CN112022844A - Scm-198在制备治疗银屑病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及SCM－198在制备治疗银屑病药物中的应用。本发明通过小鼠银屑病动物模型实验研究，证明了SCM－198能够显著改善银屑病皮损和疾病严重程度，包括降低模型动物皮肤红斑、减少鳞屑。病理学检测表明，SCM－198口服给药或皮肤涂抹给药均能够显著降低皮损的病理损伤，尤其对角质层和真皮层的改善更为显著，其中SCM－198皮肤涂抹给药能够有效降低表皮层损伤。而且，SCM－198给药组未见明显毒性，而采用甲氨蝶呤片的阳性药物对照组则出现普遍体重减轻和多只动物死亡等明显毒副作用。

Description

SCM-198在制备治疗银屑病药物中的应用

技术领域

本发明涉及西药制药技术领域，具体涉及SCM-198在制备治疗银屑病药物中的应用。

背景技术

银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。目前临床多选择糖皮质激素、免疫抑制剂、维A酸类等药物控制和治疗，但是很难有非常理想的疗效。IL17等抗体虽然也批准了银屑病的治疗，但存在着价格昂贵，以及生物大分子特有的免疫原性副作用等缺点。虽然注意保湿，可以使用润肤露外涂，同时也可以选择中医药治疗、物理治疗等，但银屑病容易复发，到目前为止尚未有安全有效、低毒副作用且可以长期应用的药物。

SCM-198，又称为益母草碱，其化学名称为4-胍基-1-丁香酸丁酯。本申请的发明人在前期研究工作中发现SCM-198在抑制炎症、防治缺血性中风、防治帕金森病、治疗2型糖尿病、提高胰岛素敏感性、治疗血管性痴呆、治疗抑郁症、改善不孕症妊娠结局等方面的用途。除了本申请发明人之外，国内外还有很多SCM-198相关的专利和论文发表，但是SCM-198用于银屑病的治疗从未见相关报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供SCM-198在制备治疗银屑病药物中的应用，本发明创造性地将SCM-198应用在银屑病的治疗上，SCM-198能够有效治疗银屑病且毒副作用低于现有的阳性药物。

为实现本发明的目的，本发明提供了SCM-198在制备治疗银屑病药物中的应用，SCM-198化学名称为4-胍基-1-丁香酸丁酯，其化学结构式为：

进一步的技术方案是，该药物为口服药或外用药。

进一步的技术方案是，该药物为单组分药物；或者该药物为组合物，SCM-198为组合物的有效组分或有效组分之一。

进一步的技术方案是，SCM-198在制备减少由银屑病导致鳞屑的药物中应用。

进一步的技术方案是，该药物为口服药，SCM-198在制备降低由银屑病导致皮肤红斑的药物中应用。

进一步的技术方案是，SCM-198在制备降低银屑病皮损面积和疾病严重程度指数的药物中应用。

进一步的技术方案是，SCM-198在制备降低由银屑病导致角质层损伤的药物中应用，角质层损伤包括Munro微脓肿、角化不全和/或角化过度。

进一步的技术方案是，SCM-198在制备降低由银屑病导致真皮层损伤的药物中的应用，真皮层损伤包括炎细胞浸润、乳头延伸和/或毛细血管扩张。

进一步的技术方案是，SCM-198在制备降低由银屑病导致表皮层损伤的药物中应用，表皮层损伤包括上皮脚规则延长呈杵状、棘层肥厚和/或颗粒层消失。

与现有技术相比，本发明能够取得以下有益效果：

本发明首次证明了SCM-198在银屑病中的作用，SCM-198能够用于制备防治银屑病或者其他相关的自身免疫性疾病的药物。本发明通过小鼠银屑病动物模型实验研究，表明SCM-198能够显著改善银屑病皮损和疾病严重程度，包括降低模型动物皮肤红斑、减少鳞屑。病理学检测表明，SCM-198口服给药或皮肤涂抹给药均能够显著降低皮损的病理损伤，尤其对角质层和真皮层的改善更为显著，其中SCM-198皮肤涂抹给药能够有效降低表皮层损伤。其机制与SCM-198抗炎和免疫调节作用有关。而且，SCM-198给药组未见明显毒性，而采用甲氨蝶呤片的阳性药物对照组则出现普遍体重减轻和多只动物死亡等明显毒副作用。

附图说明

图1对应于表1，反映本发明实施例SCM-198对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中红斑的影响。

图2对应于表2，反映本发明实施例SCM-198对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中鳞屑的影响。

图3对应于表3，反映本发明实施例SCM-198对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中增厚的影响。

图4对应于表4，反映本发明实施例SCM-198对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI评分中总评分的影响。

图5对应于表5，反映本发明实施例SCM-198对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠体重的影响，图中(a)为起始体重，(b)为结束时的体重。

图6对应于表6，反映本发明实施例SCM-198对小鼠银屑病模型皮损处角质层的病理损伤的影响。

图7对应于表7，反映本发明实施例SCM-198对小鼠银屑病模型皮损处表皮层的病理损伤的影响。

图8对应于表8，反映本发明实施例SCM-198对小鼠银屑病模型皮损处真皮层的病理损伤的影响。

图9对应于表9，反映本发明实施例SCM-198对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型皮损处病理评分的影响。

图10为各实验组的病理照片，HE染色，200×。图中(a)为阴性对照组，(b)为模型组，(c)为MTX组，(d)为SCM-198-po组，(e)为SCM-198-transdermal组。

以下结合附图以及具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

以下实施例通过实验研究SCM-198对咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型的作用。

实验材料：

实验药物：SCM-198，批号FDU-SCM-018，纯度98％以上，性状为白色粉末，有效期至2020.06.30。阳性对照药：甲氨蝶呤片(MTX)，国药准字H31020644，上海上药信谊药厂有限公司产品，批号A036170401，有效期至2020.03.27。

实验动物：BABL/c小鼠，27只，雌性，体重18g至20g，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。饲养条件：屏障环境，温度18℃至26℃，湿度40％至70％。实验动物使用许可证号：SYXK(京)2009-0004。动物饲料：SPF级，购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心，许可证号SCXK(军)2012-0003。

实验耗材：咪喹莫特乳膏(商品名：Aldara，艾达乐)，进口药品注册证号H20160079，生产厂名称3M Health Care Limited，批号GUCO78B，有效期2021年2月。

实验方法：

(1)分组及造模：

动物随机分为5组，分别为阴性对照组、模型组、阳性对照药组(即MTX-1.5mg/kg口服给药组，简称为MTX组)、SCM-198-25mg/kg口服给药组(简称为SCM-198-po组)、SCM-198-25mg/kg皮肤涂抹给药组(简称为SCM-198-transdermal组)。除模型组7只动物外，其余各组均5只动物。

用宠物电推剪及脱毛膏给小鼠背部去毛，面积约为1.5cm×2cm。除了阴性对照组动物外，每组动物均用咪喹莫特乳膏进行造模，即每天给予小鼠背部去毛部位的皮肤涂抹50mg的咪喹莫特乳膏，每天涂抹1次，连续7天。

(2)给药方式及PASI评分：

第0天造模结束后即开始灌胃或皮肤涂抹给药，每天1次，连续7天。

阴性对照组：每日灌胃给予蒸馏水。

模型组：每日灌胃给予蒸馏水。

阳性对照药组：MTX，1.5mg/kg，每日灌胃给药。

SCM-198-po组：SCM-198，25mg/kg，每日灌胃给药。

SCM-198-transdermal组：SCM-198，25mg/kg，每日皮肤涂抹给药。

首次造模次日开始每天对动物进行银屑病样皮损面积和疾病严重程度—PASI(psoriasis area and severity index)评分。依据PASI评分标准，给予小鼠皮损处红斑(erythema)，鳞屑(scales)，及浸润增厚程度(thickness)给予0-4的积分，将三者积分相加得到总分。PASI评分标准：0，无；1，轻度；2，中度；3，重度；4，极重度。

(3)处理动物：

第7天将小鼠脱颈椎处死，并将动物背部脱毛处的皮肤取下，用4％多聚甲醛固定，进行病理分析。皮肤病理评分标准如下：

实验结果：

(1)PASI评分

PASI评分中的红斑评分如表1和图1所示。

表1 SCM-198对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI红斑评分影响

注：^*P＜0.05，与模型组比较。^a MTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

PASI评分中的鳞屑评分如表2和图2所示。

表2 SCM-198对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI鳞屑评分影响

注：^*P＜0.05，与模型组比较；^**P＜0.01，与模型组比较。^a MTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

PASI评分中的增厚评分如表3和图3所示。

表3 SCM-198对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI增厚评分影响

注：^*P＜0.05，与模型组比较；^**P＜0.01，与模型组比较。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

PASI评分中的总评分如表4和图4所示。

表4 SCM-198对咪喹莫特诱导小鼠皮损处PASI总评分影响

注：^*P＜0.05，与模型组比较；^**P＜0.01，与模型组比较；^***P＜0.001，与模型组比较。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

由上可见，咪喹莫特涂抹小鼠背部皮肤，可以导致皮肤出现明显的红斑、鳞屑和增厚，SCM-198能够明显降低小鼠的PASI评分。具体表现为，口服给于模型动物SCM-198，能够在造模第4天降低红斑(参见表1、图1)，在造模第3天显著减少皮肤鳞屑的产生(参见表2、图2)，虽然对皮肤增厚无明显影响(参见表3、图3)，但在造模第4天能够显著降低总的PASI评分(参见表4、图4)。经皮给于模型动物SCM-198亦能够在造模第3天和第4天显著降低总的PASI评分(参见表4、图4)，在造模第3天和第4天显著减少皮肤鳞屑(参见表2、图2)。阳性药MTX能够显著减少鳞屑、增厚和PASI总评分，但具有较大毒性，导致了动物出现死亡。为进一步比较阳性药MTX和SCM-198的毒副作用，对每组的小鼠在实验开始时测量体重，并在实验结束后再次测量体重，药物对体重的影响如表5、图5所示。

表5 SCM-198对咪喹莫特诱导的银屑病小鼠体重的影响

注：^*P＜0.05，与模型组比较。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

可见，阳性药MTX给药组的小鼠体重显著降低，而SCM-198对动物体重无明显影响，SCM-198毒副作用小。

(2)病理分析结果

病理分析的病理照片如图10所示。其中，角质层的病理损伤评分如表6和图6所示。

表6.SCM-198对小鼠银屑病模型皮损处角质层的病理损伤的影响

注：^*P＜0.05，与模型组相比；^**P＜0.01，与模型组相比。^a MTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

表皮层的病理损伤评分如表7和图7所示。

表7.SCM-198对小鼠银屑病模型皮损处表皮层的病理损伤的影响

组别	动物只数	病理评分(Mean±SD)
			阴性对照组	5	0.0±0.0
模型组	7	3.4±0.2
			MTX组	2<sup>a</sup>	2.0±0.7<sup>**</sup>
SCM-198-po	5	3.0±0.4
			SCM-198-transdermal	5	3.0±0.0<sup>**</sup>

注：^**P＜0.01，与模型组相比。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

真皮层的病理损伤评分如表8和图8所示。

表8.SCM-198对小鼠银屑病模型皮损处真皮层的病理损伤的影响

注：^***P＜0.001，与模型组相比。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

皮损处病理总评分如表9和图9所示。

表9.SCM-198对小鼠银屑病模型皮损处病理评分的影响

注：^***P＜0.001，与模型组相比。^aMTX组在第6天出现了2只动物死亡，第7天出现了1只动物死亡。

病理学检测表明，SCM-198两种给药途径均能够显著降低皮损的病理损伤(参见表9、图9)，尤其对角质层(参见表6、图6)和真皮层(参见表8、图8)的改善更为显著，其中SCM-198皮肤涂抹给药能够有效降低表皮层损伤(参见表7、图7)。阳性药MTX能够显著减轻银屑病样病理损伤，但具有较大毒性，导致了动物出现死亡。

与PASI评分的结果比较可知，虽然第6天和第7天SCM-198给药组的部分的PASI总分略高于模型组(参见图4、表4)，但两组间并没有统计学差异。由于PASI是主观通过观察动物皮肤的红斑、鳞屑和增厚来判断银屑病程度的指标，而病理评分则是更加客观评判的金指标，SCM-198给药组的病理评分是要显著优于模型组，更具有统计学意义。因此，SCM-198能够显著改善银屑病。

最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.SCM－198在制备治疗银屑病药物中的应用，SCM－198化学名称为4－胍基－1－丁香酸丁酯，SCM－198的化学结构式为：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物为口服药或外用药。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物为单组分药物；或者所述药物为组合物，SCM－198为组合物的有效组分或有效组分之一。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：SCM－198在制备减少由银屑病导致鳞屑的药物中应用。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物为口服药，SCM－198在制备降低由银屑病导致皮肤红斑的药物中应用。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：SCM－198在制备降低银屑病皮损面积和疾病严重程度指数的药物中应用。

7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：SCM－198在制备降低由银屑病导致角质层损伤的药物中应用，角质层损伤包括Munro微脓肿、角化不全和/或角化过度。

8.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：SCM－198在制备降低由银屑病导致真皮层损伤的药物中的应用，真皮层损伤包括炎细胞浸润、乳头延伸和/或毛细血管扩张。

9.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述药物为皮肤涂抹用药物，SCM－198在制备降低由银屑病导致表皮层损伤的药物中应用，表皮层损伤包括上皮脚规则延长呈杵状、棘层肥厚和/或颗粒层消失。

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