CN107335011B - 治疗癌性疼痛的外用中药复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗癌性疼痛的外用中药复方制剂，其特征在于由以下原料药制备而成，其包括制南星、山慈菇、姜黄、元胡索、制马钱子、土元、山奈、山豆根、苦参、九香虫、生川乌、生草乌、血竭、冰片、丁香、三七、乳香、沉香，本发明由于采用上述制剂，使患者直接作用于病灶部位，具有吸收迅速，疗效显著、操作简便，无毒副作用等优点，在辅助减轻癌痛方面有显著疗效。

Description

治疗癌性疼痛的外用中药复方制剂

技术领域

本发明涉及中药，具体地说是一种治疗癌性疼痛的外用中药复方制剂。

背景技术

近年来，恶性肿瘤的发病率呈现上升趋势，它起病隐匿，很多人发现便是晚期，少部分人仍然行手术治疗，但仍然出现复发转移。我国中晚期癌症患者中50%～61%的病人都伴有不同程度的疼痛，在癌痛的患者中50%为中至重度疼痛，30%为难以忍受的重度疼痛。虽然癌痛作为第五大生命体征，已引起全世界医学界的高度重视，目前癌痛治疗有外科手术治疗、微创治疗、药物治疗和心理治疗，由于药物治疗是临床中最常用的方式，故被称为“疼痛治疗的主流”。虽然目前有标准癌症三阶梯止痛方案，但是还有一部分患者癌症控制不理想。另外止痛药物带来的毒副反应如非阿片类药物造成的消化道反应、肝肾功能异常、头晕等；阿片类药物引起的便秘、恶心呕吐、嗜睡、呼吸抑制等也困扰着患者及癌痛伴随的抑郁状态，机体功能的影响等，都使患者生活质量下降。生活质量对于中晚期肿瘤病人至关重要，能让病人有尊严有质量的带瘤生活，是中晚期肿瘤的治疗目标。

中医认为癌为有形之邪，滞气碍血，或癌毒侵犯经络，耗伤正气，皆可导致疼痛。疼痛的产生，由于气机被干扰，导致脏腑经络气血阻滞不通，传导受阻，因此“不通则痛”，是疼痛的根本原因，是各种疼痛的病理变化基础。所有致病因素，都是通过引起机体发生“不通”的病理变化，而导致疼痛出现的，疼痛是气血运行障碍的表现。《医宗必读》：“积之成也，正气不足而邪气跟之。”《难经本义》：“积蓄也，言血脉不通，积蓄而成病也。”综合现代中医家的观点，癌性疼痛的病机主要有癌毒内郁、正气亏虚、痰疲互结、经络壅塞等，这些病机相互影响，就如癌毒与痰疲相互搏结，停积于脏腑、经络，以致脏腑阴阳气血虚损，正气亏虚，气血不通，“不荣则痛”。又或正气亏虚，易受六淫邪毒，以致气滞血癖、痰疲互结、癌毒内郁，则气血运行不畅，“不通则痛”。中医药在改善临床症状，提高病人生活质量方面有着确切疗效。中医外治法是中医特色治疗，疗效独特、作用迅速、历史悠久，具有简、便、廉、验之特点。与内治法相比，具有"殊途同归，异曲同工"之妙，对"不肯服药之人，不能服药之症"，尤其对危重病症，更能显示出其治疗之独特。中药外敷就是中医外治法的一种，在许多方面可以补充内治法的不足。它通过皮肤给药而起全身治疗作用，无肝脏的“首过效应”，不受胃肠道消化酶的破坏，有维持较长作用时间，降低药物毒副作用和不良反应，维持稳定而持久的血药浓度从而提高疗效的优点。外用药物安全有效，对肝、肾无毒副作用，对肠、胃无刺激，适宜肿瘤患者长期用药，特别是恶心、呕吐、食入即吐的患者。另外也利用经络疗法，经络内属脏腑，外络肢节，沟通表里，运行气血，达到通则不痛，荣则不痛。

发明内容

本发明是根据上述理论基础，经过30多年的临床实践和摸索，总结出一种以活血化瘀，清热解毒，化痰散结，治疗癌性疼痛的外用中药复方制剂。

一种治疗癌性疼痛的外用中药复方制剂，其特征在于由以下重量配比的原料药制备而成：组方：制南星、山慈菇、姜黄、元胡索、制马钱子、土元、山奈、山豆根、苦参、九香虫、生川乌、生草乌、血竭、冰片、丁香、三七、乳香、沉香，比例依次为：2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 1-3: 1-3: 1-3: 0.5-1.5: 0.5-1.5: 0.5-1.5: 0.5-1.5:0.5-1.5: 0.5-1.5。

本发明的原料药优选由以下重量配比制备而成：制南星、山慈菇、姜黄、元 胡索、制马钱子、土元、山奈、山豆根、苦参、九香虫、生川乌、生草乌、血竭、冰片、丁香、三七、 乳香、沉香，比例依次为：3:3:3:3:3:3:3:3:3:2:2:2:1:1:1:1:1:1。

本发明的制作方法：按照中草药常规制备工艺，将上述原料药按配比取药混合均匀，超微研末过120目筛，配制成细粉；纳入容器内并加入蜂蜜适量、醋适量，加热至50度，搅拌均匀调成膏剂。

使用方法：外用，贴于脐上或患处，日一次，10小时后取下。

本发明禁忌：孕妇禁用，有皮肤疾病患者禁忌，过敏体质者慎用。

本发明由于采用上述制剂，使患者直接作用于病灶部位，具有吸收迅速，疗效显著、操作简便，无毒副作用等优点，在辅助减轻癌痛方面有显著疗效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行说明。

一种治疗癌性疼痛的外用中药复方制剂，其特征在于由以下重量配比的原料药制备而成：组方：制南星、山慈菇、姜黄、元胡索、制马钱子、土元、山奈、山豆根、苦参、九香虫、生川乌、生草乌、血竭、冰片、丁香、三七、乳香、沉香，比例依次为：2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 1-3: 1-3: 1-3: 0.5-1.5: 0.5-1.5: 0.5-1.5: 0.5-1.5:0.5-1.5: 0.5-1.5。

本发明的原料药优选由以下重量配比制备而成：制南星、山慈菇、姜黄、元胡索、制马钱子、土元、山奈、山豆根、苦参、九香虫、生川乌、生草乌、血竭、冰片、丁香、三七、乳香、沉香，比例依次为：3:3:3:3:3:3:3:3:3:2:2:2:1:1:1:1:1:1。

本发明的制作方法：按照中草药常规制备工艺，将上述原料药按配比取药混合均匀，超微研末过120目筛，配制成细粉；纳入容器内并加入蜂蜜适量、醋适量，加热至50度，搅拌均匀调成膏剂。

使用方法：外用，贴于脐上或患处，日一次，10小时后取下。

本发明禁忌：孕妇禁用，有皮肤疾病患者禁忌，过敏体质者慎用。

本发明由于采用上述制剂，使患者直接作用于病灶部位，具有吸收迅速，疗效显著、操作简便，无毒副作用等优点，在辅助减轻癌痛方面有显著疗效。

治疗恶性肿瘤的临床疗效总结：

一、一般资料

临床观察176例晚期恶性肿瘤伴有癌痛患者，其中胃癌伴肝转移的50例，肝癌晚期20 例，肺癌骨转移的31例，大肠癌腹腔转移的40例，非霍奇金淋巴瘤淋巴结肿大12例，胰腺癌3 例，卵巢癌腹腔转移的20例。

二、纳入标准

1、有确切的病理诊断，晚期肿瘤患者。

2、伴有癌性疼痛的患者，中重度疼痛4≤NRS≤8。

3、年龄≥18岁的住院患者。

三、排除标准：

1、Karnofsky（KPS）体力状态评分﹤20分者；

2、严重心、肾、造血系统疾病和精神病者；

3、哺乳期及妊娠或计划妊娠的妇女；

4、近1个月内参加其他临床试验者；

5、过敏体质，有药物过敏史，已知对药物成分或其他辅料过敏者；

四、分组及给药

处理编码的产生：采用分层区组随机的方法，借助 DAS 统计软件，给定种子数，产生受 试者所接受处理-试验药和对照药的随机安排（即随机编码表）。

入组恶性肿瘤患者176例，随机分为试验组(n=88)和对照组(n=88)，试验组给予中药复方制剂止痛贴（烟台市中医医院制备）。对照组给予安慰剂（烟台市中医医院制备，外包装、气味等应尽可能与原制剂相同），同时进行吗啡滴定。

贴剂外用方法：以温水清洁局部皮肤，贴敷疼痛部位，每日每个部位 1贴，每日贴敷10小时。疗程为7d。

合并用药规定：试验期间除方案中规定的药物外，不能合并使用任何止痛中药制剂和止痛西药。中重度疼痛吗啡滴定：未用阿片类的患者，需口服 10 mg 盐酸吗啡片；使用阿片类计算前 24 h 所需口服总量，给予总量的 20%作为口服即释吗啡的起始剂量（使用接近 5 mg 倍数的量）；60 min 后再评估，NRS 降至 0~3 分计算 24 h 口服即释吗啡的总剂量，24 h 后改用口服奥施康定。NRS 降至 0~3 分者，出现爆发痛，按需给予当前有效剂量；NRS 仍≥4 分原有剂量基础上增加口服吗啡剂量的 50%，每隔 1 h 进行评估；出现爆发痛，给予 24 h 口服剂量的 20%作为口服盐酸吗啡的剂量或肌注、静脉注射盐酸吗啡的等效剂量。如果4 个剂量周期后疗效不佳者视为临床无效病例（停止本次临床试验，进入临床治疗）。

五、观察指标及方法

1、 主要疗效指标

根据 0~10 数字疼痛分级法（NRS）制订，每日对安静和运动状态的疼痛进行评分。

2、次要疗效指标

（1）主诉疼痛程度的评价

（2）药物止痛起效时间的评价

（3）有痛时间（24h 内疼痛的累积时间）的评价

（4）睡眠时间（24h 内睡眠累积的时间）的评价四、疗效评定标准：

（5）爆发痛次数的评价

（6）镇痛效果满意度的评价

（7）治疗满意度（综合镇痛效果和不良反应的满意度）的评价

（8）疼痛影响的评估（采用 NCCN 成人癌痛指南疼痛影响评估量表）

（9）证候疗效判定标准（参照中国医药科技出版社《中药新药临床研究指导原则》）

临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；

显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；

有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；

无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足 30%。

3、 安全性指标：

包括不良事件、生命体征、实验室指标（血、尿常规，肝、肾功能，心电图）。

4 、疗效评定标准 计算试验组、对照组各项指标治疗前后的数值变化；

中医证候疗效标准参照中国医药科技出版社《中药新药临床研究指导原则》。

临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；

显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；

有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；

无效：临床症状、体征无明显好转，甚或加重，证候积分减少不足 30%。

注:计算公式(尼莫地平法)为:综合疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]*100%；总有效率=（临床痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

5 、统计学方法

统计检验计量资料：采用配对 t 检验、单因素方差分析、协方差分析等方法。计数资 料：采用χ2 检验；等级资料：采用秩和检验。 统计分析的显著性水平采用双侧检验，P值小 于或等于0.05 将被认为差别有统计意义。

六、治疗结果

试验组和对照组NRS评分(安静，运动状态)、主诉疼痛程度、有痛时间、睡眠时间、疼痛 影响评估积分、药物止痛起效时间、爆发痛次数、中医证候有效率组间比较差异有统计学意 义（P<0.05）。其中试验组、对照组镇痛满意率分别为 94.44%、53.43%，差异有统计学意义(P <0.05)；治疗满意率分别为90.41%、31.35%，差异有显著意义（P<0.05）；中医证候疗效，试验 组总有效率为43.67%，对照组总有效率为24.11，与对照组比较差异均有显著意义（P＜ 0.05）；瘤灶大小稳定率试验组为75.4%,对照组为35.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

在安全性方面，疗程结束后，复查生命体征、实验室指标（血、尿常规，肝肾功，心电图）未发现与本药有相关改变，未见与中药外用复方制剂有关不良反应，未见中药对皮肤刺激的报告，临床用药安全。无严重不良事件。

七、典型病例

1、患者唐莫某，男，61岁，家住烟台市芝罘区人，“非霍奇金淋巴瘤化疗后2年，复发2月 就诊，来烟台市中医院医院诊断：非霍奇金淋巴瘤 化疗后 复发。就诊时患者双锁骨上窝均 可触及融合成团淋巴结，固定，质硬，局部疼痛伴有压痛，颈部活动时加重。治疗上予复方制 剂外敷双锁骨上窝淋巴结处，敷药三天后淋巴结疼痛逐渐消失，坚持外敷药物，定期复查淋 巴结B超，2月后肿大淋巴结缩小，颈部无明显不适感，随访半年病情稳定，卡式评分90分。

2、患者王文某，男，80岁，烟台市开发区人，因“发现胰腺癌半月，伴腹部疼痛十余天”就诊，刻下症见：消瘦、恶液质、上腹疼痛拒按，疼痛评分4分，查体中上腹可触及4*5cm左右包块，质硬，固定，压痛。治疗上予复方制剂外敷上腹部，6小时后疼痛评分降至2分，继续敷药，第三天疼痛完全消失，上腹包块处较前变软。此后随诊3个月患者坚持外敷药物在未出现疼痛，局部包块大小稳定。患者生活质量良好，卡式评分70分。

3、患者任某某，女，46岁，烟台市区人，因“确诊卵巢癌2年，腹腔转移半年”就诊，刻下症见：患者消瘦、恶液质、腹胀、腹痛拒按，查体中下腹可及多发包块，大者5*6cm，质硬，固定，压痛，肠鸣音减弱，疼痛评分5分。治疗予复方制剂外敷中下腹，服药6小时后疼痛评分降至3分，服药2天后腹部包块变软，疼痛评分为1分，继续治疗1周后疼痛消失，腹胀消失，配合有效抗肿瘤治疗，目前患者盆腔包块缩小至2cm，查体：腹软，未触及肿块，再未腹胀腹痛。生活质量良好，卡式评分90分。

4、患者李某，女，63岁，烟台芝罘区人，因“晚期肺癌半年，多发骨转移3月”就诊，刻下症见：消瘦，乏力，烦躁，腰背部疼痛，疼痛评分6分，自服奥施康定止痛，纳少，眠差，小便可，大便干，多日一行。治疗上予复方制剂外敷胸腰椎处，6小时后疼痛评分降至3分，坚持每日敷药后疼痛逐渐减轻，奥施康定用量减半，疼痛评分在2-3分，纳食改善，大便通畅。生活质量明显改善。

本发明中的中药方解为：

生川乌、生草乌：祛风散寒，温经止痛。现代药理研究均含有的乌头碱有明显的镇痛作 用。小鼠注射乌头注射液(含川乌、草乌)5mg/kg，20分钟痛阈可提高2.4倍，60分钟痛阈可提 高3倍，与度冷丁的镇痛效果，无显著差异。且乌头注射液(含川乌、草乌)能抑制体外胃癌细 胞的有丝分裂，使癌细胞核分裂停止在分裂中期，而不进入后期和末期。

制南星：燥湿化痰，消肿散结，现代药理研究发现，镇静、镇痛、解痉作用，有研究运用小鼠热板法表明有明显的镇痛作用。鲜天南星水提物体外对Hela细胞有抑制作用，对小鼠肉瘤S180、HCA实体瘤、宫颈癌U14等实验性肿瘤均有一定抑制作用。山慈菇：清热解毒，消痈散结，现代药理研究发现其含有秋水仙碱的衍生物秋水仙酰胺，其抗癌活性更强，故广泛用治疗多种癌症。且秋水仙碱有镇静、镇痛作用。两药相配，协同增加散结止痛之功，并有抑制肿块的作用。

姜黄：行气破瘀，通经止痛，用于气滞血瘀所致的心、胸、胁、腹诸痛。现代药理研究用鼠Dalton氏淋巴腹水瘤细胞进行组织培养及在体实验，姜黄醇提物能抑制癌细胞生长。在0.4mg/ml时能抑制中国仓鼠卵巢细胞生长，并对淋巴细胞和Dalton氏淋巴细胞具有细胞毒性作用，并能减少动物肿瘤的生长，其活性成分主要是姜黄素。且姜黄煎剂有镇痛作用。

元胡：性温，味辛、苦，辛散温通，活血散瘀、行气止痛。可用于血瘀疼痛，止痛作用最强，且应用部位十分广泛。制马钱子：性寒，味苦，通络散结，消肿止痛。临床常与川乌、乳香、没药等药物配合，止痛力量强。现代药理研究马钱子也有抗炎作用，适用于非特异性炎性疼痛。元胡与制马钱子合用寒温相互制约，且活血化瘀，通络止痛功能更强。

血竭：活血定痛，化瘀止血。专除血痛，散瘀生新，为活血之圣药。

土元：破瘀血，散瘀止痛。其性善走窜，能活血消肿止痛，尤多用于瘀血肿痛。九香虫：行气止痛；温肾壮阳。本品气香走窜、温通利膈而行气止痛之功强。两者皆为虫类药物，《大同药物学》：“虫类善攻死血，此又云去淤血者，盖血之瘀者乃去，血之死者难去，他血药仅去淤血不能去死血，虫则既去死血又去淤血也”。

山奈：行气温中，止痛。KosugeT等报道以山柰根茎中分得的反式-对甲氧基桂皮酸酯是一种细胞毒素成分，对人宫颈癌传代细胞(Helacells)具有较强的抑制作用，表明有抗肿瘤作用。

山豆根：清火，解毒，消肿，止痛。现代药理研究示山豆根含之苦参碱对小鼠肉瘤S180、宫颈癌Ul4均有明显的抑制作用。氧化苦参碱的化疗系数比丝裂霉素更强。紫檀素、槐果碱对Sl80也有抑制作用。

苦参：清热燥湿，散结止痛。现代药理研究示其含苦参碱在体内外对小鼠艾氏腹水癌及肉瘤-180有抑制作用。

三七：止血化瘀、消肿止痛。现代药理：三七中的人参皂苷Rh1对肝癌细胞有抑制作用。含人参二醇皂苷，有确切的镇痛作用。

乳香有活血止痛、消肿生肌之功，用于瘀血阻滞诸痛之证。

丁香：温经止痛。其含丁香挥发油、丁香油酚的促渗作用，可以促进药物透皮吸收。沉香：降气温中、行气止痛。冰片又名龙脑，芳香开窍，止痛消炎，能引药直达腠理，本身可作为透皮药物，又是很好透皮吸收促进剂。《本草衍义》称龙脑为“非常服之药，独行则势弱，佐使则有功”，另外多项实验表明冰片可促进药物透过皮肤，3%冰片促透作用最显著。丁香、沉香、冰片之类芳香性中药具有开腠理，辛香走窜、开经络，透肌骨之功，它们在发挥本身治疗作用的同时，可以作为佐使药，促进其他药物透皮吸收作用，最终发挥协同作用。

中医认为:痛则不通、通则不痛，疼痛是由于瘀血、气滞、痰结及瘀毒、肿块阻塞经络引起，气滞、血凝、痰凝、邪毒等为病理产物。本制剂有上述诸药组成，组方严谨，众药联合，行气止痛、活血化瘀止痛、温经散寒、通经止痛类中药为主，酌加解毒散结中药，并辅以芳香开窍、辛温走窜的引经药制成。组方全面，止痛作用显著，且有一定的抑瘤作用。

有益效果：本发明中诸药联合，配伍合理，药效增强，外用透皮吸收，安全有效，中晚期肿瘤病人均能使用，有效缓解癌痛，能减少爆发痛次数，稳定瘤灶，提高生活质量，疗效确切，使用安全，值得在临床中推广。

Claims (2)

1.一种治疗癌性疼痛的外用中药复方制剂，其特征在于由以下重量配比的原料药制备而成：制南星、山慈菇、姜黄、元胡索、制马钱子、土元、山奈、山豆根、苦参、九香虫、生川乌、生草乌、血竭、冰片、丁香、三七、乳香、沉香，比例依次为：2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5: 2-5:2-5: 2-5: 2-5: 1-3: 1-3: 1-3: 0.5-1.5: 0.5-1.5: 0.5-1.5: 0.5-1.5: 0.5-1.5:0.5-1.5。

2.一种治疗癌性疼痛的外用中药复方制剂，其特征在于原料药由以下重量配比制备而成：制南星、山慈菇、姜黄、元胡索、制马钱子、土元、山奈、山豆根、苦参、九香虫、生川乌、生草乌、血竭、冰片、丁香、三七、乳香、沉香，比例依次为：3:3:3:3:3:3:3:3:3:2:2:2: 1:1:1:1:1:1。