CN107205974A - 一种磺酰胺类药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种磺酰胺类药物组合物。本发明涉及一种磺酰胺类化合物注射制剂。其包含磺酰胺类化合物或其衍生物；它是以磺酰胺类化合物与药学上可接受的辅料通过一定的制剂技术而制成的注射制剂。本发明中涉及的磺酰胺类化合物注射制剂质量稳定、可控，有效。

Description

一种磺酰胺类药物组合物 技术领域
本发明属于医药技术领域。具体涉及一种磺酰胺类药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症，作为当今世界的多发病，大部分发现较晚，治愈率相对较低。目前的抗癌药物，普遍存在毒副作用大的特点，例如：脱发、呕吐、白血球减少、骨髓抑制、免疫功能下降等，主要原因是因为抗癌药物作用于细胞新陈代谢的某一个环节，对正常细胞和肿瘤细胞的选择性性较差，在对肿瘤细胞起杀灭作用的同时，对正常细胞尤其是新陈代谢快的正常细胞破坏性也较大。
磺酰胺类化合物在临床上作为抗菌药应用已有几十年的历史,其抗菌谱广、性质稳定、使用简便、价格便宜,目前仍是仅次于抗生素的常用抗菌药物。随着对磺酰胺类化合物研究的深入,人们发现其有着更广泛的生物活性,例如利尿、抗甲状腺、抗糖尿病、抗低血糖、治疗白内障等。近年来,大量具有抗肿瘤活性的磺酰胺类化合物被报道,其中一些化合物已进入临床试验阶段。这些化合物作用于不同的分子靶点,显示出显著的生物活性,同时有的化合物还对不同的作用靶点表现出高度选择性和特异性。
磺酰胺类药物，它们的作用机制却表现出多样性,如干扰微管蛋白聚合、阻滞细胞周期正常进行、抑制碳酸酐酶、叶酸依赖性酶、甲硫氨酰氨肽酶和组蛋白去乙酰酶、抑制血管内皮细胞生长因子等。
中国专利ZL97108988.4中公开了磺酰胺类化合物的注射剂的制备处方及工艺，其中的化合物包括：
其中，R＝H，C2H5或
优选的，磺酰胺类化合物选自：
其配方组成如下：
本发明为研究对甲苯磺酰胺注射液，采用上述配方进行配制，意外的发现，用上述配方制备的对甲苯磺酰胺注射液稳定性差，长时间放置容易析晶，同时注射部位刺激性严重。
为此，本发明对配方和制备方法进行了研究，发现，上述缺陷来源于辛二酸和对甲苯磺酸，为此，本发明将辛二酸更改为癸二酸，将对甲苯磺酸更改为2-乙基-1,3-己二醇有效的解决了上述问题。
发明内容
本申请通过对磺酰胺类化合物注射制剂处方及制备工艺的改进，更好的解决了原注射剂溶解性差，易析晶的问题，且通过毒理对比试验，临床试验得出本品的毒性更小，临床应用更安全。
本发明的目的在于提供一种含有磺酰胺类化合物的注射制剂，由以下原料加工制成：
聚乙二醇-400(PEG-400)、1,2-丙二醇、癸二酸、2-乙基-1,3-己二醇、二甲基亚砜和乙醇，其中二甲基亚砜、乙醇可以添加也可以不添加，其它物质一定要添加。
其中，所述磺酰胺类化合物选自以下一种或任意比例的两种或两种以上化合物的组成：
其中，R＝H，C2H5或
优选的，磺酰胺类化合物选自：
优选的，本发明所述的注射剂，由以下原料加工制成：
进一步优选的，本发明的注射剂，由以下原料加工制成：
本发明是在现有注射剂的基础上进行了改进，去掉了对甲苯磺酸，加入了增溶剂2-乙基-1,3-己二醇，处方中聚乙二醇-400、2-乙基-1,3-已二醇、1,2-丙二醇配伍可降低1,2-丙二醇在注射液中的用量，减轻对注射部位的刺激性。
本发明的另一个目的在于提供该注射剂的制备方法。
本发明所述注射剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取处方量的磺酰胺类化合物、聚乙二醇-400及2-乙基-1,3-己二醇，置容器中，
在85℃-95℃缓慢搅拌，混溶，得溶液A，备用；
2)取处方量癸二酸及1,2-丙二醇于另一容器中，同样于85℃-95℃缓慢搅拌，混溶，得溶液B，备用；
3)将上述所得溶液A和溶液B保持在85℃-95℃温度中混合，搅拌均匀，备用；
4)取处方量二甲基亚砜和少量无水乙醇置容器中，搅拌混合均匀，得溶液C，备用；
5)将溶液A和溶液B混合溶液冷却至60℃，注入溶液C，充分搅拌混合均匀，冷却至室温后，补充无水乙醇至全量，搅拌均匀；
6)以0.45um微孔滤膜过滤，并灌装于5ml安瓿瓶中，封口；
7)121℃,30分钟灭菌。
通过以下实验，进一步说明本发明的有益效果。
表1、本发明处方和CN1073415C所公开处方对比
本发明是在现有技术(CN1073415C)的基础上进行的改进，如上表所示，本发明所述处方与中国专利CN1073415C实施例2公开处方相比，作了如下改进：
1.使用癸二酸替代辛二酸
2.使用2-乙基-1,3-己二醇替代对甲苯磺酸
经过上述改进，有效解决了原有处方所存在稳定性差等一系列问题。
通过以下数据进一步说明本发明的有益效果。
实验一、对中国专利CN1073415C进行研究
按照该专利中的实施例配制相应的药品，并进行比较研究。
结果显示，该药物在冷藏条件下放置一段时间后就会有结晶析出，严重影响药物的稳定性。本发明人在发现了上述问题存在后，对配方进行了研究，我们发现导致药物稳定性变差的原因可能是处方中的辛二酸和对甲苯磺酸，理由如下：
聚乙二醇-400在配方中的作用如下：水溶性溶剂，用以增加制剂与体内组织的相容性。
1,2-丙二醇在配方中的作用如下：水溶性溶剂，用以增加制剂与体内组织的相容性，抑制结晶。
辛二酸在配方中的作用如下：为二元脂肪酸，为脂溶性溶剂，用以增加混合溶剂对原料药对甲苯磺酰胺的溶解性，抑制结晶。
对甲苯磺酸在配方中的作用如下：为芳香族磺酸化合物，用以增加混合溶剂对原料药对甲苯磺酰胺的溶解性，抑制结晶。
二甲基亚砜在配方中的作用如下：为两亲性溶剂，用以增加混合溶剂对原料药对甲苯磺酰胺的溶解性，抑制结晶。
乙醇在配方中的作用如下：为两亲性溶剂，用以增加混合溶剂对原料药对甲苯磺酰胺的溶解性，同时由于其良好的流动性，亦用于调整制剂整体体积。
为了进一步验证上述结论，发明人进行了以下实验：
在辛二酸和对甲苯磺酸的用量不变的情况下，调整其他试剂，上述问题依然存在。
实验结果显示，上述配方在经过调整后，在辛二酸和对甲苯磺酸的用量不变的情况下问题依然存在，为此，我们更进一步确定，辛二酸和对甲苯磺酸是问题出现的所在。
我们随后对辛二酸和对甲苯磺酸进行了替换。
实验二、配方筛选实验
在其他条件不变的情况下对辛二酸和对甲苯磺酸进行替换，进行了多种物质的遴选：筛选过程如下：
处方筛选试验
实验结果显示，使用癸二酸替代辛二酸，或使用2-乙基-1,3-己二醇替代对甲苯磺酸可以解决现有技术中存在的问题，但由于现有技术中配方的用量不科学，导致配制过程溶解时间过长，因此对两种配方组分进行了结合并对配方中各组分的用量进行了筛选。
实验三、配方中辅料用量筛选实验：
处方中辅料用量筛选试验
原辅料 处方I 处方II 处方III 处方IV 处方V 处方VI
对甲苯磺酰胺 30％ 40％ 30％ 25％ 30％ 40％
聚乙二醇-400 33.5％ 40％ 40％ 35％ 30％ 30％
1,2-丙二醇 16.4％ 10％ 5％ 7％ 8％ 10％
癸二酸 2％ 2％ 5％ 4％ 4％ 2％
2-乙基-1,3-己二醇 8％ 3％ 10％ 15％ 15％ 18％
二甲基亚砜 6.7％ 3％ 5％ 7％ 5％ 0
无水乙醇 1.5％ 2％ 5％ 7％ 8％ 0
溶解时间 8min 10min 4min 3min 5min 3.8min
试验结果显示，处方I和处方II，虽然最终能使原料药全部溶解，但所耗费时间较长，处方III-VI溶解变得容易，所得溶液澄清透明。
另外，本发明和现有药品作了进一步比较。
取本发明所述实施例1，实施例5，实施例6和实施例7(即处方III-VI)样品(分别编号A-D)与自行制备的CN1073415C实施例2样品(编号E)各3支，置于4℃±2℃冷藏10天，分别于0天，5天，10天，观察样品是否有晶体析出。实验结果如表2所示。
本发明处方III-VI与CN1073415C实施例2样品低温析晶试验观察结果
样品 0天 5天 10天
A1 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
A2 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
A3 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
B1 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
B2 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
B3 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
C1 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
C2 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
C3 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
D1 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
D2 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
D3 澄清透明溶液 澄清透明溶液 澄清透明溶液
E1 澄清透明溶液 析出细小结晶 析出结晶
E2 澄清透明溶液 析出细小结晶 析出结晶
E3 澄清透明溶液 澄清透明溶液 析出细小结晶
如上表所示比较结果，本发明处方III-VI与自行制备的CN1073415C实施例2相比，在4℃冷藏时，稳定性明显增加，具体表现为存储10天溶液仍然澄清透明，没有结晶析出。
加速稳定性实验：
取本发明所述实施例1，实施例5，实施例6和实施例7(即处方III-VI)样品(分别编号A-D)与自行制备的CN1073415C实施例2样品(编号E)样品适量分别置40℃±2℃，75％±5％RH存储，测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：
如上表所示，本发明所述处方III-IV和CN1073415C实施例2样品相比，在40℃±2℃，75％±5％RH存储6个月后，本发明所述处方III-IV稳定性明显强于CN1073415C实施例2样品，具体表现为最大单一杂质及总杂质增长速度慢，增长较少，原料药含量降解速度较慢，降解较少。
具体实施方式：
通过以下具体实施例对本发明作进一步的解释，但不作为本发明的限制。
实施例1、注射剂
制备方法：
1)取处方量的对甲苯磺酰胺、聚乙二醇-400及2-乙基-1,3-己二醇，置适当容器中，在85-95℃缓慢搅拌，混溶，得溶液A，备用；
2)取处方量癸二酸及1,2-丙二醇于另一容器中，同样于85℃-95℃缓慢搅拌，混溶，得溶液B，备用；
3)将上述所得溶液A和溶液B保持在85℃-95℃温度中混合，搅拌均匀，备用。
4)取处方量二甲基亚砜和少量无水乙醇置适当容器中，搅拌混合均匀，得溶液C，备用；
5)将溶液A和溶液B混合溶液冷却至60℃，注入溶液C，充分搅拌混合均匀，冷却至室温后，补充无水乙醇至全量，搅拌均匀。
6)以0.45um微孔滤膜过滤，并灌装于5ml安瓿瓶中，封口。
7)121℃,30分钟灭菌。
本处方中，加入无水乙醇的目的，在于控制溶液总体积，并进一步控制原料药含量。故步骤4中所述的少量无水乙醇的用量比处方量略少，即可。
实施例2、安全性比较实验
按照CN 1073415C实施例2所提及磺酰胺类化合物的注射剂的制备处方及工艺制备对甲苯磺酰胺注射液和实施例1样品做对照，以小鼠为实验动物，尾静脉一次给药，做毒性对比实验。结果如下：
实施例1样品动物死亡率下降。CN 1073415C实施例2样品组LD50为11.30mg/kg,(95％可信限为9.47～13.13mg/kg),实施例1样品LD50为18.10mg/kg(95％可信限为15.2～21.0mg/kg)。经过如本专利的工艺改良后，即将原专利制剂辅料中对甲苯磺酸替换为2-乙基-1,3-己二醇后，药物LD50提高60％(P<0.01)。显著降低了药物毒性。
实施例3、疗效实验
本发明的实施例1经动物实验，表2给出肌注实施例1对小鼠肺癌生长情况的影响。
表2 肌注实施例1对小鼠肺癌生长的影响
实验结果显示：
1.实施例1注射液在0.5ml、1.0mI和2.0ml和2.0ml/kg/d×l0d剂量，对小鼠移植性肿瘤鼠肺癌有不同程度的抗瘤作用。抗瘤作用随剂量增加而加强。
2溶剂在2.0ml/kg/d x l0d剂量下，对小鼠肝癌和小鼠肉瘤S-180无抗瘤作用。
3说明本实验所选用的剂量下实施例1对小鼠肺癌有显著的抗瘤作用。
4.实施例1注射液对小鼠癌症治疗指数较高。
实施例4、临床试验研究
实施例1注射液(PTS注射液)局部肿瘤内注射治疗中央型肺癌严重气道阻塞患者的单臂临床试验研究
经广州呼吸疾病研究所及其他21个卫生部批准的临床研究机构对PTS注射液进行临床研究得出如下结论：
进入PTS临床试验可分析病人89例。其中有10例脱落，7例剔除(受试者不符合入选条件或研究者违规临床方案)仅作安全性评估，共计72例进入疗效分析。
72例受试者中，入组年龄范围在23－79之间，其中男性59例，女性13例。按肺癌分期：IV期有46例，IIIb期有22例，IIIa期有4例；按肿瘤位置分：大气道有6例，左主支气管有28例，右主支气管有30例，右中间支气管有8例。
有效性结果：
72例中央型肺癌受试者经2－4周的PTS局部目标肿瘤内注射治疗后：
主要疗效指标：管腔内目标病灶的客观缓解率——RECIST标准评估：采用CT评估，末次用药后7天内和退出期后30天管腔内目标病灶的客观缓解率分别为68.06％和48.61％。
主要疗效指标：管腔内目标病灶的客观缓解率——依据WHO标准：采用CT评估，末次用药后7天内和退出期后30天分别为77.78％和54.17％。
主要疗效指标：管腔内肿瘤阻塞改善率，采用CT评估，末次用药后7天内和退出 期后30天分别为70.45％和70.47％。
临床获益指标：与基线相比，肺功能指标FEV1末次用药后7天内出现具有统计学意义改善，改善率为34.72％，退出期后30天为18.06％；对不同叶段的肺不张患者总的复张率为44.44％(20/45)，其中按部位统计的复张率由高到低依次为右肺中叶50.00％，左肺固有43.75％，左肺下叶42.11％，右肺下叶38.46％，左肺舌叶35.00％，右肺上叶25.00％。
整体疗效分析，肿瘤内注射PTS后目标病灶明显缩小，客观缓解率和管腔内肿瘤阻塞改善率均接近70％，临床获益指标FEV1改善超过30％，肺复张率超过40％，以上指标直接显示患者在经过PTS治疗后目标病灶缩小，气道阻塞情况得到改善，说明经PTS治疗后呼吸功能得到显著和可测量的改善,生活质量提高。
安全性结果：
在本研究89例受试者治疗全程中，未见全身化疗药物常见的骨髓抑制，消化道反应等不良反应。
整个试验过程中对患者生命体征、体检情况、血液学检查、血生化检查、免疫学检查及心电图等多方面进行监测，均未见有统计学意义的变化。
表明瘤内局部注射PTS对患者的全身影响甚微。
实施例5、注射剂
制备方法同实施例1。
实施例6、注射剂
制备方法同实施例1。
实施例7、注射剂
制备方法同实施例1。

Claims (10)

  1. 一种磺酰胺类药物组合物，其特征在于，由以下原料加工制成：
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述磺酰胺类化合物选自以下一种或任意比例的两种或两种以上化合物的组成：
    其中，R＝H，C2H5或
  3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述磺酰胺类化合物选自：
  4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下原料加工制成：
  5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下原料加工制成：
  6. 根据权利要求1-5任一所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为注射用制剂。
  7. 权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    1)取处方量的磺酰胺类化合物、聚乙二醇-400及2-乙基-1,3-己二醇，置容器中，在85℃-95℃缓慢搅拌，混合物，得溶液A，备用；
    2)取处方量癸二酸及1,2-丙二醇于另一容器中，同样于85℃-95℃缓慢搅拌，混溶，得溶液B，备用；
    3)将上述所得溶液A和溶液B保持在85℃-95℃温度中混合，搅拌均匀，备用；
    4)取处方量二甲基亚砜和少量无水乙醇置容器中，搅拌混合均匀，得溶液C，备用；
    5)将溶液A和溶液B混合溶液冷却至60℃，注入溶液C，充分搅拌混合均匀，冷却至室温后，补充无水乙醇至全量，搅拌均匀；
    6)以0.45um微孔滤膜过滤，并灌装于5ml安瓿瓶中，封口；
    7)121℃,30分钟灭菌。
  8. 权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    1)取处方量的磺酰胺类化合物、聚乙二醇-400及2-乙基-1,3-己二醇，置容器中，在85℃-95℃缓慢搅拌，混溶，得溶液A，备用；
    2)取处方量癸二酸及1,2-丙二醇于另一容器中，同样于85℃-95℃缓慢搅拌，混溶，得溶液B，备用；
    3)将上述所得溶液A和溶液B保持在85℃-95℃温度中混合，搅拌均匀，备用；
    4)取处方量二甲基亚砜和少量无水乙醇置容器中，搅拌混合均匀，得溶液C，备用；
    5)将溶液A和溶液B混合溶液冷却至60℃，注入溶液C，充分搅拌混合均匀，冷却至室温后，补充无水乙醇至全量，搅拌均匀；
    6)以0.45um微孔滤膜过滤，并灌装于5ml安瓿瓶中，封口；
    7)121℃,30分钟灭菌。
  9. 权利要求1-5任一所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
  10. 权利要求1-5任一所述的药物组合物在制备治疗中央型肺癌的药物中的应用。
CN201680005040.2A 2015-01-06 2016-01-04 一种磺酰胺类药物组合物 Pending CN107205974A (zh)

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