CN114028540B - 一种具有镇痛作用的组合物、微针贴片及其制备方法以及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有镇痛作用的组合物、微针贴片及其制备方法以及应用，本发明提供的组合物具有较低的刺激性、较快的起效速度和较强的镇痛作用，可治疗类风湿性关节炎肢体肿大和疼痛。

Description

一种具有镇痛作用的组合物、微针贴片及其制备方法以及 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有镇痛作用的组合物、微针贴片及其制备方法以及应用。
背景技术
临床上治疗类风湿性关节炎的药物总体上可分为三类：非甾体抗炎药、激素类药物、改善病情抗风湿药(DMARDs)；其中改善病情抗风湿药又分为传统合成DMARDs、生物制剂DMARDs和靶向合成DMARDs。
临床上用于治疗类风湿关节炎的非甾体抗炎药通常包括阿司匹林、布洛芬、等，该类药物多以口服为主，因“首过效应”药物消除严重，生物利用度低，其主要的不良反应为胃粘膜损伤，诱发和加重急性出血性胃炎和消化性溃疡。
临床上治疗类风湿关节炎的激素类药物通常包括地塞米松等糖皮质激素，该类药物以关节腔注射为主，起到对类风湿性关节炎的抗炎、消肿、缓解麻痹疼痛，其用药方式技术难度高，创伤性高易引起感染等并发症，患者依从性差，有研究表明即使是小剂量的糖皮质激素也能增加髋关节骨折的风险，不适合频繁给药。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有镇痛作用的组合物、微针贴片及其制备方法以及应用，本发明提供的组合物具有较低的刺激性、较快的起效速度和较强的镇痛作用，可治疗类风湿性关节炎肢体肿大和疼痛。
本发明提供了一种具有镇痛作用的组合物，包括以下重量份的组分：
1份的辣椒碱；
0.5～5份的蜂毒肽；
0.5～5份的利多卡因；
0.8～20份的雷公藤多苷；
0.8～20份的白芍总苷；
0.5～5份的艾拉莫德。
本发明还提供了一种用于治疗类风湿关节炎麻痹疼痛生物可降解的微针贴片，所述微针贴片中活性组分包括权利要求1所述的组合物。
优选的，所述微针贴片包括基衬层和针体层，所述针体层包括所述活性组分。
优选的，所述针体层由活性组分、增溶组分、高分子生物可降解聚合物骨架材料加工制备而成。
优选的，所述增溶组份包括乙醇、吐温80、丙二醇、聚乙二醇400、甘油和倍他环糊精中的一种或多种；
所述高分子生物可降解聚合物骨架材料选自聚乳酸、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙醇酸、聚已内酯、聚碳酸酯等聚合物中的一种或多种。
优选的，所述微针贴片的针体层的针高800～1000μm，针体基底宽度 200～400μm。
优选的，所述基衬层选自由聚维酮K90和聚谷氨酸钠中的一种或多种构成。
本发明还提供了一种上述微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
A)将活性组分、增溶组分、高分子生物可降解聚合物骨架材料混合均匀，得针体层原液，取针体层原液浇注到微针母模板中，经高速离心后使原液均匀填充于微针母模板的针腔中，干燥后针腔中形成针体层；
B)将基衬层材料用去离子水溶散得基衬层原液，再将基衬层原液浇注到上述微针母模板的上方，覆盖针体层，经高速离心后干燥，使基衬层和针体层牢固结合并成型，随后剥离微针母模板，得到微针贴片。
优选的，所述微针母模板的制备方法包括以下步骤：
将母模板材料聚硅氧烷和固化剂直链淀粉置于去离子水中搅拌分散，随后加热至糊化，冷却溶胀后进行真空干燥，将脱气的干燥混合物置于不锈钢金属微针模板表面，置于恒温干燥器中固化干燥后取出，从金属微针上剥离即可获得针体的聚硅氧烷微针母模板。
本发明还提供了一种上述组合物在制备适用于治疗治疗类风湿关节炎麻痹疼痛的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明提供了一种具有镇痛作用的组合物，包括以下重量份的组分：辣椒碱1份、蜂毒肽0.5～5份、利多卡因0.5～5份、雷公藤多苷0.8～20份、白芍总苷0.8～20份、艾拉莫德0.5～5份。本发明以辣椒碱、蜂毒肽、利多卡因、雷公藤多苷、白芍总苷、艾拉莫德为活性组分，6种活性组分的组合配伍有协同增效的作用，具有明显的抗类风湿性关节炎和缓解关节麻痹疼痛的作用。其中，辣椒碱为主要的镇痛成分，蜂毒肽具有强烈的抗炎活性，同时对关节软骨细胞具有保护作用，两者相须为用，蜂毒肽消炎的同时可以提高辣椒碱的镇痛效果，降低辣椒碱的剂量。利多卡因可以消除辣椒碱对皮肤组织辛辣、刺激的不良反应，同时有局部麻醉镇痛作用。艾拉莫德能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白的产生，具有自身免疫调节作用。雷公藤多苷和白芍总苷有免疫抑制作用，与艾拉莫德有协同抗风湿作用。
另外，本发明将活性组分与特定用法用量的增溶组分、生物可降解骨架材料，通过特定制备方法制成穿刺性能良好的生物可降解微针，该微针能刺破角质层并产生释药微通道，可增加药物的渗透性、利用度和起效速度，将药物以微创方式输送到患者关节滑膜中，能给迅速起到镇痛作用，并随着药物的释放起效起到抗类风湿关节炎的作用。
具体实施方式
本发明提供了一种具有镇痛作用的组合物，包括以下重量份的组分：辣椒碱1份、蜂毒肽0.5～5份、利多卡因0.5～5份、雷公藤多苷0.8～20份、白芍总苷0.8～20份、艾拉莫德0.5～5份。
在本发明中，所述具有镇痛作用的组合物以1重量份的辣椒碱为基准，包括0.5～5份的蜂毒肽，优选为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5，或 0.5～5份之间的任意值。
所述具有镇痛作用的组合物还包括0.5～5份的利多卡因，优选为0.5、1、 1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5，或0.5～5份之间的任意值。
所述具有镇痛作用的组合物还包括0.8～20份雷公藤多苷，优选为0.8、1、 2、3、4、5、7、10、12、15、18、20，或0.8～20份之间的任意值。
所述具有镇痛作用的组合物还包括0.8～20份白芍总苷，优选为0.8、1、2、 3、4、5、7、10、12、15、18、20，或0.8～20份之间的任意值。
所述具有镇痛作用的组合物还包括0.5～5份的艾拉莫德，优选为0.5、1、 1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5，或0.5～5份之间的任意值。
本发明还提供了一种用于治疗类风湿关节炎麻痹疼痛生物可降解的微针贴片，所述微针贴片中活性组分包括上述组合物。具体可以用于关节滑膜炎的治疗。
本发明将所述具有强效镇痛作用的活性组分制备成刺激性低、起效快、生物可降解的微针贴片，该微针贴片具有缓解侵蚀性滑囊炎疼痛的作用。
本发明将组合物用于微针贴片中，微针的直径通常为几百微米的级别，其仅可穿透皮肤的表皮和上皮部位，不伤及真皮中的毛细血管和神经，微针结合药物治疗可实现化药或生物制品的全身或局部的药物递送，属于微创的、半侵入式的经皮给药系统。微针经皮给药的方式可实现药物由表皮向体内局部或全身递送，避免胃肠道的降解的同时避开了肝脏的“首过效应”，具有微创性，患者依从性好，可实现自行给药。生物可降解微针通过基质的降解实现药物的释放，基质材料可降解为无毒成分并通过身体代谢途径实现体内清除。
本发明适用于类风湿性关节炎麻痹疼痛的微针贴片，是一种全新的治疗类风湿性关节炎麻痹疼痛的治疗方式，微针的锥形三维结构可以刺穿皮肤厚约10-20μm的角质层并产生释药微通道，因微针突破经皮给药的皮肤屏障，可增加药物的渗透性、利用度和起效速度，将药物以微创方式输送到患者关节滑膜中，起到快速镇痛和抑制类风湿性关节炎的作用。
本发明提供的微针贴片包括基衬层和针体层，所述针体层包括所述活性组分。
在本发明中，所述针体层由活性组分、增溶组分、高分子生物可降解聚合物骨架材料加工制备而成。
其中，所述增溶组份包括乙醇、吐温80、丙二醇、聚乙二醇400、甘油和倍他环糊精中的一种或多种；所述倍他环糊精选自羟丙基倍他环糊精、羟乙基倍他环糊精、甲基倍他环糊精、磺丁基倍他环糊精钠其中的一种或多种。
所述高分子生物可降解聚合物骨架材料选自聚乳酸、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙醇酸、聚已内酯、聚碳酸酯等聚合物中的一种或多种。
在本发明中，所述活性组分、增溶组分、高分子生物可降解聚合物骨架材料的质量比为1：(1.5～22.5)：(0.3～4.5)，优选为1：(2～20)：(0.5～4)，进一步优选为1：(5～15)：(1～2)。
在本发明中，所述微针贴片的针体层的针高800～1000μm，优选为800、 900、1000，或800～1000μm之间的任意值，针体基底宽度200～400μm，优选为200、300、400，或200～400μm之间的任意值。
所述微针贴片上的针体呈阵列排布，相邻针体的距离为100～300μm，优选为100、200、300，或100～300μm之间的任意值。在本发明的一些具体实施方式中，所述针体为10*10排布的针体，即针体共10排，每排10个。
在本发明中，所述基衬层选自由聚维酮K90和聚谷氨酸钠中的一种或多种构成。所述基衬层的厚度为50～500μm，优选为100～400μm，进一步优选为200～300μm。
本发明还提供了一种上述微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
A)将活性组分、增溶组分、高分子生物可降解聚合物骨架材料混合均匀，得针体层原液，取针体层原液浇注到微针母模板中，经高速离心后使原液均匀填充于微针母模板的针腔中，干燥后针腔中形成针体层；
B)将基衬层材料用去离子水溶散得基衬层原液，再将基衬层原液浇注到上述微针母模板的上方，覆盖针体层，经高速离心后干燥，使基衬层和针体层牢固结合并成型，随后剥离微针母模板，得到微针贴片。
具体的，本发明首先制备微针母模板，所述微针母模板的制备方法包括以下步骤：
将母模板材料聚硅氧烷和固化剂直链淀粉置于去离子水中搅拌分散，随后加热至糊化，冷却溶胀后进行真空干燥，将脱气的干燥混合物置于不锈钢金属微针模板表面，置于恒温干燥器中固化干燥后取出，从金属微针上剥离即可获得针体的聚硅氧烷微针母模板。
其中，所述聚硅氧烷选自聚二甲基硅氧烷、环甲基硅氧烷、氨基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷、聚醚聚硅氧烷共聚物等一种或多种。
所述糊化的温度为65～85℃，优选为70～80℃。
本发明还提供了一种上述组合物在制备适用于治疗类风湿关节炎麻痹疼痛的药物中的应用。
本发明还提供了一种上述组合物在制备适用于治疗自身免疫性、侵蚀性关节滑膜炎麻痹疼痛的药物中的应用。
所述药物的制剂形式可以为微针贴片、贴剂、贴膏剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂。
本发明以辣椒碱、蜂毒肽、利多卡因、雷公藤多苷、白芍总苷、艾拉莫德为活性组分，6种活性组分的组合配伍有协同增效的作用，具有明显的抗类风湿性关节炎和缓解关节麻痹疼痛的作用。其中，辣椒碱为主要的镇痛成分，蜂毒肽具有强烈的抗炎活性，同时对关节软骨细胞具有保护作用，两者相须为用，蜂毒肽消炎的同时可以提高辣椒碱的镇痛效果，降低辣椒碱的剂量。利多卡因可以消除辣椒碱对皮肤组织辛辣、刺激的不良反应，同时有局部麻醉镇痛作用。艾拉莫德能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白的产生，具有自身免疫调节作用。雷公藤多苷和白芍总苷有免疫抑制作用，与艾拉莫德有协同抗风湿作用。
另外，本发明将活性组分与特定用法用量的增溶组分、生物可降解骨架材料，通过特定制备方法制成穿刺性能良好的生物可降解微针，该微针能刺破角质层并产生释药微通道，可增加药物的渗透性、利用度和起效速度，将药物以微创方式输送到患者关节滑膜中，能给迅速起到镇痛作用，并随着药物的释放起效起到抗类风湿关节炎的作用。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的具有镇痛作用的组合物、微针贴片及其制备方法以及应用进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
对比例1
本实施例与实施例1的区别仅在于，活性组分仅包含辣椒碱1份、蜂毒肽3份、利多卡因3份，其余同实施例1。
对比例2
本实施例与实施例1的区别仅在于，活性组分仅包含雷公藤多苷8份、白芍总苷8份、艾拉莫德3份
对比例3
本实施例与实施例1的区别仅在于，高分子可生物降解的聚合物骨架材料包含聚乙醇酸13份，辅以增粘剂乳糖5份，其余同实施例1。
实施例1
本实施例提供的适用于麻痹疼痛的生物可降解的微针贴片，由基衬层和针体层构成，其中，所述针体层由活性组分、增溶组分、高分子生物可降解聚合物骨架材料构成；其中，基衬层由聚维酮K90、聚谷氨酸钠构成。
本实施例中活性组分包含：辣椒碱1份、蜂毒肽3份、利多卡因3份、雷公藤多苷8份、白芍总苷8份、艾拉莫德3份。其中，活性组分的增溶组分为乙醇35份、吐温80 3份、丙二醇3份、聚乙二醇400 3份、甘油3份、磺丁基倍他环糊精钠10份、水35份。将活性组分与增溶组分搅拌混合并分散均匀，得活性组分水溶液。
本实施例中高分子生物可降解的聚合物骨架材料包含：聚乙二醇二丙烯酸酯13份，辅以增粘剂乳糖5份。
本实施例中基衬层包含：聚维酮K90 2份、聚谷氨酸钠3份
本实施例提供的适用于麻痹疼痛的生物可降解的微针贴片的加工制备方法如下：
制备聚硅氧烷微针母模板：将母模板材料聚硅氧烷(本案例选择聚二甲基硅氧烷)和固化剂直链淀粉置于去离子水中搅拌分散，随后加热至70℃糊化，冷却溶胀后进行真空干燥，将脱气的干燥混合物置于市售的不锈钢金属微针模板表面，金属微针模板有10*10排列的针体，针高900μm，针体基底宽度300μm，置于恒温干燥器中固化干燥后取出，从金属微针上轻轻剥离即可获得10*10针体的聚硅氧烷微针母模板。
制备针体层：将所述活性组分、包合物、高分子生物可降解聚合物骨架材料混合均匀，得针体层原液，取针体层原液浇注到微针母模板中，经高速离心后使原液均匀填充于微针母模板的针腔中，干燥后针腔中形成针体层。
制备基衬层：将基衬层材料用去离子水溶散得基衬层原液，再将基衬层原液浇注到上述微针母模板的上方，覆盖针体层，经高速离心后干燥，使基衬层和针体层牢固结合并成型，随后剥离微针母模板，即得自制微针贴片。
动物实验1：鼠皮穿刺实验确认针体层的机械强度
取剃净毛发的鼠皮，剔除鼠皮内侧的肌肉和脂肪组织，使用生理盐水清洗，并用吸水纸吸干鼠皮表面水分。将鼠皮外侧面朝上放置，使用实施例1 和对比例1～3制备的微针贴片按压鼠皮5min，用4％台盼蓝溶液染色1min，并用棉签擦拭鼠皮表面残留的台盼蓝溶液至干净，通过观察鼠皮上微针形成的孔洞，判断微针的穿刺效果。
穿刺结果：实施例1、对比例1和对比例2微针穿刺的鼠皮形成致密、均匀分布的蓝色孔洞，穿刺结果良好；对比例3微针穿刺的鼠皮形成稀疏、少量分布的浅蓝色孔洞，穿刺结果不良；说明针体层选用聚乙二醇二丙烯酸酯和乳糖为骨架材料的机械硬度较好，穿刺性能优良。故针体层骨架材料优选为聚乙二醇二丙烯酸酯和乳糖。
动物实验2：小鼠压板缩爪反应实验确认微针贴片的镇痛作用
小鼠压板缩爪反应模型的制备：小鼠后足注入鹿角菜制备炎症痛模型。
量化指标：对炎症痛模型小鼠使用实施例1和对比例1-3制备的微针贴片，通过智能热板仪测量炎症小鼠后爪缩爪反应潜伏期，作为微针贴片对炎症小鼠镇痛作用的衡量指标。
量化实验分为五组，每组10只小鼠。前四组小鼠在实验前分别测定其对疼痛的基础反应指标，即对固定痛阈的缩足时间，随后给前四组炎症小鼠足部注射鹿角菜制备炎症痛模型，再对前四组炎症小鼠足部分别施用实施例1 微针贴片、对比例1微针贴片、对比例2微针贴片、双氯芬酸钠乳膏，随后在30min、60min、90min分别测量前四组小鼠的疼痛反应指标。第五组小鼠作为空白不作任何处理(同步测量其痛阈)。
数据均采用SPSS(23.0版)统计软件进行分析，计量资料采用“均数±标准差(X±S)表示”，多组间均数比较采用单因素方差分析，两组间均数比较采用独立样本t检验，组内前后均数比较采用配对样本t检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
微针贴片对小鼠压板实验镇痛作用的影响见表1所示
表1小鼠压板实验结果
单因素ANOVA分析结果表明，从实验结果可知，对比例1组与双氯芬酸钠乳膏组比较，两组小鼠对固定痛阈的缩足时间没有明显的区别(P＞0.05)，说明活性组分仅包含辣椒碱、蜂毒肽、利多卡因有明显的镇痛作用；与空白组比较，实施例1、对比例1和对比例2微针贴片均有不同强度的镇痛作用(P ＜0.05)，强度依次递减。活性组分包含辣椒碱、蜂毒肽、利多卡因、雷公藤多苷、白芍总苷、艾拉莫德的组合镇痛强度最强。
动物实验3：Ⅱ型胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型实验确认微针贴片抗类风湿性关节炎作用
Ⅱ型胶原诱导型关节炎(CIA)溶液的配置：用0.1M的醋酸溶液溶解Ⅱ型胶原蛋白，配制成浓度为2g/L的Ⅱ型胶原乙酸溶液；再使用2g/L牛Ⅱ型胶原乙酸溶液与与等体积的不完全弗氏佐剂(IFA)充分混合乳化，得CIA溶液。
Ⅱ型胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型的建立：每只大鼠尾根部皮内注射 0.2ml的CIA溶液，第7天用同样方法进行第2次免疫，每只大鼠尾根部皮内注射0.1ml的CIA溶液。注射两周后观察大鼠足部小趾关节轻微肿胀，即可判断大鼠关节炎建模成功。
实验将大鼠分为实验组和空白组，每组10只大鼠，空白实验组大鼠不作任何处理，两组大鼠在实验前分别测量其正常足部的肿胀度指标。随后给实验组大鼠尾部注射CIA溶液制备关节炎模型，建模后的第7天测量大鼠关节炎足部的肿胀度，判断建模成功后，给实验组大鼠使用实施例1微针贴片，分别在第7天、第14天、第21天分别测量大鼠足部的肿胀度。空白组大鼠同步测量足部肿胀度。使用微针贴片对大鼠足部肿胀度的影响见表2
表2大鼠足部肿胀度实验结果
经配对样本t检验，实施例1大鼠在建模后第七天的足部肿胀度与实验前有明显的差异(P＜0.05)，说明该组大鼠建模成功；实施例1大鼠用药后的第7天、第14天、第21天的足部肿胀度与实验前的差异不明显(P＞0.05)，说明实施例1含活性组分的微针贴片具有抗类风湿关节炎的作用。
实施例2
本实施例提供的适用于麻痹疼痛的生物可降解的微针贴片，其结构和组成同“实施例1”。
本实施例与实施例1的区别在于，活性组分的重量份为：辣椒碱1份、蜂毒肽0.5份、利多卡因0.5份、雷公藤多苷0.8份、白芍总苷0.8份、艾拉莫德0.5份。增溶组分同实施例1。
本实施例提供的适用于麻痹疼痛的生物可降解的微针贴片的加工制备方法同“实施例1”。
动物实验4：小鼠压板缩爪反应实验确认微针贴片的镇痛作用
小鼠压板缩爪反应模型的制备同实施例1。
量化指标同实施例1。
量化实验分为三组，前二组小鼠在实验前分别测定其对疼痛的基础反应指标，即对固定痛阈的缩足时间，随后给前二组炎症小鼠足部注射鹿角菜制备炎症痛模型，再对前二组炎症小鼠足部分别施用本实施例(即实施例2)微针贴片和双氯芬酸钠乳膏，随后在30min、60min、90min分别测量前二组小鼠的疼痛反应指标。第三组小鼠作为空白不作任何处理(同步测量其痛阈)。
本例微针贴片对小鼠压板实验镇痛作用的影响见表3所示
表3小鼠压板实验结果
单因素ANOVA分析结果表明，用药后的缩足反应时间，实施例2与空白组存在明显的差异(P＜0.05)，说明实施例2的活性组分具有确切的镇痛作用。同时，实施例2与实施例1比较，用药后缩足反应时间的差异具有统计学意义(P＜0.05)，说明实施例2活性组分的镇痛作用明显小于实施例1。
动物实验5：Ⅱ型胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型实验确认微针贴片抗类风湿性关节炎作用
Ⅱ型胶原诱导型关节炎(CIA)溶液的配制同实施例1。
Ⅱ型胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型的建立同实施例1。
实验将大鼠分为实验组和空白组，每组10只大鼠，空白实验组大鼠不作任何处理，两组大鼠在实验前分别测量其正常足部的肿胀度指标。随后给实验组大鼠尾部注射CIA溶液制备关节炎模型，建模后的第7天测量大鼠关节炎足部的肿胀度，判断建模成功后，给实验组大鼠使用实施例2微针贴片，分别在第7天、第14天、第21天分别测量大鼠足部的肿胀度。空白组大鼠同步测量足部肿胀度。使用微针贴片对大鼠足部肿胀度的影响见表4
表4大鼠足部肿胀度实验结果
经配对样本t检验，实施例2大鼠在建模后第七天的足部肿胀度与实验前有明显的差异(P＜0.05)，说明该组大鼠建模成功；实施例2大鼠用药后的第 7天、第14天、第21天的足部肿胀度与建模后的差异明显(P＜0.05)，说明大鼠在关节炎诱导足部肿胀后，使用实施例2微针贴片后第七天开始对鼠足炎症肿胀具有改善和抑制作用。同时，统计分析结果表明实施例2用药后鼠足的肿胀度明显高于实施例1(P＜0.05)，初步分析结果为实施例2活性组分的重量份小于实施例1，抗类风湿活性强度低于实施例1。
实施例3
本实施例提供的适用于麻痹疼痛的生物可降解的微针贴片，其结构和组成同“实施例1”。
本实施例与实施例1的区别在于，活性组分的重量份为：辣椒碱1份、蜂毒肽5份、利多卡因5份、雷公藤多苷20份、白芍总苷20份、艾拉莫德5 份。增溶组分同实施例1。
本实施例提供的适用于麻痹疼痛的生物可降解的微针贴片的加工制备方法“实施例1”。
动物实验6：小鼠压板缩爪反应实验确认微针贴片的镇痛作用
小鼠压板缩爪反应模型的制备同实施例1。
量化指标同实施例1。
量化实验分为三组，前二组小鼠在实验前分别测定其对疼痛的基础反应指标，即对固定痛阈的缩足时间，随后给前二组炎症小鼠足部注射鹿角菜制备炎症痛模型，再对前二组炎症小鼠足部分别施用本实施例(即实施例3)微针贴片和双氯芬酸钠乳膏，随后在30min、60min、90min分别测量前二组小鼠的疼痛反应指标。第三组小鼠作为空白不作任何处理(同步测量其痛阈)。
本例微针贴片对小鼠压板实验镇痛作用的影响见表5所示
表5小鼠压板实验结果
单因素ANOVA分析结果表明，用药后的缩足反应时间，实施例3与空白组存在明显的差异(P＜0.05)，说明实施例3活性组分具有延长痛阈反应时间的作用，对炎症疼痛具有抑制活性。同时，实施例3用药后缩足反应时间明显小于实施例1(P＜0.05)，说明实施例3活性组分对痛阈的延长作用明显低于实施例1。实施例3活性组分重量份大于实施例1，而对疼痛的抑制作用低于实施例1，分析原因为微针的透皮给药途径存在透皮吸收的峰值，皮肤对活性组分的吸收存在最大量，超过吸收最大值时皮肤对活性组分的吸收达到瓶颈，即使增加活性组分的浓度，皮肤对其吸收趋于平缓。
动物实验7：Ⅱ型胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型实验确认微针贴片抗类风湿性关节炎作用
Ⅱ型胶原诱导型关节炎(CIA)溶液的配制同实施例1。
Ⅱ型胶原诱导关节炎(CIA)大鼠模型的建立同实施例1。
实验将大鼠分为实验组和空白组，每组10只大鼠，空白实验组大鼠不作任何处理，两组大鼠在实验前分别测量其正常足部的肿胀度指标。
随后给实验组大鼠尾部注射CIA溶液制备关节炎模型，建模后的第7天测量大鼠关节炎足部的肿胀度，判断建模成功后，给实验组大鼠使用实施例3 微针贴片，分别在第7天、第14天、第21天分别测量大鼠足部的肿胀度。空白组大鼠同步测量足部肿胀度。使用微针贴片对大鼠足部肿胀度的影响见表6
表6大鼠足部肿胀度实验结果
经配对样本t检验，实施例3大鼠在建模后第七天的足部肿胀度与实验前有明显的差异(P＜0.05)，说明该组大鼠建模成功；实施例3大鼠用药后的第 7天、第14天、第21天的足部肿胀度与建模后的差异明显(P＜0.05)，说明大鼠在关节炎诱导足部肿胀后，使用实施例3微针贴片后第七天开始对鼠足炎症肿胀具有改善和抑制作用。同时，统计分析结果表明实施例3用药后鼠足的肿胀度明显高于实施例1((P＜0.05))，即实施例3抗类风湿活性强度低于实施例1。实施例3活性组分重量份大于实施例1，而抗类风湿活性低于实施例1，经分析除皮肤对药物活性组分存在最大吸收效应(增加活性组分浓度而皮肤吸收不增加)的因素外，还应考虑到微针贴片针体层的载药量也存在最大值，即使增加针体层的载药量，针体层的释药效率不一定增加。综合比较，优选实施例1活性组分。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有镇痛作用的组合物，其特征在于，为以下重量份的组分：
1份的辣椒碱；
0.5～5份的蜂毒肽；
0.5～5份的利多卡因；
0.8～20份的雷公藤多苷；
0.8～20份的白芍总苷；
0.5～5份的艾拉莫德。
2.一种用于治疗类风湿关节炎麻痹疼痛生物可降解的微针贴片，其特征在于，所述微针贴片中活性组分包括权利要求1所述的组合物。
3.根据权利要求2所述的微针贴片，其特征在于，包括基衬层和针体层，所述针体层包括所述活性组分。
4.根据权利要求3所述的微针贴片，其特征在于，所述针体层由活性组分、增溶组分、高分子生物可降解聚合物骨架材料加工制备而成。
5.根据权利要求4所述的微针贴片，其特征在于，所述增溶组分包括乙醇、吐温80、丙二醇、聚乙二醇400、甘油和倍他环糊精中的一种或多种；
所述高分子生物可降解聚合物骨架材料选自聚乳酸、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙醇酸、聚己内酯、聚碳酸酯中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的微针贴片，其特征在于，所述微针贴片的针体层的针高800～1000μm，针体基底宽度200～400μm。
7.根据权利要求3所述的微针贴片，其特征在于，所述基衬层选自由聚维酮K90和聚谷氨酸钠中的一种或多种构成。
8.一种如权利要求2～7任意一项所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A)将活性组分、增溶组分、高分子生物可降解聚合物骨架材料混合均匀，得针体层原液，取针体层原液浇注到微针母模板中，经高速离心后使原液均匀填充于微针母模板的针腔中，干燥后针腔中形成针体层；
B)将基衬层材料用去离子水溶散得基衬层原液，再将基衬层原液浇注到上述微针母模板的上方，覆盖针体层，经高速离心后干燥，使基衬层和针体层牢固结合并成型，随后剥离微针母模板，得到微针贴片。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述微针母模板的制备方法包括以下步骤：
将母模板材料聚硅氧烷和固化剂直链淀粉置于去离子水中搅拌分散，随后加热至糊化，冷却溶胀后进行真空干燥，将脱气的干燥混合物置于不锈钢金属微针模板表面，置于恒温干燥器中固化干燥后取出，从金属微针上剥离即可获得针体的聚硅氧烷微针母模板。
10.一种如权利要求1所述的组合物在制备适用于治疗类风湿关节炎麻痹疼痛的药物中的应用。
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