CN111973581A - Zyz-802在制备治疗银屑病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及ZYZ－802在制备治疗银屑病药物中的应用，ZYZ－802的化学名称为S－炔丙基半胱氨酸，ZYZ－802的化学分子式为C6H9NO2S。本发明通过小鼠银屑病动物模型实验研究，表明ZYZ－802能够显著改善银屑病皮损和疾病严重程度，且在模型发病高峰时间即造模第3天时，对模型动物皮肤鳞屑产生等作用明显优于阳性对照组药甲氨蝶呤片。病理学检测表明，ZYZ－802两种给药途径均能够显著降低皮损的病理损伤，尤其对角质层和真皮层的改善更为显著，其中ZYZ－802皮肤涂抹给药能够有效降低表皮层损伤。且ZYZ－802给药组未见明显毒性，而甲氨蝶呤片组出现普遍体重减轻和多只动物死亡等明显毒副作用。

Description

ZYZ-802在制备治疗银屑病药物中的应用

技术领域

本发明涉及药物新用途技术领域，具体涉及ZYZ-802在制备治疗银屑病药物中的应用。

背景技术

银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。目前临床多选择糖皮质激素、免疫抑制剂、维A酸类等药物控制和治疗，但是很难有非常理想的疗效。IL17等抗体虽然也批准了银屑病的治疗，但存在着价格昂贵，以及生物大分子特有的免疫原性副作用等缺点。虽然注意保湿，可以使用润肤露外涂，同时也可以选择中医药治疗、物理治疗等，但银屑病容易复发，到目前为止尚未有安全有效、低毒副作用且可以长期应用的药物。

ZYZ-802化学名称为S-炔丙基半胱氨酸(S-propargyl-cysteine，SPRC)，是大蒜提取物烯丙基半胱氨酸(SAC)的结构类似物，其作用包括在体内促进释放气体信号分子--硫化氢，硫化氢在心脑血管领域的相关疾病有药理作用。本申请发明人在早期的研究工作中发现了ZYZ-802在治疗血液系统肿瘤、治疗消化系统肿瘤、治疗子宫内膜异位症及其粘连、治疗中枢神经系统疾病等方面的应用。除本申请的发明人以外，国内外有很多ZYZ-802药物应用相关的专利和论文发表。但是硫化氢供体ZYZ-802用于银屑病的治疗从未见相关报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供ZYZ-802在制备治疗银屑病药物中的应用，本发明创造性地将ZYZ-802应用在银屑病的治疗上，ZYZ-802能够有效治疗银屑病且毒副作用低于现有的阳性药物。

为实现本发明的目的，ZYZ-802在制备治疗银屑病药物中的应用，ZYZ-802的化学名称为S-炔丙基半胱氨酸，ZYZ-802的化学分子式为C₆H₉NO₂S。

进一步的技术方案是，该药物为口服药或外用药。

进一步的技术方案是，药物为单组分药物；或者该药物为组合物，ZYZ-802为组合物的有效组分或有效组分之一。

进一步的技术方案是，ZYZ-802在制备降低由银屑病导致皮肤红斑的药物中应用。

进一步的技术方案是，ZYZ-802在制备减少由银屑病导致鳞屑的药物中应用。

进一步的技术方案是，ZYZ-802在制备降低银屑病皮损面积和疾病严重程度指数的药物中应用。

进一步的技术方案是，ZYZ-802在制备降低由银屑病导致角质层损伤的药物中应用，角质层损伤包括Munro微脓肿、角化不全和/或角化过度。

进一步的技术方案是，ZYZ-802在制备降低由银屑病导致真皮层损伤的药物中的应用，真皮层损伤包括炎细胞浸润、乳头延伸和/或毛细血管扩张。

进一步的技术方案是，药物为皮肤涂抹用药物，ZYZ-802在制备降低由银屑病导致表皮层损伤的药物中应用，表皮层损伤包括上皮脚规则延长呈杵状、棘层肥厚和/或颗粒层消失。

相对于现有技术，本发明能够取得以下有益效果：

本发明涉及ZYZ-802在制备药物组合物中的应用，首次提出了ZYZ-802在制备银屑病相关疾病的药物组合物中的应用。本发明通过小鼠银屑病动物模型实验研究，表明ZYZ-802能够显著改善银屑病样皮损和疾病严重程度，且在模型发病高峰时间即造模第3天时，对模型动物皮肤鳞屑产生等作用明显优于阳性对照组药甲氨蝶呤片。病理学检测表明，ZYZ-802两种给药途径均能够显著降低皮损的病理损伤，尤其对角质层和真皮层的改善更为显著，其中ZYZ-802皮肤涂抹给药能够有效降低表皮层损伤。其机制与ZYZ-802抗炎和免疫调节作用有关。且ZYZ-802给药组未见明显毒性，而甲氨蝶呤片组出现普遍体重减轻和多只动物死亡等明显毒副作用。

附图说明

图1对应于表1，反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中红斑的影响。

图2对应于表2，反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中鳞屑的影响。

图3对应于表3，反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中增厚的影响。

图4对应于表4，反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中总评分的影响。

图5对应于表5，反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠体重的影响，图中(a)为起始体重，(b)为结束时的体重。

图6对应于表6，反映本发明实施例ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处角质层的病理损伤的影响。

图7对应于表7，反映本发明实施例ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处表皮层的病理损伤的影响。

图8对应于表8，反映本发明实施例ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处真皮层的病理损伤的影响。

图9对应于表9，反映本发明实施例ZYZ-802对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型皮损处病理评分的影响。

图10为各实验组的病理照片，HE染色，200×。图中(a)为阴性对照组，(b)为模型组，(c)为MTX组，(d)为ZYZ-802-po组，(e)为ZYZ-802-transdermal组。

以下结合附图以及具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

以下实施例通过实验研究ZYZ-802对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型的作用。

实验材料：

实验药物：ZYZ-802，批号FDU-ZYZ-018，纯度98％以上，性状白色粉末，有效期至2020.06.30。阳性对照药：甲氨蝶呤片(MTX)，国药准字H31020644，上海上药信谊药厂有限公司产品，批号A036170401，有效期至2020.03.27。

实验动物：BABL/c小鼠，27只，雌性，体重18g至20g，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。饲养条件：屏障环境，温度18℃至26℃，湿度40％至70％。实验动物使用许可证号：SYXK(京)2009-0004。动物饲料：SPF级，购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心，许可证号SCXK(军)2012-0003。

实验耗材：咪喹莫特乳膏(商品名：Aldara，艾达乐)：进口药品注册证号H20160079，生产厂名称3M Health Care Limited，批号GUCO78B，有效期2021年2月。

实验方法：

(1)分组及造模：

动物随机分为5组，分别为阴性对照组、模型组、阳性对照药组(即MTX-1.5mg/kg口服给药组，简称MTX组)、ZYZ-802-25mg/kg口服给药组(简称ZYZ-802-po)、ZYZ-802-25mg/kg皮肤涂抹给药组(简称ZYZ-802-transdermal)。除模型组7只动物外，其余各组均5只动物。

用宠物电推剪及脱毛膏给小鼠背部去毛，面积约为1.5cm×2cm。除了阴性对照组动物外，每组动物均用咪喹莫特乳膏进行造模，即每天给予小鼠背部去毛部位的皮肤涂抹50mg的咪喹莫特乳膏，每天涂抹1次，连续7天。

(2)给药方式及PASI评分：

第0天造模结束后即开始灌胃或皮肤涂抹给药，每天1次，连续7天。

阴性对照组：每日灌胃给予蒸馏水。

模型组：每日灌胃给予蒸馏水。

阳性对照药组：MTX，1.5mg/kg，每日灌胃给药。

ZYZ-802-po组：ZYZ-802，25mg/kg，每日灌胃给药。

ZYZ-802-transdermal组：ZYZ-802，25mg/kg，每日皮肤涂抹给药。

首次造模次日开始每天对动物进行银屑病皮损面积和疾病严重程度—PASI(psoriasis area and severity index)评分。依据PASI评分标准，给予小鼠皮损处红斑(erythema)，鳞屑(scales)，及浸润增厚程度(thickness)给予0-4的积分，将三者积分相加得到总分。PASI评分标准：0，无；1，轻度；2，中度；3，重度；4，极重度。

(3)处理动物：

第7天将小鼠脱颈椎处死，并将动物背部脱毛处的皮肤取下，用4％多聚甲醛固定，进行病理分析。皮肤病理评分标准如下：

实验结果：

(1)PASI评分

PASI评分中的红斑评分如表1和图1所示。

表1 ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI红斑评分影响

注：^＊＊P＜0.01，与模型组比较。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

PASI评分中的鳞屑评分如表2和图2所示。

表2 ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI鳞屑评分影响

注：^＊P＜0.05，与模型组比较；^＊＊P＜0.01，与模型组比较。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

PASI评分中的增厚评分如表3和图3所示。

表3.ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI增厚评分影响

注：^＊P＜0.05，与模型组比较；^＊＊P＜0.01，与模型组比较。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

PASI评分中的总评分如表4和图4所示。

表4.ZYZ-802对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI总评分影响

注：^＊P＜0.05，与模型组比较，^＊＊P＜0.01，与模型组比较。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

由上可见，咪喹莫特涂抹小鼠背部皮肤，可以导致皮肤出现明显的红斑、鳞屑和增厚，ZYZ-802能够降低小鼠的PASI评分。具体表现为，口服给于模型动物ZYZ-802，能够在造模第5天明显降低红斑(参见表1、图1)，在造模第3天显著减少皮肤鳞屑的产生(参见表2、图2)，第3天的鳞屑评分优于阳性对照组药甲氨蝶呤片，虽然对皮肤增厚无明显影响(参见表3、图3)，但在造模第4和第5天能够显著降低总的PASI评分(参见表4、图4)。经皮给于模型动物ZYZ-802亦能够在造模第3天显著降低总的PASI评分(参见表4、图4)。阳性药MTX也能够显著减轻银屑病样病理损伤，但具有较大毒性，导致了动物出现死亡。为进一步比较阳性药MTX和ZYZ-802的毒副作用，对每组的小鼠在实验开始时测量体重，并在实验结束后再次测量体重，药物对体重的影响如表5、图5所示。

表5.ZYZ-802对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠体重的影响

注：^＊P＜0.05，与模型组比较。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

可见，阳性药MTX给药组的小鼠体重显著降低，而ZYZ-802对动物体重无明显影响，ZYZ-802毒副作用小。

(2)病理分析结果

病理分析的病理照片如图10所示。其中，角质层的病理损伤评分如表6和图6所示。

表6.ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处角质层的病理损伤的影响

组别	动物只数	病理评分(Mean±SD)
			阴性对照组	5	0.0±0.0
模型组	7	1.9±0.7
			MTX组	2<sup>a</sup>	0.8±0.3<sup>＊</sup>
ZYZ-802-po组	5	1.1±0.2<sup>＊</sup>
			ZYZ-802-transdermal组	5	1.1±0.2<sup>＊</sup>

注：^＊P＜0.05，与模型组相比。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

表皮层的病理损伤评分如表7和图7所示。

表7.ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处表皮层的病理损伤的影响

注：^＊P＜0.05，与模型组相比；^＊＊P＜0.01，与模型组相比。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

真皮层的病理损伤评分如表8和图8所示。

表8.ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处真皮层的病理损伤的影响

注：^＊＊＊P＜0.001，与模型组相比。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

皮损处病理总评分如表9和图9所示。

表9 ZYZ-802对小鼠银屑病模型皮损处病理评分的影响(总评分)

注：^＊＊P＜0.01，与模型组相比，^＊＊＊P＜0.001，与模型组相比。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

病理学检测表明，ZYZ-802两种给药途径均能够显著降低皮损的病理损伤(参见表9、图9)，尤其对角质层(参见表6、图6)和真皮层(参见表8、图8)的改善更为显著，其中ZYZ-802皮肤涂抹给药能够有效降低表皮层损伤(参见表7、图7)。阳性药MTX也能够显著减轻银屑病样病理损伤，但具有较大毒性，导致了动物出现死亡。

与PASI评分的结果比较可知，虽然部分的第6天和第7天ZYZ-802给药组的PASI总分略高于模型组(参见表4、图4)，但两组间并没有统计学差异。由于PASI是主观通过观察动物皮肤的红斑、鳞屑和增厚来判断银屑病程度的指标，而病理评分则是更加客观评判的金指标，ZYZ-802给药组的病理评分是要显著优于模型组，更具有统计学意义。因此，ZYZ-802能够显著改善银屑病。

最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.ZYZ－802在制备治疗银屑病药物中的应用，ZYZ－802的化学名称为S－炔丙基半胱氨酸，ZYZ－802的化学分子式为C₆H₉NO₂S。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物为口服药或外用药。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物为单组分药物；或者所述药物为组合物，ZYZ－802为组合物的有效组分或有效组分之一。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：ZYZ－802在制备降低由银屑病导致皮肤红斑的药物中应用。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：ZYZ－802在制备减少由银屑病导致鳞屑的药物中应用。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：ZYZ－802在制备降低银屑病皮损面积和疾病严重程度指数的药物中应用。

7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：ZYZ－802在制备降低由银屑病导致角质层损伤的药物中应用，角质层损伤包括Munro微脓肿、角化不全和/或角化过度。

8.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：ZYZ－802在制备降低由银屑病导致真皮层损伤的药物中的应用，真皮层损伤包括炎细胞浸润、乳头延伸和/或毛细血管扩张。

9.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物为皮肤涂抹用药物，ZYZ－802在制备降低由银屑病导致表皮层损伤的药物中应用，表皮层损伤包括上皮脚规则延长呈杵状、棘层肥厚和/或颗粒层消失。

Images