CN101389343B - 抗癌用阿霉素制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备癌症病人治疗用能够注射的组合物的阿霉素嵌段共聚物制剂，所述制剂含有乳糖以溶解所述制剂中的阿霉素和嵌段共聚物并含有羟苯甲酸甲酯以稳定这些制剂，本发明也涉及制备和使用这些能够注射的组合物的方法。

Description

抗癌用阿霉素制剂
发明领域
本发明涉及向癌症病人施用能够注射的阿霉素的改进制剂以及基于这些制剂治疗癌症病人的改进的方法。 
发明背景 
阿霉素是一种熟知的化疗剂，其主要通过静脉注射施用给癌患病人。由于其结构复杂，阿霉素在生理性液体中的溶解度有限。此外，阿霉素不完全跨越细胞膜，并与血浆蛋白结合，在阿霉素可到达靶癌之前也在血流中进行其他非特异性相互作用。这使阿霉素得以高剂量使用以便治疗剂量到达靶癌。由于阿霉素具有非常强的副作用，故高剂量的使用是非常不利的。 
为避免这些问题中的一些，阿霉素和其他化疗剂已用聚氧乙烯聚丙烯嵌段共聚物混合物配制，其使化疗剂特别是阿霉素及其药学上可接受的盐溶解于水介质和生理性液体中而有效地输运至其靶。这些共聚物混合物用来溶解化疗剂特别是阿霉素及其药学上可接受的盐的用途见公开于美国专利5,698,529、美国专利5,817,321、美国专利6,060,518、美国专利6,227,410和美国专利6,387,406中。 
用这些嵌段共聚物制备能够注射的溶液充满困难。具体而言，亲水嵌段共聚物和疏水嵌段共聚物是蜡状的粘性固体。在能够注射的溶液的制备中这类物质的处理较难并需要特殊的生产程序和质量控制。这类物质的溶 解常常较慢并难以控制。因此使用蜡状固体物质精密定量配置强生物活性化合物难以用于临床用能够注射的溶液的制备中。在这点上，在水介质中复溶(reconstitution)后组分的化学稳定性常常有限，且预制溶液常常不是注射医用可接受的形式。 
因此有人提出用生物非活性组分改变所述组合物以获得可速溶的组合物。能够注射的溶液的这类改变很困难。可用于制剂混合物中以加速给定组合物的溶解的若干组分不适用于能够注射的溶液。产品混合物通过注射给药的要求使混合剂仅限于生物惰性、稳定并相容的那些物质。 
此外，已发现这些含有阿霉素的组合物稳定性有限并可能静置变质。因此，一旦这些组合物已生产，其应立即用来向病人释放阿霉素以避免任何降解。产品不能批量制备且不能后来分配到单位能够注射的剂型中以施用给病人。一旦这些组合物已在液体水介质中配制并干燥，则这些组合物不能再通过加水复溶。 
因此，制备阿霉素的稳定液体组合物已是长久以来需要的，所述组合物应可长时间贮存、干燥和装运并可在后来以可溶形式再复溶，所述复溶液可以与组合物最初配制时相同的治疗活性形式施用给病人。 
发明概述 
按本发明，已发现当阿霉素嵌段共聚物混合物与乳糖一起配制时，乳糖使该组合物速溶于水中，从而使产物可被干燥为固体。所述固体可通过无菌水性能够注射的溶液的加入再复溶而再现组合物干燥前的活性。这样，乳糖增加产品的溶解性以致其能够以固体长期贮存并可在使用时复溶 为能够注射的的形式。此外，组合物中的阿霉素以能够注射的形式保持并在当注射进血流中时保持其溶解性。这样，通过该制剂注射的阿霉素具有良好的输运性(特别是对细胞膜而言)以便易于到达其靶。这使通过该制剂施用的阿霉素能够用作化疗剂以便以比先前更好的疗效治疗病人。 
此外已发现向制剂中加入羟苯甲酸甲酯(优选干燥前)将增强制剂的稳定性，其使如此形成的固体在后来再复溶而在当通过注射施用给病人时没有任何活性损失。 
发明详述 
按本发明，已发现向阿霉素嵌段共聚物制剂中加入乳糖将提供阿霉素及制剂的其余部分以溶解性以便所述制剂溶解于水中、干燥为固体且所述固体可在后来通过水性的注射可接受载体的加入再复溶而无任何药学上活性损失。这样，所述制剂可先批量制备而在后来分成若干各含有治疗有效量的阿霉素或其盐的能够注射的剂型以便注射给病人。这样，所述能够注射的制剂可批量制备、干燥和装运，而能够注射的的剂量可在后来于施用前即刻从所述干燥固体制备。按本发明，经复溶的固体不损失其药学活性且制剂中的阿霉素将快速并容易地溶解于水和生理性液体中。 
本发明的组合物可通过提供阿霉素或其药学上可接受的盐、嵌段共聚物和乳糖、与羟苯甲酸甲酯(如果需要增强稳定性的话)的混合物、然后将所述混合物溶解于水中配制。已发现乳糖改善组合物的溶解作用以致其可在一分钟或更短的时间内溶于水介质中。所述组合物用预定量的阿霉素或其药学上可接受的盐制备。量可高于或低于施用给病人的治疗有效量， 因为本发明使阿霉素制剂可批量或小量制备并可在后来用固体复溶，所述经复溶的固体可通过水性能够注射的载体的加入再配制以形成用于注射给病人的溶液。另一方面，所述组合物可在注射前即刻用对于注射给药而言适宜剂量的阿霉素或其药学上可接受的盐配制。 
通过优选或干燥前或注射前向组合物中加入稳定化量的羟苯甲酸甲酯配制组合物获得了有益的稳定化结果。虽然组合物中乳糖的使用增强了阿霉素或其药学上可接受的盐的溶解性，但羟苯甲酸甲酯的使用提高了制剂的稳定性以致当其被干燥时其可在配制很久后再复溶而无阿霉素或其药学上可接受的盐的活性的任何损失。 
本文中用到的阿霉素包含阿霉素以及其药学上可接受的盐如酸加成盐(包括盐酸盐)。 
聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物在阿霉素制剂中的使用已见述于如下美国专利： 
5,698,529 
5,819,321 
6,060,518 
6,277,410和 
6,387,406。 
这些嵌段共聚物可用于本发明的组合物的配制中。 
之所以选择聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)聚合物的两嵌段共聚物是由于其疏水亲水性。给定嵌段共聚物的疏水亲水性取决于聚合物中氧乙烯基团数与氧丙烯基团数的比率，氧丙烯基团数提供聚合物疏水性，氧乙烯基团数提供聚合物的亲水性。因此，聚合物中的聚氧乙烯基团数越多，则聚合物的亲水性越高。
按本发明，使用两种嵌段聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)聚合物，其一为亲水嵌段共聚物，另一为疏水嵌段共聚物。所述共聚物应这样选择以便疏水共聚物的氧化乙烯含量占疏水共聚物的约10％到约50％重量而亲水共聚物的氧化乙烯含量占亲水共聚物的约50％到约90％重量。在该嵌段共聚物混合物中，亲水共聚物与疏水共聚物的重量比为每重量份疏水共聚物约6到约20重量份亲水共聚物，优选为每重量份疏水共聚物约3到约10重量份亲水聚合物。在配制这些组合物时，组合物中含有约5到约15重量份共聚物混合物——每重量份阿霉素或其药学上可接受的盐。 
用于本发明的制剂中的优选的嵌段共聚物具有式： 
或 
Figure DEST_PATH_G200780006431701D00021
其中x、y、z、i和j的值为约2到约800，且其中对于各R1、R2对，一者为氢，另一为甲基。 
在本发明的另一优选实施方案中，嵌段共聚物具有式： 
Figure DEST_PATH_G200780006431701D00022
或 
Figure DEST_PATH_G200780006431701D00023
其中对于各R1、R2对，一者为氢，另一为甲基。 
特别优选的共聚物为普流尼克(pluronic)，其中所述共聚物混合物中的疏水和亲水共聚物均具有式： 
Figure DEST_PATH_G200780006431701D00024
当然，一般技术人员会知道，m和n的值通常代表统计平均值，给定分子的第一嵌段的重复单元数通常不正好是第三嵌段的重复单元数。若干 普流尼克的特征如下： 
Figure DEST_PATH_G200780006431701D00031
这些CMC值通过Kabanov et al.，Macromolecules 28：2303-2314(1995)中描述的张力法测定。 
适合于本发明的其他特定的聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物包含： 
Figure DEST_PATH_G200780006431701D00032
Figure DEST_PATH_G200780006431701D00041
在上面给出的普流尼克中，用于本发明的制剂中的优选的亲水聚合物为普流尼克F127，优选的疏水共聚物为普流尼克L61。 
按本发明，通过在干燥前向组合物中加入乳糖配制组合物获得了新的出乎意料的结果。正是乳糖与聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的共聚物混合物一道的加入使所述组合物可轻松地干燥和复溶而基本不损失其药效。虽然已尝试了多种其他糖和多糖，但乳糖是其中唯一使阿霉素组合物溶解并使组合物可快速复溶而不损失任何药学活性的糖。 
乳糖可以至少足以溶解含有阿霉素或其药学上可接受的盐的组合物的任何量存在于组合物中。在本发明的组合物中或能够注射的溶液的配制中可使用当向该组合物中加入水时至少足以溶解阿霉素组分的任何量的乳糖。通常，乳糖以基于组合物中阿霉素或其药学上可接受的盐的重量的约2.5重量份到约25重量份的量存在。 
所述组合物可含有适合于能够注射的组合物的常规稳定剂。虽然如果需要任何这些稳定剂均可使用，但在配制本发明的组合物时，前述有益的稳定结果最好通过使用羟苯甲酸甲酯作为稳定剂获得。按本发明可使用至少足以稳定组合物或能够注射的制剂中的阿霉素组分的任何量的羟苯甲酸甲酯。当本发明的组合物中使用了羟苯甲酸甲酯时，羟苯甲酸甲酯以基于组合物中阿霉素重量的约0.1到10重量份的量存在可获得好结果。用于药学上能够注射的组合物的其他常规赋形剂也可存在于本发明的制剂中。 
将如此制得的制剂溶解于水介质中。在制备所述制剂时，任何量的阿霉素或其药学上可接受的盐均可使用，组合物中其他成分的量取决于所配制的组合物中存在的阿霉素或其药学上可接受的盐的预定量。这样，组合物可以批量制备，其中阿霉素或其药学上可接受的盐的量可高于或低于化疗中使用所需的治疗有效量。用于治疗所施用的单位剂型可在组合物干燥 后提供并可在通过注射给药前即刻复溶使用。另一方面，可一开始制备含有治疗有效量的阿霉素或其药学上可接受的盐的能够注射的溶液并在干燥后复溶为可作为化疗剂注射施用给癌症病人的单位剂型。 
在所述工艺的下一步骤中，上面所制得的含有阿霉素的溶液经干燥形成固体粉末。任何常规的干燥方法均可用来完成此程序。优选的干燥方法为冷冻干燥。在使用冷冻干燥时，完成该步骤的任何常规技术均可用于本发明中。在干燥和形成粉末后，所述粉末可通过加入水性能够注射的介质复溶以形成用于通过注射或滴注给药的溶液。如此产生的固体物质可在后来加到无菌水性能够注射的介质如无菌超纯水中，所得溶液可合并成或分成单位剂型以便注射。如果需要，这些单位剂型可含有其他防腐剂或稳定剂。这些注射用制剂可以单位剂型如小瓶、瓶或安瓿存在或存在于多剂量容器或连续滴注容器中。 
所述含有阿霉素或其药学上可接受的盐的水性能够注射的制剂可出于化疗目的作为抗肿瘤剂施用给病人特别是癌症病人。在治疗这类病人时，注射给病人的本发明的组合物应含有有效量的阿霉素或其药学上可接受的盐以在癌症病人中治疗肿瘤。一般而言，本发明的组合物可通过静脉注射或滴注提供每平方米约30mg到约80mg阿霉素或其药学上可接受的盐的单位剂量，所述单位剂量每二到四周给药一次。通常优选阿霉素或其药学上可接受的盐的该单位剂量每三周给药一次。这可通过提供为含有约16mg到约200mg阿霉素或其药学上可接受的盐的能够注射的溶液的单位剂量获得。本发明的能够注射的组合物中可使用可在化疗用单位剂量中通过注射有效施用的任何量的阿霉素或其药学上可接受的盐。须理解，静脉 疗法所必要的精确剂量将随患者的年龄、胖瘦、性别和状况以及待治疗疾患的严重程度等而异并由医生决定。 
含有阿霉素或其药学上可接受的盐的本发明的能够注射的组合物可以与阿霉素和其药学上可接受的盐相同的方式用作化学疗法抗肿瘤剂。众所周知，阿霉素及其药学上可接受的盐具有广泛的抗肿瘤活性而用于化疗中以对抗和治疗各种肿瘤。本发明的能够注射的组合物可以相同的方式用于该目的。由于阿霉素及其药学上可接受的盐的溶解性得到了改善，故用本发明的制剂可获得药物的改进疗效。 
实施例 
实施例1和2旨在表明乳糖(而非其他糖)为含有疏水/亲水聚氧乙烯聚丙烯嵌段共聚物混合物的阿霉素组合物提供了水溶性。 
实施例3旨在表明含有乳糖的本发明的这些组合物增强的溶解性。 
实施例1 
固体制剂的制备 
称取下表中所列制剂组分置于玻璃烧瓶中。向烧瓶中加入0.5L水，混合物缓慢混合直至均匀。过滤混合物并转移至玻璃小瓶中，每个小瓶0.5mL。将瓶中的液体冷冻至-30摄氏度，用EZ585R系统(FTS)在低于0.15托的压力下冷冻干燥24小时并密封。产物为固体小片，每小瓶含有2.0mg阿霉素。 
在下表中“制剂ID”指制剂的标识号。 
    制剂ID 组分 制备所用的量[g]
     
    F1 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
     
    F2 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
  右旋糖 9
     
    F3 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
  右旋糖 20
     
    F4 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
  右旋糖 50
     
    F5 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
  蔗糖 10
     
    F6 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
  蔗糖 20
     
    F7 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
  蔗糖 50
     
    F8 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
  乳糖 20
     
    F9 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
  PEG5000 10
     
    F10 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 25
  PEG5000 20
     
    F11 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
  PEG5000 10
  蔗糖 10
     
    F12 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
  乳糖 20
  羟苯甲酸甲酯 2
     
    F13 阿霉素 2
  普流尼克F127 20
  普流尼克L61 2.5
  乳糖 20
  羟苯甲酸甲酯 2
  NaCl 9
     
实施例2 
制剂的溶解 
按下表中所列向小瓶中加入1mL水或1mL盐水(0.9％的NaCl/纯水溶液)将按实施例1制得的固体制剂复溶，以得到2mg/mL的阿霉素/等渗(0.9％)NaCl水溶液。通过在设置为120rpm的180度振动器上混合测试所有样品的溶解性。目视检查溶解过程。将获得澄清溶液所必要的时间记录在表中。仅1分钟或以下的溶解时间被认为令人满意。 
表 
    制剂ID     溶解介质     溶解时间
     
    F1     盐水     10
    F2     水     3
    F3     盐水     2
    F4     盐水     2
    F5     盐水     2
    F6     盐水     3
    F7     盐水     4
    F8     盐水     1
    F9     盐水     4
    F10     盐水     3
    F11     盐水     2
    F12     盐水     1
    F13     水     1
如上表中可见，仅制剂F8、F12和F13即含有乳糖的组合物在水介质 中具有为1分钟或以下的可接受的溶解性质。 
实施例3 
制剂中阿霉素的化学稳定性 
将这些样品贮存在密封的玻璃小瓶中并于25度下静置4个月测试按实施例1制得的固体制剂的化学稳定性。随后按实施例2中所述加入1mL水或盐水(0.9％的NaCl/纯水溶液)复溶样品并产生澄清溶液。 
各样品的稳定性通过用HPLC以下述方式评估复溶样品中阿霉素的浓度确定。用0.9％的NaCl水溶液稀释制剂样品。取0.020mL样品注入对称盾(Symmetry Shield)RP18 3-5μm，4.6mmx50mm柱中，并用0％-80％梯度的含有0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱。在225nm下通过光密度分析洗出液。样品中阿霉素的含量通过峰下面积与各标准样品的峰下面积比较确定。 
按上面方法测得的复溶样品中阿霉素的浓度在下表中列出。 
    制剂ID   阿霉素浓度[mg/mL]
   
    F1   1.72
    F2   1.74
    F3   1.86
    F4   1.46
    F5   0.45
    F6   1.04
    F7   1.29
    F8   1.35
    F9   1.22
    F10   1.17
    F11   0.37
    F12   1.97
    F13   1.96
   
如上所见，F12和F13中羟苯甲酸甲酯的加入提供了增强的稳定性，证据在于这些样品在复溶后的阿霉素浓度基本与起始浓度相同的事实。 
实施例4 
临床用制剂的制备 
将200mg阿霉素、2g普流尼克F127、250mg普流尼克L61、2g乳糖和200mg羟苯甲酸甲酯溶解于50mL水中。溶液经0.22μm的过滤器过滤并转移至无菌的100mL血清瓶(Wheaton，USA)中。将该瓶冷冻于-40℃下，于0.150托的压力下冷冻干燥48小时，然后用无菌橡皮塞封口。将产品贮存在暗处和2-8℃的受控温度下。使用前加入100mL 0.9％的氯化钠注射溶液USP并混合直至固体完全溶解。 
实施例5 
本实施例证明实施例4的制剂在不可行根治性切除的食道腺癌病人中的疗效和安全性。这构成实施例4的制剂在晚期转移性食道腺癌病人的一线治疗中的开放性两中心II期窗口研究。在本研究中，22名病人纳入了研究。本研究的首要目的是确定实施例4的制剂在不可行根治性切除的食道腺癌病人中的治疗活性以及确定总的(完全和部分)反应率。次要目的包 括确定吞咽困难的缓解率、收集生活质量数据以及确定实施例4的制剂的安全性。 
符合研究条件的病人得达到如下标准：男性或女性年满18岁，知情同意，经组织学证实患食道腺癌，该病或由于局部晚期(T4)或由于在肺、肝、骨、腹腔节中存在远处转移或存在局部腹膜侵袭而被认为不可行根治性切除，该病可通过计算机断层摄影扫描量测(≥2cm)和/或评价，能吞咽片剂，卡氏(Karnofsky)评分≥60并预计生存12周，左心室射血分数在正常限度内但绝对不小于50％，肾、肝和骨髓功能正常，在前2周内未输过血，妊娠试验呈阴性并采取了有效的避孕方法，先前未经化疗，没有可能在试验中具有危险性和希望行联合手术治疗并随访和记录的潜在疾病。前瞻性分析计划也要求仅转移性病灶可作为靶病灶评价。 
如下附加排除标准适用：先前对原发肿瘤作过放疗，进入研究前6个月内有心肌梗塞史，不稳定心绞痛，心功能不全(纽约心脏协会III-IV级)或不受控制的心律不齐，临床上显著的活动性感染，先前患过其他恶性肿瘤(治愈了的非黑素瘤皮肤癌或经原位根治性治疗的宫颈癌除外)，其他严重疾病或医学状况，可能干扰病人理解研究要求的能力的心理疾病或状况史，在最近30天内接受过试验性新药，对蒽环类药物疗法超敏，及研究者不认为该病人是该试验不错的候选人的任何其他状况。 
在前瞻性研究分析计划中对反应的定义作了调整以便可通过修订的WHO标准和RECIST标准作单独的分析并仅包括转移性靶病灶。单用转移性靶病灶测定来评价反应(靶病灶反应率)和与二维靶病灶的基线相比总的变化百分数也计划作为所述前瞻性分析计划中的探索性分析。对于 WHO和RECIST评价来说，在基线评价之后明确的新病灶的发生意味着在该点病人的反应状态变为进行性疾病。 
病人每3周接受75mg/m2实施例4的制剂，持续2个疗程。疗效可评价病人患有转移性疾病、已完成实施例4的制剂的2个疗程、并已完成基线和至少一个随访评价计算机断层摄影扫描。对于至少为期4周的反应持续时间的确认扫描在再完成2和4个治疗周期后进行。 
首要分析指标为疗效可评价病人中对实施例4的制剂总的符合方案集反应率。次要指标为所有经治病人中总的反应率和靶病灶反应率及按RECIST标准在疗效可评价病人中总的反应率。探索性分析包括通过次要评价仍未确认的反应、以病人和病灶病变部位看的反应、与二维靶病灶的基线相比的变化百分数、及当原发部位病灶包括在计算中时总的反应率。 
在独立评审中有十七名病人可评价疗效，在病例报告表数据库中有18名病人可评价疗效。二十二名病人纳入了研究，21名接受了至少一剂实施例4的制剂(符合方案集均视为疗效可评价人群)。评价疗效的标准包括按WHO或RECIST标准将患可量测疾病的病人归于适当的反应类别中，所述反应类别包括完全和部分反应、稳定性疾病和进行性疾病。也包括未确认的完全和部分反应等其他类别。 
在独立评审中，疗效可评价病人中总的反应率为47％(17名病人中的8名)。所有经治病人中总的反应率为38％(21名病人中的8名)。按RECIST标准，疗效可评价病人中总的反应率为41％(17名病人中的7名)，靶病灶反应率为47％(17名病人中的8名)。与二维靶病灶的基线相比的变化百分数为82％(17名病人中的14名)表明用实施例4的THE制剂完成2个疗程 后肿块有一定程度的缩小。疗效可评价病人中病人对二维量测靶病灶疾病部位总的确认反应率分别为0％(对于原发部位)、44％(对于肝转移)、38％(对于淋巴结转移)和33％(对于其余转移部位)。疗效可评价病人中包括原发部位病灶在内总的靶病灶反应率为35％(17名病人中的6名)。 
研究者数据(病例报告表数据)中观察到的总的反应率为39％(18名疗效可评价病人中的7名)，独立评审中观察到的为47％(17名疗效可评价病人中的8名)。研究者(病例报告表)数据库中7例确认反应中的六例(86％)得到了独立评审的确认。 
第三方独立评审中在用实施例4的制剂接受食道腺癌一线治疗的疗效可评价病人中观察到转移性疾病中为47％的高总反应率。所有经治病人中总的反应率为38％。研究者数据(病例报告表数据)中观察到的总的反应率为39％，独立评审中观察到的为47％。研究者(病例报告表)数据库中7例确认反应中的六例(86％)得到了独立评审的确认。从结果可见，在本研究中，实施例4的制剂在食道腺癌病人中产生了高活性水平。 
实施例6 
本研究证明实施例4的制剂在可量测转移性食道或胃食道接合处腺癌病人的二线治疗中的效用。此为开放性、前瞻性的多中心II期试验。三十五名疗效可评价病人纳入了本研究。期中反应率分析在10名疗效可评价病人完成研究方案后进行。 
本研究的首要目的是估计客观反应率，客观反应率定义为在一线化疗失败后经用实施例4的制剂治疗12个月的转移性食道或胃食道接合处腺 癌病人中有部分反应或完全反应的比例。本研究的次要目的是估计客观反应持续时间、中位疾病无进展生存时间、总的临床获益率、总的生存率、生活质量量表的改变、在为期12月的治疗期间的安全性和耐受性。 
疾病稳定或更好的病人先接受至多6次三周疗法治疗直至4周治疗完成访视跟踪到疾病进展。六周评价访视继续直至疾病进展。疾病进展后每12周进行生存状态普查。总反应率研究分析的临床截止点为最后一位非进行性病人进入研究6个月后，生存分析的临床截止点为最后一位生存病人进入研究12个月后。一线联合化疗已失败、有至少一处可量测远处转移的转移性食道或胃食道接合处腺癌病人入组。18岁或以上、经组织学证实患食道或胃食道癌、知情同意的门诊病人是合格的。病人有至少一处一维可量测的病灶。 
病人每3周通过静脉给药接受65mg/m2实施例4的制剂，在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下共持续6个疗程。知情同意书在任何特定研究程序前签署。下面的评价在治疗前14天内完成：人口学资料、完整的病史、完整的身体检查、身高体重、生命指征、适龄妇女妊娠试验、吞咽困难基线评价、卡氏体力状况、纽约心脏协会心脏分级、胸透、12导联心电图、左心室射血分数、血液学、血液化学和尿分析。基线肿瘤评价通过计算机断层扫描评价。 
在用实施例4的制剂治疗的最初2个周期内，下面的评价每3周进行一次：完整的身体检查、体重、体力状况、生命指征、血液学、血液化学和尿分析。也进行包括不良事件评审、伴随用药、吞咽困难和并发症评价在内的临床评价。在第一次施用实施例4的制剂一周后，对病人进行临床 评价(不良事件评审、伴随用药、吞咽困难和并发症评价)并进行下述实验室评价：血液学、血液化学和尿分析。生活质量问卷由病人在施用任何治疗前(第1天/周期1)及周期2的第1天访视开始时完成。 
于周期2的第22天访视病人以评价其对用实施例4的制剂治疗2个疗程的反应。该次访视时完成下述测试：完整的身体检查、体重、体力状况、生命指征、血液学、血液化学和尿分析。也进行包括不良事件评审、伴随用药、吞咽困难和并发症评价在内的临床评价。于周期2的第22天进行计算机断层扫描以评价用实施例4的制剂治疗2个疗程后的肿瘤反应。左心室射血分数评价在用实施例4的制剂治疗2个疗程后评价。 
对计算机断层扫描结果进行评审后，在用实施例4的制剂治疗2个疗程后患有进行性疾病的病人可退出研究。于周期2的第28天访视患进行性疾病的病人(研究终止访视)并完成下述测试：胸透、心电图和包括不良事件评审、伴随用药、吞咽困难和并发症评价在内的临床评价。患进行性疾病的病人也于周期2的第28天(终止访视时)完成生活质量问卷。继续跟踪其他病人的生存和生活质量。其在标准化疗过程中的某个时间和治疗结束时完成生活质量问卷。 
如果用实施例4的制剂治疗2个疗程后疾病稳定或更好，则可再向病人施用至多4个用实施例4的制剂的疗程。于周期2的第28天施用实施例4的制剂的第三个疗程。在用实施例4的制剂治疗的次要研究部分过程中完成下述评价：完整的身体检查、体重、体力状况、生命指征、血液学、血液化学和尿分析。也进行包括不良事件评审、伴随用药、吞咽困难和并发症评价在内的临床评价。每6周(如在周期4和6结束时)通过计算机断 层扫描和左心室射血分数评价进行一次肿瘤评价。病人在周期4和6中施用任何治疗前访视开始时完成生活质量问卷。 
在用实施例4的制剂的最后一个治疗周期的一周后访视病人并完成下述测试：完整的身体检查、体重、体力状况、生命体征、胸透、血液学、血液化学、尿分析和心电图。也进行包括不良事件评审、伴随用药、吞咽困难和并发症评价在内的临床评价。于最后一个周期的第28天通过计算机断层扫描进行肿瘤评价。病人完成生活质量问卷。 
出于任何原因在用实施例4的制剂治疗3个或以上疗程后退出研究的病人被要求接受研究终止访视。对如下参数加以评价：完整的身体检查、体重、体力状况、生命指征、胸透、血液学、血液化学、尿分析和心电图。也进行包括不良事件评审、伴随用药、吞咽困难和并发症评价在内的临床评价。在研究终止访视时进行肿瘤评价。病人完成生活质量问卷。 
在完成研究治疗后或在提前退出研究治疗后，每2个月对病人随访一次达至多6个月或直至死亡(如果死亡发生较早的话)。对如下参数加以评价：完整的身体检查、体重、体力状况、生命指征、不良事件评审、伴随用药、吞咽困难、并发症，并通过计算机断层扫描进行肿瘤评价。研究结束前每6周进行一次进展时间和生存状态普查，此后每12周对由于疾病进展外的原因停止治疗的那些病人进行一次普查。疾病进展后每12周进行一次生存状态普查。 
本研究中疗效的首要量度为总的反应率。次要的疗效结果量度为靶病灶反应率、无进展生存时间、对治疗有反应者的生存时间、总生存时间。也对总的反应持续时间、总的反应时间、总的临床获益率和生活质量加以 评价。以不良事件的发生率和毒性评价来评价安全性。 
根据结果，在研究终了时，经用实施例4的制剂治疗的病人组中较高百分数的病人有临床获益，所述获益包括但不限于如下指标中之至少一者：总的反应率、总的反应持续时间、总的反应时间、无进展生存时间、总的临床获益率、总的生存率和生活质量。 

Claims (17)

1.一种组合物，所述组合物包括a)阿霉素或其药学上可接受的盐，b)聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的混合物，其中所述共聚物混合物含有两种嵌段共聚物，其一为疏水嵌段聚合物，另一为亲水嵌段共聚物，所述疏水嵌段聚合物的氧化乙烯含量占所述共聚物混合物的10％到50％重量，所述亲水嵌段共聚物的氧化乙烯含量占所述共聚物混合物的50％到90％重量，其中所述亲水嵌段共聚物与疏水嵌段共聚物的重量比例为每重量份所述疏水嵌段共聚物3至10重量份所述亲水嵌段共聚物，在所述组合物中所述共聚物混合物的含量为每重量份阿霉素或其药学上可接受的盐5至15重量份的所述共聚物混合物，和c)乳糖，其中所述乳糖以基于阿霉素或其盐的重量的2.5重量份到25重量份存在于所述组合物中，所述量至少足以使所述阿霉素或其盐溶解于水介质中，其中所述嵌段共聚物选自下式所代表的物质：
Figure FFW00000056122500011
Figure FFW00000056122500021
其中x、y、z、i和j的值为2到800，且其中对于各R1、R2对，一者为氢，另一为甲基基团。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述亲水嵌段共聚物以每重量份所述疏水嵌段共聚物3到10重量份所述亲水嵌段共聚物的量存在，且其中所述组合物含有基于所述组合物中阿霉素的重量的10到15重量份的所述共聚物混合物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述两种嵌段共聚物均由下式所代表：
Figure FFW00000056122500022
其中x、y和z同权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疏水嵌段共聚物为疏水性聚合物Pluronic L61，其疏水分子量为1750，疏水分子量重量百分比为90％，所述亲水嵌段共聚物为亲水性聚合物Pluronic F127，其疏水分子量为4000，疏水分子量重量百分比为30％。
5.一种能够注射的液体单位剂型，其包括一种混合物，所述混合物含有a)16mg到200mg的阿霉素或其药学上可接受的盐，b)聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的混合物，其中所述共聚物混合物含有两种嵌段共聚物，其一为疏水嵌段共聚物，另一为亲水嵌段共聚物，所述疏水嵌段共聚物的氧化乙烯含量占所述共聚物混合物的10％到50％重量，所述亲水嵌段共聚物的氧化乙烯含量占所述共聚物混合物的50％重量到90％重量，其中所述亲水嵌段共聚物与疏水嵌段共聚物的重量比例为每重量份所述疏水嵌段共聚物3至10重量份所述亲水嵌段共聚物，在所述组合物中所述共聚物混合物的含量为每重量份阿霉素或其药学上可接受的盐5至15重量份的所述共聚物混合物，和c)乳糖，所述乳糖以基于所述阿霉素或其药学上可接受的盐的重量的2.5重量份到25重量份的量存在于所述组合物中，其中所述混合物溶解在适宜的能够注射的水介质中，其中所述嵌段共聚物选自下式所代表的物质：
其中x、y、z、i和j的值为2到800，且其中对于各R1、R2对，一者为氢，另一为甲基基团。
6.根据权利要求5所述的能够注射的液体单位剂型，其中所述亲水嵌段共聚物以每重量份所述疏水嵌段共聚物3到10重量份所述亲水嵌段共聚物的量存在，且其中所述组合物含有基于所述组合物中阿霉素的重量的10到15重量份的所述共聚物混合物。
7.根据权利要求5所述的能够注射的液体单位剂型，其中所述两种嵌段共聚物均由下式所代表：
Figure FFW00000056122500041
其中x、y和z同权利要求5中所定义。
8.根据权利要求5所述的能够注射的液体单位剂型，其中所述单位剂型的体积为10mL到500mL。
9.根据权利要求5所述的能够注射的液体单位剂型，其中所述疏水嵌段共聚物为疏水性聚合物Pluronic L61，其疏水分子量为1750，疏水分子量重量百分比为90％，所述亲水嵌段共聚物为亲水性聚合物Pluronic F127，其疏水分子量为4000，疏水分子量重量百分比为30％。
10.一种形成阿霉素组合物的方法，所述方法包括提供第一混合物，所述第一混合物包括a)预定量的阿霉素或其药学上可接受的盐，b)聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物混合物，其中所述共聚物混合物含有两种嵌段共聚物，其一为疏水嵌段共聚物，所述另一嵌段共聚物为亲水嵌段共聚物，所述疏水嵌段共聚物的氧化乙烯含量占所述共聚物混合物的10％到50％重量，所述亲水嵌段共聚物的氧化乙烯含量占所述共聚物混合物的50％重量到90％重量，其中所述亲水嵌段共聚物与疏水嵌段共聚物的重量比例为每重量份所述疏水嵌段共聚物3至10重量份所述亲水嵌段共聚物，在所述组合物中所述共聚物混合物的含量为每重量份阿霉素或其药学上可接受的盐5至15重量份的所述共聚物混合物，和c)乳糖，所述乳糖以基于组合物中阿霉素或其药学上可接受的盐的重量的2.5重量份到25重量份的量存在于所述组合物中，将所述第一混合物溶解在水介质中；将含有所述第一混合物的所述水介质冷冻干燥以形成呈干燥固体的第一混合物，其中所述嵌段共聚物选自下式所代表的物质：
Figure FFW00000056122500051
其中x、y、z、i和j的值为2到800，且其中对于各R1、R2对，一者为氢，另一为甲基基团。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述第一混合物含有每重量份所述疏水嵌段共聚物3到10重量份的量的所述亲水嵌段共聚物，且其中所述第一混合物含有基于所述第一混合物中阿霉素的重量的10重量份到15重量份的量的所述共聚物混合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述两种嵌段共聚物均由下式所代表：
Figure FFW00000056122500061
其中x、y和z同权利要求10中所定义。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述疏水嵌段共聚物为疏水性聚合物Pluronic L61，其疏水分子量为1750，疏水分子量重量百分比为90％，所述亲水嵌段共聚物为亲水性聚合物Pluronic F127，其疏水分子量为4000，疏水分子量重量百分比为30％。
14.一种用于治疗癌症病人中肿瘤的治疗剂，所述治疗包括向所述病人注射一种液体能够注射的水性组合物，所述液体能够注射的水性组合物含有有效量的阿霉素、和聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的混合物、以及乳糖，其中所述共聚物混合物含有两种嵌段共聚物，其一为疏水嵌段共聚物，另一为亲水嵌段共聚物，所述疏水嵌段共聚物的氧化乙烯含量占所述共聚物混合物的10％到50％重量，所述亲水嵌段共聚物的氧化乙烯含量占所述共聚物混合物的50％重量到90％重量，其中所述亲水嵌段共聚物与疏水嵌段共聚物的重量比例为每重量份所述疏水嵌段共聚物3至10重量份所述亲水嵌段共聚物，在所述组合物中所述共聚物混合物的含量为每重量份阿霉素或其药学上可接受的盐5至15重量份的所述共聚物混合物，其中所述乳糖以基于组合物中阿霉素或其药学上可接受的盐的重量的2.5重量份到25重量份的量存在于所述组合物中，其中所述嵌段共聚物选自下式所代表的物质：
Figure FFW00000056122500071
其中x、y、z、i和j的值为2到800，且其中对于各R1、R2对，一者为氢，另一为甲基基团。
15.根据权利要求14所述的治疗剂，其中所述亲水嵌段共聚物以每重量份所述疏水嵌段共聚物3到10重量份所述亲水嵌段共聚物的量存在，以及其中所述组合物含有基于所述组合物中阿霉素的重量的10到15重量份的所述共聚物混合物。
16.根据权利要求14所述的治疗剂，其中所述两种嵌段共聚物均由下式所代表：
Figure FFW00000056122500072
其中x、y和z同权利要求14中所定义。
17.根据权利要求14所述的治疗剂，其中所述疏水嵌段共聚物为疏水性聚合物Pluronic L61，其疏水分子量为1750，疏水分子量重量百分比为90％，所述亲水嵌段共聚物为亲水性聚合物Pluronic F127，其疏水分子量为4000，疏水分子量重量百分比为30％。
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