CN102389410A - 对-甲苯磺酰胺在制备癌症治疗药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了对-甲苯磺酰胺在制备癌症治疗药物中的应用，如恶性表浅实体肿瘤治疗药物、肺癌治疗药物及肝癌治疗药物等。本药品在II期临床试验提供了充分的证据证明：1)本品对可以多种类型恶性肿瘤有明显的毒性，可以靶向性的将肿瘤组织杀死或损伤；2)本品对正常组织直接连接到肿瘤组织部位的毒性甚微。本药品可以通过肌肉、腹腔内或静脉注射和口服给药，具有发展为可以治疗多种不同类型癌症的抗癌药物的潜力。

Description

对-甲苯磺酰胺在制备癌症治疗药物中的应用

技术领域

本发明涉及癌症的治疗药物技术领域，特别涉及磺胺类药物在制备抗癌症药物中的应用领域。 

背景技术

公开号为CN1204511A，公开日为1999年1月13日，发明名称为“一种抗癌药物及其生产工艺”的中国发明专利申请公开了一种磺酰胺类药物，尤其公开了对甲基磺酰胺、邻甲苯磺酰胺在肝癌、肉瘤和乳腺癌的治疗上具有抗癌作用。 

发明内容

本发明的目的在于提供对甲苯磺酰胺在制备癌症药物上的应用。 

为了实现上述发明目的，本发明采用了以下技术方案：对-甲苯磺酰胺在制备癌症治疗药物中的应用。 

作为其中一种应用，本发明是对-甲苯磺酰胺在制备乳腺癌治疗药物中的应用。 

作为其中一种应用，本发明是对-甲苯磺酰胺在制备头颈部鳞状细胞癌治疗药物中的应用。 

作为其中一种应用，本发明是对-甲苯磺酰胺在制备肺癌治疗药物中的应用。 

作为其中一种应用，本发明是对-甲苯磺酰胺在制备肝癌治疗药物中的应用。 

作为其中一种应用，本发明是对-甲苯磺酰胺在制备恶性表浅实体肿瘤治疗药物中的应用。 

本发明是把对-甲苯磺酰胺药物具体应用在制备头颈部鳞状细胞癌治疗药物、乳腺癌治疗药物、肺癌治疗药物、肝癌治疗药物、恶性表浅实体肿瘤治疗药物之中。二期临床试验表明，该对-甲苯磺酰胺药物对肿瘤的杀伤力较强、对肿瘤有靶向性功能，且对人体未见明显副作用。 

美国至今尚未正式批准过任何一个瘤内和/或局部注射抗癌药物，其原因在 于：尚沒有发现一个抗癌药物可以同时满足以下两点要求，即1).对肿瘤组织要有明显靶向性毒性；2)对与肿瘤相接触部份的正常组织无明显毒性.。而本药品在II期临床试验提供了充分的证据证明：1)本品对可以多种类型恶性肿瘤有明显的毒性，可以靶向性的将肿瘤组织杀死或损伤；2)本品对正常组织直接连接到肿瘤组织部位的毒性甚微。 

PTS治疗产生的利益如下： 

·手术前局部和肿瘤内注射有助于预防肿瘤转移并减小瘤体大小，进而有助于减小手术范围。 

·手术后局部注射PTS可能有助于杀灭残留于局部的肿瘤细胞，特别是切缘为阳性的患者。 

·PTS与其它化疗或放疗联合使用，可以起到防止局部肿瘤复发或转移的作用，而不增加额外的毒副作用。 

PTS可以通过肌肉、腹腔内或静脉注射和口服给药，具有发展为可以治疗多种不同类型癌症的抗癌药物的潜力。 

具体实施方式

实施例1是对-甲苯磺酰胺药物的制备实施例 

将溶剂辅料PEG-400、1，2-丙二醇、辛二酸、对甲苯磺酸、二甲基亚砜、乙醇按添加比例混合，加热至80～110℃，搅拌，使之成为一清亮透明的油状液体。将对-甲苯磺酰胺逐渐加入上述油状液体中，边加边搅拌，待充分溶解后，过滤，冷却即得对-甲苯磺酰胺药物，其中每毫升含对苯磺酰胺345毫克。 

其中，各组份的质量百分含量如下表1： 

表1 

实施例2～6是由制备例1得到的对-甲苯磺酰胺药物的临床应用例。 

实施例2 

本例是对-甲苯磺酰胺注射液(PTS)肿瘤内注射治疗晚期恶性表浅实体肿瘤的疗效和安全性的II期临床病例。 

1、对甲苯磺酰胺注射液，目标肿瘤内局部注射，单次用药量根据肿瘤体积大小不同，给予局部注射≤10ml/次，1次/日，每周5次，周六、日停药，2-4周为一个标准治疗周期，最短用药周期不少于2周，最长不超过6周的时间。 

2、受试患者概况： 

总入组人数为114例，所有受试者均完成了一次性PTS肿瘤局部注射和临床观察，并进行了安全性评估，其中有2例患者因缺失注射后的肿瘤大小测量值，不参与疗效分析。在入组病人中，有12例患者年龄＞75岁，其中5例＞80岁，超过方案规定中的入选标准(18-75岁)，但仍纳入数据分析。 

3、治疗效果： 

根据影像学对目标肿瘤的评估，112例恶性表浅实体肿瘤受试者经2-4周的PTS局部肿瘤内注射治疗后，目标肿瘤有效缓解率：CR有2例，PR有10例，SD有86例，PD有14例。病灶有效缓解率(CR+PR)达到10.71％，疾病控制率(CR+PR+SD)为87.50％。说明PTS单药局部注射治疗恶性表浅实体肿瘤，可以有效缓解目标肿瘤。 

统计学分析全部可评估的受试者，经过注射PTS后对患者体力状态明显改善，并且出现明显的目标肿瘤细胞坏死，FACT评分显示患者的总体生理状况有了明显改善。 

4、不良反应： 

针对恶性表浅实体肿瘤患者的局部治疗，经局部注射后，未发现本药有明显的骨髓抑制、脱发等大多数化疗药常见的不良事件发生。 

不良反应的发生以药物肿瘤内局部注射引起的局部不良反应为主，其中注射 部位疼痛发生率最高为33.33％，其次为注射部位出血11.40％，局部肿胀11.40％，面部肿胀6.14％等，其他不良反应发生率都低于2.00％。 

整个试验过程中发生严重不良事件2例，其中1例为软腭鳞癌，治疗过程中出现严重出血，合并用药和治疗后痊愈，经研究者判断与本研究无关。另1例为喉癌术后气管造瘘口复发癌，治疗第38天患者出现颈总动脉破裂，抢救无效于当天死亡，经研究者判断与本研究有关，分析其原因，可能与发病部位血管丰富有直接关系。因此局部治疗必须避开血供丰富的肿瘤病灶的。 

以影像学检查测量肿瘤的最大直径判定治疗是否有效。将肿瘤完全消失判为CR，肿瘤最大直径(LD)减小超过30％判为PR，将LD增大20％以上判为PD，将LD在PR和PD之间的变化判为SD。但PTS属于局部注射治疗药，用全身化疗的疗效评估标准评判PTS局部注射治疗的疗效不完全适用。 

所以在此增加了肿瘤组织学病理評估的标准，以观察肿瘤组织的坏死与脱变作为本药主要疔效的评估依据。从总体上看，被注射的瘤体几乎全部出现大片坏死。这才是疗效的表现。从病理结果来看，所有入组患者的手术切除标本均出现了肿瘤坏死。这说明PTS局部杀伤肿瘤细胞的能力是肯定的。 

实施例3 

本例是广州医学院第一附属医院和北京肿瘤医院对-甲苯磺酰胺注射液(PTS)肿瘤内局部注射单药治疗晚期肺癌的疗效和安全性的II期临床病例。 

1、对甲苯磺酰胺注射液，目标肿瘤内局部注射，单次用药最大剂量周围型肺癌≤5ml/次、中央型肺癌≤4ml/次，每周1-3次，2-4周为一个治疗周期，最长不超过6周的时间。 

2、受试患者概况： 

进入II期试验可分析病人94例。包括周围型肺癌55例，中央型10例和胸腔积液23例。所有病人均进入安全性分析集，由于7例脱落，胸腔积液病人仅作安全性评估，共计65例进入疗效分析(FAS)。 

3、治疗效果： 

65例肺癌受试者经2-4周的PTS局部目标肿瘤内注射治疗后，肿瘤有效缓解率达到15.39％(95％CI：7.63-26.48)，其中CR 2例，PR 8例，SD 41例，PD有14例。10例中央型肺癌的亚组分析，有效缓解率达90.0％(2例CR，7 例PR)。受试者治疗前后体力状态、生活质量均较治疗前明显提高，统计学分析比较有显著意义，p＝0.0001。影像学评估目标肿瘤病灶的坏死细胞面积超过50％的病人数达81.03％，较治疗前明显提高。 

4、不良反应： 

在本研究94例受试者治疗全程中，总体药物相关不良事件发生率为40％，药物相关重要不良事件约20％，未发生严重不良事件。不良反应以局部不良反应为主，包括咳嗽出血和疼痛。未见和少见全身化疗药物常见的骨髓抑制，消化道反应等不良反应。 

整个试验过程中对患者生命体征、体检情况、血液学检查、血生化检查、免疫学检查及心电图等多方面进行监测，均未见有统计学意义的变化。表明瘤内局部注射PTS对患者的全身影响较轻。 

以上结果表明局部注射PTS治疗晚期肺癌的安全性好。 

上述试验数据中，实体肿瘤的大小及坏死比例在筛选期、退出期、治疗后4周随访的检测，是通过Hologic Model N-Hologic DELPHI的64排螺旋CT/MRI测量。 

采用RECIST标准评价肿瘤内局部注射PTS治疗晚期肺癌患者的疗效，有效率(CR+PR)达到16.07％，对9例中央型肺癌亚组的分析，客观有效率达88.89％。整个疗程结束后，目标肿瘤组织学变化明显，肿瘤坏死面积明显增多，患者ECOG分级体力状态有所改善，情绪和功能状况也可产生正面影响。说明PTS局部注射治疗晚期肺癌，可以有效缓解目标肿瘤，能够达到预期治疗和缓解目的。 

同时，由于瘤内局部注射给药，将药物对人体正常细胞的损害作用降低到最小，因此研究中未发生任何严重不良事件，也未见常规放化疗时经常出现的骨髓抑制、脱发及胃部不适等不良事件。 

但在整个试验过程中，除了有部分病例由于局部注射给药出现咳嗽、咯血和疼痛等不良反应外，未见其他有显著临床意义的不良事件报告。受试者总体治疗依从性良好。 

总之，目前的II期临床试验结果显示，局部注射PTS治疗晚期肺癌患者，尤其是中央型肺癌病人，可以局部破坏肿瘤组细胞，迅速控制局部病灶的发展，提高肿瘤的有效缓解和改善生活质量。 

实施例4 

本例是北京肿瘤医院和广州医学院第一附属医院对-甲苯磺酰胺注射液 (PTS)肿瘤内注射治疗晚期肝癌的疗效和安全性的II期临床病例。 

1、受试药物的规格： 

对甲苯磺酰胺注射液，经B超、X线或CT引导下，局部麻醉后，经皮穿刺目标肿瘤内局部注射。单次用药量根据肿瘤体积大小不同，给予局部注射3-10ml/次，1次/日，每周1-3次，根据病灶发展情况决定治疗次数。但治疗不得少于1次。 

2、受试患者概况： 

总入组人数为62例，所有受试者均完成了一次性PTS肿瘤局部注射，中位注射次数4次。在本研究入组的62例患者中，有2例患者年龄＞75岁，超过方案规定中的入选标准(18-75岁)，但仍纳入数据分析。1例为结肠癌肝转移，缺失治疗前的AFP检查，未列入统计之内。 

3、治疗效果： 

根据影像学对目标肿瘤的评估，62例肝癌受试者经1-4个治疗周期的PTS局部肿瘤内注射后，目标肿瘤有效缓解率：CR有0例，PR有4例，SD有46例(74.19％)，PD有12例。病灶有效缓解率(CR+PR)达到6.45％，目标肿瘤控制率超过80％。 

统计学分析全部可评估的受试者治疗前后ECOG的分级、FACT、组织学变化情况都有显著差异，说明经过注射PTS后对患者体力状态有所改善，并且经过局部注射PTS后目标肿瘤坏死面积明显增大，FACT评分出现明显好转，患者的总体生活质量有了明显提高。 

4、不良反应： 

在本研究62例受试者治疗全程中，总体药物相关不良事件发生率为54.84％，药物相关重要不良事件35.48％，未发生严重不良事件。由于肝脏组织的特殊性，经研究者判断与药物有关或可能有关的全身不良反应及局部不良反应中，以疼痛发生率最高为：30.65％。其他不良反应以发热(22.58％)、头痛(16.13％)和嗜睡(14.52％)为主。 

经对肝癌患者的局部注射后，未发现本药有明显的骨髓抑制、脱发等化疗药常见的反应。而疼痛反应与局部注射的给药途径有关。 

整个试验过程中对患者生命体征、体检情况、血液学检查、血生化检查、免 疫学检查及心电图等多方面进行监测，均未见有统计学意义的变化。表明局部注射PTS治疗晚期肝癌的安全性好。 

采用RECIST标准评价肿瘤内局部注射PTS治疗晚期肝癌患者的疗效，有效率(CR+PR)达到6.45％，疾病稳定者达72％，总体疾病控制率达78％。PTS的局部给药方法，避免了常见化疗的骨髓抑制、脱发等不良事件。整个疗程结束后，目标肿瘤组织学变化明显，肿瘤坏死面积明显增大，患者ECOG分级体力状态有所改善，FACT评分出现明显好转，患者的总体生活质量有了明显提高。说明PTS局部注射治疗晚期肝癌，可以有效缓解目标肿瘤，能够达到预期的控制肿瘤进展的目的。 

试验过程中，尽管近半数病例出现疼痛以及发热和头痛和嗜睡等不良反应，但很少影响治疗的依从性。 

总之，目前的II期临床试验结果显示，局部注射PTS治疗晚期肝癌患者，可以局部破坏肿瘤组细胞，控制局部病灶的发展，提高肿瘤的有效缓解。 

实施例5 

本例是广州医学院第一附属医院对-甲苯磺酰胺注射液(PTS)肿瘤内注射和局部给药对早期乳腺癌的II期临床病例。 

1、受试药物剂量及给药途径： 

对-甲苯磺酰胺(PTS)，单周期每天一次肿瘤内或局部注射； 

2.5mL(第一天)和5mL/每天(2至7天)。一个PTS疗程包括在9天中连续7天每天注射PTS(即7天用药，2天休整)。 

2、受试患者概况： 

入组20例早期乳腺癌病人，其中最后8例进行了药代动力学分析。平均年龄49.7岁(范围31-69岁)，全部为女性。筛选时确定T1期5例，T2期为15例，1例确定有腋窝有淋巴结转移。10例右侧乳腺癌、10例左侧乳腺癌。8例为绝经患者，12例非绝经患者，其中5例采用上环避孕、6例结扎避孕、1例口服避孕药和带套双重避孕。治疗前ECOG评分20例均为0分，治疗后ECOG评分20例亦均为0分。11例均行乳腺癌根治术，1例行乳腺癌保乳手术。 

3、治疗效果： 

(1)使用对-甲苯磺酰胺注射液(PTS)肿瘤内注射和局部给药治疗早期乳腺癌20例，在肿瘤大小的测定方面均为SD，肿物没有出现明显的缩小，主要可能和治疗前后测量的间隔时间短有关，对肿物缩小情况的观察，对照其它化疗药 物，时间应适当延长。 

(2)20例患者肿物的坏死程度均明显大大超过25％以上，大部的肿瘤坏死程度达到80％以上，同时在肿瘤周围可见有不同程度的中性粒细胞和NK细胞的存在，所以本药对肿瘤的杀伤力较强。 

(3)而同时肿物周边的正常组织未见明显坏死，这说明PTS对肿瘤有靶向性功能。 

(4)PTS局部注射对病人的体力和生活质量状况没有影响。病人生命体征、体重在治疗前后没有发生改变。 

4、不良反应： 

在整个治疗过程中未见到任何严重不良反应。其中1例出现皮下淤血、恶心以及心悸，2例出现皮下注射部位的疼痛，1例出现便秘。这些表现可能和注射药物有关、严重程度为轻度、均为暂时现象、部分病人经过临床处理，如便秘使用开塞露，全部病人上述症状均消失。没有出现皮肤水肿、皮肤坏死、局部肿胀、过敏、嗜睡、呕吐等不良反应。使用本药物过程中没有诱发一些合并病的发作，如哮喘、蚕豆病等。使用PTS注射的1至7天，注射药物前后体温、血压、脉搏等没有发生波动，没有诱发部分有高血压病人的血压升高，治疗前后体重没有发生明显的改变。在治疗前后的体格检查相同、心电图没有发生明显改变。 

以上结果表明：本次对甲苯磺酰胺注射液(PTS)II期临床观察的结果提示，PTS作为局部注射抗肿瘤药，对于早期乳腺癌的治疗疗效肯定，安全性和耐受性好，可以被所有入组患者接受。 

实施例6 

本例是中国医学科学院肿瘤医院对-甲基苯磺酰胺注射液(PTS)肿瘤内注射和局部给药治疗I期至II期头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的II期临床研究。 

1、受试药物剂量及给药途径： 

对-甲基苯磺酰胺(PTS)，肿瘤内和局部注射，第一天1.5mL，其后2至7天每天一次，每次3mL，单周期给药，包括在9天内连续7天每天注射PTS(即7天用药，2天休整)。 

2、受试患者概况： 

入组整个实验过程的有22例患者。22例患者均为初治的头颈部鳞状细胞癌， 其中男性13例，女性9例；年龄31-82岁，平均58.6岁；，齿龈癌2例，唇癌2例，颊粘膜癌2例，口底癌4例，皮肤鳞癌1例，舌癌9例，硬腭癌2例；T1，13例，T2，9例。 

3、治疗效果： 

(1)肉眼观察：所有患者均按试验程序完成试验。肉眼观察，直接测量肿瘤变化。试验结果如下：(PROTOCL)，CR 4例，(18.18％)；PR，17例，(77.27％)；SD，1例(4.45％)。(WHO)，CR 4例，(18.18％)；PR：11例，(50％)；NC，7例(31.82％)。结果显示：PTS针对肿瘤组织的靶向选择性功能为3.3(+)，达50-75％。 

(2)显微镜下观察： 

显微镜下观察PTS的靶向选择性功能：通过显微镜对肿瘤组织的坏死，肿瘤周边相连接正常组织的坏死，肿瘤外围正常组织的坏死程度的判定，对PTS针对肿瘤组织的靶向选择性功能进行判定。PTS针对肿瘤组织的靶向选择性功能32(+)；达50-70％。 

4、不良反应： 

在注射开始的2-3天有注射部位的疼痛，患者可耐受，无需特殊处理。2-3天后疼痛消失。肿瘤周边正常组织轻度可逆水肿，未见明显坏死。22例患者均随后接受手术治疗，术后切口一期愈合，无切口裂开、延期愈合等并发症的发生。肌酸和胆红素在PTS注射后轻度下降，碱性磷酸酶轻度升高，但均在正常范围之内。其余实验室指标在注射前后于统计学上无差异。说明PTS对血生化无毒性。 

以上结果表明： 

1.PTS对头颈部鳞癌有肯定的治疗效果，未见明显的毒副作用. 

2.在注射治疗的过程中，观察到PTS对肿瘤的疼痛有明显的抑制效果。 

3.随访19例(共22例，其中3例未能联系上)，最长时间15个月，平均时间半年。未见肿瘤复发者。 

综上所述，对-甲苯磺酰胺注射液(PTS)临床试验结果提示，PTS作为局部注射抗肿瘤药，其对早期乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、晚期肺癌、晚期肝癌和晚期恶性表浅实体肿瘤均具有肯定的治疗效果，且全身副作用较低，安全性较好。 

本发明可用其它的不违背本发明精神和主要特征的具体形式来概述。因此本发明的上述实施例只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明，权利要求书指出了本发明的范围，而上述的说明并未指出本发明的范围，因此，在与本发明权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应认为是包括在权利要求书范围内的。 

Claims (6)

1.对-甲苯磺酰胺在制备癌症治疗药物中的应用。

2.对-甲苯磺酰胺在制备乳腺癌治疗药物中的应用。

3.对-甲苯磺酰胺在制备头颈部鳞状细胞癌治疗药物中的应用。

4.对-甲苯磺酰胺在制备肺癌治疗药物中的应用。

5.对-甲苯磺酰胺在制备肝癌治疗药物中的应用。

6.对-甲苯磺酰胺在制备恶性表浅实体肿瘤治疗药物中的应用。