KR101949810B1

KR101949810B1 - 설폰아마이드류 약학 조성물

Info

Publication number: KR101949810B1
Application number: KR1020177018819A
Authority: KR
Inventors: 이 쥐앙 우; 시아오칭 야오; 창하이 순; 리 티엔; 신잉 쟈오; 즈동 한; 추앙위 린
Original assignee: 티엔진 홍리 지엔 다 캉 메디컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2015-01-06
Filing date: 2016-01-04
Publication date: 2019-02-19
Also published as: CN104473914A; AU2016206154B2; EP3243510A1; CA2972834A1; CN104473914B; US20190231721A1; MX2017008983A; RU2017126976A3; RU2715700C2; CA2972834C; JP6502507B2; RU2017126976A; WO2016110225A1; EP3243510B1; CN107205974A; SG11201705543VA; KR20170095926A; US20170354621A1; EP3243510A4; US11040020B2

Abstract

본 발명은 설폰아마이드류 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 설폰아마이드류 화합물 주사제제에 관한 것으로서, 설폰아마이드류 화합물 또는 그 유도체를 포함하며, 설폰아마이드류 화합물과 약학적으로 허용 가능한 보조재를 일정한 제제 기술로 제조한 주사제제이다. 본 발명의 설폰아마이드류 화합물 주사제는 품질이 안정적이고 제어 가능하며 효과적이다.

Description

설폰아마이드류 약학 조성물 {SULFONAMIDE PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은 의약 기술 분야에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 설폰아마이드류 약학 조성물 및 그 제조방법과 용도에 관한 것이다.

암은 현재 전 세계적으로 자주 발생하는 질환으로서 대부분이 늦게 발견해 치유율이 상대적으로 낮은 편이다. 종래의 항암 약물은 탈모, 구토, 백혈구 감소, 골수억제, 면역기능 저하 등과 같은 독성 부작용이 크다는 단점을 보편적으로 가지고 있다. 그 주요 원인은 항암 약물이 세포 신진대사의 특정 과정에 작용하는데, 정상세포와 종양세포에 대한 선택성이 비교적 떨어져 종양세포에 대해 사멸 작용을 일으키는 동시에 정상세포, 특히 신진대사가 빠른 정상세포에 대한 파괴성도 비교적 크다.

설폰아마이드류 화합물은 이미 수십 년 동안 임상에서 항균약물로 응용되어 왔다. 항균 스펙트럼이 광범위하고 성질이 안정적이며 사용이 편리하고 가격이 저렴하여 현재 항생제 다음으로 자주 사용하는 항균 약물이다. 설폰아마이드류 화합물에 대한 연구가 심화되면서 사람들은 이것이 이뇨, 항갑상선, 항당뇨병, 항저혈당, 백내장 치료 등과 같이 더욱 광범위한 생물활성을 가지고 있다는 것을 발견하였다. 최근 몇 년 동안 대량의 항종양 활성을 가진 설폰아마이드류 화합물이 보도되었으며, 그 중 일부 화합물은 이미 임상시험 단계에 있다. 이러한 화합물은 각기 다른 분자 표적에 작용하여 현저한 생물활성을 나타내는 동시에 일부 화합물은 가기 다른 효과 표적에 대하여 고도의 선택성과 특이성을 나타내기도 한다.

설폰아마이드류 약물의 작용기전은 미세소관결합단백질 간섭, 세포주기 정상진행 저지, 탄산무수화 효소, 엽산 의존성 효소, 메티오닌 아미노펩티다제(methionine aminopeptidase)와 히스톤 디아세틸라아제(histone deacetylase) 억제, 혈관내피세포 성장인자 억제 등과 같이 다양성을 가지고 있다.

중국특허 ZL97108988.4는 설폰아마이드류 화합물 주사제의 제조처방 및 공정에 관한 것으로서, 여기에서 화합물은 이하를 포함한다.

여기에서 R=H, C₂H₅ 또는

이고,

바람직하게는, 설폰아마이드류 화합물은 이하에서 선택하고,

그 배합의 성분은 이하와 같다.

설파닐아마이드류 약물(sulfanilamide) 10~80%

폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol) PEG-400 10~60%

1,2-프로필렌글리콜(propylene glycol) 5~30%

수베르산(suberic acid) 1~20%

p-톨루엔 설폰산(p-toluene sulphonic acid) 1~15%

디메틸술폭사이드(dimethyl sulfoxide) 0~20%

에탄올 0~20%

본 발명은 p-톨루엔 설폰아마이드 주사액을 연구하기 위하여 상기 배합 방법을 채택하여 제조하였는데, 상기 배합 방법으로 제조한 p-톨루엔 설폰아마이드 주사액은 안정성이 떨어지고 장시간 방치할 경우 결정화가 되기 쉬울 뿐만 아니라 주사 부위에 대한 자극성이 심각하다는 사실이 의외로 발견되었다.

본 발명은 상기 배합 방법과 제조 방법에 대한 연구를 진행하였으며, 상기 결함이 수베르산과 p-톨루엔 설폰산에 기인한다는 것을 발견하였다. 본 발명은 수베르산을 세바스산(sebacic acid)으로, p-톨루엔 설폰산을 2-에틸-1,3-헥산디올로 변경하여 상기 문제를 효과적으로 해결하였다.

본 발명의 목적은, 설폰아마이드류 화합물 주사제제 처방 및 제조 공정을 개선함으로써 기존 주사제의 용해성이 나쁘고 쉽게 결정화가 일어나는 문제를 해결하고 독성 대비시험을 통하여 임상시험에서 독성이 더욱 적고 임상 사용이 더욱 안전한 제품을 제공하는 데에 있다.

본 발명의 목적은 설폰아마이드류 화합물을 함유한 주사제를 제공하는 데에 있으며, 이는 이하 원료에서 가공하여 제조한다.

폴리에틸렌글리콜-400, 1,2-프로필렌글리콜, 세바스산, 2-에틸-1,3-헥산디올, 디메틸술폭사이드와 에탄올에 있어서 디메틸술폭사이드, 에탄올은 첨가할 수도, 첨가하지 않을 수도 있으며 기타 물질은 반드시 첨가하여야 한다.

여기에서 상기 설폰아마이드류 화합물은 이하 1종 또는 임의 비율의 2종 또는 2종 이상의 화합물에서 선택하여 구성한다.

여기에서 R=H, C₂H₅ 또는

이고,

바람직하게는, 본 발명의 주사제는 이하 원료로 가공하여 제조한다.

더 바람직하게는, 본 발명의 주사제는 이하 원료로 가공하여 제조한다.

본 발명은 종래 주사제를 개선한 것으로서, p-톨루엔 술폰산을 제외하였으며, 점증제 2-에틸-1,3-헥산디올을 추가하였고, 처방 중 폴리에틸렌글리콜-400, 2-에틸-1,3-헥산디올, 1,2-프로필렌글리콜을 배합 사용하여 주사액에서 1,2-프로필렌글리콜의 용량을 감소시켰으며, 이를 통해 주사 부위에 대한 자극성을 경감시켰다.

본 발명의 다른 목적은 상기 주사제의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 있어서 상기 주사제의 제조 방법은

처방량의 설폰아마이드류 화합물, 폴리에틸렌글리콜-400 및 2-에틸-1,3-헥산디올을 취하여 용기에 담고, 85 내지 95℃에서 천천히 교반하고, 용액을 혼합하여 용액 A를 수득하여 준비하는 단계 1);

처방량의 세바스산 및 1,2-프로필렌글리콜을 취하여 다른 용기에 담고, 마찬가지로 85 내지 95℃에서 천천히 교반하고, 용액을 혼합하여 용액 B를 수득하여 준비하는 단계 2);

상기 수득한 용액 A와 용액 B는 85 내지 95℃를 유지하며 혼합하고, 균일하게 혼합하여 준비하는 단계 3);

처방량의 디메틸술폭사이드와 소량의 무수에탄올을 용기에 담고 균일하게 혼합 및 교반하여 용액 C를 준비하는 단계 4);

용액 A와 용액 B 혼합용액을 60℃까지 냉각하고, 용액 C를 주입하여 충분히 교반하여 균일하여 혼합하고, 실온까지 냉각한 후 무수에탄올을 총량(total content)까지 보충하고, 균일하게 교반하는 단계 5);

0.45um 미세공 여과막으로 여과하고, 5ml 앰플에 넣어 입구를 봉하는 단계 6);

121℃에서 30분간 멸균 처리하는 단계 7)를 포함한다.

이하 실험을 통하여 본 발명의 유익한 효과를 더 상세하게 설명한다.

표 1 본 발명의 처방과 CN1073415C에서 공개한 처방 비교

본 발명은 종래기술(CN1073415C)을 개선한 것으로서, 상기 표에서 도시한 본 발명의 처방과 중국특허 CN1073415C에서 공개한 처방을 비교한 결과, 다음과 같은 개선점이 있었다.

1. 세바스산으로 수베르산을 대체하였다.

2. 2-에틸-1,3-헥산디올으로 p-톨루엔 설폰산을 대체하였다.

상기 개선을 통하여 기존 처방에 존재하는 안정성 저하 등 일련의 문제를 효과적으로 해결하였다.

이하 데이터를 통하여 본 발명의 유익한 효과를 더 상세하게 설명한다.

실험 1. 중국특허 CN1073415C에 대한 연구

상기 특허 중의 실시예 배합 제제에 상응하는 약품에 대하여 비교연구를 진행하였다.

결과에 따르면, 상기 약물은 냉장 조건 하에서 일정 시간 방치하자 결정이 석출되었으며, 이는 약물의 안정성에 심각한 영향을 미쳤다. 본 발명자는 상기 문제가 존재한다는 것을 발견한 후 배합 방법에 대한 연구를 진행하였다. 우리는 약물 안정성 저하를 야기하는 원인이 처방 중의 수베르산과 p-톨루엔 설폰산일 수 있다는 것을 발견하였다. 그 이유는 이하와 같다.

배합 방법에서 폴리에틸렌글리콜-400은 수용성 용매로서 제제와 체내 조직의 상용성을 증가시키는 역할을 한다.

배합 방법에서 1,2-프로필렌글리콜은 수용성 용매로서 제제와 체내 조직의 상용성을 증가시키고 결정화 진행을 억제하는 역할을 한다.

배합 방법에서 수베르산은 2가 지방산의 지용성 용매로서 원료약 p-톨루엔 설폰아마이드에 대한 혼합용매의 용해성을 증가시키고 결정화 진행을 억제하는 역할을 한다.

배합 방법에서 p-톨루엔 설폰산은 방향족 술폰산 화합물로서 원료약 p-톨루엔 설폰아마이드에 대한 혼합용매의 용해성을 증가시키고 결정화 진행을 억제하는 역할을 한다.

배합 방법에서 디메틸술폭사이드는 양친성 용매로서 원료약 p-톨루엔 설폰아마이드에 대한 혼합용매의 용해성을 증가시키고 결정화 진행을 억제하는 역할을 한다.

배합 방법에서 에탄올은 양친성 용매로서 원료약 p-톨루엔 설폰아마이드에 대한 혼합용매의 용해성을 증가시키고, 동시에 우수한 유동성으로 인해 제제의 전체 부피를 조절하는 데에도 사용된다.

상기 결론을 더 검증하기 위하여 발명자는 이하 실험을 진행하였다.

수베르산과 p-톨루엔 설폰산의 용량이 변하지 않는 상황에서 기타 시약을 조절하였는데, 상기 문제는 여전히 존재하였다.

실험 결과에 따르면, 상기 배합방법을 조정하였으나 수베르산과 p-톨루엔 설폰산의 용량이 변하지 않는 상황에서 문제가 여전히 존재하는 것으로 나타났다. 따라서 우리는 수베르산과 p-톨루엔 설폰산이 문제가 출현하는 지점이라는 것을 더 확신할 수 있었다.

우리는 이어서 수베르산과 p-톨루엔 설폰산에 대한 교체를 진행하였다.

실험 2. 배합방법 선별 실험

기타 조건이 바뀌지 않는 상황에서 수베르산과 p-톨루엔 설폰산에 대한 교체를 진행하였다. 다양한 물질의 선별을 진행하였으며 그 과정은 이하와 같다.

처방 선별 실험

실험 결과에 따르면, 세바스산으로 수베르산을 교체하거나, 2-에틸-1,3-헥산디올로 p-톨루엔 설폰산을 교체하여 종래기술에 존재하는 무제를 해결할 수 있는 것으로 나타났다. 그러나 종래기술 중 처방방법의 용량이 과학적이지 않기 때문에 배합 제조 과정에서 용해 시간이 과도하게 길었다. 따라서 2종 배합 성분을 결합하고 배합 방법 중 각 성분의 용량에 대한 선별 작업을 진행하였다.

실험 3. 배합 방법 중 보조재 용량 선별 실험

처방 중 보조재 용량 선별 실험

실험 결과에 따르면, 처방 I과 처방 II는 비록 최종적으로 원료약을 전부 용해할 수는 있었으나 소모시간이 비교적 길었으며, 처방 III-VI는 용해가 비교적 쉬워졌으며 수득한 용해 상청액이 투명하였다.

또한, 본 발명과 종래 약품을 비교하였다.

본 발명의 실시예 1, 실시예 5, 실시예 6 및 실시예 7(즉, 처방 III-VI) 샘플(각각 일련번호 A-D)과 자체 제조한 CN1073415C 실시예 2 샘플(일련번호 E) 각 3개를 4℃±2℃에서 10일간 냉장하고, 각각 0일, 5일, 10일 동안 샘플에 결정체가 석출되는지 관찰한다. 실험결과는 표 2와 같다.

본 발명의 처방 III-VI와 CN1073415C 실시예 2 샘플 저온 결정체 석출 시험 관찰 결과

상기 표의 비교 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명 처방 III-VI와 자체 제조한 CN1073415C 실시예 2를 비교한 바에 따르면, 4℃에서 냉장시켰을 때 안정성이 현저하게 증가하였으며, 구체적으로 10일간 저장한 용액이 여전히 상청액이 투명하였고 결정체가 석출되지 않았다.

안정성 실험 가속화:

본 발명의 실시예 1, 실시예 5, 실시예 6 및 실시예 7(즉, 처방 III-VI) 샘플(각각 일련번호 A-D)과 자체 제조한 CN1073415C 실시예 2 샘플(일련번호 E)을 적정량 취하여 40℃±2℃, 75%℃±5%RH에서 저장하였으며, 관련 성질을 측정한 데이터는 이하 표와 같다.

상기 표에서 알 수 있듯이, 본 발명의 상기 처방 III-IV와 CN1073415C 실시예 2 샘플을 비교한 결과에 따르면, 40℃±2℃, 75%±5%RH에서 6개월간 저장한 후 본 발명의 상기 처방 III-IV의 안정성이 CN1073415C 실시예 2 샘플보다 현저하게 강하였으며, 구체적으로 최대 단일 불순물 및 총 불순물 증가속도가 느렸고 증가가 비교적 적었으며 원료약 함량 분해 속도가 비교적 느렸고 분해가 비교적 적은 것으로 나타났다.

이하에서는, 본 발명의 예시적인 실시형태들을 도면을 통해 보다 상세히 설명하며, 이는 본 발명을 제한하지 않는다,

실시예 1. 주사제

제조방법:

1) 처방량의 p-톨루엔 설폰아마이드, 폴리에틸렌글리콜-400 및 2-에틸-1,3-헥산디올을 취하여 적당한 용기에 담고, 85 내지 95℃에서 천천히 교반하고, 용액을 혼합하여 용액 A를 수득하여 준비하고;

2) 처방량의 세바스산 및 1,2-프로필렌글리콜을 취하여 다른 용기에 담고, 마찬가지로 85 내지 95℃에서 천천히 교반하고, 용액을 혼합하여 용액 B를 수득하여 준비하고;

3) 상기 수득한 용액 A와 용액 B는 85 내지 95℃를 유지하며 혼합하고, 균일하게 혼합하여 준비한다.

4) 처방량의 디메틸술폭사이드와 소량의 무수에탄올을 적당한 용기에 담고 균일하게 혼합 및 교반하여 용액 C를 준비하고;

5) 용액 A와 용액 B 혼합용액을 60℃까지 냉각하고, 용액 C를 주입하여 충분히 교반하여 균일하여 혼합하고, 실온까지 냉각한 후 무수에탄올을 총량(total content)까지 보충하고, 균일하게 교반한다.

6) 0.45um 미세공 여과막으로 여과하고, 5ml 앰플에 넣어 입구를 봉한다.

7) 121℃에서 30분간 멸균 처리한다.

본 처방에 있어서, 무수에탄올을 첨가하는 목적은 용액 총 부피를 제어하고 더 나아가 원료약 함량을 제어하기 위해서다. 즉, 단계 4에서 상기 소량의 무수에탄올의 용량이 처방량보다 약간 적으면 된다.

실시예 2. 안전성 비교 실험

CN1073415C 실시예 2에서 언급한 설폰아마이드류 화합물 주사제의 제조처방 및 그 공정에 따라 제조한 p-톨루엔 설폰아마이드 주사액과 실시예 1 샘플을 대조하였으며, 작은 쥐를 실험동물로 삼아 미정맥 1회석 투약을 통해 독성 대비실험을 진행하였다. 그 결과는 이하와 같다.

실시예 1 샘플의 동물 사망률이 하락하였다. CN1073415C 실시예 2 샘플군 LD50은 11.30 mg/kg(95% 신뢰할 수 있는 한도는 9.47~13.13 mg/kg)이고, 실시예 1 샘플군 LD50은 18.10 mg/kg(95% 신뢰할 수 있는 한도는 15.2~21.0 mg/kg)이다. 본 특허와 같은 공정 개선을 거친 후, 즉 기존 특허 제제 보조재 중 p-톨루엔 설폰산을 2-에틸-1,3-헥산디올로 치환한 후, 약물 LD50이 60%(P<0.01) 향상되었다. 약물 독성이 현저하게 감소하였다.

실시예 3. 치료효능 실험

본 발명의 실시예 1은 동물실험을 거쳤으며, 표 2는 실시예 1 근육주사가 작은 쥐 폐암 생장 상황에 미치는 영향에 대한 결과이다.

표 2 실시예 1 근육주사가 작은 쥐 폐암 생장 상황에 미치는 영향

실험결과는 다음과 같다.

1. 실시예 1 주사액은 0.5ml, 1.0ml 및 2.0ml와 2.0ml/kg/dX10d 용량에서 작은 쥐 이식성 종양 쥐 폐암에 각기 다른 정도의 항종양 작용을 나타냈다. 항종양 작용은 용량이 증가함에 따라 강화되었다.

2. 용매는 2.0ml/kg/dX10d 용량에서 작은 쥐 간암과 작은 쥐 육종 S-180에 대하여 항종양 작용을 일으키지 않았다.

3. 본 실험에서 선택 사용한 용량 하에서 실시예 1이 작은 쥐 폐암에 대하여 현저한 항종양 작용을 일으킨다는 것을 설명한다.

4. 실시예 1 주사액의 작은 쥐 암에 대한 치료 지수가 비교적 높다.

실시예 4. 임상시험 연구

실시예 1 주사액(PTS 주사액)의 국소 종양내 주사로 중앙 폐암(central lung cancer)으로 인한 심각한 기도 폐쇄 환자를 치료하는 단일군 임상시험 연구

광저우 호흡질환연구소 및 기타 21개 위생부에서 승인한 임상연구기관이 PTS 주사액에 대해 진행한 임상연구 결과, 이하의 결론을 얻었다.

PTS 임상시험을 진행한 분석 가능한 환자는 89명이었다. 그 중 10명은 탈락하였고 7명은 제외시켜(피시험자가 선별 조건에 부합하지 않았거나 연구자가 임상방안 규칙을 어긴 경우) 안전성 평가만 진행하였으며, 총 72명에 대하여 치료효능 분석을 진행하였다.

72명의 피시험자의 연령대는 23 내지 79세였으며, 그 중 남성이 59명, 여성이 13명이었다. 폐암 진행기간에 따라 IV기는 46명, IIIb기는 22명, IIIa기는 4명이었다. 종양 위치에 따라 대기도 6명, 좌측 기관지 28명, 우측 기관지 30명, 우측 중간 기관지 8명이었다.

유효성 결과:

72명의 중앙 폐암 피시험자는 2 내지 4주간의 PTS 국소 표적 종양내 주사 치료를 거친 후 이하의 결과를 나타냈다.

주요 치료효능 지수: 체강 내 표적 병소의 객관적 관해율-RECIST 표준 평가: CT 평가를 이용하여 마지막 회차의 약 사용 후 7일 내 및 퇴출기 후 30일에 체강 내 표적 병소의 객관 관해율은 각각 68.06%와 48.61%였다.

주요 치료효능 지수: 체강 내 표적 병소의 객관적 관해율-WHO 표준에 의거: CT 평가를 이용하여 마지막 회차의 약 사용 후 7일 내 및 퇴출기 후 30일에 각각 77.78%와 54.17%였다.

주요 치료효능 지수: 체강 내 종양 폐쇄 개선율은 CT 평가를 이용하여 마지막 회차의 약 사용 후 7일 내 및 퇴출기 후 30일에 각각 70.45%와 70.47%였다.

임상적 유용성 지수: 기준선에 비해 폐 기능 지표 FEV1이 마지막 회차의 약 사용 후 7일 내에 통계학적으로 의미가 있는 개선이 나타났으며 개선율은 34.72%였고 퇴출기 후 30일에는 18.06%였다. 각기 다른 구간 폐엽의 무기폐 환자에 대한 총 점증율은 44.44%(20/45)였으며, 그 중 부위에 따라 통계를 낸 점증율은 높은 데서 낮은 순서대로 우폐 중엽이 50.00%, 좌폐 상엽이 43.75%, 좌폐 하엽이 42.11%, 우폐 하엽이 38.46%, 좌폐 설엽이 35.00%, 우폐 상엽이 25.00%이었다.

전체 치료효능 측면의 분석에 따르면, PTS 종양내 주사 후 표적 병소가 현저하게 축소되었으며, 객관적 관해율과 체간 내 종양 폐쇄 개선율이 모두 70%에 달하였고, 임상 유용성 지수 FEV1 개선율은 30%를, 폐 점증율은 40%를 넘어섰다. 상기 지표는 환자가 PTS 치료 후 표적 병소가 축소되었으며 기도 폐쇄 상황이 개선되었다는 것을 직접적으로 나타내며, PTS 치료 후 호흡 기능이 현저하고 측정 가능할 정도로 개선되어 생활의 질이 향상되었음을 설명한다.

안정성 결과:

본 연구 89명의 피시험자는 치료 전 과정에서 신체 전반적으로 화학요법에서 자주 발견되는 골수 억제, 소화기관 부작용 등의 부정적 반응이 발견되지 않았다.

전체 시험 과정에서 환자의 생명징후, 신체검사 상황, 혈액학적 검사, 혈액 생화학적 검사, 면역학적 검사 및 심전도 등 측면에서 검사를 진행한 바에 따르면, 통계학적으로 의미 있는 변화는 발견되지 않았다.

PTS 종양내 국소 주사가 환자의 전신에 미치는 영향은 상당히 미약하였다.

실시예 5. 주사제

제조방법은 실시예 1과 같다.

실시예 6. 주사제

제조방법은 실시예 1과 같다.

실시예 7. 주사제

제조방법은 실시예 1과 같다.

Claims

하기 원료를 가공하여 제조하는 폐암 치료용 설폰아마이드류 약학 조성물로서,
벤젠설폰아마이드류 화합물, 폴리에틸렌글리콜-400 및 2-에틸-1,3-헥산디올을 용기에 담고, 85 내지 95℃에서 천천히 교반하고, 용액을 혼합하여 혼화 가능한 용액 A를 수득하여 준비하는 단계 1);
세바스산 및 1,2-프로필렌글리콜을 취하여 다른 용기에 담고, 마찬가지로 85 내지 95℃에서 천천히 교반하고, 용액을 혼합하여 혼화 가능한 용액 B를 수득하여 준비하는 단계 2);
상기 수득한 용액 A와 용액 B는 85 내지 95℃를 유지하며 혼합하고, 교반하여 균일한 용액을 준비하는 단계 3);
디메틸술폭사이드와 소량의 무수에탄올을 용기에 담고 균일하게 혼합 및 교반하여 균일한 용액 C를 준비하는 단계 4);
용액 A와 용액 B 혼합용액을 60℃까지 냉각하고, 용액 C를 주입하여 충분히 교반하여 균일하여 혼합하고, 실온까지 냉각한 후 나머지 무수에탄올을 보충하고, 균일하게 교반하는 단계 5);
0.45um 미세공 여과막으로 여과하고, 5ml 앰플에 넣어 입구를 봉하는 단계 6);
121℃에서 30분간 멸균 처리하는 단계 7)를 포함하는 공정에 의해서 제조되며,
상기 벤젠설폰아마이드류 화합물이
인 것을 특징으로 하는 설폰아마이드류 약학 조성물:

.
삭제
삭제
제 1항에 있어서,
벤젠설폰아마이드류 화합물이 p-톨루엔설폰아마이드인 것을 특징으로 하는 설폰아마이드류 약학 조성물.
제 1항에 있어서,
하기 원료를 가공하여 제조하는 것을 특징으로 하는 설폰아마이드류 약학 조성물:

.
제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물이 주사용 제제인 것을 특징으로 하는 설폰아마이드류 약학 조성물.
삭제
하기 원료를 가공하는 제1항의 설폰아마이드 약제 조성물의 제조 방법으로서,
p-톨루엔 설폰아마이드류 화합물, 폴리에틸렌글리콜-400 및 2-에틸-1,3-헥산디올을 취하여 용기에 담고, 85 내지 95℃에서 천천히 교반하고, 용액을 혼합하여 혼화 가능한 용액 A를 수득하여 준비하는 단계 1);
세바스산 및 1,2-프로필렌글리콜을 취하여 다른 용기에 담고, 마찬가지로 85 내지 95℃에서 천천히 교반하고, 용액을 혼합하여 혼화 가능한 용액 B를 수득하여 준비하는 단계 2);
상기 수득한 용액 A와 용액 B는 85 내지 95℃를 유지하며 혼합하고, 교반하여 균일한 용액을 준비하는 단계 3);
디메틸술폭사이드와 소량의 무수에탄올을 용기에 담고 균일하게 혼합 및 교반하여 균일한 용액 C를 준비하는 단계 4);
용액 A와 용액 B 혼합용액을 60℃까지 냉각하고, 용액 C를 주입하여 충분히 교반하여 균일하여 혼합하고, 실온까지 냉각한 후 나머지 무수에탄올을 보충하고, 균일하게 교반하는 단계 5);
0.45um 미세공 여과막으로 여과하고, 5ml 앰플에 넣어 입구를 봉하는 단계 6);
121℃에서 30분간 멸균 처리하는 단계 7)를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:

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