);イフォスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン(ONCOVIN);ビンカアルカロイド;ビノレルビン(NAVELBINE);ノバントロン;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(difluorometlhylornithine)(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体;ならびにCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略称)、およびFOLFOX(5-FUおよびロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン(ELOXATIN)との処置レジメンに関する略称)などの、上記の2つまたはそれより多くの組合せが含まれる。
腫瘍に対するホルモン作用を調節もしくは阻害する、および/または卵巣機能を抑制するよう作用する抗ホルモン剤には、抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)(例えば、タモキシフェン(NOLVADEX)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンおよびFARESTONであるトレミフェンを含む);アロマターゼ阻害剤;ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬;ならびにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体);アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの(PKC-アルファ、Raf、H-Rasおよび上皮増殖因子受容体(EGF-R)など);ワクチン(遺伝子治療ワクチン、例えば、ALLOVECTINワクチン、LEUVECTINワクチンおよびVAXIDワクチンなど);PROLEUKIN rIL-2;LURTOTECANであるトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX rmRH;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。これらの方法では、抗ホルモン剤は、タモキシフェンとすることができる。
「タキサン」は、有糸分裂を阻害し、微小管に干渉する化学療法である。タキサンの例には、パクリタキセル(TAXOL);クレモフォールを含まない、パクリタキセルまたはnab-パクリタキセル(ABRAXANE)のアルブミン操作されたナノ粒子製剤;およびドセタキセル(TAXOTERE)が含まれる。
「アントラサイクリン」は、真菌Streptococcus peucetiusに由来する抗生物質のタイプであり、例には、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびエピルビシンなどが含まれる。「アントラサイクリンをベースとする化学療法」とは、1種または複数のアントラサイクリンからなる、またはこれらを含む、化学療法レジメンを指す。例には、5-FU、エピルビシンおよびシクロホスファミド(FEC);5-FU、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド(FAC);ドキソルビシンおよびシクロホスファミド(AC);エピルビシンおよびシクロホスファミド(EC);などが含まれる。
本明細書における目的の場合、「カルボプラチンをベースとする化学療法」とは、1種または複数のカルボプラチンからなる、またはこれらを含む、化学療法レジメンを指す。例は、TCH(ドセタキセル/TAXOL、カルボプラチンおよびトラスツズマブ/HERCEPTIN)である。
「アロマターゼ阻害剤」は、副腎においてエストロゲン産生を調節する、酵素であるアロマターゼを阻害する。アロマターゼ阻害剤の例には、4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASEである酢酸メゲストロール、AROMASINであるエキセメスタン、フォルメスタン(formestanie)、ファドロゾール、RIVISORであるボロゾール、FEMARAであるレトロゾールおよびARIMIDEXであるアナストロゾールが含まれる。これらの方法では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンのうちの1つまたは複数とすることができる。
「CDK4/6阻害剤」とも称される「サイクリン依存性キナーゼ4および6阻害剤」は、CDK4およびCDK6酵素を阻害する。CDK4/6阻害剤の例には、アベマシクリブ、パルボシクリブおよびリボシクリブが含まれる。
「PI3K阻害剤」とも称される「ホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤」は、PI3K/AKT/mTOR経路の部分である、1つまたは複数のホスホイノシチド3-キナーゼ酵素を阻害する。PI3K阻害剤の例には、アルペリシブ、イデラリシブおよびブパルリシブが含まれる。
「mTOR阻害剤」とも称される「ラパマイシン哺乳動物標的の阻害剤」は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ(PI3K)関連キナーゼ(PIKK)のファミリーに属する、セリン/トレオニン特異的タンパク質キナーゼである、ラパマイシン(mTOR)の哺乳動物標的を阻害する。mTOR阻害剤の例には、テムシロリムス、シロリムス、エベロリムスおよびリダフォロリムスが含まれる。
「代謝拮抗化学療法」は、構造的に代謝産物に類似しているが、生産的に身体によって使用され得ない薬剤の使用である。多数の代謝拮抗化学療法が、核酸、RNAおよびDNAの産生を妨害する。代謝拮抗化学療法剤の例には、ゲムシタビン(GEMZAR)、5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン(XELODA(商標))、6-メルカプトプリン、メトトレキセート、6-チオグアニン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アラビノシルシトシンARA-C、シタラビン(CYTOSAR-U)、ダカルバジン(DTIC-DOME)、アゾシトシン、デオキシシトシン、ピリドミデン(pyridmidene)、フルダラビン(FLUDARA)、クラドラビン(cladrabine)、2-デオキシ-D-グルコースなどが含まれる。
「化学療法抵抗性」がんとは、化学療法レジメンを受けている間に、がん患者が進行したこと(すなわち、患者は、「化学療法不応性」である)、または化学療法レジメンの完了後、12か月以内(例えば、6か月以内)に患者が進行したことを意味する。
用語「プラチン」は、本明細書において、限定なしに、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンを含めた、白金をベースとする化学療法を指すために使用される。
用語「フルオロピリミジン」は、本明細書において、限定なしに、カペシタビン、フロクスウリジンおよびフルオロウラシル(5-FU)を含めた、代謝拮抗化学療法を指すために使用される。
治療剤の「固定」または「一定」用量とは、本明細書において、患者の体重(WT)または身体表面積(BSA)を考慮しない、ヒト患者に投与される用量を指す。したがって、固定または一定用量は、mg/kg用量またはmg/m2用量としてではなく、治療剤の絶対量として提供される。
「負荷」用量は、本明細書において、一般に、患者に投与される治療剤の初期用量を含み、1つまたは複数のその維持用量が後に続く。一般に、単回負荷用量が投与されるが、複数の負荷用量が、本明細書において企図されている。通常、維持用量を用いて達成され得るよりも早い治療剤の所望の定常状態濃度を達成するよう、投与される負荷用量の量は、投与される維持用量の量を超える、および/または負荷用量は、維持用量よりも高い頻度で投与される。
「維持」用量とは、本明細書において、処置期間にわたり患者に投与される治療剤の1回または複数の用量を指す。通常、維持用量は、ほぼ毎月、ほぼ2か月ごと、ほぼ3か月ごと、またはほぼ4か月ごと、好ましくは3か月ごとなどの、処置間隔を設けて投与される。
「注入」または「注入すること」とは、治療目的のための、静脈から身体への薬物含有溶液の導入を指す。一般に、これは、静脈内(IV)バッグによって達成される。
「添付文書」とは、食品医薬品局(FDA)または他の規制当局の命令により、全ての処方薬のパッケージの内側に入れなければならないパンフレットである。パンフレットは、一般に、薬物に関する商標、その一般名称およびその作用機序を含み;その適応症、禁忌、警告、注意、有害作用および剤形を明記し;推奨される用量、時間および投与経路に関する指示を含む。
語句「安全性データ」は、薬物に対する有害反応をモニタリングしそれを防止する方法に関するガイダンスを含めた、薬物の安全性に関して、使用者に案内するための有害事象の発生率および重症度を示す、対照臨床治験で得られたデータに関する。
「有効性データ」とは、薬物が、被験体の十分な百分率(例えば、エストラジオールレベルの抑制)で特定の薬物動態エンドポイントを達成するなどによって一次臨床エンドポイントに有効に合致する、またはいくつかの例では、がんなどの疾患を処置することを示す、対照臨床治験で得られたデータを指す。
「安定な混合物」とは、2種またはそれより多い薬物の混合物を指す場合、混合物中の薬物の各々が、1つまたは複数の分析アッセイによって評価すると、混合物中のその物理的および化学的安定性を本質的に保持することを意味する。この目的のための例示的な分析アッセイには、色、外観および清澄性(CAC)、濃度および濁度分析、微粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、イオン交換クロマトグラフィー(IEC)、キャピラリーゾーン電気泳動(CZE)、イメージキャピラリー等電点電気泳動(iCIEF)および効力検定が含まれる。
「単剤療法」は、ある特定の疾患または状態を処置するため、放射線治療法または手術単独などの1つのタイプの処置を使用する治療法であるか、または薬物治療法では、単剤療法は、疾患または状態を処置するための、単一医薬またはモダリティの使用を指す。
「併用療法」は、ある特定の疾患または状態を処置するため、放射線治療法または手術などの1つより多いタイプの処置を使用する治療法であるか、または薬物治療法では、併用療法は、ある特定の疾患または状態を処置するための、1種より多い医薬またはモダリティの使用を指す。
別のタイプの処置、または1種もしくは複数の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、他の処置または薬物と同じ処置サイクルの間に投与され、こうして、患者は、処置サイクルの間に、両方の薬物および/または治療法の効果を受ける。本開示の方法では、乳がん患者のための処置サイクルは、長さが3か月とすることができ、本開示のリュープロリド製剤と同時に投与される薬物および/または治療法は、限定なしに、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM;タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、オスペミフェンおよびバゼドキシフェンなど)、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD;フルベストラントなど)、アロマターゼ阻害剤(AI;アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンおよびファドロゾールなど)などの1つまたは複数の内分泌療法;ラパマイシン哺乳動物標的(mTOR)の阻害剤(テムシロリムス、シロリムス、エベロリムスおよびリダフォロリムスなど);ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ阻害剤(PI-3キナーゼまたはPI3K;アルペリシブ、イデラリシブおよびブパルリシブなど);サイクリン依存性キナーゼ4および6阻害剤(CDK4/6阻害剤;アベマシクリブ、パルボシクリブおよびリボシクリブなど);化学療法;免疫治療法、遺伝子治療法、放射線治療法;ならびに手術を含むことができる。
リュープロリド組成物
リュープロリドは、前立腺がん、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症および体外受精法の対症処置に、米国および他の国々において承認されている強力な性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体(GnRHR)アゴニスト(LHRHアゴニスト類似体)である、合成ノナペプチドである。その基礎的な機構として、リュープロリドは、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンの性腺刺激ホルモン産生細胞による分泌を抑制し、続いて、性腺性ステロイドの産生を抑制する。リュープロリドは、継続的な使用により、下垂体の脱感作および下方調節を引き起こして、下垂体-性腺軸に影響を及ぼし、黄体形成および性ホルモンの循環レベルの抑制をもたらす。一状態におけるリュープロリド製品の使用により、この同じ活性成分、送達系または用量が、別の状態に効果的であることを示すこともなく、類似の利益をもたらすことも全くない。処置が、特定の状態における特定の患者集団に適用可能な規定された転帰全体にプラスの利益をもたらす場合、臨床医は、処置は有効と考える。
リュープロリドは、前立腺がん、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症および体外受精法の対症処置に、米国および他の国々において承認されている強力な性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体(GnRHR)アゴニスト(LHRHアゴニスト類似体)である、合成ノナペプチドである。その基礎的な機構として、リュープロリドは、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンの性腺刺激ホルモン産生細胞による分泌を抑制し、続いて、性腺性ステロイドの産生を抑制する。リュープロリドは、継続的な使用により、下垂体の脱感作および下方調節を引き起こして、下垂体-性腺軸に影響を及ぼし、黄体形成および性ホルモンの循環レベルの抑制をもたらす。一状態におけるリュープロリド製品の使用により、この同じ活性成分、送達系または用量が、別の状態に効果的であることを示すこともなく、類似の利益をもたらすことも全くない。処置が、特定の状態における特定の患者集団に適用可能な規定された転帰全体にプラスの利益をもたらす場合、臨床医は、処置は有効と考える。
生分解性ポリマーは、薬物送達デバイスを含めた、多数の医療的適用に用いられてきた。薬物は、一般に、ポリマー組成物に組み込まれ、身体の外側の所望の形状に形成される。次に、この固形インプラントは、通常、切開により被験体の身体に挿入される。代替的に、これらのポリマーから構成される分散した小型粒子(マイクロスフィア)は、シリンジによって身体に注射され得る。ある特定のこれらのポリマーは、固形または半固形インプラントをインサイチュで形成する流動性ポリマー組成物としてシリンジにより注射することができる。男性患者において前立腺がんを処置するための血清中テストステロンレベルを低減するためのリュープロリドの例示的なポリマー組成物は、その全体がこの参照により本明細書に組み込まれている、2016年2月9日に交付された米国特許第9,254,307号に詳細に記載されている。
リュープロリドマイクロスフィア製品は、製造するのが困難であり、それらはすべて、マイクロスフィア全部が患者に適切に投与されるのを確実にするため、大容量の流体を使用して深部筋肉内(i.m.)注射を必要とする。これらの注射は、多くの場合、非常に痛く、組織損傷をもたらす。
現在、約3か月ごとに1回のみの投与を必要とし、かつ/または1か月あたり最大で約10mg/mLのリュープロリドのレベルでのリュープロリドの投薬を実現する、ホルモン受容体陽性乳がんを有するヒト被験体における使用に承認されているリュープロリドをベースとする延長放出性製剤は存在しない。本発明の製品の場合、3か月の投薬期間は、注射の頻度の大幅な低下(アジュバント内分泌療法は5年間が推奨されていることを考慮する)、およびエストラジオール(E2)が効果的に抑制されるという信頼性の増大をもたらすので、患者と医師の両方に有益であり得る。さらに、3か月以内ごとのポリマー送達系のより高い活性薬の用量の本発明の組合せは、乳がん患者に以前に利用可能であった場合よりも薬物への曝露が高くなることが予期され、したがって、投薬期間全体にわたり、閉経後のレベルを超えるE2での逸脱の可能性が低減する。最後に、本開示のリュープロリドをベースとする延長放出性製剤の皮下送達経路は、大容量の深部筋肉内注射により供給されるマイクロスフィア製剤中のGnRHアゴニストの現行の利用と比較して、患者の耐容性/コンプライアンスおよび注射部位の融通性の向上を改善する。
制御放出組成物とも称され得る、本開示の方法における使用に好適な流動性延長放出性組成物を使用して、被験体において、インサイチュ形成される生分解性または生体内分解性(bioerodible)微孔質インプラントまたはデポ製剤を提供することができる。流動性組成物は、好適な有機溶媒と組み合わせた、生分解性熱可塑性ポリマーまたはコポリマーから構成される。生分解性熱可塑性ポリエステルまたはコポリマーは、水および体液に実質的に不溶性であり、被験体の身体内では、生体適合性、ならびに生分解性および/または生体内分解性である。流動性組成物は、液体またはゲルとして組織に投与され、この場合、固形または半固形インプラントは、溶媒の消散時にインサイチュで形成される。組成物は生体適合性であり、ポリマーマトリックスは、インプラント部位において、実質的な組織刺激または壊死を引き起こさない。そのようにして形成されたインプラントは、約30~約120日間、好ましくは約90日間の期間にわたり、制御放出または延長放出様式で、リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体(例えば、リュープロリド酢酸塩)を被験体に送達するために最適に使用される。
流動性延長放出性組成物は、患者(例えば、ヒト)において、注射に好適な液体またはゲルとすることができる。本明細書で使用する場合、「流動性の」とは、患者の身体に媒体(例えば、シリンジ)を介して組成物を注射する能力を指す。例えば、組成物は、患者の皮膚の下(すなわち、皮下)に、シリンジの使用により注射することができる。患者に注射される組成物の能力は、通常、組成物の粘度に依存する。したがって、組成物は、注射前に好適な粘度を有しており、こうして、組成物は、媒体(例えば、シリンジ)により患者の身体に強制的に入れることができる。組成物は、6~32またはより大きなゲージのニードル、好ましくは18~30ゲージのニードルを備えるシリンジによる注射によって投与されてもよく、または他の場合、自動注射器を使用する注射によって投与されてもよい。本明細書で使用する場合、「液体」は、せん断応力下で連続的な変形を受ける物質である。
本開示の方法において有用な流動性延長放出性組成物は、固形の生分解性ポリエステルおよびリュープロリド酢酸塩を生体適合性極性非プロトン性溶媒に溶解して、流動性組成物を形成し、次に、シリンジおよびニードルにより投与され得る、熱可塑性組成物である。任意の好適な生分解性熱可塑性ポリエステルを使用することができ、但し、生分解性熱可塑性ポリエステルは、水性媒体または体液に少なくとも実質的に不溶性であることを条件とする。好適な生分解性熱可塑性ポリエステルは、例えば、米国特許第5,324,519号;同第4,938,763号;同第5,702,716号;同第5,744,153号;および同第5,990,194号に開示されており、好適な生分解性熱可塑性ポリエステルが熱可塑性ポリマーとして開示されている。好適な生分解性熱可塑性ポリエステルの例には、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマーおよびそれらの任意の組合せが含まれる。好ましくは、好適な生分解性熱可塑性ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、それらのコポリマー、それらのターポリマーまたはそれらの組合せである。
組成物中に存在する生分解性熱可塑性ポリエステルのタイプ、分子量および量は、通常、延長放出性インプラントの所望の特性に依存する。例えば、生分解性熱可塑性ポリエステルのタイプ、分子量および量は、リュープロリドが延長放出性インプラントからの放出される時間の長さに影響を及ぼし得る。具体的には、本発明の一実施形態は、リュープロリド酢酸塩の3か月送達系(すなわち、約3か月あたり1回のみの投与を必要とする製剤)である。このような実施形態では、生分解性熱可塑性ポリエステルは、カルボン酸末端基を有さない、好ましくはポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)(PLG)であって、約70:30~約80:20または85:15のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含む、好ましくは約75:25のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含む、ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)(PLG)とすることができる。生分解性ポリマーは、組成物の約35重量%~約60重量%で存在することができ、約15kDa~約45kDa(これら両端の値を含む)、または約15kDa~約26kDa(これら両端の値を含む)、または約17kDa~約21kDa(これら両端の値を含む)の重量平均分子量を有することができる。
これらのPLGポリマーでは、ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)の末端基は、重合方法に応じて、ヒドロキシルまたはエステルのいずれかとすることができる。環式ラクチドまたはグリコリドモノマーの、水、乳酸またはグリコール酸との開環重合は、同じ末端基を有するポリマーをもたらす。しかし、環式モノマーの、メタノール、エタノールまたは1-ドデカノールなどの一官能性アルコールとの開環は、1つのヒドロキシル基および1つのエステル末端基を有するポリマーをもたらす。環式モノマーの、1,6-ヘキサンジオールまたはポリエチレングリコールなどのジオールとの開環重合は、ヒドロキシル末端基のみを有するポリマーをもたらす。好ましくは、本開示の方法に使用されるPLGポリマーは、環式モノマーの1,6-ヘキサンジオールとの開環重合を使用して形成され、したがって、ヒドロキシル末端基のみを有する。
任意の好適な溶媒を用いることができ、但し、溶媒は、水性媒体または体液に混和性~分散性であることを条件とする。好適な溶媒は、例えば、Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, Wis. (2000);米国特許第5,324,519号;同第4,938,763号;同第5,702,716号;同第5,744,153号;および同第5,990,194号に開示されている。溶媒は、体液に拡散することができるべきであり、その結果、流動性組成物は、凝固または固化する。溶媒は、ポリマーを溶解しても、しなくてもよい。生分解性ポリマーにとって好ましい溶媒は、非毒性であり、かつ他の点で生体適合性である。好適な溶媒は、アミド、酸、アルコール、一塩基酸のエステル、エーテルアルコール、スルホキシド、ラクトン、ポリヒドロキシアルコール、ポリヒドロキシアルコールのエステル、ケトンおよびエーテルからなる群より選択される1種または複数の溶媒を含むことができる。好ましくは、溶媒は、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せのうちの少なくとも1つから選択される有機溶媒である。好ましくは、溶媒は、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)である。
溶媒は、任意の好適な量で存在することができ、但し溶媒は、水性媒体または体液に混和性~分散性であることを条件とする。組成物中に存在する溶媒のタイプおよび量は、通常、延長放出性インプラントの所望の特性に依存する。例えば、溶媒のタイプおよび量は、リュープロリドが延長放出性インプラントから放出される時間の長さに影響を及ぼし得る。例えば、組成物を使用して、リュープロリド酢酸塩の3か月間ポリマー送達系を製剤化することができる。このような系では、生体適合性極性非プロトン性溶媒であるN-メチル-2-ピロリドンは、組成物の約50重量%~約60重量%で好ましくは存在する。
したがって、本開示の方法に有用な流動性延長放出性組成物は、有機溶媒、リュープロリド、または薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および生分解性ポリマーを含むことができる。リュープロリドの薬学的に許容される塩または類似体には、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せが含まれる。これらのリュープロリド塩のうちのいずれかの配列および化学構造は、容易に知られ、利用可能である。特に好ましいリュープロリドの薬学的に許容される塩は、リュープロリド酢酸塩である。
一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、約70:30~約80:20のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含むポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)コポリマーであって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)コポリマーとすることができる。好ましくは、生分解性ポリマーは、75:25のポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーセグメントであって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーセグメントを含む。生分解性ポリマーは、85:15のポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーセグメントであって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端しているポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーセグメントを含むことができる。
生分解性ポリマーは、約12kDa~約45kDaの重量平均分子量、または約15kDa~約45kDa、約15kDa~約26kDa、約15kDa~約21kDa、約19kDa~約26kDaもしくは約17kDa~約21kDa(これら両端の値を含む)の重量平均分子を有することができる。好ましくは、生分解性ポリマーは、約12kDa~約45kDa(これら両端の値を含む)の任意の整数(whole number)から任意の他の整数までの重量平均分子量を有する。
ポリマーは、化学式:
HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH
(式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、かつアルカンジオールの残基であり、Pは、ラクチド、グリコリドまたはco(ラクチド-グリコリド)の繰り返し単位のポリマーセグメントである)
を有することができる。
HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH
(式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、かつアルカンジオールの残基であり、Pは、ラクチド、グリコリドまたはco(ラクチド-グリコリド)の繰り返し単位のポリマーセグメントである)
を有することができる。
本発明のポリマーは、構造上、式(I)の化合物:
(式中、「L/G」は、PLGコポリマーセグメントを示し、両方の遠位末端のH原子は、末端ヒドロキシル基が有する水素原子を示し、Raは、アルカンジラジカルである)として表すことができる。Raコア部分の一方の側に示されているRbおよびRc基は、水素またはメチルのいずれかとすることができ、但し、両方のRb基は、同時に水素またはメチルのいずれかであり、両方のRc基は、同時に水素またはメチルのいずれかであるが、RbおよびRcは、同じである必要はない。
したがって、式(I)中の「L/G」として示されている基は、構造:
(式中、Rd基は、独立して、水素またはメチルであり、やはり、但し、上記の通り、水素置換基またはメチル置換基は、一般に、二量体のラクチドまたはグリコリド試薬に由来する繰り返し単位として一対で組み込まれているため、一対で見出されることを条件とする)のラクチド/グリコリドコポリマーセグメントを示す。一般に一対であるRd基のこの要件以外に、メチル基および水素基は、コポリマーセグメントL/G全体に無作為に配置され、G-G基の反応速度がより速いために、メチル基および水素基は、より頻繁にRaに隣接して見出される傾向があることが理解される。波線は、他のラジカル、例えば遠位末端の水素原子、および近位末端のコアアルカンジオールヒドロキシル基への付着点を示す。繰り返し単位の数であるnは、各コポリマーセグメントに関して、約20~最大約750の範囲であり、重量が最大約200kDaの範囲の約6kDaの重量平均分子量のポリマーを提供する。2つのL/Gコポリマーセグメントは同一である必要はなく、所与のポリマー分子中の各コポリマーセグメントの配列または分子量のいずれかが同一でない可能性があることが理解される。さらに、ポリマーの試料内の各分子の特定の組成は、同じように変動する。
本発明のさらに別のポリマーは、構造上、式(II)の化合物:
(式中、Lは、ポリラクチドまたはポリラクテートポリマーセグメントを示し、両方の遠位末端のH原子は、ヒドロキシル基が有する水素原子を示し、Raは、アルカンジラジカルである)として表すことができる。Raコア部分の両側に存在するRb基は、すべてメチルである。
上記の通り、式(I)および(II)のポリマーでは、コポリマーセグメントの遠位末端は、ヒドロキシル基を含む。したがって、コポリマーセグメントの近位末端は、コアアルカンジオールのヒドロキシル基とエステル結合で連結している、ラクチドまたはグリコリド繰り返し単位の反対の末端にカルボキシル部分を含む。この構造上の要素により、本発明のポリマー中に、滴定可能なカルボン酸基がなくなり、生成物は、中性ポリマーとなる。
コアアルカンジオールは、コポリマーセグメントが、2つの一級ヒドロキシル基を介して結合している、α,ω-ジオールとすることができる。α,ω-ジオールの具体例には、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、1,7-ヘプタンジオールおよび1,8-オクタンジオールが含まれる。特に好ましいアルカンジオールは、1,6-ヘキサンジオールである。
式(I)のポリマーは、重合反応によって形成することができ、Raを含むコアアルカンジオールは、ラクチドおよびグリコシド試薬の開環重合のための開始剤として働く。重合反応において存在するアルカンジオールのモルパーセント、したがって重量百分率は、形成される生分解性ポリマーの分子量に対する影響を有する。重合反応におけるアルカンジオールのより高い百分率での使用により、平均で、アルカンジオールコアに連結している比較的より短いPLまたはPLGコポリマーセグメントを有する、より低い分子量のポリマーが得られる。
本発明による好ましい実施形態は、式(I)のポリマーの調製方法であって、アルカンジオール、グリコリド、ラクチドおよび触媒を接触させるステップを含み、触媒が、アルカンジオールに対して開始されるラクチドおよびグリコリドの開環重合を触媒するのに適合している、方法である。
PLGコポリマーセグメントを含む本発明のポリマーは、ラクチドおよびグリコリドの開環重合に好適な触媒を使用して好ましくは調製される。触媒される開環反応は、最初に、ラクチドまたはグリコリド試薬とアルカンジオールコア単位のヒドロキシル基との間で起こり、こうして、ラクチドまたはグリコリド単位がエステル結合を形成する。したがって、重合の第1のステップ後、成長中のポリマー鎖上のヒドロキシル基のみが、さらなるラクチドまたはグリコリド付加に継続して利用可能となる。重合が継続するにつれて、各ステップは、アルカンジオールに付着した、ヒドロキシルで終端しているコポリマーセグメントのみの形成を生じ続ける。このように、重合は、ラクチドおよびグリコリド試薬の供給が尽きるまで起こり、ヒドロキシル基で終端したポリマーを生成する。PLコポリマーセグメントを含む本発明のポリマーは、グリコリド試薬だけを除いて、同じように作製することができることが理解される。
アルカンジオールは、1,6-ヘキサンジオールなどのα,ω-ジオールとすることができる。アルカンジオールは、約0.05重量%~約5.0重量%、好ましくは約0.5重量%~約2.0重量%の範囲の量で、重合反応混合物中に存在することができる。
触媒は、開環重合に好適な任意の触媒とすることができるが、好ましい触媒は、有機酸のスズ塩である。スズ塩は、第一スズ(二価)または第二スズ(四価)の形態のいずれかであることができる。特に好ましい触媒は、オクタン酸第一スズである。触媒は、通常、約0.01重量%~1.0重量%の範囲の任意の好適な量で重合反応混合物中に存在することができる。
重合反応は、温度、時間および溶媒の様々な条件下で行うことができる。代替的に、溶媒は存在しなくてもよく、重合は、ニートの溶融物(neat melt)で行われてもよい。反応物が、重量による規定割合のアルカンジオール(ヘキサン-1,6-ジオールなど)、ラクチドおよびグリコリド、ならびにオクタン酸第一スズなどの触媒を含む重合反応は、少なくとも数時間の期間、高温で、酸素の非存在下、ニートの溶融物として好ましくは行われる。好ましくは、反応は、真空、または窒素などの不活性ガスの雰囲気下のいずれかで、約140℃で行われる。
ポリマー中のラクチドまたはグリコリド繰り返し単位の重量パーセント、したがってモルパーセントは、重合反応混合物中に存在する2つの反応物の重量百分率を変えることによって変動させることができる。ポリマーの特性は、ラクチドのグリコリドモノマー構成成分に対する比の変動により、および存在するアルカンジオール開始剤のパーセントによって変化させることができる。
具体的には、ポリマーの分子量範囲は、ラクチドおよびグリコリドの量に対して、重合反応中に存在するコアアルカンジオールの量によって制御することができる。重合反応混合物中のアルカンジオールの重量百分率が大きくなるほど、したがってモル分率が大きくなるほど、開始ヒドロキシル基あたりのラクチドまたはグリコリド試薬分子の利用度が低下するために、アルカンジオールコアに付着しているポリマーの鎖長は短くなる。
「滴定可能なカルボン酸基」とは、本明細書で使用する場合、遊離形態にある、すなわちエステルまたは他の誘導体として結合していないカルボン酸基を指し、この場合、カルボン酸基は、水溶液中で解離(イオン化)して、カルボキシレート陰イオンおよびプロトン(酸)を形成することができる、遊離プロトンを有することができる。したがって、滴定可能なカルボン酸基を有さない有機ポリマーは、酸性ポリマーではなく、ポリマー内のカルボキシレート部分はすべて、エステル、アミドまたは他の非酸性誘導体に結合している。
様々な溶媒中の生分解性熱可塑性ポリエステルの溶解度は、その組成、その結晶化度、その親水性、水素結合および分子量に応じて異なる。非常に高い濃度の高分子量ポリマーを含有する溶液は、時として、より希薄な溶液よりもゆっくりと凝固または固化することも見出されている。高濃度のポリマーは、ポリマーマトリックス内部からの溶媒の拡散を妨害し、したがって、ポリマー鎖を沈殿させる恐れがある、マトリックスへの水の浸透を阻止することが疑われる。したがって、溶媒が、ポリマー溶液から拡散することができ、水がポリマー内部に浸透して、これを凝固させる最適濃度が存在する。
本開示の方法に有用な流動性延長放出性組成物では、リュープロリドは、酢酸塩(すなわち、リュープロリド酢酸塩)として好ましくは存在するが、リュープロリドの他の薬学的に許容される塩または類似体が、本明細書において開示されており、本発明における使用のために明示的に企図されている。リュープロリド塩は、一部の実施形態では、使用前に凍結乾燥される。通常、リュープロリド塩は、水溶液に溶解し、滅菌ろ過し、シリンジ中で凍結乾燥することができる。ポリマー/溶媒溶液は、別のシリンジに充填することができる。次に、2本のシリンジを一緒に連結し、ポリマー/溶媒溶液およびリュープロリド酢酸塩が効果的に一緒に混合されて、流動性組成物を形成するまで、2本のシリンジの間で内容物を往復移動させることができる。流動性組成物を、1本のシリンジ内に引き込むことができる。次に、2本のシリンジの接続を解除することができる。代替的に、凍結乾燥したリュープロリド塩またはリュープロリド/溶媒溶液、およびポリマー/溶媒溶液は、デュアルチャンバシリンジに含有させることができ、2つのチャンバの内容物を混合して、流動性組成物を形成する。ニードルは、流動性組成物を含有するシリンジに挿入することができる。別の選択肢として、ポリマー、溶媒およびリュープロリド塩を単一シリンジ内で製剤化することができる。次に、流動性組成物をニードルによって身体に注射することができる。例えば、米国特許第5,324,519号;同第4,938,763号;同第5,702,716号;同第5,744,153号;および同第5,990,194号に記載されている通り、または本明細書に記載されている通りに流動性組成物を製剤化し、患者に投与することができる。一旦、適所にあると、溶媒は消散し、残留ポリマーが固化し、固形もしくは半固形構造体またはデポ剤が形成される。溶媒が消散し、ポリマーが固化して、固形または半固形マトリックス内にリュープロリド塩を捕捉または包み込む。
本開示の方法に有用な例示的な流動性延長放出性組成物を形成するため、75:25のモル比のラクチド対グリコリドを有するポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)をNMPに溶解して、45重量%のポリマーを有する溶液を得ることができる。オス型ルアーロックフィッティングを備える3.0ccのポリプロピレン製シリンジにこの溶液を充填し、最後に、23.2~24.6キログレイのガンマ照射への曝露によって、またはe-ビーム照射への曝露によって滅菌することができる。照射後のポリマーの重量平均分子量は、15,094ダルトンであり得る。リュープロリド酢酸塩を水に溶解し、0.2cmのフィルターに通して滅菌ろ過し、オス型ルアーロックフィッティングを備えるポリプロピレンまたは環式オレフィンをベースとするシリンジに充填することができる。水溶液を凍結し、真空によって水を除去して、リュープロリドの凍結乾燥ケーキを得ることができる。被験体への投与直前に、連結器を用いてこれらの2本のシリンジを一緒に接続し、2本のシリンジ間で材料を往復して移動させることによって2本のシリンジの内容物を混合して、例えば、約4~8重量%のリュープロリド酢酸塩を有する再構成生成物を得ることができる。次に、被験体への注射、好ましくは皮下注射のために取り付けたオス型ルアーロックフィッティングおよび0.5インチの20ゲージのニードルを備えるシリンジ内に、生成物を引き込むことができる。
これらの固形または半固形インプラントからのリュープロリド酢酸塩の放出は、モノリシックなポリマーデバイスからの薬物の放出に関する同じ一般則に従う。リュープロリド酢酸塩の放出は、インプラントのサイズおよび形状、インプラント内のリュープロリド酢酸塩の負荷量、リュープロリド酢酸塩および特定のポリマーを含む透過性因子、ならびにポリマーの分解によって影響を受け得る。
流動性のインサイチュで固体を形成するインプラントに組み込まれるリュープロリド酢酸塩の量は、所望の放出プロファイル、所望の生物学的効果に必要なリュープロリド酢酸塩の濃度、およびリュープロリド酢酸塩が処置のために被験体に放出される時間の長さに依存する。シリンジニードルによる注射のために許容される溶液または分散物の粘度の決定的な上限値を除外して、ポリマー溶液に組み込まれるリュープロリド酢酸塩の量に対する決定的な上限値は存在しない。送達系に組み込まれるリュープロリド酢酸塩の下限値は、リュープロリド酢酸塩の活性、ならびに処置に必要な時間の長さおよび処置される疾患に単純に依存する。具体的には、本開示の例示的な実施形態では、組成物は、3か月送達系のリュープロリド酢酸塩を製剤化するように使用することができ、この場合、リュープロリド酢酸塩は、組成物の約4重量%~約8重量%で、または約22mg~約40mgの間のリュープロリド酢酸塩もしくはリュープロリド塩基等価物の総量で好ましくは存在することができる。好ましくは、リュープロリド酢酸塩の量は、約28mg~約32mgの範囲であり、より好ましくは約30mgである。流動性組成物から形成される固形または半固形インプラントは、リュープロリド酢酸塩が効果的に枯渇されるまで、制御された速度で、そのマトリックス内に含有されるリュープロリド酢酸塩を放出する。
これらの組成物は、3か月送達系のリュープロリド酢酸塩を製剤化するよう使用することができ、この場合、約1.0mL未満、好ましくは約0.50mL未満(この値を含む)、好ましくは約0.30mL~約0.50mL、またはより好ましくは約0.375mLの流動性組成物が、好ましくは皮下で単回用量として被験体に投与され得る。
製造物品
本開示は、上記のポリマー組成物ならびに混合および投与方法による、製造物品またはキットも提供する。本開示の例示的な製造物品は、上に記載されている、本開示の延長放出性リュープロリド組成物の容器を含むことができる。容器は、単一シリンジとすることができる。これらの製造物品では、シリンジは、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物、好ましくは約28mgのリュープロリド遊離塩基等価物(例えば、約28mg~約32mgのリュープロリド酢酸塩、好ましくは約30mgのリュープロリド酢酸塩)を含有することができる。これらの物品では、シリンジは、約1.0mL未満の延長放出性組成物、好ましくは約0.5mL未満の延長放出性組成物、好ましくは約0.30mL~約0.50mLの延長放出性組成物、またはより好ましくは約0.375mLの延長放出性組成物を含有することができる。これらの物品では、生分解性ポリマーは、約70:30~約80:20のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含むポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーであって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーとすることができる。これらの物品では、生分解性ポリマーは、好ましくは、75:25のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含むポリ(ラクチド-co-グリコリド)であって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)とすることができる。これらの物品では、生分解性ポリマーは、好ましくは、85:15のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含むポリ(ラクチド-co-グリコリド)であって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)とすることができる。生分解性ポリマーは、組成物の約35重量%~約60重量%で存在し、約12kDa~約45kDaの重量平均分子量を有することができる。生分解性ポリマーは、約15kDa~約45kDa、約15kDa~約26kDa、約15kDa~約21kDa、約19kDa~約26kDaまたは約17kDa~約21kDa(これら両端の値を含む)の重量平均分子量を有することができる。一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、約12kDa~約45kDa(これら両端の値を含む)の任意の整数から任意の他の整数までの重量平均分子量を有する。有機溶媒は、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)とすることができる。
本開示は、上記のポリマー組成物ならびに混合および投与方法による、製造物品またはキットも提供する。本開示の例示的な製造物品は、上に記載されている、本開示の延長放出性リュープロリド組成物の容器を含むことができる。容器は、単一シリンジとすることができる。これらの製造物品では、シリンジは、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物、好ましくは約28mgのリュープロリド遊離塩基等価物(例えば、約28mg~約32mgのリュープロリド酢酸塩、好ましくは約30mgのリュープロリド酢酸塩)を含有することができる。これらの物品では、シリンジは、約1.0mL未満の延長放出性組成物、好ましくは約0.5mL未満の延長放出性組成物、好ましくは約0.30mL~約0.50mLの延長放出性組成物、またはより好ましくは約0.375mLの延長放出性組成物を含有することができる。これらの物品では、生分解性ポリマーは、約70:30~約80:20のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含むポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーであって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)コポリマーとすることができる。これらの物品では、生分解性ポリマーは、好ましくは、75:25のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含むポリ(ラクチド-co-グリコリド)であって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)とすることができる。これらの物品では、生分解性ポリマーは、好ましくは、85:15のモル比のラクチド対グリコリドモノマーを含むポリ(ラクチド-co-グリコリド)であって、ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)とすることができる。生分解性ポリマーは、組成物の約35重量%~約60重量%で存在し、約12kDa~約45kDaの重量平均分子量を有することができる。生分解性ポリマーは、約15kDa~約45kDa、約15kDa~約26kDa、約15kDa~約21kDa、約19kDa~約26kDaまたは約17kDa~約21kDa(これら両端の値を含む)の重量平均分子量を有することができる。一部の実施形態では、生分解性ポリマーは、約12kDa~約45kDa(これら両端の値を含む)の任意の整数から任意の他の整数までの重量平均分子量を有する。有機溶媒は、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)とすることができる。
本開示による別の例示的な製造物品は、凍結乾燥した塩(例えば、リュープロリド酢酸塩)またはリュープロリド/溶媒溶液を含む第1の容器、ならびに生分解性ポリマーおよび有機溶媒を含む溶液を含む第2の容器、ならびに第1および第2の容器の内容物を合わせておよび/または混合して、被験体への投与のための流動性延長放出性組成物を形成するための指示を含むことができる。これらの物品では、第1および第2の容器は、デュアルチャンバ単一シリンジの第1および第2のチャンバとすることができる。第1および第2のチャンバの内容物は、第2のチャンバの内容物を第1のチャンバに添加し、次いで、ポリマー溶液およびリュープロリドを混合することによって、シリンジ内で合わせて、流動性組成物を形成することができる。代替的に、第1のチャンバの内容物を第2のチャンバに添加し、次いで、混合して、流動性組成物を形成することができる。これらの製造物品では、第1のチャンバは、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物、好ましくは約28mgのリュープロリド遊離塩基等価物(例えば、約28mg~約32mgのリュープロリド酢酸塩、好ましくは約30mgのリュープロリド酢酸塩)を含有することができ、第2のチャンバは、約1.0mL未満の生分解性ポリマー/有機溶媒組成物、好ましくは約0.5mL未満の生分解性ポリマー/有機溶媒組成物、好ましくは約0.30mL~約0.50mLの生分解性ポリマー/有機溶媒組成物、またはより好ましくは約0.375mLの生分解性ポリマー/有機溶媒組成物を含有することができる。
これらの物品では、第1および第2の容器は、それぞれ、2本のシリンジシステムのうちの第1および第2のシリンジとすることができる。第1および第2のシリンジの内容物は、これらのシリンジを一緒に連結し、ポリマー/溶媒溶液およびリュープロリドが一緒に効果的に混合されて、流動性組成物を形成するまで、2本のシリンジの間で内容物を往復移動させることによって合わせてもよい。これらの物品では、第1のシリンジは、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物、好ましくは約28mgのリュープロリド遊離塩基等価物(例えば、約28mg~約32mgのリュープロリド酢酸塩、好ましくは約30mgのリュープロリド酢酸塩)を含有することができる。これらの製造物品では、第2のシリンジは、約1.0mL未満の生分解性ポリマー/有機溶媒組成物、好ましくは約0.5mL未満、好ましくは約0.30mL~約0.50mLの生分解性ポリマー/有機溶媒組成物、またはより好ましくは約0.375mLの生分解性ポリマー/有機溶媒組成物を含有することができる。
これらの製造物品は、被験体への流動性リュープロリド組成物の皮下投与のため、流動性リュープロリド組成物を含有するシリンジに挿入するのに適合したニードルをさらに含むことができる。必要に応じて、流動性リュープロリド組成物は、摂氏25度において、少なくとも、または最大で30分間、安定である。流動性リュープロリド組成物の安定性は、色、外観および清澄性(CAC)、濃度および濁度分析、微粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)、イオン交換クロマトグラフィー(IEC)、キャピラリーゾーン電気泳動(CZE)、イメージキャピラリー等電点電気泳動(iCIEF)および効力検定からなる群より選択される1つまたは複数のアッセイによって評価することができる。
これらの製造物品は、HR-陽性乳がんを有する被験体において、卵巣機能の抑制のため、その使用のための指示をさらに含むことができる。これらの製造物品はまた、がんの治療的処置により同時に処置される、HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制において、リュープロリドの使用のための、有効性および/または安全性データを提供する、添付文書も含むことができる。
処置法
乳がんのステージは、がんがリンパ節に見出される場合、腫瘍のサイズ、およびがんがどれだけ遠くに広がっているかなどのいくつかの因子に基づく。ステージは、0、I、II、IIIまたはIVと数字が付けられ、ステージIは、最小の進行ステージであり、ステージIVは、最も進行している。ステージ0は、非侵襲性乳がんと考えられる。ステージI~IIは、早期乳がんと考えられる。ステージIIIは、局所進行性乳がんと考えられる。ステージIVは、転移性乳がんと考えられる。これらの説明は、乳がんのステージの幅広い説明であり、すべての可能性を含まないことがある。本開示の方法は、ステージ0、I、II、IIIまたはIV、およびこれらの部分ステージを含めて、いずれのステージでも、ホルモン受容体陽性乳がんを有する被験体において、卵巣機能を抑制するために使用することができる。
乳がんのステージは、がんがリンパ節に見出される場合、腫瘍のサイズ、およびがんがどれだけ遠くに広がっているかなどのいくつかの因子に基づく。ステージは、0、I、II、IIIまたはIVと数字が付けられ、ステージIは、最小の進行ステージであり、ステージIVは、最も進行している。ステージ0は、非侵襲性乳がんと考えられる。ステージI~IIは、早期乳がんと考えられる。ステージIIIは、局所進行性乳がんと考えられる。ステージIVは、転移性乳がんと考えられる。これらの説明は、乳がんのステージの幅広い説明であり、すべての可能性を含まないことがある。本開示の方法は、ステージ0、I、II、IIIまたはIV、およびこれらの部分ステージを含めて、いずれのステージでも、ホルモン受容体陽性乳がんを有する被験体において、卵巣機能を抑制するために使用することができる。
ステージI、IIAおよびIIB(および、ステージIIIAの一部のがん)は、早期乳がんと考えられる。これらのステージでは、がんは、乳房または腋窩リンパ節(腕の下にあるもの)を超えて広がっていない。
局所進行性乳がんは、ステージIIIA、IIIBおよびIIICを含む。ステージIIIAの乳がんは、腫瘍サイズは大きくないが、がんが、多くの腋窩(腕の下)リンパ節または胸骨近くのリンパ節まで広がっている場合を含む。ステージIIIAの乳がんは、腫瘍は大きいが、リンパ節までそれほど広がっていない場合を含む。ステージIIIBは、腫瘍は胸壁または乳房の皮膚まで広がっており、リンパ節まで広がっていることがあるか、または広がっていないことがある乳がんを説明する。ステージIIICは、鎖骨の下または上のリンパ節まで、多くの腋窩(腕の下)リンパ節まで、または胸骨近くのリンパ節まで広がったがんを説明する。腫瘍は、任意のサイズのものであり得る。
ステージIVは、転移性乳がんを説明し、このがんは、乳房から、骨、または肝臓、肺または脳などの身体の他の部分まで広がったがん(内臓転移)である。
閉経前の女性では、乳房腫瘍の約60%はHR-陽性であり、手術的、放射線学的または薬理学的手段によってエストロゲンの抑制から利益を受けることができる。放射線または卵巣摘出による卵巣切除または抑制を伴う従来的な医療的処置は、将来の出産の可能性を永久に排除する。代替的に、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)、および内因性非卵巣エストロゲンの放出を低下する薬物(アロマターゼ阻害剤など)などのアジュバント内分泌療法(「ホルモン療法」とも称される)の使用により、エストロゲン産生が一時的に抑制され、将来の妊娠の可能性が保たれる。これらの薬物は、リュープロリドなどの性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)アゴニストまたはアンタゴニストと組み合わされて、卵巣抑制を誘導し、維持することができる。性腺刺激ホルモン放出ホルモン(黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)とも一般に称される)アゴニストは、下垂体からの性腺刺激ホルモンである卵胞刺激ホルモン(FSH)および黄体形成ホルモン(LH)の放出を促進することによって、GnRHの効果を模倣する。これらのホルモンは、卵巣の性ステロイドの産生を刺激し、下垂体のGnRHアゴニストへの継続的な曝露により、GnRH受容体の下方調節、およびその後の視床下部下垂体性腺(HPG)軸の阻害がもたらされ、卵巣によるエストロゲンの放出を抑制する。以下に限定されないが、内分泌療法を含めた、乳がんの治療的処置と同時に投与される、GnRHアゴニストの持続放出によるエストロゲンの抑制は、閉経前および閉経周辺期のHR-陽性乳がん患者の処置に有益であり得る。
HR-陽性乳がんを有する閉経前および閉経周辺期の女性において、閉経後レベルまでのエストロゲンの抑制のための、本開示のリュープロリド酢酸塩の注射可能な3か月の延長放出性組成物は、HR-陽性乳がん患者の処置レジメンに含まれる重要な別の選択肢を提供する。
本開示は、リュープロリドを含む本発明の治療有効量の流動性延長放出性組成物を投与することによって、HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能を抑制する方法を提供する。本開示はまた、本発明の流動性延長放出性組成物と同時に、HR-陽性乳がんの治療的処置を投与することによって、被験体におけるHR-陽性乳がんを処置する方法を提供する。これらの方法では、乳がんは、進行性乳がんとすることができる。これらの方法では、乳がんは、転移性または局所進行性とすることができる。乳がんは、エストロゲン受容体(ER)陽性および/またはプロゲステロン受容体(PgR)陽性乳がんとすることができる。これらの方法では、乳がんは、HR-陽性ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性乳がんとすることができる。
これらの方法では、被験体は、HR-陽性HER2-陰性乳がんなどのステージI、II、IIIまたはIVのHR-陽性乳がんの確定診断を有することができる。被験体または患者は、HR-陽性乳がんを有する閉経前または閉経周辺期の女性とすることができる。これらの方法では、被験体は、卵巣抑制による内分泌療法の候補である。これらの方法では、被験体の最後の月経期は、本開示のリュープロリド組成物による処置前の12か月以内であった可能性がある。これらの方法では、本開示のリュープロリド組成物による処置前に、被験体は、30pg/mLより高いベースラインエストラジオール(E2)濃度、および/または40IU/Lより高い卵胞刺激ホルモン(FSH)濃度を有していた可能性がある。一部の実施形態では、被験体は、HR-陽性乳がんを有する男性とすることができる。これらの方法では、被験体は、少なくとも18歳とすることができる。これらの方法では、被験体は、少なくとも18歳かつ40歳未満、または少なくとも18歳かつ45歳未満、または少なくとも18歳かつ55歳未満とすることができる。
本開示の方法は、HR-陽性乳がんの治療的処置と同時に、流動性延長放出性リュープロリド組成物を皮下投与することによる、HR-陽性乳がんの処置のための組合せレジメン内で使用されてもよい。これらの方法では、流動性延長放出性組成物は、臨床的な進行性疾患または管理不能な毒性が観察されるまで、被験体に、少なくとも2用量、少なくとも3用量、少なくとも4用量、少なくとも5用量、少なくとも6用量、少なくとも7用量、少なくとも8用量、少なくとも9用量、少なくとも10用量、少なくとも11用量、少なくとも12用量、少なくとも13用量、少なくとも14用量、少なくとも15用量、少なくとも16用量、少なくとも17用量、少なくとも18用量、少なくとも19用量、少なくとも20用量、またはさらなる用量にわたり90日ごとに約1回(すなわち、約3か月ごとに1回)、投与することができる。より多くの処置サイクルを含めたより長い処置期間が企図される。
本開示の方法は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)、内因性非卵巣エストロゲンの放出を低下させる他の薬物(例えば、アロマターゼ阻害剤;AI)などの、1種または複数のアジュバント内分泌療法と同時に、流動性延長放出性リュープロリド組成物を投与することによる、HR-陽性乳がんの処置に使用することができる。本開示の方法は、1種または複数のCDK4/6阻害剤、PI3K阻害剤、および/またはmTOR阻害剤と同時に、流動性延長放出性リュープロリド組成物を投与することによる、HR-陽性乳がんの処置に使用することができる。
これらの方法では、流動性延長放出性リュープロリド組成物は、タモキシフェンと同時に投与されてもよい。タモキシフェンは、乳房細胞におけるエストロゲン受容体に競合的に結合することによって、乳房組織において抗エストロゲン効果を示す、トリフェニルエチレンをベースとする抗エストロゲン(anti-oestrogen)の非ステロイド系SERMである。タモキシフェンは、例えば、1日1回、20mg、または1日に10mgを2回、またはそうでない場合、処方されている通りに錠剤または液剤によって経口投与されてもよい。これらの方法では、流動性延長放出性リュープロリド組成物は、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンのうちの1つまたは複数と同時に投与されてもよい。レトロゾールおよびアナストロゾールは、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤であり、これは、脂肪組織におけるアンドロゲンの芳香族化によりエストロゲンの産生を担うアロマターゼ酵素(エストロゲンシンターゼとも呼ばれる)を遮断することによって、エストロゲンレベルを低減する。レトロゾールは、錠剤、例えば1日1回、経口により服用される2.5mgの錠剤によって、またはそうではない場合、処方されている通りに経口投与されてもよい。アナストロゾールもまた、錠剤、例えば1日1回、経口により服用される1個が1mgの錠剤によって、またはそうではない場合、処方されている通りに経口投与されてもよい。エキセメスタンは、錠剤、例えば1日1回、経口により服用される1個が25mgの錠剤によって、またはそうではない場合、処方されている通りに経口投与されてもよい、ステロイド系アロマターゼ阻害剤である。
本開示の方法は、アントラサイクリンをベースとする化学療法またはカルボプラチンをベースとする化学療法などの化学療法と同時に、リュープロリドを含む流動性延長放出性組成物を投与することによる、HR-陽性乳がんの処置に使用することができる。乳がんのためのアントラサイクリンをベースとする化学療法は、5-FU、エピルビシンおよびシクロホスファミド(FEC)を含むことができる。カルボプラチンをベースとする化学療法は、トラスツズマブ(例えば、TCHレジメン)に加え、タキサン(例えば、ドセタキセル)、カルボプラチンを含むことができる。本明細書において企図されているHR-陽性乳がん治療法は、ネオアジュバントおよびアジュバント療法を含むことができる。
本開示の治療法は、被験体のエストラジオール(E2)産生の閉経後レベル(<20pg/mL)までの抑制をもたらすことができる。本開示の治療法は、リュープロリド組成物の投与後、約6週間またはそれより長く、約20pg/mL未満に被験体のエストラジオール(E2)レベルの抑制をもたらすことができる。一部の例では、方法は、リュープロリド組成物の投与後、約12週間もしくはそれより長く、リュープロリド組成物の投与後、約24週間もしくはそれより長く、リュープロリド組成物の投与後、約36週間もしくはそれより長く、またはリュープロリド組成物の投与後、約48週間もしくはそれより長く、約20pg/mL未満に被験体のエストラジオールレベルの抑制をもたらす。一部の例では、方法は、リュープロリド組成物により処置された患者の約80%超、約85%超、約90%超、約95%超もしくは約100%、または80%~100%の間の任意の整数のパーセントから任意の他の整数のパーセントにおいて、約20pg/mL未満まで被験体のエストラジオールの抑制をもたらす。これらの結果は、延長放出性リュープロリド組成物の単独投与、あるいは延長放出性リュープロリド組成物と、タモキシフェンまたは他の抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、CDK4/6阻害剤、PI3K阻害剤および/もしくはmTOR阻害剤との同時投与によって得ることができる。
本開示の治療法は、被験体のエストラジオール(E2)レベルの約10pg/mL未満への抑制をもたらすことができる。本開示の治療法は、リュープロリド組成物の投与後、約6週間またはそれより長く、約10pg/mL未満に被験体のエストラジオール(E2)レベルの抑制をもたらすことができる。一部の例では、方法は、リュープロリド組成物の投与後、約12週間もしくはそれより長く、リュープロリド組成物の投与後、約24週間もしくはそれより長く、リュープロリド組成物の投与後、約36週間もしくはそれより長く、またはリュープロリド組成物の投与後、約48週間もしくはそれより長く、約10pg/mL未満に被験体のエストラジオールレベルの抑制をもたらす。一部の例では、方法は、リュープロリド組成物により処置された患者の約80%超、約85%超、約90%超、約95%超もしくは約100%、または80%~100%の間の任意の整数のパーセントから任意の他の整数のパーセントにおいて、約10pg/mL未満まで被験体のエストラジオールの抑制をもたらす。これらの結果は、延長放出性リュープロリド組成物の単独投与、あるいは延長放出性リュープロリド組成物と、タモキシフェンまたは他の抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、CDK4/6阻害剤、PI3K阻害剤および/もしくはmTOR阻害剤との同時投与によって得ることができる。
方法が、アロマターゼ阻害剤または類似の治療剤の投与を含む場合、本開示の治療法は、約2.7pg/mL未満に被験体のエストラジオール(E2)レベルの抑制をもたらすことができる。一部の例では、方法は、アロマターゼ阻害剤などの別の治療法と同時に投与されるリュープロリド組成物の投与後、約6週間またはそれより長く、約2.7pg/mL未満に被験体のエストラジオールレベルの抑制をもたらす。一部の例では、方法は、アロマターゼ阻害剤などの別の治療法と同時に投与されるリュープロリド組成物の投与後、約12週間もしくはそれより長く、アロマターゼ阻害剤などの別の治療法と同時に投与されるリュープロリド組成物の投与後、約24週間もしくはそれより長く、アロマターゼ阻害剤などの別の治療法と同時に投与されるリュープロリド組成物の投与後、約36週間もしくはそれより長く、またはアロマターゼ阻害剤などの別の治療法と同時に投与されるリュープロリド組成物の投与後、約48週間もしくはそれより長く、約2.7pg/mL未満に被験体のエストラジオールレベルの抑制をもたらす。一部の例では、方法は、アロマターゼ阻害剤などの別の治療法と同時に投与されるリュープロリド組成物により処置された患者の約80%超、約85%超、約90%超、約95%超もしくは約100%、または80%~100%の間の任意の整数のパーセントから任意の他の整数のパーセントにおいて、約2.7pg/mL未満に被験体のエストラジオールの抑制をもたらす。これらの結果は、延長放出性リュープロリド組成物の、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタンおよび/または他のアロマターゼ阻害剤、抗ホルモン剤、CDK4/6阻害剤、PI3K阻害剤、および/またはmTOR阻害剤との同時投与によって得ることができる。これらの結果は、延長放出性リュープロリド組成物の、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンのうちの1つまたは複数との同時投与によって得ることができる。
本開示の治療法は、被験体の卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルの約40IU/L未満への抑制をもたらすことができる。一部の例では、方法は、リュープロリド組成物の投与後、約6週間またはそれより長く、約40IU/L未満に被験体のFSHレベルの抑制をもたらす。一部の例では、方法は、リュープロリド組成物の投与後、約12週間もしくはそれより長く、リュープロリド組成物の投与後、約24週間もしくはそれより長く、リュープロリド組成物の投与後、約36週間もしくはそれより長く、またはリュープロリド組成物の投与後、約48週間もしくはそれより長く、約40IU/L未満に被験体のFSHレベルの抑制をもたらす。一部の例では、方法は、リュープロリド組成物により処置された患者の約80%超、約85%超、約90%超、約95%超もしくは約100%、または80%~100%の間の任意の整数のパーセントから任意の他の整数のパーセントにおいて、約40IU/L未満に被験体のFSHレベルの抑制をもたらす。これらの結果は、延長放出性リュープロリド組成物の単独投与、あるいは延長放出性リュープロリド組成物と、タモキシフェンまたは他の抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、CDK4/6阻害剤、PI3K阻害剤および/もしくはmTOR阻害剤との同時投与によって得ることができる。
本開示の治療法は、被験体の月経周期の抑制をもたらすことができる。一部の例では、方法により、リュープロリド組成物の投与後、約6週間またはそれより長く、月経がなくなる。一部の例では、方法により、リュープロリド組成物の投与後、約12週間もしくはそれより長く、リュープロリド組成物の投与後、約24週間もしくはそれより長く、リュープロリド組成物の投与後、約36週間もしくはそれより長く、またはリュープロリド組成物の投与後、約48週間もしくはそれより長く月経がなくなる。一部の例では、方法により、リュープロリド組成物により処置された患者の約80%超、約85%超、約90%超、約95%超もしくは約100%、または80%~100%の間の任意の整数のパーセントから任意の他の整数のパーセントにおいて、月経がなくなる。これらの結果は、延長放出性リュープロリド組成物の単独投与、あるいは延長放出性リュープロリド組成物と、タモキシフェンまたは他の抗ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、CDK4/6阻害剤、PI3K阻害剤および/もしくはmTOR阻害剤との同時投与によって得ることができる。
本開示の処置法の例示的な実施形態では、約28mgのリュープロリド遊離塩基等価物(例えば、約30mgのリュープロリド酢酸塩)を、本開示の流動性延長放出性組成物の約0.375mLの体積で、HR-陽性乳がん患者に皮下投与する。リュープロリド酢酸塩の同じ組成および量の維持用量は、臨床的な進行性疾患または管理不能な毒性が観察されるまで、少なくとも1用量、少なくとも2用量、少なくとも3用量、少なくとも4用量、少なくとも5用量、少なくとも6用量、少なくとも7用量、少なくとも8用量、少なくとも9用量、少なくとも10用量、少なくとも11用量、少なくとも12用量、少なくとも13用量、少なくとも14用量、少なくとも15用量、少なくとも16用量、少なくとも17用量、少なくとも18用量、少なくとも19用量、少なくとも20用量、またはさらなる用量にわたり好ましくは投与される。より多くの処置サイクルを含めたより長い処置期間が企図される。
HR-陽性乳がんを処置するために使用される本開示のリュープロリド酢酸塩組成物の投与のための投薬量、スケジュールおよび方法は、以下の実施例に開示されているが、他の投薬量、スケジュールおよび方法が企図される。
すべての刊行物、特許および特許書類は、個々に参照により組み込まれているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれる。本発明をこれより、以下の非限定例によって例示する。
(実施例1)
薬物動態シミュレーション
2用量にわたる3か月ごとでの注射のための30mgのリュープロリド酢酸塩の投与後、血清中リュープロリド濃度および薬物動態(PK)パラメータの推定値を明らかにするため、薬物動態シミュレーションを作成した。
薬物動態シミュレーション
2用量にわたる3か月ごとでの注射のための30mgのリュープロリド酢酸塩の投与後、血清中リュープロリド濃度および薬物動態(PK)パラメータの推定値を明らかにするため、薬物動態シミュレーションを作成した。
シミュレーションは、[ELIGARD(登録商標)(注射可能な懸濁剤のための(リュープロリド酢酸塩))3か月ごとの22.5mg(7.5mg/月)]を投与した進行性前立腺がんを有する男性被験体から採取した血清中リュープロリド濃度データを使用して行った。2回の3か月製剤(10mg/月を達成)(30mgのリュープロリド酢酸塩注射)後に、リュープロリドの薬物動態挙動を予測した。シミュレーションは、Phoenix WinNonlinソフトウェア(v6.4;Certara Corporation、Princeton、NJ)を使用して行った。
シミュレーションした血漿中リュープロリド濃度-時間曲線を、図1(線形)および図2(対数-線形)で表す。PKパラメータは、各用量後のバースト動態を含めた、2回の投薬間隔(3か月ごとに1回)にわたる投薬を想定して推定した(表1)。2回のバースト(各用量後に1回;表2)がない場合のPKパラメータも推定した。Cmaxは、様々な用量のリュープロリド酢酸塩、および75:25のPLG生分解性ポリマー組成物からの薬物放出の異なる時限制御放出プロファイルについて計算した(表3)。
(実施例2)
ヒト臨床研究
乳がん患者におけるリュープロリド酢酸塩の皮下投与後の卵巣抑制を評価するため、臨床研究をヒト患者において行う。
ヒト臨床研究
乳がん患者におけるリュープロリド酢酸塩の皮下投与後の卵巣抑制を評価するため、臨床研究をヒト患者において行う。
この臨床研究の一次目的は、ホルモン受容体陽性(HR-陽性)ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性乳がんを有する閉経前ヒト女性被験体の85%超において、本開示のリュープロリド酢酸塩ポリマー製剤の投与後に、閉経後レベルへのエストラジオールの抑制を評価することである。
研究の二次目的は、HR-陽性HER2-陰性乳がんを有する閉経前被験体における、リュープロリド酢酸塩ポリマー製剤の安全性および耐容性を評価すること、ならびにHR-陽性HER2-陰性乳がんを有する閉経前被験体における、リュープロリド酢酸塩ポリマー製剤投与後のリュープロリド酢酸塩ポリマー製剤の薬物動態プロファイルおよび薬力学(PD)プロファイルを決定することである。
研究は、HR-陽性HER2-陰性早期乳がんを有する閉経前の女性において、卵巣機能を抑制するため、3か月の投薬期間で、10mg/月の速度で、リュープロリド酢酸塩を放出するよう設計された、30mgのリュープロリド酢酸塩懸濁剤(「リュープロリド研究製剤」)の、注射可能な延長放出デポ製剤の有効性を評価する、第3相の単一アームの非盲検研究として行う。
リュープロリド研究製剤は、単回使用キットで提供された、皮下(SC)注射用のリュープロリド酢酸塩30mgの懸濁物である。キットは、2シリンジ混合システム、滅菌ニードル(18ゲージ、5/8インチ)、水分の取込みを制御するためのシリカゲル乾燥剤のパウチからなる。各シリンジは、個々にパッケージされている。一方のシリンジは、ポリマー送達系を含有し、他方は、凍結乾燥したリュープロリド酢酸塩粉末を含有する。リュープロリド酢酸塩は、構成すると、0.5mLまたはそれ未満の注射容量で単回用量として投与する。ポリマー送達系は、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)に溶解したポリ-(DL-ラクチド-co-グリコリド[PLG])またはポリ(DLラクチド-co-グリコリド)-COO(PLGH)からなる。PLGコポリマーは、75:25のモル比のDL-ラクチド対グリコリドを有する。PLG対NMPの比は45:55(%重量/重量)である。ポリマー溶液は、最後にガンマ照射によって殺菌する。再構成製品の最終組成は、以下の表に提示されている。
2シリンジ混合システムキットを、再構成および投与の少なくとも30分前に室温にする。2本のシリンジの内容物を混合すると、最終生成物を、30分未満で投与する。
ヒト被験体は、最大で4週間のスクリーニング期間、48週間の処置期間、および最終の処置期間の訪問の4週間以内の研究訪問の最後を含めて、最大で56週間、研究に参加する。適格被験体は、2つの群のうちの1つの処置期間に登録する:リュープロリド研究製剤と同時にタモキシフェンを受けるもの、またはリュープロリド研究製剤の最初の投与の6週間後に開始するアロマターゼ阻害剤(AI)(レトロゾール、アナストロゾールまたはエキセメスタン)による治療を始めるもの。研究設計の概略図を図4に示す。
図4に示されている時点において、リュープロリド研究製剤は、48週間、84±2日間、離して与えられる(すなわち、12週間ごと)皮下注射として投与する。タモキシフェンまたはAI治療法は、これらの市販薬に関する製品標識に従い、毎日の経口用量として投与する。処置期間の終了時に、被験体は、救済使用(拡大アクセス)基準に基づくと、継続処置に適格である。
約260名の被験体が研究に登録され、すべての適格な被験体が、リュープロリド研究製剤を受ける。研究を実施する治験責任医師主任は、被験体と相談して、被験体がリュープロリド研究製剤と同時に開始するタモキシフェンを受けるか、またはリュープロリド研究製剤/mLの最初の投与の6週間後に開始するレトロゾール、アナストロゾールまたはエキセメスタンによる処置を受けるかを決定する。リュープロリド研究製剤に関しては、用量調整は許可されていない。タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンの用量調整、ならびに/またはタモキシフェンとAIとの間の切り替えは、治験責任医師の自由裁量で行われる。
適切な場合、被験体は研究を早期中止し、処置訪問の終了のために、予定したすべての臨床および検査室データを収集するための努力を行い、被験体を安全性について追跡し、治験責任医師は完了し、できる限り徹底的に、被験体が離脱した理由を報告する。
登録した被験体は、以下の組み入れ基準を全て満たす:
1. 本研究の検査の本質を理解し、治験への参加前に、書面のインフォームドコンセントを提出することができる。
2. 18~55歳(これら両端の値を含む)の間の閉経前の女性。
3. ステージI、II、III、IVのHR-陽性HER2-陰性乳がんの確定診断を有する。
4. 内分泌療法+卵巣抑制の候補である。
5.閉経前の状態は、以下のいずれかとして定義される:
a. >30pg/mLのベースラインE2;
b. 最後の月経期が最近12か月以内であった;および/または
c. 治療による無月経が誘導された場合、血漿中エストラジオールは、>30pg/mLでなければならず、かつ/またはFSHは、>40IU/mLでなければならない。
1. 本研究の検査の本質を理解し、治験への参加前に、書面のインフォームドコンセントを提出することができる。
2. 18~55歳(これら両端の値を含む)の間の閉経前の女性。
3. ステージI、II、III、IVのHR-陽性HER2-陰性乳がんの確定診断を有する。
4. 内分泌療法+卵巣抑制の候補である。
5.閉経前の状態は、以下のいずれかとして定義される:
a. >30pg/mLのベースラインE2;
b. 最後の月経期が最近12か月以内であった;および/または
c. 治療による無月経が誘導された場合、血漿中エストラジオールは、>30pg/mLでなければならず、かつ/またはFSHは、>40IU/mLでなければならない。
登録した被験体は、いかなる以下の除外基準も満たさない:
1. ボディマス指数(BMI)<15.00kg/m2を有する。
2. 授乳している女性。
3. 余命<12か月。
4. 活発なまたは進行中の非乳房悪性疾患。
5. 米国東海岸がん臨床治験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス≧3を有する。
6. 乳がん診断前の1年以内の、事前のタモキシフェン、他の選択的エストロゲン受容体モジュレーター(例えば、ラロキシフェン)またはアンタゴニスト(例えば、フルベストラント)、アロマターゼ阻害剤/不活性化因子、mTOR阻害剤またはホルモン補充療法。
7. 乳がんの診断以来、事前のネオアジュバントまたはアジュバント内分泌療法。
8. 治験責任医師の意見で、治験の実施、被験体の安全性または研究結果の解釈を妨げる恐れがある、任意の他の医療状態、または深刻な併発疾病、または身体検査、検査室試験、病歴に関する臨床的に重要な所見の存在。
9. 乳がん診断前の1年以内に、GnRH類似体を既に受けている、および/または以前に受けた被験体。
10. 研究のコンプライアンスを妨げる、精神医学的、依存性または他の障害。
11. 過去の6か月以内の、任意の娯楽薬(コカイン、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびモルフィン)の使用、または薬物もしくはアルコール乱用歴、または尿中薬物/アルコールスクリーニングに関する陽性結果(単回の再検査が、最初の結果から2週間以内に行われてもよい)。
12. 以下:
a. スクリーニング前の30日以内の経口または経皮ホルモン治療;
b. スクリーニング前の30日以内のエストロゲン、プロゲステロンまたはアンドロゲン;および/または
c. スクリーニング前の30日以内のホルモン避妊薬
を含むがこれらに限定されない、被験体の安全性に影響を与えやすい、および/または薬物のPKおよびホルモンの評価に影響を及ぼしやすい薬物治療。
13. GnRH、GnRHアゴニスト類似体またはIPの構成成分のいずれかに対する、既知の過敏症、特異体質性またはアレルギー反応。
14. 研究全体を通じて、男性パートナーと性的に活動中であり、非ホルモン避妊法を使用する意志がない女性被験体。
15. スクリーニング時および/または0日目に、血清妊娠検査に陽性の出産可能性のある女性。
16. 許容されない血液学的状態:
a. ヘモグロビン≦9g/dL;
b. 絶対好中球数≦1500細胞/μL;および/または
c. 血小板数≦75,000細胞/μL。
17. 許容されない肝機能:
a. アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≧2×正常上限値(ULN);
b. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≧2×ULN;
c. ビリルビン≧2×ULN;および/または
d. アルカリホスファターゼ≧2×ULN。
18. 許容されない腎機能:
a. クレアチニン≧3X ULN;および/または
b. クレアチニンクリアランス≦30mL/分。
19. 治験責任医師およびスポンサー/DSMBの自由裁量で、リュープロリド研究製剤の最初の用量前の60日以内の任意の研究薬剤への曝露。
20.リュープロリド研究製剤の最初の用量を受ける前の90日以内の献血および/または失血(1単位または350ml)。
1. ボディマス指数(BMI)<15.00kg/m2を有する。
2. 授乳している女性。
3. 余命<12か月。
4. 活発なまたは進行中の非乳房悪性疾患。
5. 米国東海岸がん臨床治験グループ(ECOG)パフォーマンスステータス≧3を有する。
6. 乳がん診断前の1年以内の、事前のタモキシフェン、他の選択的エストロゲン受容体モジュレーター(例えば、ラロキシフェン)またはアンタゴニスト(例えば、フルベストラント)、アロマターゼ阻害剤/不活性化因子、mTOR阻害剤またはホルモン補充療法。
7. 乳がんの診断以来、事前のネオアジュバントまたはアジュバント内分泌療法。
8. 治験責任医師の意見で、治験の実施、被験体の安全性または研究結果の解釈を妨げる恐れがある、任意の他の医療状態、または深刻な併発疾病、または身体検査、検査室試験、病歴に関する臨床的に重要な所見の存在。
9. 乳がん診断前の1年以内に、GnRH類似体を既に受けている、および/または以前に受けた被験体。
10. 研究のコンプライアンスを妨げる、精神医学的、依存性または他の障害。
11. 過去の6か月以内の、任意の娯楽薬(コカイン、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびモルフィン)の使用、または薬物もしくはアルコール乱用歴、または尿中薬物/アルコールスクリーニングに関する陽性結果(単回の再検査が、最初の結果から2週間以内に行われてもよい)。
12. 以下:
a. スクリーニング前の30日以内の経口または経皮ホルモン治療;
b. スクリーニング前の30日以内のエストロゲン、プロゲステロンまたはアンドロゲン;および/または
c. スクリーニング前の30日以内のホルモン避妊薬
を含むがこれらに限定されない、被験体の安全性に影響を与えやすい、および/または薬物のPKおよびホルモンの評価に影響を及ぼしやすい薬物治療。
13. GnRH、GnRHアゴニスト類似体またはIPの構成成分のいずれかに対する、既知の過敏症、特異体質性またはアレルギー反応。
14. 研究全体を通じて、男性パートナーと性的に活動中であり、非ホルモン避妊法を使用する意志がない女性被験体。
15. スクリーニング時および/または0日目に、血清妊娠検査に陽性の出産可能性のある女性。
16. 許容されない血液学的状態:
a. ヘモグロビン≦9g/dL;
b. 絶対好中球数≦1500細胞/μL;および/または
c. 血小板数≦75,000細胞/μL。
17. 許容されない肝機能:
a. アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≧2×正常上限値(ULN);
b. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)≧2×ULN;
c. ビリルビン≧2×ULN;および/または
d. アルカリホスファターゼ≧2×ULN。
18. 許容されない腎機能:
a. クレアチニン≧3X ULN;および/または
b. クレアチニンクリアランス≦30mL/分。
19. 治験責任医師およびスポンサー/DSMBの自由裁量で、リュープロリド研究製剤の最初の用量前の60日以内の任意の研究薬剤への曝露。
20.リュープロリド研究製剤の最初の用量を受ける前の90日以内の献血および/または失血(1単位または350ml)。
被験体は、以下の理由のいずれかの場合、研究が中止される:
1. 被験体の同意の取り下げ。
2. 治験責任医師の自由裁量。
3. 被験体が妊娠する。
4. 治験責任医師の判断で、被験体を研究薬物によるさらなる処置に許容されないようにする、被験体の状態の変化。
5. 重篤な有害事象(AE)、または治験責任医師の判断で、被験体をさらなる研究薬物処置に許容されないようにするAE。
6. 研究プロトコールへの被験体の非遵守。
7. スポンサー、治験審査委員会(IRB)もしくは独立倫理委員会(IEC)、または他の規制当局による研究の終了。
8. 6週目後の2回の連続する訪問時に、被験体が閉経後レベル(<20pg/mL)へのエストラジオールの抑制ができない。
1. 被験体の同意の取り下げ。
2. 治験責任医師の自由裁量。
3. 被験体が妊娠する。
4. 治験責任医師の判断で、被験体を研究薬物によるさらなる処置に許容されないようにする、被験体の状態の変化。
5. 重篤な有害事象(AE)、または治験責任医師の判断で、被験体をさらなる研究薬物処置に許容されないようにするAE。
6. 研究プロトコールへの被験体の非遵守。
7. スポンサー、治験審査委員会(IRB)もしくは独立倫理委員会(IEC)、または他の規制当局による研究の終了。
8. 6週目後の2回の連続する訪問時に、被験体が閉経後レベル(<20pg/mL)へのエストラジオールの抑制ができない。
本研究は、非盲検研究であり、すべての登録被験体は、リュープロリド研究製剤を受ける。治験責任医師は、被験体と相談し、被験体がタモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾールまたはエキセメスタンとの併用処置を受けるかどうかを決める。研究は、タモキシフェンまたはレトロゾール/アナストロゾール/エキセメスタン処置に関して階層化しない。タモキシフェンを受ける患者は、1日1回、20mgまたは1日2回、10mgの錠剤または液剤によって経口投与されるタモキシフェンを受ける。アロマターゼ阻害剤を受ける患者は、1日1回、経口服用される1錠が2.5mgの錠剤のレトロゾール;または1日1回、経口服用される1錠が1mgの錠剤のアナストロゾール;または1日1回、経口服用される1錠が25mgの錠剤のエキセメスタンのいずれかを受ける。
リュープロリド研究製剤は、皮下注射として投与する。リュープロリド研究製剤の注射のために選択される具体的な場所は、十分に柔らかいまたは緩い皮下組織を有する領域(例えば、上腹部または中腹部領域(mid-abdominal area))とする。肥厚したもしくは線維状の皮下組織を持つ領域または擦られもしくは圧迫される可能性のある(即ち、ベルトまたは衣類のウェストバンドによる)場所を有する領域は避ける。研究薬物の注射部位を「無感覚」にする局部または局所麻酔剤は許可するが、その投与の時間を含めて、併用薬物治療として記録する。
スクリーニング期間では、被験体は、インフォームドコンセントに署名し、バイタルサイン、ECOGステータス、過去の医療歴/手術歴、薬物治療歴、心電図(ECG)および検査室検査(ベースラインエストロン[E1]、エストラジオール、FSHおよびLHを含む)を含めた、人口統計学的身体検査に基づいてスクリーニングする。スクリーニング時および各訪問時に月経状態を収集する。BMIは、スクリーニング時および各投薬訪問時に記録する。
適格被験体は、治験責任医師により決定される通り、2つの群のうちの1つの処置期間に登録する:リュープロリド研究製剤と同時にタモキシフェンを受けるもの、またはリュープロリド研究製剤の最初の投与の6週間後に開始するレトロゾール、アナストロゾールまたはエキセメスタンによる治療を始めるもの。どちらの群も、0日目にリュープロリド研究製剤の最初の投与を受ける。リュープロリド研究製剤のその後の3用量は、84日目(12週目)、168日目(24週目)および252日目(36週目)に投与する。リュープロリド研究製剤の投与に関して、±3日の時間幅(window)を許容する。研究被験体は、これらの日におけるIP投与に関して、および用量後8時間にわたる評価を臨床現場に報告する。
被験体の追加訪問は、2、4および6週目に行われる。すべての被験体において、ベースライン時(0日目)、6、12、24、36および48週目に、PKおよびPD評価のための血液試料を採取する。投薬訪問時に採取する試料は、リュープロリド研究製剤の投与の30分前に採取する。0週目および12週目に行われる投薬訪問時に、用量前血液試料の後に、投与後4時間および8時間の試料採取を行う。
20名の被験体のサブセットについて、PK試料を採取するために、最初の24週間以内に追加の訪問を必要とする。2、4、6、12、24、36および48週目に採取した試料に由来するエストラジオールを、高感度の検証済み液体クロマトグラフィー-タンデム質量分光法によって測定する。E1、エストラジオール、FSH、LHおよびプロゲステロンの測定のために、各3mLの15個の血液試料を、事前指定した時点において、K2EDTA抗血液凝固剤を含有する管に採取する。ホルモン分析方法は、以下の表に概説する。
処置期間の完了後、被験体は、最大でさらに4年間、救済使用(拡大アクセス)によるリュープロリド研究製剤を用いる処置を継続するのに適格である。
リュープロリドレベルの定常状態および/または用量前濃度は、最初の投与の少なくとも1か月後およびその後のリュープロリド研究製剤の投与前の各評価点に収集したリュープロリド濃度の統計的記述である。各用量間の全身性リュープロリド濃度の定常状態(曲線下面積、AUCtau ss)における投薬間隔にわたり、および全処置期間の濃度曲線下面積を得る。最大血清中リュープロリド濃度(最大濃度[Cmax]または定常状態における最大濃度[Cmax ss])、ならびにCmaxまでの時間およびCmax ssまでの時間(それぞれ、TmaxおよびTmax ss)を各投薬間隔の間に決定する。定常状態の平均濃度および定常状態までの時間は、用量前(用量投与直前の濃度)濃度から推定する。
研究への参加全体を通じて、AEの発生、ならびにバイタルサインの変化および検査室データについて被験体をモニタリングする。婦人科系検査は、医学的に示された場合、治験責任医師の自由裁量により行うことができる。
血中グルコースレベル、グリコシル化ヘモグロビンおよび電解質および骨密度は、スクリーニング時、治験の経過中に定期的に、および研究訪問の終了時に測定することができる。
疾患分類(癌腫の組織学的タイプおよびステージ)および疾患の診断イメージング/程度に関するデータは、すべての研究被験体について収集し、TNM分類システムを使用して、疾患の程度を等級付けする。完全な人口統計学的および病歴情報は、最初のスクリーニング訪問の間に得、最後の60日間におけるすべての併発医療状態および任意の重要な医療状態(例えば、入院、手術、以前のがん歴など)を収集する。これ以降、不都合な事象のあらゆる情報および報告を有害事象(AE)として収集する。AEは、医薬製品に偶然に関係しているとみなされるか否かに関わらず、以下に限定されないが、製品への曝露後または曝露の最中を含めた、臨床研究への登録後の、望ましくない医療状態の発症または予め存在する医療状態の悪化である。臨床研究では、AEは、研究処置が行われない場合でさえも、ベースラインまたはウォッシュアウト期を含めた、任意の時間に発生する望ましくない医療状態を含むことができる。重篤な有害事象(SAE)は:死に至る、直ちに生命を脅かす、被験体の入院または既存の入院の延長を必要とする、持続的または重大な能力障害または無能力をもたらす、先天性異常または出生時欠損をもたらす、被験体を危険にさらす恐れがある、またはこれらの転帰のいずれか1つを予防するために医学的介入を必要とする可能性がある重要な医学的事象である、のうちの1つまたは複数を満たすAEである。予期しない有害反応は、該当する製品情報に一致しない、任意の用量のリュープロリド研究製剤の投与に関連する、あらゆる不都合なかつ意図しない応答である。
本研究の終了まで、各研究被験体の参加の間に投与されたすべての併用薬物治療を記録する。各研究参加者から採取し、記録したバイタルサイン測定値には、収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸または脈拍数、および体温(被験体が少なくとも5分間、座位で休息した後に血圧および心拍数を記録する)が含まれる。身長および体重を含めた、皮膚、頭部、目、耳、鼻、および咽頭、リンパ節、心臓、胸部、肺、腹部、四肢、および神経の検査を含む、身体検査(PE)をすべての研究被験体に行う。BMIは、開始時および各投薬間隔の最後に記録する。全PEをスクリーニング時に行う。続いて、簡易的なPEを行うが、治験責任医師の自由裁量で全PEが行われてもよい。
12誘導ECGを三連で得、心拍数、PR間隔、QRS持続期間、QT間隔および補正したQT(QTc)間隔(ECG測定は、被験体が、評価前の少なくとも10分間、仰臥位で休息した後に行う)を含む。正常範囲外のあらゆるECG結果は、治験責任医師の自由裁量で繰り返す。臨床的に重要とみなされる正常範囲外のあらゆる結果は、有害事象として記録する。骨密度は、二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA)走査を使用して測定する。
血液学的および臨床化学検査室分析は、現地の検査室において、各研究参加者について行い、全血球数、白血球数および尿検査を含む。
6週目の訪問時に研究参加者から採取した血液試料の評価により、研究被験体の85%超が、卵巣抑制を示す、20pg/mL未満のエストラジオールレベルを有したことが示される。
リュープロリド研究製剤およびタモキシフェンにより処置した研究参加者から採取した血液試料の追加の評価により、研究被験体の85%超が、研究の12、24、36および48週目の1つまたは複数において、20pg/mL未満のエストラジオールレベルを有したことが示される。
リュープロリド研究製剤およびレトロゾール、アナストロゾールまたはエキセメスタンにより処置した研究参加者から採取した血液試料の追加の評価により、研究被験体の85%超が、研究の12、24、36および48週目の1つまたは複数において、2.7pg/mL未満のエストラジオールレベルを有したことが示される。
研究参加者全員から採取した血液試料の追加の評価により、研究被験体の85%超が、研究の6、12、24、36および48週目の1つまたは複数において、40IU/L未満のFSHレベルを有したことが示される。
研究参加者データの追加の評価は、6、12、24、36および48週目の1つまたは複数において、参加者の大部分が、月経がないことを報告することを示している。
ベースラインのエストラジオールおよびFSHレベル(リュープロリド研究製剤の最初の用量の前に、各研究参加者から収集した「ベースラインレベル」に由来)の変化率は、6、12、24、36および48週目に採取した研究参加者の血液試料の分析によって決定する。同様に、6、12、24、36および48週目における、臨床的に有意な抑制された平均血清中LHレベルを有する研究被験体の数(パーセント)(ベースラインレベルとの比較)を決定する。同様に、6、12、24、36および48週目における、臨床的に有意な抑制された平均血清中FSHレベルを有する研究被験体の数(パーセント)(ベースラインレベルとの比較)を決定する。同様に、研究被験体の血清中E1およびプロゲステロンレベルの統計学的変化(ベースラインレベルとの比較)を6、12、24、36および48週目に決定する。
上記の様々な特徴およびプロセスは、互いに独立して使用されもよく、または様々な仕方で組み合わされてもよい。すべての考えられる組合せおよび部分組合せが、本開示の範囲内に収まることが意図されている。さらに、ある特定の方法またはプロセスのブロックが、一部の実施において省略されてもよい。本明細書に記載されている方法およびプロセスはまた、いかなる特定の順序にも限定されず、それらに関連するブロックまたは状態は、適切である他の順序で行われ得る。例えば、記載されたブロックまたは状態は、具体的に開示された順序以外の順序で行われてもよく、または複数のブロックまたは状態が、単一のブロックまたは状態に合わせられてもよい。ブロックまたは状態の例は、直列して、並行してまたはある他の様式で行われてもよい。ブロックまたは状態が追加されてもよく、または開示されている例となる実施形態から除かれてもよい。本明細書に記載されている例となるシステムおよび構成成分は、記載されているものは異なって構成されてもよい。例えば、要素は、開示されている例となる実施形態と比較して、追加されてもよく、除かれてもよく、または再配置されてもよい。
とりわけ「できる(can)」、「できた(could)」、「でもよい(might)」、「でもよい(may)」、「例えば」などの本明細書において使用される条件語は、特に明記しない限り、または使用される文脈内で他に理解されない限り、ある特定の実施形態は、ある特定の特徴、要素および/またはステップを含むが、他の実施形態はこれらを含まないことを述べていることを一般に意図する。したがって、このような条件語は、一般に、特徴、要素および/もしくはステップが、1つもしくは複数の実施形態に多少なりとも必要とされること、または1つもしくは複数の実施形態が、著者の入力またはプロンプティングの有無に関わらず、これらの特徴、要素および/またはステップが、任意の特定の実施形態に含まれるかまたはそこで実行されるべきであるかどうかを決定するための論理を必然的に含むことを暗示することを意図しない。「含むこと(comprising)」、「含むこと(including)」、「有すること(having)」などの用語は、同義であり、オープンエンド形式で、包括的に使用され、追加の要素、特徴、作用、操作などを除外するものではない。同様に、用語「または」は、その包括的意味で(その排他的な意味ではなく)使用されており、したがって、例えば、要素の一覧を接続するために使用される場合、用語「または」は、一覧中の要素の1つ、一部またはすべてを意味する。
ある特定の例となる実施形態が記載されているが、これらの実施形態は、単なる例として提示されており、本明細書において開示されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物は、本明細書において開示される発明のある特定の範囲および主旨に収まるこのような形態または修正を網羅することを意図している。
ある特定の例となる実施形態が記載されているが、これらの実施形態は、単なる例として提示されており、本明細書において開示されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物は、本明細書において開示される発明のある特定の範囲および主旨に収まるこのような形態または修正を網羅することを意図している。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ホルモン受容体陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能を抑制する方法であって、前記被験体に治療有効量の流動性延長放出性組成物を投与するステップを含み、前記流動性延長放出性組成物が、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記生分解性ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記生分解性ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含み、
前記流動性延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記流動性延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ製剤が形成する、
方法。
(項目2)
前記ホルモン受容体陽性乳がんが、エストロゲン受容体(ER)および/またはプロゲステロン受容体(PgR)陽性乳がんである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ホルモン受容体陽性乳がんが、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性乳がんである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記被験体が閉経前の女性である、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記被験体が閉経周辺期の女性である、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記被験体が少なくとも18歳である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記被験体が55歳未満である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記流動性延長放出性組成物が、乳がんの治療的処置と同時に投与される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記治療的処置が内分泌療法である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記内分泌療法が、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)およびアロマターゼ阻害剤(AI)のうちの1つまたは複数を投与するステップを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターがタモキシフェンである、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンのうちの1つまたは複数である、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記治療的処置が化学療法である、項目8に記載の方法。
(項目14)
前記化学療法が、ビノレルビン、カルボプラチン、ベバシズマブ、リポソームドキソルビシン、シスプラチン、シクロホスファミド、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、タキサンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記治療的処置が放射線療法である、項目8に記載の方法。
(項目16)
前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも2回、前記被験体に投与される、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも4回、前記被験体に投与される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも8回、前記被験体に投与される、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも12回、前記被験体に投与される、項目16に記載の方法。
(項目20)
前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体のエストラジオールレベルを抑制する、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体のエストラジオールレベルを約20pg/mL未満に抑制する、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体のエストラジオールレベルを約10pg/mL未満に抑制する、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記流動性延長放出性組成物が、アロマターゼ阻害剤と同時に投与され、前記被験体のエストラジオールレベルを約2.7pg/mL未満に抑制する、項目20に記載の方法。
(項目24)
前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体の卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルを約40IU/L未満に抑制する、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、項目1から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記生分解性ポリマーが、前記流動性延長放出性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、項目1から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記生分解性ポリマーが、式:
HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH
を有し、式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、Pは、ラクチド、グリコリドまたは(ラクチド-co-グリコリド)の繰り返し単位を含むポリマーセグメントである、
項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記生分解性ポリマーが、式(I):
の化学構造を有し、式中、
R a は、アルカンジラジカルであり、
両方のR b 基は、水素またはメチル基のいずれかであり、
両方のR c 基は、水素またはメチル基のいずれかであり、
各L/Gは独立して、構造:
を有する、二量体のラクチド単位および二量体のグリコリド単位を含むラクチド/グリコリドコポリマーセグメントであり、式中、
各R d 基は、独立して、水素またはメチル基であるが、但し、所与の二量体のラクチド単位または二量体のグリコリド単位内の前記R d 基は、同じであることを条件とし、
波線は、前記二量体のラクチド単位または前記二量体のグリコリド単位の間の付着点であり、
nは、前記ラクチド/グリコリドコポリマーセグメントの各々に関して、約20~約750である整数である、
項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記生分解性ポリマーが、構造:
を含み、式中、R1は、HまたはCH 3 であり、R2は、アルキル基である、
項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目1から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記流動性延長放出性組成物が、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目1から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記流動性延長放出性組成物が、約28mgの前記リュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目1から35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記流動性延長放出性組成物が、約28mg~約32のリュープロリド酢酸塩を含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記流動性延長放出性組成物が、約30mgのリュープロリド酢酸塩を含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記インサイチュ固形または半固形デポ剤が、前記被験体に、1か月あたり約10mgのリュープロリド酢酸塩を放出する、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記インサイチュ固形または半固形デポ剤が、前記被験体への投与後血漿中濃度バースト後に、約90日間にわたりリュープロリド酢酸塩のほぼ線形の放出を示す、項目1から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約10日・ng/mL~約225日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の曲線下面積(AUC)をもたらす、項目39に記載の方法。
(項目43)
前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約80日間にわたり、約75日・ng/mL~約100日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の平均曲線下面積(AUC)をもたらす、項目39に記載の方法。
(項目44)
前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記組成物から前記被験体にリュープロリド酢酸塩の初期バースト放出をもたらす、項目39に記載の方法。
(項目45)
前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約90日・ng/mL~約370日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の曲線下面積(AUC)をもたらす、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約80日間にわたり、約205日・ng/mL~約210日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の平均曲線下面積(AUC)をもたらす、項目44に記載の方法。
(項目47)
a. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体を含む第1の容器であって、リュープロリドの遊離塩基等価物の量が、約26mg~約30mgである、第1の容器、
b. 生分解性ポリマーおよび有機溶媒を含む第2の容器であって、前記生分解性ポリマーが、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含み、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記生分解性ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しない、第2の容器、および
c. ホルモン受容体陽性乳がんを有する被験体における、卵巣機能を抑制するための、その使用のための指示
を含む、製造物品であって、
前記第1の容器の内容物および前記第2の容器の内容物が、混合され、得られる組成物が、前記被験体における卵巣機能の抑制のため、約3か月あたり1回の、前記被験体への投与のための流動性組成物である、
製造物品。
(項目48)
ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、項目47に記載の製造物品。
(項目49)
リュープロリドの遊離塩基等価物の量が約28mgである、項目47または48に記載の製造物品。
(項目50)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目47から49のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目51)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、項目50に記載の製造物品。
(項目52)
リュープロリド酢酸塩の量が約30mgである、項目51に記載の製造物品。
(項目53)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、凍結乾燥されている、項目47から52のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目54)
前記第1の容器および前記第2の容器が、デュアルチャンバシリンジの第1のチャンバおよび第2のチャンバである、項目47から53のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目55)
リュープロリドまたは前記薬学的に許容されるその塩もしくは類似体が、前記第2のチャンバの内容物を前記第1のチャンバに添加するか、または前記第1のチャンバの内容物を前記第2のチャンバに添加し、混合することによって、前記生分解性ポリマーおよび前記有機溶媒と混合されて、前記流動性組成物を形成する、項目54に記載の製造物品。
(項目56)
前記第1の容器が第1のシリンジであり、前記第2の容器が第2のシリンジである、項目47から53のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目57)
前記リュープロリドまたは前記薬学的に許容されるその塩もしくは類似体が、前記シリンジを一緒に連結し、前記内容物が一緒に混合されて、前記流動性組成物を形成するまで、2本の前記シリンジの間で前記内容物を往復移動させることによって、前記第1のシリンジの前記内容物および前記第2のシリンジの前記内容物を合わせることによって、前記生分解性ポリマーおよび前記有機溶媒と混合される、項目56に記載の製造物品。
(項目58)
前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、項目47から57のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目59)
前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、項目58に記載の製造物品。
(項目60)
前記生分解性ポリマーが、前記流動性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、項目47から59のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目61)
前記第2の容器が、約0.30mL~約0.50mLの前記生分解性ポリマーおよび前記有機溶媒の溶液を含む、項目47から60のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目62)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目47から61のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目63)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、項目62に記載の製造物品。
(項目64)
前記被験体への前記流動性組成物の皮下投与のため、前記流動性組成物を含有するシリンジに連結するのに適合したニードルをさらに含む、項目47から63のいずれかに記載の製造物品。
(項目65)
前記ホルモン受容体陽性乳がんが、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性乳がんである、項目47から64のいずれかに記載の製造物品。
(項目66)
ホルモン受容体陽性乳がんを有する前記被験体における卵巣機能の前記抑制において、リュープロリドの使用のための、有効性および/または安全性データを提供する添付文書をさらに含む、項目47から64のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目67)
ホルモン受容体陽性乳がんを有する前記被験体における卵巣機能の前記抑制における使用のための、項目47から66のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目68)
HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制における使用のための延長放出性組成物であって、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20の範囲であり、前記生分解性ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含み、
前記延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ剤が形成する、
延長放出性組成物。
(項目69)
ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、項目68に記載の延長放出性組成物。
(項目70)
前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、項目68または69に記載の延長放出性組成物。
(項目71)
前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、項目70に記載の延長放出性組成物。
(項目72)
前記生分解性ポリマーが、前記延長放出性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、項目68から71のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目73)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目68から72のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目74)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、項目73に記載の延長放出性組成物。
(項目75)
約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目68から74のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目76)
約28mgの前記リュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目75に記載の延長放出性組成物。
(項目77)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目68から76のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目78)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、項目77に記載の延長放出性組成物。
(項目79)
リュープロリド酢酸塩の量が約28mg~約32mgである、項目78に記載の延長放出性組成物。
(項目80)
リュープロリド酢酸塩の前記量が約30mgである、項目79に記載の延長放出性組成物。
(項目81)
前記被験体に前記インサイチュ固形または半固形デポ剤から1か月あたり約10mgのリュープロリド酢酸塩を放出する、項目80に記載の延長放出性組成物。
(項目82)
前記被験体に投与されると、前記被験体のエストラジオールレベルを抑制する、項目68から81のいずれかに記載の延長放出性組成物。
(項目83)
前記被験体のエストラジオールレベルを約20pg/mL未満に抑制する、項目82に記載の延長放出性組成物。
(項目84)
前記被験体のエストラジオールレベルを約10pg/mL未満に抑制する、項目83に記載の延長放出性組成物。
(項目85)
アロマターゼ阻害剤と同時に前記被験体に投与されると、前記被験体のエストラジオールレベルを約2.7pg/mL未満に抑制する、項目82に記載の延長放出性組成物。
(項目86)
前記被験体に投与されると、前記被験体の卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルを約40IU/L未満に抑制する、項目68から85のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目87)
前記生分解性ポリマーが、式:
HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH
を有し、式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、Pは、ラクチド、グリコリドまたは(ラクチド-co-グリコリド)の繰り返し単位のポリマーセグメントである、
項目68から86のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目88)
HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制のための医薬の製造における、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む、延長放出性組成物の使用であって、
前記延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ剤が形成する、
使用。
(項目89)
HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制のための医薬の製造における、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリド酢酸塩または薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む、製品の使用であって、前記延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ剤が形成する、
使用。
(項目90)
ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、項目88または89に記載の使用。
(項目91)
前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、項目88から90のいずれか一項に記載の使用。
(項目92)
前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、項目91に記載の使用。
(項目93)
前記生分解性ポリマーが、前記延長放出性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、項目88から90のいずれか一項に記載の使用。
(項目94)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目88から93のいずれか一項に記載の使用。
(項目95)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、項目94に記載の使用。
(項目96)
前記延長放出性組成物が、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目67から74のいずれか一項に記載の使用。
(項目97)
前記延長放出性組成物が、約28mgの前記リュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目96に記載の使用。
(項目98)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目88から97のいずれか一項に記載の使用。
(項目99)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、項目98に記載の使用。
(項目100)
リュープロリド酢酸塩の量が約28mg~約32mgである、項目99に記載の使用。
(項目101)
リュープロリド酢酸塩の前記量が約30mgである、項目100に記載の使用。
(項目102)
前記インサイチュ固形または半固形デポ剤が、前記被験体に、1か月あたり約10mgのリュープロリド酢酸塩を放出する、項目101に記載の使用。
(項目103)
前記延長放出性組成物が、乳がんのための治療的処置と同時に投与される、項目88から102のいずれか一項に記載の使用。
(項目104)
前記治療的処置が内分泌療法である、項目103に記載の使用。
(項目105)
前記内分泌療法が、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)およびアロマターゼ阻害剤(AI)のうちの1つまたは複数を投与するステップを含む、項目104に記載の使用。
(項目106)
前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターがタモキシフェンである、項目105に記載の使用。
(項目107)
前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンのうちの1つまたは複数である、項目105に記載の使用。
(項目108)
前記延長放出性組成物が、被験体のエストラジオールレベルを約20pg/mL未満に抑制する、項目88から107のいずれかに記載の使用。
(項目109)
前記延長放出性組成物が、被験体のエストラジオールレベルを約10pg/mL未満に抑制する、項目108に記載の使用。
(項目110)
前記延長放出性組成物が、アロマターゼ阻害剤と同時に投与されると、被験体のエストラジオールレベルを約2.7pg/mL未満に抑制する、項目108に記載の使用。
(項目111)
前記延長放出性組成物が、被験体の卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルを約40IU/L未満に抑制する、項目88から110のいずれか一項に記載の使用。
(項目112)
前記生分解性ポリマーが、式:
HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH
を有し、式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、Pは、ラクチド、グリコリドまたは(ラクチド-co-グリコリド)の繰り返し単位のポリマーセグメントである、
項目88から111のいずれか一項に記載の使用。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
ホルモン受容体陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能を抑制する方法であって、前記被験体に治療有効量の流動性延長放出性組成物を投与するステップを含み、前記流動性延長放出性組成物が、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記生分解性ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記生分解性ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含み、
前記流動性延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記流動性延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ製剤が形成する、
方法。
(項目2)
前記ホルモン受容体陽性乳がんが、エストロゲン受容体(ER)および/またはプロゲステロン受容体(PgR)陽性乳がんである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ホルモン受容体陽性乳がんが、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性乳がんである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記被験体が閉経前の女性である、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記被験体が閉経周辺期の女性である、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記被験体が少なくとも18歳である、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記被験体が55歳未満である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記流動性延長放出性組成物が、乳がんの治療的処置と同時に投与される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記治療的処置が内分泌療法である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記内分泌療法が、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)およびアロマターゼ阻害剤(AI)のうちの1つまたは複数を投与するステップを含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターがタモキシフェンである、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンのうちの1つまたは複数である、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記治療的処置が化学療法である、項目8に記載の方法。
(項目14)
前記化学療法が、ビノレルビン、カルボプラチン、ベバシズマブ、リポソームドキソルビシン、シスプラチン、シクロホスファミド、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、タキサンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記治療的処置が放射線療法である、項目8に記載の方法。
(項目16)
前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも2回、前記被験体に投与される、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも4回、前記被験体に投与される、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも8回、前記被験体に投与される、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも12回、前記被験体に投与される、項目16に記載の方法。
(項目20)
前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体のエストラジオールレベルを抑制する、項目1から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体のエストラジオールレベルを約20pg/mL未満に抑制する、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体のエストラジオールレベルを約10pg/mL未満に抑制する、項目20に記載の方法。
(項目23)
前記流動性延長放出性組成物が、アロマターゼ阻害剤と同時に投与され、前記被験体のエストラジオールレベルを約2.7pg/mL未満に抑制する、項目20に記載の方法。
(項目24)
前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体の卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルを約40IU/L未満に抑制する、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、項目1から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記生分解性ポリマーが、前記流動性延長放出性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、項目1から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記生分解性ポリマーが、式:
HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH
を有し、式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、Pは、ラクチド、グリコリドまたは(ラクチド-co-グリコリド)の繰り返し単位を含むポリマーセグメントである、
項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記生分解性ポリマーが、式(I):
の化学構造を有し、式中、
R a は、アルカンジラジカルであり、
両方のR b 基は、水素またはメチル基のいずれかであり、
両方のR c 基は、水素またはメチル基のいずれかであり、
各L/Gは独立して、構造:
を有する、二量体のラクチド単位および二量体のグリコリド単位を含むラクチド/グリコリドコポリマーセグメントであり、式中、
各R d 基は、独立して、水素またはメチル基であるが、但し、所与の二量体のラクチド単位または二量体のグリコリド単位内の前記R d 基は、同じであることを条件とし、
波線は、前記二量体のラクチド単位または前記二量体のグリコリド単位の間の付着点であり、
nは、前記ラクチド/グリコリドコポリマーセグメントの各々に関して、約20~約750である整数である、
項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記生分解性ポリマーが、構造:
を含み、式中、R1は、HまたはCH 3 であり、R2は、アルキル基である、
項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目1から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記流動性延長放出性組成物が、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目1から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記流動性延長放出性組成物が、約28mgの前記リュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目1から35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記流動性延長放出性組成物が、約28mg~約32のリュープロリド酢酸塩を含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記流動性延長放出性組成物が、約30mgのリュープロリド酢酸塩を含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記インサイチュ固形または半固形デポ剤が、前記被験体に、1か月あたり約10mgのリュープロリド酢酸塩を放出する、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記インサイチュ固形または半固形デポ剤が、前記被験体への投与後血漿中濃度バースト後に、約90日間にわたりリュープロリド酢酸塩のほぼ線形の放出を示す、項目1から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約10日・ng/mL~約225日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の曲線下面積(AUC)をもたらす、項目39に記載の方法。
(項目43)
前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約80日間にわたり、約75日・ng/mL~約100日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の平均曲線下面積(AUC)をもたらす、項目39に記載の方法。
(項目44)
前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記組成物から前記被験体にリュープロリド酢酸塩の初期バースト放出をもたらす、項目39に記載の方法。
(項目45)
前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約90日・ng/mL~約370日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の曲線下面積(AUC)をもたらす、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約80日間にわたり、約205日・ng/mL~約210日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の平均曲線下面積(AUC)をもたらす、項目44に記載の方法。
(項目47)
a. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体を含む第1の容器であって、リュープロリドの遊離塩基等価物の量が、約26mg~約30mgである、第1の容器、
b. 生分解性ポリマーおよび有機溶媒を含む第2の容器であって、前記生分解性ポリマーが、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含み、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記生分解性ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しない、第2の容器、および
c. ホルモン受容体陽性乳がんを有する被験体における、卵巣機能を抑制するための、その使用のための指示
を含む、製造物品であって、
前記第1の容器の内容物および前記第2の容器の内容物が、混合され、得られる組成物が、前記被験体における卵巣機能の抑制のため、約3か月あたり1回の、前記被験体への投与のための流動性組成物である、
製造物品。
(項目48)
ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、項目47に記載の製造物品。
(項目49)
リュープロリドの遊離塩基等価物の量が約28mgである、項目47または48に記載の製造物品。
(項目50)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目47から49のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目51)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、項目50に記載の製造物品。
(項目52)
リュープロリド酢酸塩の量が約30mgである、項目51に記載の製造物品。
(項目53)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、凍結乾燥されている、項目47から52のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目54)
前記第1の容器および前記第2の容器が、デュアルチャンバシリンジの第1のチャンバおよび第2のチャンバである、項目47から53のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目55)
リュープロリドまたは前記薬学的に許容されるその塩もしくは類似体が、前記第2のチャンバの内容物を前記第1のチャンバに添加するか、または前記第1のチャンバの内容物を前記第2のチャンバに添加し、混合することによって、前記生分解性ポリマーおよび前記有機溶媒と混合されて、前記流動性組成物を形成する、項目54に記載の製造物品。
(項目56)
前記第1の容器が第1のシリンジであり、前記第2の容器が第2のシリンジである、項目47から53のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目57)
前記リュープロリドまたは前記薬学的に許容されるその塩もしくは類似体が、前記シリンジを一緒に連結し、前記内容物が一緒に混合されて、前記流動性組成物を形成するまで、2本の前記シリンジの間で前記内容物を往復移動させることによって、前記第1のシリンジの前記内容物および前記第2のシリンジの前記内容物を合わせることによって、前記生分解性ポリマーおよび前記有機溶媒と混合される、項目56に記載の製造物品。
(項目58)
前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、項目47から57のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目59)
前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、項目58に記載の製造物品。
(項目60)
前記生分解性ポリマーが、前記流動性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、項目47から59のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目61)
前記第2の容器が、約0.30mL~約0.50mLの前記生分解性ポリマーおよび前記有機溶媒の溶液を含む、項目47から60のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目62)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目47から61のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目63)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、項目62に記載の製造物品。
(項目64)
前記被験体への前記流動性組成物の皮下投与のため、前記流動性組成物を含有するシリンジに連結するのに適合したニードルをさらに含む、項目47から63のいずれかに記載の製造物品。
(項目65)
前記ホルモン受容体陽性乳がんが、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性乳がんである、項目47から64のいずれかに記載の製造物品。
(項目66)
ホルモン受容体陽性乳がんを有する前記被験体における卵巣機能の前記抑制において、リュープロリドの使用のための、有効性および/または安全性データを提供する添付文書をさらに含む、項目47から64のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目67)
ホルモン受容体陽性乳がんを有する前記被験体における卵巣機能の前記抑制における使用のための、項目47から66のいずれか一項に記載の製造物品。
(項目68)
HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制における使用のための延長放出性組成物であって、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20の範囲であり、前記生分解性ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含み、
前記延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ剤が形成する、
延長放出性組成物。
(項目69)
ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、項目68に記載の延長放出性組成物。
(項目70)
前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、項目68または69に記載の延長放出性組成物。
(項目71)
前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、項目70に記載の延長放出性組成物。
(項目72)
前記生分解性ポリマーが、前記延長放出性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、項目68から71のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目73)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目68から72のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目74)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、項目73に記載の延長放出性組成物。
(項目75)
約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目68から74のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目76)
約28mgの前記リュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目75に記載の延長放出性組成物。
(項目77)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目68から76のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目78)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、項目77に記載の延長放出性組成物。
(項目79)
リュープロリド酢酸塩の量が約28mg~約32mgである、項目78に記載の延長放出性組成物。
(項目80)
リュープロリド酢酸塩の前記量が約30mgである、項目79に記載の延長放出性組成物。
(項目81)
前記被験体に前記インサイチュ固形または半固形デポ剤から1か月あたり約10mgのリュープロリド酢酸塩を放出する、項目80に記載の延長放出性組成物。
(項目82)
前記被験体に投与されると、前記被験体のエストラジオールレベルを抑制する、項目68から81のいずれかに記載の延長放出性組成物。
(項目83)
前記被験体のエストラジオールレベルを約20pg/mL未満に抑制する、項目82に記載の延長放出性組成物。
(項目84)
前記被験体のエストラジオールレベルを約10pg/mL未満に抑制する、項目83に記載の延長放出性組成物。
(項目85)
アロマターゼ阻害剤と同時に前記被験体に投与されると、前記被験体のエストラジオールレベルを約2.7pg/mL未満に抑制する、項目82に記載の延長放出性組成物。
(項目86)
前記被験体に投与されると、前記被験体の卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルを約40IU/L未満に抑制する、項目68から85のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目87)
前記生分解性ポリマーが、式:
HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH
を有し、式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、Pは、ラクチド、グリコリドまたは(ラクチド-co-グリコリド)の繰り返し単位のポリマーセグメントである、
項目68から86のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
(項目88)
HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制のための医薬の製造における、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む、延長放出性組成物の使用であって、
前記延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ剤が形成する、
使用。
(項目89)
HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制のための医薬の製造における、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリド酢酸塩または薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む、製品の使用であって、前記延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ剤が形成する、
使用。
(項目90)
ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、項目88または89に記載の使用。
(項目91)
前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、項目88から90のいずれか一項に記載の使用。
(項目92)
前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、項目91に記載の使用。
(項目93)
前記生分解性ポリマーが、前記延長放出性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、項目88から90のいずれか一項に記載の使用。
(項目94)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目88から93のいずれか一項に記載の使用。
(項目95)
前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、項目94に記載の使用。
(項目96)
前記延長放出性組成物が、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目67から74のいずれか一項に記載の使用。
(項目97)
前記延長放出性組成物が、約28mgの前記リュープロリド遊離塩基等価物を含む、項目96に記載の使用。
(項目98)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、項目88から97のいずれか一項に記載の使用。
(項目99)
リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、項目98に記載の使用。
(項目100)
リュープロリド酢酸塩の量が約28mg~約32mgである、項目99に記載の使用。
(項目101)
リュープロリド酢酸塩の前記量が約30mgである、項目100に記載の使用。
(項目102)
前記インサイチュ固形または半固形デポ剤が、前記被験体に、1か月あたり約10mgのリュープロリド酢酸塩を放出する、項目101に記載の使用。
(項目103)
前記延長放出性組成物が、乳がんのための治療的処置と同時に投与される、項目88から102のいずれか一項に記載の使用。
(項目104)
前記治療的処置が内分泌療法である、項目103に記載の使用。
(項目105)
前記内分泌療法が、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)およびアロマターゼ阻害剤(AI)のうちの1つまたは複数を投与するステップを含む、項目104に記載の使用。
(項目106)
前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターがタモキシフェンである、項目105に記載の使用。
(項目107)
前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンのうちの1つまたは複数である、項目105に記載の使用。
(項目108)
前記延長放出性組成物が、被験体のエストラジオールレベルを約20pg/mL未満に抑制する、項目88から107のいずれかに記載の使用。
(項目109)
前記延長放出性組成物が、被験体のエストラジオールレベルを約10pg/mL未満に抑制する、項目108に記載の使用。
(項目110)
前記延長放出性組成物が、アロマターゼ阻害剤と同時に投与されると、被験体のエストラジオールレベルを約2.7pg/mL未満に抑制する、項目108に記載の使用。
(項目111)
前記延長放出性組成物が、被験体の卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルを約40IU/L未満に抑制する、項目88から110のいずれか一項に記載の使用。
(項目112)
前記生分解性ポリマーが、式:
HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH
を有し、式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、Pは、ラクチド、グリコリドまたは(ラクチド-co-グリコリド)の繰り返し単位のポリマーセグメントである、
項目88から111のいずれか一項に記載の使用。
Claims (112)
- ホルモン受容体陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能を抑制する方法であって、前記被験体に治療有効量の流動性延長放出性組成物を投与するステップを含み、前記流動性延長放出性組成物が、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記生分解性ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記生分解性ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含み、
前記流動性延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記流動性延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ製剤が形成する、
方法。 - 前記ホルモン受容体陽性乳がんが、エストロゲン受容体(ER)および/またはプロゲステロン受容体(PgR)陽性乳がんである、請求項1に記載の方法。
- 前記ホルモン受容体陽性乳がんが、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性乳がんである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記被験体が閉経前の女性である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が閉経周辺期の女性である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が少なくとも18歳である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が55歳未満である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、乳がんの治療的処置と同時に投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療的処置が内分泌療法である、請求項8に記載の方法。
- 前記内分泌療法が、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)およびアロマターゼ阻害剤(AI)のうちの1つまたは複数を投与するステップを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターがタモキシフェンである、請求項10に記載の方法。
- 前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンのうちの1つまたは複数である、請求項10に記載の方法。
- 前記治療的処置が化学療法である、請求項8に記載の方法。
- 前記化学療法が、ビノレルビン、カルボプラチン、ベバシズマブ、リポソームドキソルビシン、シスプラチン、シクロホスファミド、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、タキサンおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記治療的処置が放射線療法である、請求項8に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも2回、前記被験体に投与される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも4回、前記被験体に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも8回、前記被験体に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、ほぼ3か月ごとに少なくとも12回、前記被験体に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体のエストラジオールレベルを抑制する、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体のエストラジオールレベルを約20pg/mL未満に抑制する、請求項20に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体のエストラジオールレベルを約10pg/mL未満に抑制する、請求項20に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、アロマターゼ阻害剤と同時に投与され、前記被験体のエストラジオールレベルを約2.7pg/mL未満に抑制する、請求項20に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、前記被験体の卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルを約40IU/L未満に抑制する、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、請求項26に記載の方法。
- 前記生分解性ポリマーが、前記流動性延長放出性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、請求項1から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生分解性ポリマーが、式:
HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH
を有し、式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、Pは、ラクチド、グリコリドまたは(ラクチド-co-グリコリド)の繰り返し単位を含むポリマーセグメントである、
請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。 - 前記生分解性ポリマーが、式(I):
Raは、アルカンジラジカルであり、
両方のRb基は、水素またはメチル基のいずれかであり、
両方のRc基は、水素またはメチル基のいずれかであり、
各L/Gは独立して、構造:
各Rd基は、独立して、水素またはメチル基であるが、但し、所与の二量体のラクチド単位または二量体のグリコリド単位内の前記Rd基は、同じであることを条件とし、
波線は、前記二量体のラクチド単位または前記二量体のグリコリド単位の間の付着点であり、
nは、前記ラクチド/グリコリドコポリマーセグメントの各々に関して、約20~約750である整数である、
請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。 - 前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、請求項32に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物を含む、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、約28mgの前記リュープロリド遊離塩基等価物を含む、請求項34に記載の方法。
- リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
- リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、請求項36に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、約28mg~約32のリュープロリド酢酸塩を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物が、約30mgのリュープロリド酢酸塩を含む、請求項38に記載の方法。
- 前記インサイチュ固形または半固形デポ剤が、前記被験体に、1か月あたり約10mgのリュープロリド酢酸塩を放出する、請求項39に記載の方法。
- 前記インサイチュ固形または半固形デポ剤が、前記被験体への投与後血漿中濃度バースト後に、約90日間にわたりリュープロリド酢酸塩のほぼ線形の放出を示す、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約10日・ng/mL~約225日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の曲線下面積(AUC)をもたらす、請求項39に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約80日間にわたり、約75日・ng/mL~約100日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の平均曲線下面積(AUC)をもたらす、請求項39に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記組成物から前記被験体にリュープロリド酢酸塩の初期バースト放出をもたらす、請求項39に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約90日・ng/mL~約370日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の曲線下面積(AUC)をもたらす、請求項44に記載の方法。
- 前記流動性延長放出性組成物の前記投与が、前記被験体において、約80日間にわたり、約205日・ng/mL~約210日・ng/mLの間のリュープロリド酢酸塩の平均曲線下面積(AUC)をもたらす、請求項44に記載の方法。
- a. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体を含む第1の容器であって、リュープロリドの遊離塩基等価物の量が、約26mg~約30mgである、第1の容器、
b. 生分解性ポリマーおよび有機溶媒を含む第2の容器であって、前記生分解性ポリマーが、ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含み、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記生分解性ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しない、第2の容器、および
c. ホルモン受容体陽性乳がんを有する被験体における、卵巣機能を抑制するための、その使用のための指示
を含む、製造物品であって、
前記第1の容器の内容物および前記第2の容器の内容物が、混合され、得られる組成物が、前記被験体における卵巣機能の抑制のため、約3か月あたり1回の、前記被験体への投与のための流動性組成物である、
製造物品。 - ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、請求項47に記載の製造物品。
- リュープロリドの遊離塩基等価物の量が約28mgである、請求項47または48に記載の製造物品。
- リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項47から49のいずれか一項に記載の製造物品。
- リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、請求項50に記載の製造物品。
- リュープロリド酢酸塩の量が約30mgである、請求項51に記載の製造物品。
- リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、凍結乾燥されている、請求項47から52のいずれか一項に記載の製造物品。
- 前記第1の容器および前記第2の容器が、デュアルチャンバシリンジの第1のチャンバおよび第2のチャンバである、請求項47から53のいずれか一項に記載の製造物品。
- リュープロリドまたは前記薬学的に許容されるその塩もしくは類似体が、前記第2のチャンバの内容物を前記第1のチャンバに添加するか、または前記第1のチャンバの内容物を前記第2のチャンバに添加し、混合することによって、前記生分解性ポリマーおよび前記有機溶媒と混合されて、前記流動性組成物を形成する、請求項54に記載の製造物品。
- 前記第1の容器が第1のシリンジであり、前記第2の容器が第2のシリンジである、請求項47から53のいずれか一項に記載の製造物品。
- 前記リュープロリドまたは前記薬学的に許容されるその塩もしくは類似体が、前記シリンジを一緒に連結し、前記内容物が一緒に混合されて、前記流動性組成物を形成するまで、2本の前記シリンジの間で前記内容物を往復移動させることによって、前記第1のシリンジの前記内容物および前記第2のシリンジの前記内容物を合わせることによって、前記生分解性ポリマーおよび前記有機溶媒と混合される、請求項56に記載の製造物品。
- 前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、請求項47から57のいずれか一項に記載の製造物品。
- 前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、請求項58に記載の製造物品。
- 前記生分解性ポリマーが、前記流動性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、請求項47から59のいずれか一項に記載の製造物品。
- 前記第2の容器が、約0.30mL~約0.50mLの前記生分解性ポリマーおよび前記有機溶媒の溶液を含む、請求項47から60のいずれか一項に記載の製造物品。
- 前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項47から61のいずれか一項に記載の製造物品。
- 前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、請求項62に記載の製造物品。
- 前記被験体への前記流動性組成物の皮下投与のため、前記流動性組成物を含有するシリンジに連結するのに適合したニードルをさらに含む、請求項47から63のいずれかに記載の製造物品。
- 前記ホルモン受容体陽性乳がんが、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER2)陰性乳がんである、請求項47から64のいずれかに記載の製造物品。
- ホルモン受容体陽性乳がんを有する前記被験体における卵巣機能の前記抑制において、リュープロリドの使用のための、有効性および/または安全性データを提供する添付文書をさらに含む、請求項47から64のいずれか一項に記載の製造物品。
- ホルモン受容体陽性乳がんを有する前記被験体における卵巣機能の前記抑制における使用のための、請求項47から66のいずれか一項に記載の製造物品。
- HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制における使用のための延長放出性組成物であって、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20の範囲であり、前記生分解性ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含み、
前記延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ剤が形成する、
延長放出性組成物。 - ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、請求項68に記載の延長放出性組成物。
- 前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、請求項68または69に記載の延長放出性組成物。
- 前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、請求項70に記載の延長放出性組成物。
- 前記生分解性ポリマーが、前記延長放出性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、請求項68から71のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
- 前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項68から72のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
- 前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、請求項73に記載の延長放出性組成物。
- 約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物を含む、請求項68から74のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
- 約28mgの前記リュープロリド遊離塩基等価物を含む、請求項75に記載の延長放出性組成物。
- リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項68から76のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
- リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、請求項77に記載の延長放出性組成物。
- リュープロリド酢酸塩の量が約28mg~約32mgである、請求項78に記載の延長放出性組成物。
- リュープロリド酢酸塩の前記量が約30mgである、請求項79に記載の延長放出性組成物。
- 前記被験体に前記インサイチュ固形または半固形デポ剤から1か月あたり約10mgのリュープロリド酢酸塩を放出する、請求項80に記載の延長放出性組成物。
- 前記被験体に投与されると、前記被験体のエストラジオールレベルを抑制する、請求項68から81のいずれかに記載の延長放出性組成物。
- 前記被験体のエストラジオールレベルを約20pg/mL未満に抑制する、請求項82に記載の延長放出性組成物。
- 前記被験体のエストラジオールレベルを約10pg/mL未満に抑制する、請求項83に記載の延長放出性組成物。
- アロマターゼ阻害剤と同時に前記被験体に投与されると、前記被験体のエストラジオールレベルを約2.7pg/mL未満に抑制する、請求項82に記載の延長放出性組成物。
- 前記被験体に投与されると、前記被験体の卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルを約40IU/L未満に抑制する、請求項68から85のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。
- 前記生分解性ポリマーが、式:
HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH
を有し、式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、Pは、ラクチド、グリコリドまたは(ラクチド-co-グリコリド)の繰り返し単位のポリマーセグメントである、
請求項68から86のいずれか一項に記載の延長放出性組成物。 - HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制のための医薬の製造における、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリドまたは薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む、延長放出性組成物の使用であって、
前記延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ剤が形成する、
使用。 - HR-陽性乳がんを有する被験体における卵巣機能の抑制のための医薬の製造における、
a. 有機溶媒、
b. リュープロリド酢酸塩または薬学的に許容されるその塩もしくは類似体、および
c. ポリ(ラクチド-co-グリコリド)(PLG)のコポリマーセグメントを含む生分解性ポリマーであって、ラクチド対グリコリドモノマーのモル比が70:30~80:20であり、前記ポリマーが、滴定可能なカルボン酸基を実質的に有しておらず、前記ポリマーの少なくとも1つの遠位末端基が、ヒドロキシルで終端している、生分解性ポリマー
を含む、製品の使用であって、前記延長放出性組成物が、3か月ごとに約1回の皮下注射向けに製剤化されており、前記延長放出性組成物が体液に接触すると、前記有機溶媒が消散し、インサイチュ固形または半固形デポ剤が形成する、
使用。 - ラクチド対グリコリドモノマーの前記モル比が、75:25である、請求項88または89に記載の使用。
- 前記生分解性ポリマーが、約15kDa~約45kDaの重量平均分子量を有する、請求項88から90のいずれか一項に記載の使用。
- 前記重量平均分子量が、約17kDa~約21kDaである、請求項91に記載の使用。
- 前記生分解性ポリマーが、前記延長放出性組成物の約35重量%~約60重量%の量で存在する、請求項88から90のいずれか一項に記載の使用。
- 前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、アセトン、シレン、ブチロラクトン、ε-カプロラクトン、カプロラクタム、N-シクロヘキシル-2-ピロリドン、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、乳酸エチル、N-エチル-2-ピロリドン、グリセロールホルマール、グリコフロール、N-ヒドロキシエチル-2-ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、乳酸、メトキシポリエチレングリコール、メトキシプロピレングリコール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、乳酸メチル、安息香酸ベンジル(BnBzO)、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ポリオキシル35、ポリエチレングリコール(PEG)、水素化ヒマシ油、ポリオキシル40水素化ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ベンジルアルコール、n-プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、2-ピロリドン、α-トコフェロール、トリアセチン、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、それらのエステル、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項88から93のいずれか一項に記載の使用。
- 前記有機溶媒が、N-メチル-2-ピロリドンである、請求項94に記載の使用。
- 前記延長放出性組成物が、約26mg~約30mgのリュープロリド遊離塩基等価物を含む、請求項67から74のいずれか一項に記載の使用。
- 前記延長放出性組成物が、約28mgの前記リュープロリド遊離塩基等価物を含む、請求項96に記載の使用。
- リュープロリドの前記薬学的に許容される塩または類似体が、リュープロリド酢酸塩、リュープロリド一酢酸塩、リュープロリドオレイン酸塩、リュープロリドパルミチン酸塩、リュープロリドメシル酸塩、リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリドトリフルオロ酢酸塩、リュープロリド(5-9)、(D-His2)-リュープロリドトリフルオロ酢酸(TFA)、リュープロリド塩酸(HCL)、リュープロリド-D5酢酸塩およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項88から97のいずれか一項に記載の使用。
- リュープロリドの前記薬学的に許容される塩が、リュープロリド酢酸塩である、請求項98に記載の使用。
- リュープロリド酢酸塩の量が約28mg~約32mgである、請求項99に記載の使用。
- リュープロリド酢酸塩の前記量が約30mgである、請求項100に記載の使用。
- 前記インサイチュ固形または半固形デポ剤が、前記被験体に、1か月あたり約10mgのリュープロリド酢酸塩を放出する、請求項101に記載の使用。
- 前記延長放出性組成物が、乳がんのための治療的処置と同時に投与される、請求項88から102のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療的処置が内分泌療法である、請求項103に記載の使用。
- 前記内分泌療法が、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)、選択的エストロゲン受容体分解薬(SERD)およびアロマターゼ阻害剤(AI)のうちの1つまたは複数を投与するステップを含む、請求項104に記載の使用。
- 前記選択的エストロゲン受容体モジュレーターがタモキシフェンである、請求項105に記載の使用。
- 前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンのうちの1つまたは複数である、請求項105に記載の使用。
- 前記延長放出性組成物が、被験体のエストラジオールレベルを約20pg/mL未満に抑制する、請求項88から107のいずれかに記載の使用。
- 前記延長放出性組成物が、被験体のエストラジオールレベルを約10pg/mL未満に抑制する、請求項108に記載の使用。
- 前記延長放出性組成物が、アロマターゼ阻害剤と同時に投与されると、被験体のエストラジオールレベルを約2.7pg/mL未満に抑制する、請求項108に記載の使用。
- 前記延長放出性組成物が、被験体の卵胞刺激ホルモン(FSH)レベルを約40IU/L未満に抑制する、請求項88から110のいずれか一項に記載の使用。
- 前記生分解性ポリマーが、式:
HO-(P)-C(=O)O-Ra-O(O=)C-(P)-OH
を有し、式中、Raは、約4~約8個の炭素を含むアルカンジラジカルであり、Pは、ラクチド、グリコリドまたは(ラクチド-co-グリコリド)の繰り返し単位のポリマーセグメントである、
請求項88から111のいずれか一項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962853153P | 2019-05-27 | 2019-05-27 | |
US62/853,153 | 2019-05-27 | ||
PCT/IB2020/054984 WO2020240417A1 (en) | 2019-05-27 | 2020-05-26 | Leuprolide acetate compositions and methods of using the same to treat breast cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022535694A true JP2022535694A (ja) | 2022-08-10 |
JPWO2020240417A5 JPWO2020240417A5 (ja) | 2023-06-05 |
Family
ID=70922081
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021569057A Pending JP2022535694A (ja) | 2019-05-27 | 2020-05-26 | 乳がんを処置するためのリュープロリド酢酸塩組成物およびその使用方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220265760A1 (ja) |
EP (1) | EP3975990A1 (ja) |
JP (1) | JP2022535694A (ja) |
KR (1) | KR20220041782A (ja) |
CN (1) | CN114144169A (ja) |
AR (1) | AR119021A1 (ja) |
AU (1) | AU2020284587A1 (ja) |
BR (1) | BR112021023904A2 (ja) |
CA (1) | CA3141456A1 (ja) |
EA (1) | EA202193257A1 (ja) |
IL (1) | IL288503A (ja) |
MX (1) | MX2021014540A (ja) |
SG (1) | SG11202112888RA (ja) |
TW (1) | TWI757753B (ja) |
UY (1) | UY38717A (ja) |
WO (1) | WO2020240417A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW202235113A (zh) | 2020-12-23 | 2022-09-16 | 愛爾蘭商托爾瑪國際有限公司 | 用於混合注射器閥組件之系統及方法 |
USD1029245S1 (en) | 2022-06-22 | 2024-05-28 | Tolmar International Limited | Syringe connector |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5702716A (en) | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
DK0754032T3 (da) | 1994-04-08 | 2002-04-02 | Atrix Lab Inc | Flydende frigivelsessammensætninger |
US6565874B1 (en) | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
EP1984009B1 (en) * | 2006-01-18 | 2012-10-24 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions with enhanced stability |
CN104334189A (zh) * | 2011-10-14 | 2015-02-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的用途和包含her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的制品 |
-
2020
- 2020-05-26 EA EA202193257A patent/EA202193257A1/ru unknown
- 2020-05-26 US US17/614,312 patent/US20220265760A1/en active Pending
- 2020-05-26 CN CN202080052698.5A patent/CN114144169A/zh active Pending
- 2020-05-26 WO PCT/IB2020/054984 patent/WO2020240417A1/en unknown
- 2020-05-26 BR BR112021023904A patent/BR112021023904A2/pt unknown
- 2020-05-26 MX MX2021014540A patent/MX2021014540A/es unknown
- 2020-05-26 AU AU2020284587A patent/AU2020284587A1/en active Pending
- 2020-05-26 JP JP2021569057A patent/JP2022535694A/ja active Pending
- 2020-05-26 SG SG11202112888RA patent/SG11202112888RA/en unknown
- 2020-05-26 KR KR1020217042734A patent/KR20220041782A/ko unknown
- 2020-05-26 EP EP20729830.8A patent/EP3975990A1/en active Pending
- 2020-05-26 CA CA3141456A patent/CA3141456A1/en not_active Abandoned
- 2020-05-27 TW TW109117742A patent/TWI757753B/zh active
- 2020-05-27 UY UY0001038717A patent/UY38717A/es unknown
- 2020-05-27 AR ARP200101496A patent/AR119021A1/es unknown
-
2021
- 2021-11-28 IL IL288503A patent/IL288503A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA202193257A1 (ru) | 2022-03-10 |
TWI757753B (zh) | 2022-03-11 |
BR112021023904A2 (pt) | 2022-02-01 |
UY38717A (es) | 2020-11-30 |
US20220265760A1 (en) | 2022-08-25 |
AR119021A1 (es) | 2021-11-17 |
SG11202112888RA (en) | 2021-12-30 |
EP3975990A1 (en) | 2022-04-06 |
CA3141456A1 (en) | 2020-12-03 |
AU2020284587A1 (en) | 2022-01-06 |
CN114144169A (zh) | 2022-03-04 |
IL288503A (en) | 2022-01-01 |
WO2020240417A1 (en) | 2020-12-03 |
TW202110472A (zh) | 2021-03-16 |
MX2021014540A (es) | 2022-04-12 |
KR20220041782A (ko) | 2022-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3076972B1 (en) | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane | |
US20210077625A1 (en) | Ray tracing technique for wireless channel measurements | |
SK137996A3 (en) | Cancer treatment and metastasis prevention | |
US20150037375A1 (en) | Doping agents and polymeric compositions thereof for controlled drug delivery | |
KR20210031695A (ko) | 비호지킨 림프종을 치료하기 위한 미톡산트론 리포좀의 용도 | |
TWI757753B (zh) | 柳菩林(leuprolide)組合物及用其治療乳癌之方法 | |
CN106488766A (zh) | 利用氧气疗法的分割放疗和化疗 | |
CN100464736C (zh) | 同载抗代谢药物及其增效剂的抗癌缓释注射剂 | |
WO2019010293A1 (en) | NEW TREATMENT FOR HEAT SHOTS | |
JP2023513269A (ja) | 乳がんの治療におけるミトキサントロン塩酸塩リポソームの用途 | |
EP2957287B1 (en) | Radiation/chemotherapy sensitizer to be used for intratumoral local injection and for controlled release of hydrogen peroxide with hydrogel as carrier | |
EP3746047B1 (en) | Injectable composition | |
US20230099637A1 (en) | Palladium Hyaluronic Acid Particles and Methods of Managing Cancer or Angiogenic Conditions | |
KR20160101027A (ko) | 제약 조합물 | |
RU2806277C1 (ru) | Применение липосомы митоксантрона гидрохлорида для лечения рака молочной железы | |
RU2804477C2 (ru) | Применение липосомы митоксантрона для лечения неходжкинской лимфомы | |
WO2019110688A1 (en) | A composition comprising degarelix for use in the treatment of breast cancer | |
WO2020205608A1 (en) | Uses of androgen receptor antagonists and jnk pathway inhibitors, and pharmaceutical compositions related thereto | |
JP4020256B2 (ja) | 前立腺癌の局所治療剤 | |
CN101297970A (zh) | 同载抗代谢药物及其增效剂的抗癌缓释注射剂 | |
WO2020046163A1 (ru) | Препарат для лечения онкологических заболеваний | |
WO2009138780A2 (en) | Therapeutic treatment - 355 | |
AU6496299A (en) | Treatment of carcinomas using squalamine in combination with other anti-cancer agents or modalities | |
CN101283974A (zh) | 一种抗癌缓释凝胶注射剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230526 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230526 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240529 |