CN111973581A - Zyz-802在制备治疗银屑病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及ZYZ-802在制备治疗银屑病药物中的应用,ZYZ-802的化学名称为S-炔丙基半胱氨酸,ZYZ-802的化学分子式为C6H9NO2S。本发明通过小鼠银屑病动物模型实验研究,表明ZYZ-802能够显著改善银屑病皮损和疾病严重程度,且在模型发病高峰时间即造模第3天时,对模型动物皮肤鳞屑产生等作用明显优于阳性对照组药甲氨蝶呤片。病理学检测表明,ZYZ-802两种给药途径均能够显著降低皮损的病理损伤,尤其对角质层和真皮层的改善更为显著,其中ZYZ-802皮肤涂抹给药能够有效降低表皮层损伤。且ZYZ-802给药组未见明显毒性,而甲氨蝶呤片组出现普遍体重减轻和多只动物死亡等明显毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物新用途技术领域,具体涉及ZYZ-802在制备治疗银屑病药物中的应用。
背景技术
银屑病俗称牛皮癣,是一种慢性炎症性皮肤病,病程较长,有易复发倾向,有的病例几乎终生不愈。目前临床多选择糖皮质激素、免疫抑制剂、维A酸类等药物控制和治疗,但是很难有非常理想的疗效。IL17等抗体虽然也批准了银屑病的治疗,但存在着价格昂贵,以及生物大分子特有的免疫原性副作用等缺点。虽然注意保湿,可以使用润肤露外涂,同时也可以选择中医药治疗、物理治疗等,但银屑病容易复发,到目前为止尚未有安全有效、低毒副作用且可以长期应用的药物。
ZYZ-802化学名称为S-炔丙基半胱氨酸(S-propargyl-cysteine,SPRC),是大蒜提取物烯丙基半胱氨酸(SAC)的结构类似物,其作用包括在体内促进释放气体信号分子--硫化氢,硫化氢在心脑血管领域的相关疾病有药理作用。本申请发明人在早期的研究工作中发现了ZYZ-802在治疗血液系统肿瘤、治疗消化系统肿瘤、治疗子宫内膜异位症及其粘连、治疗中枢神经系统疾病等方面的应用。除本申请的发明人以外,国内外有很多ZYZ-802药物应用相关的专利和论文发表。但是硫化氢供体ZYZ-802用于银屑病的治疗从未见相关报道。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的是提供ZYZ-802在制备治疗银屑病药物中的应用,本发明创造性地将ZYZ-802应用在银屑病的治疗上,ZYZ-802能够有效治疗银屑病且毒副作用低于现有的阳性药物。
为实现本发明的目的,ZYZ-802在制备治疗银屑病药物中的应用,ZYZ-802的化学名称为S-炔丙基半胱氨酸,ZYZ-802的化学分子式为C6H9NO2S。
进一步的技术方案是,该药物为口服药或外用药。
进一步的技术方案是,药物为单组分药物;或者该药物为组合物,ZYZ-802为组合物的有效组分或有效组分之一。
进一步的技术方案是,ZYZ-802在制备降低由银屑病导致皮肤红斑的药物中应用。
进一步的技术方案是,ZYZ-802在制备减少由银屑病导致鳞屑的药物中应用。
进一步的技术方案是,ZYZ-802在制备降低银屑病皮损面积和疾病严重程度指数的药物中应用。
进一步的技术方案是,ZYZ-802在制备降低由银屑病导致角质层损伤的药物中应用,角质层损伤包括Munro微脓肿、角化不全和/或角化过度。
进一步的技术方案是,ZYZ-802在制备降低由银屑病导致真皮层损伤的药物中的应用,真皮层损伤包括炎细胞浸润、乳头延伸和/或毛细血管扩张。
进一步的技术方案是,药物为皮肤涂抹用药物,ZYZ-802在制备降低由银屑病导致表皮层损伤的药物中应用,表皮层损伤包括上皮脚规则延长呈杵状、棘层肥厚和/或颗粒层消失。
相对于现有技术,本发明能够取得以下有益效果:
本发明涉及ZYZ-802在制备药物组合物中的应用,首次提出了ZYZ-802在制备银屑病相关疾病的药物组合物中的应用。本发明通过小鼠银屑病动物模型实验研究,表明ZYZ-802能够显著改善银屑病样皮损和疾病严重程度,且在模型发病高峰时间即造模第3天时,对模型动物皮肤鳞屑产生等作用明显优于阳性对照组药甲氨蝶呤片。病理学检测表明,ZYZ-802两种给药途径均能够显著降低皮损的病理损伤,尤其对角质层和真皮层的改善更为显著,其中ZYZ-802皮肤涂抹给药能够有效降低表皮层损伤。其机制与ZYZ-802抗炎和免疫调节作用有关。且ZYZ-802给药组未见明显毒性,而甲氨蝶呤片组出现普遍体重减轻和多只动物死亡等明显毒副作用。
附图说明
图1对应于表1,反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中红斑的影响。
图2对应于表2,反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中鳞屑的影响。
图3对应于表3,反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中增厚的影响。
图4对应于表4,反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中总评分的影响。
图5对应于表5,反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠体重的影响,图中(a)为起始体重,(b)为结束时的体重。
图6对应于表6,反映本发明实施例ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处角质层的病理损伤的影响。
图7对应于表7,反映本发明实施例ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处表皮层的病理损伤的影响。
图8对应于表8,反映本发明实施例ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处真皮层的病理损伤的影响。
图9对应于表9,反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型皮损处病理评分的影响。
图10为各实验组的病理照片,HE染色,200×。图中(a)为阴性对照组,(b)为模型组,(c)为MTX组,(d)为ZYZ-802-po组,(e)为ZYZ-802-transdermal组。
以下结合附图以及具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
具体实施方式
以下实施例通过实验研究ZYZ-802对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型的作用。
实验材料:
实验药物:ZYZ-802,批号FDU-ZYZ-018,纯度98%以上,性状白色粉末,有效期至2020.06.30。阳性对照药:甲氨蝶呤片(MTX),国药准字H31020644,上海上药信谊药厂有限公司产品,批号A036170401,有效期至2020.03.27。
实验动物:BABL/c小鼠,27只,雌性,体重18g至20g,SPF级,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。饲养条件:屏障环境,温度18℃至26℃,湿度40%至70%。实验动物使用许可证号:SYXK(京)2009-0004。动物饲料:SPF级,购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心,许可证号SCXK(军)2012-0003。
实验耗材:咪喹莫特乳膏(商品名:Aldara,艾达乐):进口药品注册证号H20160079,生产厂名称3M Health Care Limited,批号GUCO78B,有效期2021年2月。
实验方法:
(1)分组及造模:
动物随机分为5组,分别为阴性对照组、模型组、阳性对照药组(即MTX-1.5mg/kg口服给药组,简称MTX组)、ZYZ-802-25mg/kg口服给药组(简称ZYZ-802-po)、ZYZ-802-25mg/kg皮肤涂抹给药组(简称ZYZ-802-transdermal)。除模型组7只动物外,其余各组均5只动物。
用宠物电推剪及脱毛膏给小鼠背部去毛,面积约为1.5cm×2cm。除了阴性对照组动物外,每组动物均用咪喹莫特乳膏进行造模,即每天给予小鼠背部去毛部位的皮肤涂抹50mg的咪喹莫特乳膏,每天涂抹1次,连续7天。
(2)给药方式及PASI评分:
第0天造模结束后即开始灌胃或皮肤涂抹给药,每天1次,连续7天。
阴性对照组:每日灌胃给予蒸馏水。
模型组:每日灌胃给予蒸馏水。
阳性对照药组:MTX,1.5mg/kg,每日灌胃给药。
ZYZ-802-po组:ZYZ-802,25mg/kg,每日灌胃给药。
ZYZ-802-transdermal组:ZYZ-802,25mg/kg,每日皮肤涂抹给药。
首次造模次日开始每天对动物进行银屑病皮损面积和疾病严重程度—PASI(psoriasis area and severity index)评分。依据PASI评分标准,给予小鼠皮损处红斑(erythema),鳞屑(scales),及浸润增厚程度(thickness)给予0-4的积分,将三者积分相加得到总分。PASI评分标准:0,无;1,轻度;2,中度;3,重度;4,极重度。
(3)处理动物:
第7天将小鼠脱颈椎处死,并将动物背部脱毛处的皮肤取下,用4%多聚甲醛固定,进行病理分析。皮肤病理评分标准如下:
实验结果:
(1)PASI评分
PASI评分中的红斑评分如表1和图1所示。
表1 ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI红斑评分影响
注:**P<0.01,与模型组比较。aMTX组在第6天出现了2只动物死亡,第7天出现了1只动物死亡。
PASI评分中的鳞屑评分如表2和图2所示。
表2 ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI鳞屑评分影响
注:*P<0.05,与模型组比较;**P<0.01,与模型组比较。aMTX组在第6天出现了2只动物死亡,第7天出现了1只动物死亡。
PASI评分中的增厚评分如表3和图3所示。
表3.ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI增厚评分影响
注:*P<0.05,与模型组比较;**P<0.01,与模型组比较。aMTX组在第6天出现了2只动物死亡,第7天出现了1只动物死亡。
PASI评分中的总评分如表4和图4所示。
表4.ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI总评分影响
注:*P<0.05,与模型组比较,**P<0.01,与模型组比较。aMTX组在第6天出现了2只动物死亡,第7天出现了1只动物死亡。
由上可见,咪喹莫特涂抹小鼠背部皮肤,可以导致皮肤出现明显的红斑、鳞屑和增厚,ZYZ-802能够降低小鼠的PASI评分。具体表现为,口服给于模型动物ZYZ-802,能够在造模第5天明显降低红斑(参见表1、图1),在造模第3天显著减少皮肤鳞屑的产生(参见表2、图2),第3天的鳞屑评分优于阳性对照组药甲氨蝶呤片,虽然对皮肤增厚无明显影响(参见表3、图3),但在造模第4和第5天能够显著降低总的PASI评分(参见表4、图4)。经皮给于模型动物ZYZ-802亦能够在造模第3天显著降低总的PASI评分(参见表4、图4)。阳性药MTX也能够显著减轻银屑病样病理损伤,但具有较大毒性,导致了动物出现死亡。为进一步比较阳性药MTX和ZYZ-802的毒副作用,对每组的小鼠在实验开始时测量体重,并在实验结束后再次测量体重,药物对体重的影响如表5、图5所示。
表5.ZYZ-802对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠体重的影响
注:*P<0.05,与模型组比较。aMTX组在第6天出现了2只动物死亡,第7天出现了1只动物死亡。
可见,阳性药MTX给药组的小鼠体重显著降低,而ZYZ-802对动物体重无明显影响,ZYZ-802毒副作用小。
(2)病理分析结果
病理分析的病理照片如图10所示。其中,角质层的病理损伤评分如表6和图6所示。
表6.ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处角质层的病理损伤的影响
组别 | 动物只数 | 病理评分(Mean±SD) |
阴性对照组 | 5 | 0.0±0.0 |
模型组 | 7 | 1.9±0.7 |
MTX组 | 2<sup>a</sup> | 0.8±0.3<sup>*</sup> |
ZYZ-802-po组 | 5 | 1.1±0.2<sup>*</sup> |
ZYZ-802-transdermal组 | 5 | 1.1±0.2<sup>*</sup> |
注:*P<0.05,与模型组相比。aMTX组在第6天出现了2只动物死亡,第7天出现了1只动物死亡。
表皮层的病理损伤评分如表7和图7所示。
表7.ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处表皮层的病理损伤的影响
注:*P<0.05,与模型组相比;**P<0.01,与模型组相比。aMTX组在第6天出现了2只动物死亡,第7天出现了1只动物死亡。
真皮层的病理损伤评分如表8和图8所示。
表8.ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处真皮层的病理损伤的影响
注:***P<0.001,与模型组相比。aMTX组在第6天出现了2只动物死亡,第7天出现了1只动物死亡。
皮损处病理总评分如表9和图9所示。
表9 ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处病理评分的影响(总评分)
注:**P<0.01,与模型组相比,***P<0.001,与模型组相比。aMTX组在第6天出现了2只动物死亡,第7天出现了1只动物死亡。
病理学检测表明,ZYZ-802两种给药途径均能够显著降低皮损的病理损伤(参见表9、图9),尤其对角质层(参见表6、图6)和真皮层(参见表8、图8)的改善更为显著,其中ZYZ-802皮肤涂抹给药能够有效降低表皮层损伤(参见表7、图7)。阳性药MTX也能够显著减轻银屑病样病理损伤,但具有较大毒性,导致了动物出现死亡。
与PASI评分的结果比较可知,虽然部分的第6天和第7天ZYZ-802给药组的PASI总分略高于模型组(参见表4、图4),但两组间并没有统计学差异。由于PASI是主观通过观察动物皮肤的红斑、鳞屑和增厚来判断银屑病程度的指标,而病理评分则是更加客观评判的金指标,ZYZ-802给药组的病理评分是要显著优于模型组,更具有统计学意义。因此,ZYZ-802能够显著改善银屑病。
最后需要强调的是,以上所述仅为本发明的优选实施例,并不用于限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.ZYZ-802在制备治疗银屑病药物中的应用,ZYZ-802的化学名称为S-炔丙基半胱氨酸,ZYZ-802的化学分子式为C6H9NO2S。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物为口服药或外用药。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于:所述药物为单组分药物;或者所述药物为组合物,ZYZ-802为组合物的有效组分或有效组分之一。
4.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于:ZYZ-802在制备降低由银屑病导致皮肤红斑的药物中应用。
5.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于:ZYZ-802在制备减少由银屑病导致鳞屑的药物中应用。
6.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于:ZYZ-802在制备降低银屑病皮损面积和疾病严重程度指数的药物中应用。
7.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于:ZYZ-802在制备降低由银屑病导致角质层损伤的药物中应用,角质层损伤包括Munro微脓肿、角化不全和/或角化过度。
8.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于:ZYZ-802在制备降低由银屑病导致真皮层损伤的药物中的应用,真皮层损伤包括炎细胞浸润、乳头延伸和/或毛细血管扩张。
9.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于:所述药物为皮肤涂抹用药物,ZYZ-802在制备降低由银屑病导致表皮层损伤的药物中应用,表皮层损伤包括上皮脚规则延长呈杵状、棘层肥厚和/或颗粒层消失。
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