ES2696823T3

ES2696823T3 - Uso de icaritina para la preparación de una composición para el tratamiento de cáncer

Info

Publication number: ES2696823T3
Application number: ES14170515T
Authority: ES
Inventors: Kun Meng; Hongxia Ding; Shu Li; Ya Tuo; Yueqiu Shen
Original assignee: Beijing Shenogen Pharma Group Ltd
Current assignee: Beijing Shenogen Pharma Group Ltd
Priority date: 2013-05-31
Filing date: 2014-05-30
Publication date: 2019-01-18
Anticipated expiration: 2034-05-30
Also published as: US20140357876A1; EP2808016B1; EP2808016A1; US9301942B2; JP2014237642A; JP6433686B2

Abstract

Icaritina para su uso en el tratamiento de cáncer, en la que la composición está destinada a administrarse por vía oral a un paciente durante al menos un ciclo, comprendiendo cada ciclo un calendario de dosificación de 28 días continuo, y en la que dicha icaritina se administra al menos dos veces al día, a una dosificación diaria total de 800-1600 mg, dicha icaritina está destinada a administrarse por vía oral al paciente después de una comida, y en la que dicho cáncer se selecciona de entre cáncer de mama y hepatocelular.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de icaritina para la preparación de una composición para el tratamiento de cáncer

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de icaritina para la preparación de una composición para el tratamiento de cáncer.

Antecedentes de la invención

ER-a36 es un receptor de estrógenos descubierto recientemente, ubicado de manera predominante en la membrana plasmática y en el citoplasma, que se encuentra que media en rutas de señalización “no genómicas” iniciadas en membrana. Se ha reconocido la señal iniciada en membrana como una señal de respuesta rápida relacionada con estrógenos, y habitualmente activa la ruta de señalización tal como MAPK/ERK, fosfatidilinositol 3-cinasa y proteína cinasa C. Experimentos preclínicos dan a conocer que la expresión de ER-a36 en células tumorales parece impulsar la propagación de células de cáncer de mama. Además, se ha encontrado que se expresa ER-a36 en muchos cánceres y desempeña un papel importante en la progresión de cáncer y tumores.

La icaritina, haciendo referencia a la fórmula (I), es un monómero nuevo y eficaz obtenido mediante la hidrólisis enzimática de icariina, que es un principio activo aislado de la hierba Epimedium.

La icaritina se da a conocer en la patente china ZL.200780039276.9 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la proliferación anómala de células receptoras de estrógenos que expresan ER-a36, en la que las enfermedades comprenden varias variedades de cánceres.

El método de preparación de icaritina se da a conocer en el documento CN101302548B. En este método, se hidroliza icariina, como material de partida, con p-D-glucosidasa, se centrifuga y se disuelve el sedimento obtenido a partir de la centrifugación del producto de hidrólisis con acetona. Tras una segunda centrifugación y filtración, se recoge el sobrenadante. Se obtiene icaritina pura tras la recristalización del sobrenadante.

En la técnica anterior no se notifica nada sobre administrar icaritina a un sujeto.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a las realizaciones definidas en los puntos 1-4 a continuación:

1. Icaritina para su uso en el tratamiento de cáncer, en la que la composición está destinada a administrarse por vía oral a un paciente durante al menos un ciclo, comprendiendo cada ciclo un calendario de dosificación de 28 días continuo, y en la que dicha icaritina se administra al menos dos veces al día, a una dosificación diaria total de 800 1600 mg, dicha icaritina está destinada a administrarse por vía oral al paciente después de una comida, y en la que dicho cáncer se selecciona de cáncer de mama y hepatocelular.

2. Icaritina para su uso según el punto 1, en la que la icaritina se administra dos veces al día, a una dosificación diaria total de 1200-1600 mg.

3. Icaritina para su uso según el punto 1, en la que la icaritina se administra al paciente durante al menos 2 ciclos.

4. Icaritina para su uso según el punto 1, en la que dicho cáncer es cáncer hepatocelular.

En el presente documento se da a conocer además el uso de icaritina para la preparación de una composición para el tratamiento de cáncer.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona el uso de icaritina para la preparación de una composición para el tratamiento de cáncer, en el que la composición está destinada a administrarse por vía oral a un paciente durante al menos un ciclo, comprendiendo cada ciclo un calendario de dosificación de 28 días continuo, en el que la icaritina se administra al menos una vez al día, a una dosificación de 400-1800 mg al día.

Preferiblemente, la composición se administra por vía oral al paciente después de una comida.

Preferiblemente, la dosificación de icaritina son 600-1600mg dos veces al día.

Preferiblemente, la dosificación de icaritina son 800-1600mg dos veces al día.

Preferiblemente, la dosificación de icaritina son 1200-1600mg dos veces al día.

Preferiblemente, la dosificación de icaritina son 600-800mg dos veces al día.

Preferiblemente, la dosificación de icaritina son 600mg tres veces al día.

Preferiblemente, la composición se administra al paciente durante al menos 2 ciclos.

La ventaja de la presente invención es el descubrimiento por parte de los inventores del mejor patrón para administrar icaritina a un paciente para el tratamiento de cáncer. Los inventores han encontrado que los presentes métodos de administración tienen una eficacia mejorada con efectos secundarios reducidos.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 demuestra la farmacocinética de icaritina administrada a 800 mg una vez al día respectivamente antes o después de las comidas.

La figura 2 demuestra la farmacocinética de icaritina administrada a 1600 mg una vez al día respectivamente antes y después de una comida.

La figura 3 demuestra la farmacocinética de icaritina administrada a 400, 800 y 1600 mg una vez al día después de una comida.

La figura 4 demuestra una imagen de ecografía en modo B de un paciente con HCC en los ejemplos.

La figura 5 demuestra la curva de cambio de AFP de un paciente con HCC en los ejemplos.

La figura 6 demuestra el tiempo hasta la progresión de pacientes con HCC en los ejemplos.

La figura 7 demuestra la supervivencia global de pacientes con HCC en los ejemplos.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Tal como se usan en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados facilitados a continuación:

“Sujetos” o “pacientes” se refieren a mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a, seres humanos, que padecen cánceres.

“Dosis máxima tolerada (MTD)” significa la dosis más alta de un tratamiento radiológico o farmacológico que producirá el efecto deseado sin una toxicidad inaceptable. En la presente invención, la MTD es un nivel de dosis por debajo de la cohorte en la que 2 pacientes experimentaron una toxicidad limitante de la dosis relacionada con el fármaco en el ciclo 1.

“CR” significa que se alcanzó una respuesta completa después del tratamiento, es decir, todos los signos de cáncer en el paciente desaparecieron en respuesta al tratamiento.

“PR” significa que se alcanzó una respuesta parcial después del tratamiento, es decir, al final del tratamiento quedaba algo de enfermedad restante pero se alcanzó una reducción de la enfermedad del 30% o más en un examen clínico o rayos X o exploraciones en el paciente.

“SD” significa que se observó un estado patológico estable, es decir, al final del tratamiento, el estado patológico del paciente cambió poco con respecto a las condiciones antes del tratamiento.

“PD” significa que se observó un estado patológico progresivo, es decir, la enfermedad muestra más que un ligero aumento en el tamaño o extensión con o después del tratamiento.

“OS” significa días de supervivencia global de pacientes. La supervivencia global es una indicación de la proporción de personas dentro de un grupo que se espera que sigan vivas después de un tiempo especificado, teniendo en cuenta la muerte debida a cualquier causa, tanto relacionada como no relacionada con el cáncer en cuestión.

“TTP” significa el tiempo hasta la progresión en los pacientes, es decir, el periodo de tiempo desde la fecha del diagnóstico o el inicio del tratamiento para una enfermedad hasta que la enfermedad comienza a empeorar o propagarse a otras partes del cuerpo. En un ensayo clínico, medir el tiempo hasta la progresión es una manera de ver lo bien que funciona un nuevo tratamiento.

Ejemplos

Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención y no se pretende que limiten la invención.

I. Diseño del estudio

1. Fases del estudio

El ensayo clínico incluye dos fases: la fase I tiene como objetivo buscar la dosis máxima tolerada en los pacientes. La fase II tiene como objetivo obtener la dosificación de administración para los tratamientos de pacientes.

1.1 Fase 1a: Estudio de aumento de la dosis con pacientes que padecen cáncer de mama avanzado. Las cohortes de 3-6 pacientes recibieron una dosis, y se administraron por vía oral 6 dosis planificadas de 50, 100, 200, 400, 800, 1600 mg/día a los pacientes a lo largo de al menos un ciclo de 28 días.

1.2 Fase 1b: Se administraron dosis fijas de icaritina con 600 mg y 800 mg BID (“Bis en diem”, dos veces al día) a pacientes que padecían tumores sólidos avanzados durante al menos un ciclo de 28 días.

2. Criterios de inclusión principales

Fase Ia: Se seleccionaron mujeres con edades de >18 años y <65 años, que padecían cáncer de mama avanzado que no respondía a tratamientos convencionales previos, basándose en una puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de <1.

Fase Ib: Se seleccionaron pacientes con cáncer avanzado sin tratamiento convencional, especialmente pacientes con HCC con clase Child-Pugh A o B de la función hepática.

3. Criterios de exclusión principales

Fase Ib: Se excluyeron pacientes con los siguientes estados: puntuación de ECOG > 2, ANC < 1500 células/pl, plaquetas < 80.000 células/pl, Hb < 9,0 g/dl, bilirrubina > 1,5 x ULN, AST o ALT > 5x ULN, o albúmina < 2,8 g/dl. También se excluyeron las pacientes con los siguientes estados: quimioterapia sistémica previa, quimioembolización, inyección percutánea de etanol o cirugía para HCC < 30 días.

II. Ciclos de tratamiento, fase Ia

1. Datos demográficos de pacientes, fase Ia

2. Ciclos de tratamiento (28 días por ciclo)

| Pacientes totales | 18 (75%) | 2 (8,3%) | 2 (8,3%) | 2 (8,3%) | Se realizó la evaluación tumoral cada 28 días. No se observaron CR ni PR. Además, 1 paciente completó 9 ciclos.

3. Acontecimientos adversos de fase Ia

No se observó ningún acontecimiento adverso de G3/4. Otros acontecimientos adversos no indicados incluyeron mialgia, artralgia, hipertrigliceridemia, sofocos, anorexia, exantema y hemorragia vaginal, todos se produjeron en tan sólo 1 paciente.

4. Farmacocinética

Tal como se observa en la figura 1, la concentración en plasma de 800 mg de icaritina después de una comida es mayor que la concentración en plasma en ayunas de 800 mg de icaritina.

Tal como se observa en la figura 2, la concentración en plasma de 1600 mg después de una comida es mayor que la concentración en plasma en ayunas de 1600 mg de icaritina.

Por tanto, la biodisponibilidad es mejor con la dosificación después de las comidas que con la dosificación en ayunas.

Tal como se observa en la figura 3, con dosificaciones de 400 mg, 800 mg y 1600 mg de icaritina, la concentración en plasma de icaritina aumenta con la dosis, pero no con un patrón completamente lineal. La concentración en plasma máxima alcanzada por 800 mg de icaritina es próxima a la concentración en plasma de 1600 mg de icaritina. Además, se produce saturación de la adsorción con la administración de 1600 mg de icaritina.

Este estudio identifica que las semividas de 800 mg y 1600 mg de icaritina BID son respectivamente de 4,8 ± 2,7 h y 4,5 ± 0,8 h. Por tanto, la icaritina puede administrarse por vía oral dos o tres veces al día. Por comodidad para los pacientes, la icaritina puede administrarse dos veces al día en la fase Ib.

III. Estudio de pacientes con HCC en fase Ib

1. Datos demográficos de pacientes, pacientes con HCC en fase Ib

En esta etapa de fase Ib también se incluyeron 2 pacientes con MBC (cáncer de mama metastásico), 2 pacientes con CRC (cáncer colorrectal), 3 pacientes con ICC (colangiocarcinoma intrahepático), 1 paciente con cáncer de pulmón y 2 pacientes con diagnóstico clínico de HCC.

2. Acontecimientos adversos graves, fase Ib

A partir de los datos demográficos puede observarse que no se observó ningún acontecimiento adverso de G2 relacionado con el fármaco. El perfil de toxicidad relacionada con el fármaco fue similar al de la fase Ia, y sólo se observó un efecto adverso grave de neumonía durante el estudio, que no se consideró relacionado con el fármaco.

3. Eficacia en pacientes con HCC, fase Ib

Un ciclo eran 28 días y se realizó la evaluación tumoral cada 2 ciclos.

“*” significa basado en pacientes evaluables.

“#” significa que un paciente con HCC recibió 12 meses de icaritina antes de la PD y continuó con tratamiento de extensión fuera del estudio durante otros 3 meses antes de morir por parada cardiaca.

“&” significa que 3 pacientes continuaron con tratamiento de extensión fuera del estudio durante más de 3 meses. La figura 4a demuestra una imagen de ecografía en modo B de un paciente con HCC antes del tratamiento y la figura 4b demuestra una imagen de ecografía en modo B del paciente con HCC después del tratamiento, que muestra una completa desaparición de ganglios linfáticos abdominales después de ocho meses de tratamiento. La figura 5 demuestra que la AFP del paciente disminuye desde 5216 ng/ml hasta 3,53ng/ml a medida que avanza el tratamiento.

4. Supervivencia de pacientes con HCC en fase Ib

Tal como se observa en la figura 6, la mediana del TTP de pacientes con HCC era de 112. Haciendo referencia a la figura 7, un paciente sólo se incluyó en el estudio, de modo que se analizó la supervivencia de 17 pacientes. La figura 7 muestra que la mediana de la OS era de 113 días (CI del 95%: 32-265).

En conjunto, la icaritina hasta 1600 mg/d se toleró bien en pacientes con tumores malignos avanzados, y no se encontró ninguna toxicidad tolerada de la dosis en esta fase de ensayo clínico.

Los resultados de farmacocinética muestran una mejor biodisponibilidad en la dosificación con alimentos.

La icaritina muestra un posible efecto antitumoral en el cáncer de mama avanzado y eficacia prometedora en el cáncer hepatocelular.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Icaritina para su uso en el tratamiento de cáncer, en la que la composición está destinada a administrarse por vía oral a un paciente durante al menos un ciclo, comprendiendo cada ciclo un calendario de dosificación de 28 días continuo, y en la que dicha icaritina se administra al menos dos veces al día, a una dosificación diaria total de 800-1600 mg, dicha icaritina está destinada a administrarse por vía oral al paciente después de una comida, y en la que dicho cáncer se selecciona de entre cáncer de mama y hepatocelular.

2. Icaritina para su uso según la reivindicación 1, en la que la icaritina se administra dos veces al día, a una dosificación diaria total de 1200-1600 mg.

3. Icaritina para su uso según la reivindicación 1, en la que la icaritina se administra al paciente durante al menos 2 ciclos.

4. Icaritina para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho cáncer es cáncer hepatocelular.