KR20220140805A - 유방암 치료를 위한 미토산트론 염산염 리포솜의 용도 - Google Patents

유방암 치료를 위한 미토산트론 염산염 리포솜의 용도 Download PDF

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Abstract

유방암 치료를 위한 약물의 제조에서 유일한 활성 성분으로서의 미토산트론 염산염 리포솜의 용도로서, 상기 유방암은 바람직하게는 유방암 말기이다. 동시에 또한 유방암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 유방암 환자에게 치료 유효량의 미토산트론 염산염 리포솜을 투여하는 것이며, 상기 치료 유효량은 미토산트론을 기준으로 8 ~ 30 mg/m2인 것을 의미한다. 임상 시험 결과에 따르면, 일반 미토산트론 염산염 주사제에 비해 미토산트론 염산염 리포솜은 치료 효과가 더 좋고 부작용이 더 적으며, 특히 심장 독성이 현저히 감소된다.

Description

유방암 치료를 위한 미토산트론 염산염 리포솜의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 특허 출원은 2020년 2월 10일 중국 국가지식재산권국에 제출한, 출원번호가 202010083745.4이고, 발명 명칭이 “유방암 치료를 위한 미토산트론 염산염 리포솜의 용도”인 앞서 발명 특허 출원의 우선권을 주장한다. 상기 앞서 발명의 전문은 참조로서 본 발명에 인용된다.
본 특허 출원은 2006년 12월 29일에 제출한 중국 특허 출원 200610102339.8 및 2007년 12월 29일에 제출한 PCT 출원 WO2008/080367A1을 인용하고, 공개 내용의 전문은 참조로서 본 발명에 인용된다.
본 발명은 항종양 분야에 속하며, 구체적으로 유방암 치료를 위한 약물의 제조에서 미토산트론 염산염 리포솜의 용도에 관한 것이다.
유방암은 여성에게 발생하는 가장 흔한 악성 종양 중 하나로, 전세계 통계 데이터에 따르면 매년 약 170만 명(전체 여성 암 환자의 25%)이 유방암 진단을 받고, 약 52만 명(전체 여성 암 환자의 15%)이 이 병으로 사망한다. 유방암은 전신 질환으로 유방암 초기에 암세포는 순환계에 진입하여 전신으로 전이될 수 있다. 현재 유방암의 치료는 수술 치료, 화학 방사선 요법, 내분비 치료를 위주로 하고, 그 중 유방암 말기 환자는 생존율이 낮고 완치가 어렵다. 유방암의 병리학적 유형은 관내강 A형, 관내강 B형, 정상 유방 유사 유형, 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER-2) 과발현 유형 및 기저 세포 유사 유형 2를 포함하고, 그 중 삼중 음성 유방암은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, HER-2가 모두 음성인 유방암의 일종으로, 새로 진단된 전체 유방암 사례의 약 15% ~ 20%를 차지한다. 인간 표피 성장 인자 수용체-2(HER2)는 상이한 유형의 고형 종양(유방암, 위암 등 포함)에서 HER2의 과발현 및 증폭 현상이 발견되었다. HER2 양성 검출 환자의 경우 트라스투주맙(trastuzumab) 표적 HER2와 화학요법의 병용과 같은 치료 방법을 사용하면 효과가 현저하다. HER2 음성의 경우, 내분비 치료에 실패한 유방암 말기 환자의 치료는 여전히 화학요법을 위주로 한다. 중국 국가위생건강위원회에서 발행한 《중국 유방암 진단 및 치료 표준(2018년판)》에서는 유방암 말기에 일반적으로 사용되는 화학요법제에 안트라사이클린(anthracycline)(에피루비신(epirubicin), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신), 탁산(taxane), 비노렐빈(vinorelbine), 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine), 백금 등이 포함된다고 지적하였다. 그러나, 심각한 독성 효과로 인해 화학요법제의 임상 적용이 제한되고 환자들은 심각한 부작용을 견디지 못하여 치료를 중단하는 경우가 많다. 따라서, 치료 효과가 더 좋고 독성이 더 낮은 화학요법을 개발하는 것이 특히 중요하다.
미토산트론 염산염은 안트라퀴논(anthraquinone) 화학요법제로, 미토산트론 염산염 일반 주사액에 대한 FDA 승인 적응증은 다발성 경화증, 전립선암 및 급성 골수성 백혈병이고; 중국에서 림프종, 백혈병 및 유방암 등 환자에 대해 승인된 권장 용량은 성인의 경우 단일 약제 12 ~ 14 mg/m2로 3 ~ 4주에 1회이거나; 또는 4 ~ 8 mg/m2로 1일 1회, 2 ~ 3주 간격으로 연속 3 ~ 5일 동안 복용하며; 병용 용량은 1회 5 ~ 10 mg/m2이다. 미토산트론은 안트라사이클린 약물로서, 주요한 부작용은 주로 심장 독성, 골수 억제 및 위장 반응 등이다. 여기서, 골수 억제 및 위장 반응은 적절한 약물의 투여로 해결할 수 있으나, 심장 독성은 종종 심각한 결과를 초래하는 바 안트라사이클린 약물의 가장 심각한 부작용이고, 임상 연구 및 실제 관찰에서 안트라사이클린 약물로 인한 심장 독성은 대부분 진행성 및 비가역성을 나타내고, 특히 안트라사이클린 약물을 처음 사용하는 경우 심장 손상을 쉽게 일으키는 것을 볼 수 있다. 만성 용량 누적 제한 독성-심장 독성은 임상의들이 일반적으로 주목하는 문제이다. 따라서, 유방암이라는 적응증이 승인되었지만, 미토산트론은 권위 있는 임상 복약 지도에 의해 유방암의 치료 수단으로 권장되지 않았다.
또한, 유방암 말기 환자군에서 본 발명에 따른 미토산트론 염산염 리포솜 및 미토산트론 염산염의 일반적인 제제의 대조 임상 시험도 보고된 바가 없다. 유방암 및 유방암 말기 환자, 특히 HER-2 음성 유방암 말기 환자에 대한 미토산트론 염산염 리포솜의 해결수단은 더욱 공개된 바가 없다.
리포솜은 신규 약물 로딩 형태이다. 연구에 따르면, 이는 소극적 표적을 갖고 체내에서 캡슐화된 약물의 분포를 변경할 수 있으며, 약물이 주로 간, 폐 및 골수 등 조직 및 기관에서 축적되어 약물의 치료 지수를 향상시키고 약물의 치료 용량을 감소시키며 약물의 독성을 감소시키도록 할 수 있다. 이러한 특성으로 인해 항종양 약물 연구에서 리포솜 약물 로딩의 적용은 매우 중요하다. 일부 연구자들은 미토산트론 리포솜 제제에 대해 연구하였다. 예를 들어, 2006년 12월 29일에 제출한 중국 특허 출원 200610102339.8 및 2007년 12월 29일에 제출한 PCT 출원 WO2008/080367A1은 미토산트론 리포솜을 공개하였고, 공개된 내용의 전문은 참조로서 본문에 인용된다. 연구에 따르면, 미토산트론의 유리 약물에 비해, 리포솜의 캡슐화로 인해 체내에서 약물의 약동학적 파라미터 및 조직 분포는 변경되고, 예를 들어 혈액에서 약물 유지 시간이 연장되고 정상 조직에서 약물의 분포가 감소되며 종양 조직에서 약물의 축적량이 증가되고 약물의 독성이 감소되며, 낮은 용량에서 더 나은 항종양 치료 효과를 얻을 수 있다. 미토산트론 리포솜은 유방암, 특히는 유방암 말기의 치료를 위해 잠재적인 치료 수단을 제공하는 것으로 보인다.
CSPC는 신약 미토산트론 리포솜의 원 제조업체로서, 초기에 고형 종양 및 림프종에서 미토산트론 리포솜에 대해 탐색적 연구를 수행하였다. 그러나, 미토산트론 리포솜의 특수 제형은 일반 주사제와 달리 체내에 들어간 후 흡수, 분포, 대사 과정이 매우 복잡하며, 한 적응증에서 다른 적응증으로 단순히 유추하기 어렵다. 본 기술분야에는 상이한 종양의 약물 민감도가 상이하다는 것이 공지되어 있고; 기존 연구에서는 동일한 약물이 상이한 적응증을 치료할 때 투여 방법이 상이할 수 있다는 것을 보여준다. 예를 들면, Doxil(독소루비신 염산염 리포솜)은 세 가지 적응증에 대해 FDA 승인을 받았는 바, 각각 (1) 난소암, 권장 용량은 50 mg/m2이고, 4주에 1회 정맥내 투여하며; (2) 카포시육종, 권장 용량은 20 mg/m2이고, 3주에 1회 정맥내 투여하며; (3) 다발성 골수종, 권장 용량은 30 mg/m2이고, 보르테조밉(bortezomib) 투여 후 4일차에 정맥 투여한다. 다른 예를 들면, Abraxane(주사용 파클리탁셀[알부민 결합형])도 세 가지 적응증에 대해 FDA 승인을 받았는 바, (1) 전이성 유방암: 권장 용량은 260 mg/m2이고, 3주에 1회 30분 동안 정맥 점적하며; (2) 비소세포폐암: 권장 용량은 100 mg/m2이고, 21일을 하나의 치료 과정으로 각각 1일차, 8일차 및 15일차에 30분 동안 정맥 점적하며; 1일차에 주사용 파클리탁셀(알부민 결합형) 투여 직후 카보플라틴(carboplatin)을 투여하고, 21일에 1회 투여하며; (3) 췌장암: 권장 사용량은 125 mg/m2이고, 28일을 하나의 주기로 각각 1일차, 8일차 및 15일차에 1회 30 ~ 40분동안 정맥 점적하며, 매번 주사용 파클리탁셀(알부민 결합형) 투여 직후 젬시타빈을 투여한다. 또 다른 예를 들면, 다음 적응증에 대한 AmBisome(주사용 암포테리신 B 리포솜)의 시작 용량은, (1) 경험적 치료: 권장 용량은 3 mg/kg/일이고; (2) 전신 진균 감염(아스페르길루스(aspergillus), 칸디다(candida), 크립토코커스(cryptococcus)): 권장 용량은 3 ~ 5 mg/kg/일이며; (3) HIV 감염자의 크립토코커스 수막염: 권장 용량은 6 mg/kg/일(1 ~ 5일차), 3 mg/kg/일(4, 21일차)이고; (4) 면역 기능이 저하된 내장리슈만편모충증 환자: 4 mg/kg/일(1 ~ 5일차), 4 mg/kg/일(10, 17, 24, 31, 38일차)이며; 용량 및 투여 데이터는 환자의 실제 상태에 따라 맞춤형 제작되어 최대 약효 및 최소 독성 또는 부작용을 달성한다. 볼 수 있다시피, 상이한 적응증을 치료하는 동일한 약물의 안전 유효량은 차이가 있다. 용량 및 투여 데이터는 구체적인 질병 유형 및 환자의 실제 상태에 따라 맞춤형 제작되어 최대 약효 및 최소 독성 또는 부작용을 달성하고 질환의 안전하고 효과적인 치료 효과를 수득한다.
종합하면, 유방암이라는 적응증이 승인되었지만, 미토산트론은 권위 있는 임상 복약 지도에 의해 유방암의 치료 수단으로 권장되지 않았고, 또한 미토산트론으로 유방암을 치료한 복약 경험이 없어 유방암 치료에서 미토산트론 리포솜 단독 복약의 안전성 및 치료 효과에 대한 신뢰할만한 참고 자료를 제공하기 어렵다. 미토산트론 리포솜의 특수 제형은 일반 주사제와 달리 체내에 들어간 후 흡수, 분포, 대사 과정이 매우 복잡하며, 상이한 적응증의 치료, 특히 상이한 종양의 치료에서 한 적응증에서 다른 적응증으로 단순히 유추하기 어렵다. 또한, 미토산트론 약물은 주로 간에서 대사되고, 주요 부작용은 심장 독성, 골수 억제, 간기능 손상 등을 포함하며, 리포솜 약물 로딩은 간, 비장, 골수 등 조직에 약물을 더 축적하여 간, 비장, 골수의 부하를 크게 증가시키고, 임상 복약의 치료 효과 및 안전성에 영향을 미치는지 여부는 예측하기 어렵다. 따라서, 미토산트론 리포솜이 유방암, 특히 유방암 말기의 치료에 적용되는지 여부에 대해 체계적으로 연구하여 안전 유효량을 명확히 하고 임상 치료에 참고 자료를 제공할 필요가 있다.
본 발명은 유방암 치료를 위한 약물의 제조에서 미토산트론 염산염 리포솜의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 상기 유방암은 유방암 말기이고, 보다 바람직하게는 재발성 또는 전이성 유방암 말기이며, 보다 더 바람직하게는 HER2 음성 또는 항 HER2 표적 치료가 불가능한 재발성 또는 전이성 유방암 말기이고, 더욱 바람직하게는 내분비 치료에 적합하지 않거나 내분비 치료에 내성이 있고 HER2 음성 또는 항 HER2 표적 치료가 불가능한 재발성 또는 전이성 유방암 말기이다.
바람직하게는, 상기 미토산트론 염산염 리포솜을 유일한 활성 성분으로 사용한다.
바람직하게는, 상기 약물은 액체 주사제, 주사용 파우더제, 주사용 정제 등을 포함하는 주사 제형이다.
바람직하게는, 상기 약물은 액체 주사제이다.
상기 약물이 액체 주사제인 경우, 미토산트론을 기준으로 상기 약물은 0.5 ~ 5 mg/ml, 바람직하게는 1 ~ 2 mg/ml, 보다 바람직하게는 1 mg/ml의 활성 성분(미토산트론을 기준으로)을 포함한다.
본 발명은 또한 유방암 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 유방암 환자에게 치료 유효량의 미토산트론 염산염 리포솜을 투여하는 것이다. 바람직하게는, 상기 치료 유효량(미토산트론을 기준으로)은 8 ~ 30 mg/m2, 보다 바람직하게는 12 ~ 20 mg/m2 또는 16 ~ 30 mg/m2를 의미한다. 구체적으로 예를 들어, 12 mg/m2, 14 mg/m2, 16 mg/m2, 18 mg/m2, 20 mg/m2이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 투여 방식은 정맥 투여이다. 바람직하게는, 투여 주기는 4주에 1회 투여이다. 바람직하게는, 매번 정맥 투여시 상기 리포솜 약물 제제의 점적 투여 시간은 30 분 ~ 120 분이고, 바람직하게는 55 분 ~ 120 분, 60 분 ~ 120 분이며, 보다 바람직하게는 60 분 이상이고, 보다 바람직하게는 60±5 분이다. 여기서 상기 리포솜 약물 제제는 액체 주사제, 주사용 파우더제, 주사용 정제 등을 포함하는 미토산트론 염산염 리포솜의 주사 제형이다. 바람직하게는, 환자가 투여받는 미토산트론의 총 투여량은 200 mg/m2를 초과하지 않고, 바람직하게는 160 mg/m2를 초과하지 않으며, 보다 바람직하게는 140 mg/m2를 초과하지 않고, 보다 더 바람직하게는 120 mg/m2를 초과하지 않는다.
본 발명은 유방암 치료를 위한 약물의 제조에서 상기 리포솜 약물 제제의 용도를 제공하고, 여기서 각 환자에게 투여되는 상기 리포솜 약물 제제의 총 투여량(미토산트론을 기준으로)은 200 mg/m2를 초과하지 않으며, 바람직하게는 160 mg/m2를 초과하지 않고, 보다 바람직하게는 140 mg/m2를 초과하지 않으며, 보다 더 바람직하게는 120 mg/m2를 초과하지 않는다. 여기서 상기 리포솜 약물 제제는 액체 주사제, 주사용 파우더제, 주사용 정제 등을 포함하는 미토산트론 염산염 리포솜의 주사 제형이다.
본 발명은 또한 환자의 유방암 치료에 사용되는 미토산트론 염산염 리포솜을 제공한다.
일부 실시예에서, 상기 리포솜은 액체 주사제, 주사용 파우더제, 주사용 정제 등을 포함하는 주사 제형이다. 상기 약물이 액체 주사제인 경우, 미토산트론을 기준으로 상기 리포솜은 0.5 ~ 5 mg/ml, 바람직하게는 1 ~ 2 mg/ml, 보다 바람직하게는 1 mg/ml의 활성 성분(미토산트론을 기준으로)을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 리포솜은 환자의 유방암 치료에 단독 사용된다.
일부 실시예에서, 상기 리포솜의 치료 유효량(미토산트론을 기준으로)은 8 ~ 30 mg/m2, 보다 바람직하게는 12 ~ 20 mg/m2 또는 16 ~ 30 mg/m2이다. 구체적으로 예를 들어, 12 mg/m2, 14 mg/m2, 16 mg/m2, 18 mg/m2, 20 mg/m2이다.
일부 실시예에서, 상기 리포솜의 투여 방식은 정맥 투여이다. 바람직하게는, 투여 주기는 4주에 1회 투여이다. 바람직하게는, 매번 정맥 투여시 상기 리포솜의 점적 투여 시간은 30 분 ~ 120 분이고, 바람직하게는 55 분 ~ 120 분, 60 분 ~ 120 분이며, 보다 바람직하게는 60 분이상이고, 보다 바람직하게는 60±5 분이다.
일부 실시예에서, 환자가 투여받는 미토산트론의 총 투여량은 200 mg/m2를 초과하지 않고, 바람직하게는 160 mg/m2를 초과하지 않으며, 보다 바람직하게는 140 mg/m2를 초과하지 않고, 보다 더 바람직하게는 120 mg/m2를 초과하지 않는다.
본 발명의 컨텍스트에서, 상기 “미토산트론의 총 투여량”은 환자가 투여받는 모든 미토산트론 약물을 의미하는 바, 본 발명의 미토산트론 염산염 리포솜, 미토산트론 염산염 주사액 및 다른 미토산트론 제제를 포함하며, 미토산트론을 기준으로 한 투여량의 합이다.
본 발명의 컨텍스트에서, 특별한 설명이 없는 한 상기 용량은 미토산트론을 기준으로 한다.
본 발명의 컨텍스트에서, 상기 미토산트론 염산염 리포솜은 본 기술분야의 일반적인 방법으로 제조될 수 있고, 선행기술에 공개된 어느 하나의 방법에 의해 제조된 미토산트론 염산염 리포솜일 수 있으며, 예를 들어 WO2008/080367A1에 공개된 방법으로 제조되고, 상기 특허에 공개된 내용의 전문은 참조로서 본문에 인용된다.
본 발명의 컨텍스트에서, 상기 미토산트론 염산염 리포솜은 입경이 약 30 ~ 80 nm로, 1) 리포솜 내의 다가 반대 이온과 함께 불용성 침전물을 형성할 수 있는 활성 성분 미토산트론, 및 2) 상전이 온도(Tm)가 체온보다 높은 인지질을 포함하여 리포솜의 상전이 온도가 체온보다 높은 인지질 이중층을 포함한다. 상기 Tm이 체온보다 높은 인지질은 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 수소화된 대두 레시틴, 수소화된 난황 레시틴, 디팔미테이트 레시틴(dipalmitate lecithin) 또는 디스테아레이트 레시틴(distearate lecithin) 또는 이들의 임의의 조합이고, 상기 입경은 약 35 ~ 75 nm이며, 바람직하게는 40 ~ 70 nm이고, 보다 바람직하게는 40 ~ 60 nm이며, 특히 바람직하게는 60 nm이다. 바람직하게는, 상기 인지질 이중층은 수소화된 대두 레시틴, 콜레스테롤(cholesterol) 및 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 2000으로 변형된 디스테아로일 포스포에탄올아민(distearoyl phosphoethanolamine)을 포함하고, 질량비는 3:1:1이며, 상기 입경은 약 60 nm이고, 상기 반대 이온은 황산 이온이다. 바람직하게는, 상기 리포솜의 인지질 이중층은 수소화된 대두 레시틴, 콜레스테롤 및 폴리에틸렌 글리콜 2000으로 변형된 디스테아로일 포스포에탄올아민을 포함하고, 질량비는 3:1:1이며, 상기 입경은 약 40 ~ 60 nm이고, 상기 반대 이온은 황산 이온이며, 리포솜에서 HSPC:Chol:DSPE-PEG2000:미토산트론의 중량비는 9.58:3.19:3.19:1이다.
본 발명의 컨텍스트에서, 미토산트론 리포솜의 제조 방법음 다음과 같다. HSPC(수소화된 대두 레시틴), Chol(콜레스테롤) 및 DSPE-PEG2000(폴리에틸렌 글리콜 2000으로 변형된 디스테아로일 포스포에탄올아민)을 (3: 1: 1 )의 질량비에 따라 칭량하고, 95% 에탄올에 용해시켜 투명한 용액을 얻는다. 인지질의 에탄올 용액과 300 mM의 황산암모늄 용액을 혼합하고, 60 ~ 65℃에서 1시간 동안 진탕 및 수화하여, 불균일한 데포폼(depofoam)을 얻는다. 그 다음 마이크로젯(microjet) 기기로 리포솜의 입도를 감소시킨다. 얻은 샘플을 농도가 0.9%인 NaCl 용액으로 200배 희석한 다음 NanoZS로 검출하고, 입자의 평균 입도는 약 60 nm이며, 주요 피크는 40 ~ 60 nm 사이에 집중된다. 그 다음 한외여과 장치로 블랭크 리포솜 외부상의 황산암모늄을 제거하고, 외부상을 290 mM의 수크로스(sucrose) 및 10 mM의 글리신(glycine)으로 대체하여, 막횡단 황산암모늄 구배를 형성한다. 지질 대 약물의 비율 16: 1에 따라 블랭크 리포솜에 미토산트론 염산염 용액(10 mg/mL)을 첨가하고, 60 ~ 65℃에서 약물 로딩을 수행한다. 약 1 h 동안 배양한 후, 겔 배제 크로마토그래피를 사용하여 봉입 효율이 약 100%인 것을 증명할 수 있다. 이 처방으로 얻은 제품은 PLM 60라고 명명한다. PLLM60에서 HSPC:Chol:DSPE-PEG2000:미토산트론의 중량비는 9.58:3.19:3.19:1이고, 수크로스-글리신 용액의 삼투압은 생리학적 값에 가깝다.
본 발명의 컨텍스트에서, 상기 재발성 유방암 말기는 전에 유방암 치료를 받은 후 다시 재발된 환자를 의미한다. 환자는 전에 5-FU+에피루비신+사이톡산(cytoxan), 젬시타빈+시스플라틴(cisplatin), 파클리탁셀, 에리불린(eribulin), 파클리탁셀+에피루비신, 젬시타빈+파클리탁셀, 카페시타빈, 토레미펜 구연산염(toremifene citrate), 허셉틴(herceptin)(트라스투주맙)+파클리탁셀+카보플라틴, 허셉틴(트라스투주맙), 비노렐빈+허셉틴(트라스투주맙), 파클리탁셀+카보플라틴, 에피루비신+사이톡산, 엑스메스탄(exemestane), 레트로졸(letrozole)+메트포르민(metformin), 비노렐빈, 도세탁셀(docetaxel)+카페시타빈, 레트로졸, 에피루비신+사이톡산+도세탁셀, 엑스메스탄+졸레드론산(zoledronate), 주사용 파클리탁셀 폴리머 미셀, 젬시타빈, 젬시타빈+카보플라틴, 사이톡산+도세탁셀, 사이톡산+에피루비신+플루오로우라실(fluorouracil), 타목시펜(tamoxifen), 방사선요법, 도세탁셀+카보플라틴, 비노렐빈+카페시타빈, 풀베스트란트(fulvestrant), 파클리탁셀+젬시타빈, 카페시타빈+Pseudomonas Aeruginosa Preparation, 에토포시드(etoposide)+클로드론산(clodronic acid), 사이톡산, 옥살리플라틴(oxaliplatin)+류코보린(leucovorin)+플루오로우라실, 사이톡산+에피루비신+플루오로우라실+도세탁셀, 도세탁셀+에피루비신, 비노렐빈+시스플라틴, 도세탁셀, 파미티닙(famitinib), 아나스트로졸(anastrozole), 옥살리플라틴+류코보린+플루오로우라실+플루오로우라실, 아파티닙(apatinib), 사이톡산+테가푸르(tegafur)+독소루비신리포솜, 고세렐린(goserelin), 고세렐린+아나스트로졸, 루프로렐린(leuprorelin)+엑스메스탄, 플루오로우라실+에피루비신+사이톡산+도세탁셀, 에토포시드, 도세탁셀+카페시타빈, 토레미펜(toremifene), 아나스트로졸+에베로리무스(everolimus), 파클리탁셀+에피루비신, 옥살리플라틴+류코보린+플루오로우라실, 플루오로우라실, Teysuno, 사이톡산+에피루비신+5-플루오로우라실, 메트포르민+레트로졸, 주석산장춘서빈주사액(Vinorelbine Tartrate Injection), 에토포시드, 사이톡산+피라루비신(pirarubicin)+플루오로우라실, 양성자 펌프 억제제+도세탁셀, 아나스트로졸, 구연산타목시펜, 라파티닙(lapatinib)+카페시타빈(capecitabine), 레트로졸+고세렐린, 메트포르민+엑스메스탄, 비노렐빈+카페시타빈+아바스틴(avastin), 고세렐린, 아나스트로졸+고세렐린, 엑스메스탄+고세렐린, 에베로리무스+타목시펜, 알부민 결합형파클리탁셀+젬시타빈+엔도스타틴(endostatin)+도세탁셀+젬시타빈+엔도스타틴, 빈플루닌(vinflunine)+카페시타빈, 말레산 수니티닙(sunitinib maleate), 오니바이드(onivyde), 에피루비신, 아드리아마이신(adriamycin), 에피루비신, 피라루비신과 같은 치료를 받았지만 이에 한정되지 않는다.
실시예 1 유방암 치료에 단독 사용되는 미토산트론 염산염 리포솜
가. 시험 설계
이 연구는 랜덤, 공개, 양성 약물 대조, 단일 센터 연구로, 그 목적은 재발성 또는 전이성 유방암 말기 환자에서 미토산트론 염산염 리포솜 주사액의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 것이다.
1. 투여 방법
표 1 구체적인 투여 방법
Figure pct00001
시험약: 미토산트론 염산염 리포솜 주사액(PLM60(10 mg/10 ml/개)), 20 mg/m2의 용량에 따라 250 ml의 5% 포도당에 첨가하고 1시간 동안 정맥 점적하였다.
대조 약물: 미토산트론 염산염 주사액(사양 5 mg/5 ml/개, Sichuan Shenghe Pharmaceutical Co., Ltd.에서 생산, CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology(Shijiazhuang) Co., Ltd.에서 제공, 배치 번호: 1501201), 14 mg/m2의 용량에 따라 100 ml의 5% 포도당 주사액에 첨가하고, 30분 동안 정맥 점적하였다.
2. 케이스 포함 기준
본 연구의 포함 기준은 하기와 같다.
1) 임상 시험에 자발적으로 참여하고 사전 동의서에 서명한다.
2) 18 ~ 75세(18 및 75세 포함), 여성.
3) 병리학적 및/또는 세포학적으로 확인된 재발성 및 전이성 유방암, 재발성 또는 전이성 병소에 대한 적어도 2개의 화학요법에 실패하였다.
4) 화학요법을 받기에 적합한 환자.
5) HER2 음성 환자(정의: IHC는 0 또는 1+; IHC는 2+로 FISH에 의해 음성으로 확입됨); 항 HER2 표적 치료에 적합하지 않은 HER2 양성 환자(정의: IHC는 3+; 또는 FISH는 양성).
6) 내분비 치료에 적합하지 않거나 내분비 내성으로 확인되었다.
7) 적어도 하나의 측정 가능한 병소(RECIST1.1 표준, 나선 CT 스캔에서 직경 ≥10 mm인 환자)이 있다.
8) 보조 화학요법에 안트라사이클린 약물이 포함된 경우, 재발은 상기 화학요법의 마지막 복약으로부터 12개월 이상이어야 한다.
9) ECOG 평점은 0 ~ 2(ECOG 평점 기준은 부록 1과 같음), 예상 생존 기간은 3개월 이상이다.
10) 심장 기능은 기본적으로 정상(NYHA 클래스 I, LVEF≥50%)이다.
11) 가임기의 모든 피험자(가임 가능)는 의학적으로 인정된 효과적인 피임법을 사용해야 한다.
12) 혈액, 간 및 신장 기능 검사 결과는 하기 범위 내에 있다.
백혈구≥3.0×109/L,
호중구 수(ANC)≥1.5×109/L,
PLT≥75×109/L,
혈액 Hb≥90g/L,
Tbil≤1.5배 정상값의 상한,
ALT, AST≤2.5배 정상값의 상한(간 전이 피험자인 경우, ≤5배 정상값의 상한),
Cr≤1.5배 정상값의 상한.
참고: HER2 양성 환자는 경제 상황, 독성 또는 내성 문제로 인해 항 HER2 표적 치료를 받을 수 없다. 본 연구는 항 HER2 표적 치료를 받을 수 없는 HER2 양성 환자를 모집할 수 있다.
3. 안전성 평가
안전성 평가 지표에는 활력 징후, 이상 반응, 임상 실험실 파라미터(혈액 루틴, 소변 루틴, 혈액 생화학, 심전도, 심장초음파), 및 조기 중단이 포함된다. 안전성 평가 표준: NCI-CTC4.0.
4. 유효성 평가
피험자는 기준일에 1회의 종양 평가를 수행하였다.
치료 기간 동안, 2개의 투여 주기마다 1회의 치료 효과 평가를 수행하고; 또한, 치료 효과 평가가 PR 또는 CR인 경우, 4주 후에 다시 영상 검사를 수행하여 치료 효과를 확인하였다. 치료 후 질환이 진행될 때까지 3개월마다 1회의 평가를 수행하였다. 종양 지표 평가는 RECIST1.1 표준을 사용하였다.
1차 치료 효과 평가변수: 객관적 반응율(ORR), 치료 효과 평가가 PR 및 CR을 달성한 피험자의 비율을 의미한다.
2차 치료 효과 평가변수: 무진행 생존 기간(PFS), 랜덤 배정으로부터 종양 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다.
나. 시험 결과
1. 유효성 분석
본 연구에서, 유방암 환자에 대해 분석하며 60명의 적격 유방암 피험자를 각각 30개의 시험군 및 대조군으로 랜덤 배정하였다. 60명의 피험자에서 42명의 피험자는 복약 주기＜4개의 투여 주기이고, 여기서 19명은 시험군이고, 23명은 대조군이며; 18명은 복약 주기≥4개의 투여 주기이고, 여기서 11명은 시험군이고, 7명은 대조군이다.
시험군: 30명의 유방암 피험자 중 부분 관해(PR) 4명, 안정 병변(SD) 11명, 객관적 반응율(ORR) 13.3%(4/30), 질병 통제율(PR+SD) 50%(15/30);
대조군: 30명의 유방암 피험자 중 부분 관해(PR) 2명, 안정 병변(SD) 7명, 객관적 반응율(ORR) 6.7%(2/30), 질병 통제율(PR+SD) 30%(9/30).
FAS 세트에서, 시험군의 PFS 중앙값은 2.3개월이고, 대조군의 PFS 중앙값은 1.86개월이며, 두 군 사이에서 시험군의 PFS 값이 대조군보다 높다. FAS 세트에서, 시험군의 3, 6, 12개월 무진행 생존율은 각각 43.3%, 21.9%, 16.4%이고, 대조군의 3, 6, 12개월 무진행 생존율은 각각 26.7%, 20%, 0%이다.
두 군 간의 객관적 반응율 및 질병 통제율에서 시험군의 값은 대조군보다 우수하다(13.3% vs. 6.7%)(50% vs. 30%). 유방암 치료에 단독 사용되는 미토산트론 염산염 리포솜의 임상 치료 효과는 하기 표와 같다.
표 2 최적의 종합 치료 효과 평가에 대한 그룹 간의 비교 분석
Figure pct00002
참고: Fisher의 정확한 확률 사용
표 3 두 그룹의 무진행 생존 기간 중앙값 및 그룹 간의 비교 분석
Figure pct00003
표 4 두 그룹의 무진행 생존율 및 95% 신뢰 구간
Figure pct00004
참고: 상기 각 약어의 의미는 하기와 같다.
CR: 완전 관해, 구체적인 정의는 국제 연구에서 일반적으로 사용되는 “고형 종양 반응 평가 기준(RECIST1.1)”을 기반으로 한다.
PR: 부분 관해, 구체적인 정의는 국제 연구에서 일반적으로 사용되는 “고형 종양 반응 평가 기준(RECIST1.1)”을 기반으로 한다.
PD: 진행 병변, 구체적인 정의는 국제 연구에서 일반적으로 사용되는 “고형 종양 반응 평가 기준(RECIST1.1)”을 기반으로 한다.
SD: 안정 병변, 구체적인 정의는 국제 연구에서 일반적으로 사용되는 “고형 종양 반응 평가 기준(RECIST1.1)”을 기반으로 한다.
FAS: 전체 분석 세트, 통계학적 용어.
PPS: Per Protocol Set, 통계학적 용어.
전체 반응율(ORR)=(CR+PR)/평가 가능한 총 케이스 수×100%.
2. 안전성 분석
약물 미토산트론의 경우, 가장 심각한 이상 반응은 심장 독성이고, 임상 연구 및 실제 관찰에서 안트라사이클린 약물로 인한 심장 독성은 대부분 진행성 및 비가역성을 나타내고, 특히 안트라사이클린 약물을 처음 사용하는 경우 심장 손상을 쉽게 일으키는 것을 볼 수 있다. 만성 용량 누적 제한 독성-심장 독성은 임상의들이 일반적으로 주목하는 문제이다. 본 시험은 트로포닌 T 상승의 발생률 및 뇌성나트륨이뇨펩티드 상승의 발생률을 심장 독성을 조사하기 위한 지표로 사용하였다. 심근 트로포닌 T의 수준 변화는 심근 손상을 반영할 수 있고 감도가 높으며; 뇌성나트륨이뇨펩티드는 심실 세포에서 분비되는 폴리펩티드 호르몬이고, 심실 부하가 증가하고 심실벽 장력이 증가하는 경우 뇌성나트륨이뇨펩티드의 분비 수준이 상승한다.
표 5로부터 볼 수 있다시피, 1) 시험군의 트로포닌 T 상승의 발생률은 3.3%이고, 대조군은 36.7%이며, 양자의 차이는 매우 현저하다. 볼 수 있다시피, 리포솜 제형은 미토산트론 염산염의 심근 독성을 현저히 감소시킬 수 있다.
2) 두 그룹의 뇌성나트륨이뇨펩티드 상승의 발생률(33.3% vs 33.3%)은 동일하지만, 표 6 및 표 7로부터 볼 수 있다시피 상승 수준은 상이하고 시험군의 횟수 및 중증도는 대조군보다 현저히 낮다.
시험군과 대조군의 이상 반응 전체 발생률은 모두 100%이고, 가장 높은 발생률은 혈액학적 독성이다. 임의의 그룹의 발생률>30%의 이상 반응 중, 백혈구 수 감소(86.7% vs 96.7%), 호중구 수 감소(80.0% vs 96.7%), 결합성 빌리루빈 상승(53.3% vs 56.7%), 아스파트산아미노기전달효소 상승(40.0% vs 53.3%) 및 트로포닌 T 상승(3.3% vs 36.7%)의 발생률에서 시험군은 대조군보다 낮고, 빈혈(76.7% vs 46.7%), 피부 색소 침착 과도(66.7% vs 3.3%) 및 혈소판 수 감소(56.7% vs 53.3%)의 발생률에서 시험군은 대조군보다 높다.
시험 결과에 따르면, 재발성 또는 전이성 유방암 말기의 치료에서 미토산트론 염산염 리포솜의 객관적 반응율, 질병 통제율 및 무진행 생존 기간 등 지표 값은 미토산트론 염산염보다 우수한 경향이 있고, 이의 심장 독성도 미토산트론 염산염보다 현저히 낮다.
표 5 이상 반응 발생률
Figure pct00005
표 6 뇌성나트륨이뇨펩티드 상승의 중증도 발생 케이스 수 분석
Figure pct00006
표 7 뇌성나트륨이뇨펩티드 상승의 중증도 발생 케이스 수 분석
Figure pct00007
부록 1: ECOG 평점 기준
Figure pct00008

Claims (10)

  1. 유방암 치료를 위한 약물의 제조에서 미토산트론 염산염 리포솜의 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유방암은 유방암 말기이고, 보다 바람직하게는 재발성 또는 전이성 유방암 말기이며, 보다 더 바람직하게는 HER2 음성 또는 항 HER2 표적 치료가 불가능한 재발성 또는 전이성 유방암 말기이고, 더욱 바람직하게는 내분비 치료에 적합하지 않거나 내분비 치료에 내성이 있고 HER2 음성 또는 항 HER2 표적 치료가 불가능한 재발성 또는 전이성 유방암 말기인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 미토산트론 염산염 리포솜을 유일한 활성 성분으로 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물은 액체 주사제, 주사용 파우더제, 주사용 정제 등을 포함하는 주사 제형이고; 바람직하게는, 상기 약물은 액체 주사제인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제4항에 있어서,
    미토산트론을 기준으로 상기 약물은 0.5 ~ 5 mg/ml, 바람직하게는 1 ~ 2 mg/ml, 보다 바람직하게는 1 mg/ml의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미토산트론 염산염 리포솜의 입경은 약 30 ~ 80 nm로, 1) 리포솜 내의 다가 반대 이온과 함께 불용성 침전물을 형성할 수 있는 활성 성분 미토산트론, 및 2) 상전이 온도(Tm)가 체온보다 높은 인지질을 포함하는 인지질 이중층을 포함하고; 상기 Tm이 체온보다 높은 인지질은 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 수소화된 대두 레시틴, 수소화된 난황 레시틴, 디팔미테이트 레시틴(dipalmitate lecithin) 또는 디스테아레이트 레시틴(distearate lecithin) 또는 이들의 임의의 조합이며;
    바람직하게는, 상기 미토산트론 염산염 리포솜의 입경은 약 35 ~ 75 nm이고, 바람직하게는 40 ~ 70 nm이며, 보다 바람직하게는 40 ~ 60 nm이고, 특히 바람직하게는 60 nm이며;
    또는 바람직하게는, 상기 인지질 이중층은 수소화된 대두 레시틴, 콜레스테롤(cholesterol) 및 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 2000으로 변형된 디스테아로일 포스포에탄올아민(distearoyl phosphoethanolamine)을 포함하고, 질량비는 3:1:1이며, 상기 입경은 약 60 nm이고, 상기 반대 이온은 황산 이온이며;
    또는 바람직하게는, 상기 리포솜의 인지질 이중층은 수소화된 대두 레시틴, 콜레스테롤 및 폴리에틸렌 글리콜 2000으로 변형된 디스테아로일 포스포에탄올아민을 포함하고, 질량비는 3:1:1이며, 상기 입경은 약 40 ~ 60 nm이고, 상기 반대 이온은 황산 이온이며, 리포솜에서 HSPC:Chol:DSPE-PEG2000:미토산트론의 중량비는 9.58:3.19:3.19:1인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 유방암 치료 방법으로서,
    상기 방법은 유방암 환자에게 치료 유효량의 미토산트론 염산염 리포솜을 단독 투여하는 것이고;
    바람직하게는, 상기 투여 방식은 정맥 투여이며; 바람직하게는, 매번 정맥 투여시 상기 미토산트론 염산염 리포솜의 점적 투여 시간은 30 분 ~ 120 분이고, 바람직하게는 55 분 ~ 120 분, 60 분 ~ 120 분이며, 보다 바람직하게는 60 분 이상이고, 보다 더 바람직하게는 60±5 분이며;
    또는 바람직하게는, 투여 주기는 4주에 1회 투여이고;
    또는 바람직하게는, 상기 치료 유효량은 미토산트론을 기준으로 8 ~ 30 mg/m2, 보다 바람직하게는 12 ~ 20 mg/m2이며;
    또는 바람직하게는, 상기 환자가 투여받는 미토산트론의 총 투여량은 200 mg/m2를 초과하지 않고, 바람직하게는 160 mg/m2를 초과하지 않으며, 보다 바람직하게는 140 mg/m2를 초과하지 않고, 보다 더 바람직하게는 120 mg/m2를 초과하지 않으며;
    또는 바람직하게는, 상기 유방암은 유방암 말기이고, 보다 바람직하게는 재발성 또는 전이성 유방암 말기이며, 보다 더 바람직하게는 HER2 음성 또는 항 HER2 표적 치료가 불가능한 재발성 또는 전이성 유방암 말기이고, 더욱 바람직하게는 내분비 치료에 적합하지 않거나 내분비 치료에 내성이 있고 HER2 음성 또는 항 HER2 표적 치료가 불가능한 재발성 또는 전이성 유방암 말기인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 미토산트론 염산염 리포솜의 입경은 약 30 ~ 80 nm로, 1) 리포솜 내의 다가 반대 이온과 함께 불용성 침전물을 형성할 수 있는 활성 성분 미토산트론, 및 2) 상전이 온도(Tm)가 체온보다 높은 인지질을 포함하는 인지질 이중층을 포함하고; 상기 Tm이 체온보다 높은 인지질은 포스파티딜콜린, 수소화된 대두 레시틴, 수소화된 난황 레시틴, 디팔미테이트 레시틴 또는 디스테아레이트 레시틴 또는 이들의 임의의 조합이며;
    또는 바람직하게는, 상기 미토산트론 염산염 리포솜의 입경은 약 35 ~ 75 nm이고, 바람직하게는 40 ~ 70 nm이며, 보다 바람직하게는 40 ~ 60 nm이고, 특히 바람직하게는 60 nm이며;
    또는 바람직하게는, 상기 인지질 이중층은 수소화된 대두 레시틴, 콜레스테롤 및 폴리에틸렌 글리콜 2000으로 변형된 디스테아로일 포스포에탄올아민을 포함하고, 질량비는 3:1:1이며, 상기 입경은 약 60 nm이고, 상기 반대 이온은 황산 이온이며;
    또는 바람직하게는, 상기 리포솜의 인지질 이중층은수소화된 대두 레시틴, 콜레스테롤 및 폴리에틸렌 글리콜 2000으로 변형된 디스테아로일 포스포에탄올아민을 포함하고, 질량비는 3:1:1이며, 상기 입경은 약 40 ~ 60 nm이고, 상기 반대 이온은 황산 이온이며, 리포솜에서 HSPC:Chol:DSPE-PEG2000:미토산트론의 중량비는 9.58:3.19:3.19:1인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 미토산트론 염산염 리포솜으로서,
    환자의 유방암 치료에 사용되고;
    바람직하게는, 상기 리포솜은 액체 주사제, 주사용 파우더제, 주사용 정제 등을 포함하는 주사 제형이며; 상기 약물이 액체 주사제인 경우, 미토산트론을 기준으로 상기 리포솜은 0.5 ~ 5 mg/ml, 바람직하게는 1 ~ 2 mg/ml, 보다 바람직하게는 1 mg/ml의 활성 성분을 포함하고;
    또는 바람직하게는, 상기 리포솜은 환자의 유방암 치료에 단독 사용되며;
    또는 바람직하게는, 상기 리포솜의 치료 유효량은 미토산트론을 기준으로 8 ~ 30 mg/m2이고, 보다 바람직하게는 12 ~ 20 mg/m2 또는 16 ~ 30 mg/m2이며; 구체적으로 예를 들어, 미토산트론을 기준으로 12 mg/m2, 14 mg/m2, 16 mg/m2, 18 mg/m2, 20 mg/m2이고;
    또는 바람직하게는, 상기 리포솜의 투여 방식은 정맥 투여이며; 바람직하게는, 투여 주기는 4주에 1회 투여이고; 바람직하게는, 매번 정맥 투여시 상기 리포솜의 점적 투여 시간은 30 분 ~ 120 분이며, 바람직하게는 55 분 ~ 120 분, 60 분 ~ 120 분이고, 보다 바람직하게는 60 분 이상이며, 보다 바람직하게는 60±5 분이고;
    또는 바람직하게는, 환자가 투여받는 미토산트론의 총 투여량은 200 mg/m2를 초과하지 않으며, 바람직하게는 160 mg/m2를 초과하지 않고, 보다 바람직하게는 140 mg/m2를 초과하지 않으며, 보다 더 바람직하게는 120 mg/m2를 초과하지 않는 미토산트론 염산염 리포솜.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 미토산트론 염산염 리포솜의 입경은 약 30 ~ 80 nm로, 1) 리포솜 내의 다가 반대 이온과 함께 불용성 침전물을 형성할 수 있는 활성 성분 미토산트론, 및 2) 상전이 온도(Tm)가 체온보다 높은 인지질을 포함하는 인지질 이중층을 포함하고; 상기 Tm이 체온보다 높은 인지질은 포스파티딜콜린, 수소화된 대두 레시틴, 수소화된 난황 레시틴, 디팔미테이트 레시틴또는 디스테아레이트 레시틴또는 이들의 임의의 조합이며;
    바람직하게는, 상기 미토산트론 염산염 리포솜의 입경은 약 35 ~ 75 nm이고, 바람직하게는 40 ~ 70 nm이며, 보다 바람직하게는 40 ~ 60 nm이고, 특히 바람직하게는 60 nm이며;
    또는 바람직하게는, 상기 인지질 이중층은 수소화된 대두 레시틴, 콜레스테롤 및 폴리에틸렌 글리콜 2000으로 변형된 디스테아로일 포스포에탄올아민을 포함하고, 질량비는 3:1:1이며, 상기 입경은 약 60 nm이고, 상기 반대 이온은 황산 이온이며;
    또는 바람직하게는, 상기 리포솜의 인지질 이중층은수소화된 대두 레시틴, 콜레스테롤 및 폴리에틸렌 글리콜 2000으로 변형된 디스테아로일 포스포에탄올아민을 포함하고, 질량비는 3:1:1이며, 상기 입경은 약 40 ~ 60 nm이고, 상기 반대 이온은 황산 이온이며, 리포솜에서 HSPC:Chol:DSPE-PEG2000:미토산트론의 중량비는 9.58:3.19:3.19:1인 미토산트론 염산염 리포솜.
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