BR112019027915A2 - composição de carboidrato de baixo teor glicêmico disponível, composição nutricional líquida, e, uso de uma composição de carboidrato - Google Patents

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Mary WOODWARD
Urbain Alfons C. Delaet
James M. Goodrich (Falecido)
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Thomas LAUGHERY
Dominique J. LIMET
John C. POTTAGE
Ludovic Sylvain Marc RENOU
Trevor R. SCOTT
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Abstract

Uma composição de carboidrato disponível com baixo teor glicêmico da invenção contém os seguintes componentes: (i) 5 - 60% em peso de um ou mais monossacarídeos escolhidos de monossacarídeos diferentes de glicose e frutose, especialmente galactose, ribose e manose; (ii) 10 - 75% em peso de oligossacarídeos tendo um comprimento de 2 a 20 unidades anidromonose, pelo menos metade das quais são unidades anidroglicoses ligadas na sua posição alfa-1 para a posição 1-, 3-, 5- ou 6 de outra unidade anidromonose; (iii) 0 - 75% em peso de outros carboidratos disponíveis e que é utilizada para o tratamento de diabetes, obesidade, resistência a insulina, ou para a resposta pós-prandial de glicose.

Description

COMPRIMIDO MULTICAMADA E USO DE DOLUTEGRAVIR OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO E RILPIVIRINA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DA MESMA CAMPO DA INVENÇÃO
[001] São descritos métodos para tratar vírus da imunodeficiência humana, ou AIDS, em um humano usando uma combinação compreendendo dolutegravir e rilpivirima,y bem como composições compreendendo dolutegravir e rilpivirina. Também, são descritos métodos para mudar um regime antiviral em um humano com HIV que necessita dos mesmos de um regime de tratamento compreendendo três ou mais agentes antivirais para um regime de tratamento compreendendo apenas dois agentes antivirais. São descritos adicionalmente formulações contendo uma combinação de dois fármacos de compostos antirretrovirais úteis contra HIV. Em particular, é descrita uma formulação de combinação bicamada compreendendo dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina. Além do mais, a formulação descrita é direcionada a um comprimido de combinação de dose fixa de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina tendo boas propriedades físicas, bem como distribuição eficaz dos dois compostos de fármaco ativo.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Infecção por vírus da imunodeficiência humana (HIV) e doenças relacionadas são um problema de saúde pública principal em todo o mundo. O vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) codifica três enzimas que são necessárias para replicação viral: transcriptase, protease e integrase reversa. Embora fármacos alvejando transcriptase reversa e protease estejam em amplo uso e tenham mostrado eficácia, particularmente quando empregados em combinação, toxicidade e desenvolvimento de cepas resistentes têm limitado sua utilidade (Palella, et al. N. Engl. J. Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001).
[003] Uma meta de terapia antirretroviral (antiviral) é obter supressão viral nos pacientes infectados com HIV.
Diretrizes para tratamento publicadas pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos estabelecem que a realização de supressão viral exige o uso de terapias de combinação, isto é, diversos fármacos de pelo menos duas ou mais classes de fármaco. (Painel sobre Diretrizes Antirretrovirais para Adultos e Adolescentes.
Diretrizes para o uso de agentes antirretrovirais em adultos e adolescentes infectados por HIV-1. Departamento de Saúde e Serviços Humanos.
Disponível em http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Seção acessada em 14 de março de 2013.) Além do mais, decisões com relação ao tratamento de pacientes infectados com HIV são complicadas quando o paciente necessita de tratamento para outras condições médicas.
Para suprimir HIV, o padrão de cuidado exige o uso de múltiplos fármacos diferentes, bem como para tratar outras condições as quais o paciente possa estar passando.
Portanto, o potencial para interação de fármaco é um critério para seleção de um regime de fármaco.
Como tal, existe uma necessidade de terapias antirretrovirais tendo um menor potencial para interações de fármaco e com ainda mais potências terapêuticas.
Um curso padrão de cuidado para um paciente infectado com HIV é tratá-lo com uma combinação de três ou mais agentes antivirais.
Frequentemente, esse tratamento usa pelo menos um agente antirretroviral alvejando transcriptase reversa de HIV (uma “espinha dorsal”) e/ou um ou mais agentes ativos contra um ou mais diferentes alvos de HIV, tais como um inibidor de protease de HIV, um inibidor de transcriptase reversa de não nucleosídeo ou não nucleotídeo de HIV, um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV, um inibidor de integrase de HIV, um inibidor de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), ou uma combinação dos mesmos.
Para certos pacientes infectados com HIV ou diagnosticados com AIDS, existe uma necessidade médica não atendida de tratá-los com menos agentes antivirais.
[004] Embora ART tenha levado a aumento substancial em expectativa de vida e qualidade de vida para pessoas infectadas por HIV, infecção por HIV exige tratamento vitalício. Isso significa que a medida que os indivíduos infectado por HIV obtêm expectativas de vida próximas às de pessoas sem HIV, indivíduos infectados por HIV estão igualmente começando a receber tratamento para não HIV, condições comuns tais como diabetes, doença cardiovascular, artrite, osteoporose, ou outras condições e doenças associadas com a idade. (Zhou et al., Total Daily Pill Burden in HIV- Infected Patients in the Southern United States, 2014 AIDS PATIENT CARE and STDs 28(6): 311-317.) Essa carga de fármaco aumentada (de pacientes com HIV também agora tomando medicações para indicações não relacionadas a HIV) aumenta riscos de interações fármaco-fármaco e toxicidades sobrepostas, sem mencionar que aumenta os custos com cuidado de saúde e confusão de dosagem do paciente. (Zhou et al., AIDS PATIENT CARE and STDs 28(6): 311-317.) Adicionalmente, aumentar a complexidade de medicação pode afetar aderência e supressão virológica do tratamento. (Zhou et al., AIDS PATIENT CARE and STDs 28(6): 311-317.)
[005] Menos fármacos em pacientes infectados com HIV são também desejados para aqueles que provavelmente toleram dois fármacos, em vez de mais, tais como pacientes em envelhecimento, aqueles com infecções por HIV avançadas ou outras doenças, ou para evitar interações fármaco- fármaco, e limitar efeitos colaterais dentre pacientes. Assim, existe uma necessidade de novos regimes de tratamento que suprimem carga viral em humanos tendo HIV onde o regime de tratamento compreende apenas dois agentes antivirais.
[006] Adicionalmente, um problema associado com administração de medicações contra HIV, incluindo tanto dolutegravir quanto rilpivirina, é a conformidade do paciente. Em virtude de todos os fármacos contra HIV terem que ser tomados como parte de um regime de combinação, deverá haver melhores maneiras de assegurar a conformidade do paciente em tomar medicação como prescrita. Se houver muitas pílulas para engolir, em muitos intervalos de tempo, então a dosagem fica inconveniente e complicada, e a conformidade do paciente com o regime de tratamento é menos provável.
[007] Assim, o que é necessário são formulações de combinação novas, facilmente administradas, contendo fármacos antirretrovirais potentes que são úteis no tratamento de infecção por HIV. Essas novas formulações de dois fármacos devem ser convenientes e fáceis de administrar, bem como apresentando boa estabilidade física e baixos níveis degradantes.
[008] Em particular, combinações de dose fixa estáveis, facilmente administradas (FDCs) de dolutegravir e rilpivirina são desejadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] Em uma modalidade desta invenção, são providos métodos para tratar ou prevenir vírus da imunodeficiência humana (HIV) em um paciente que necessita dos mesmos, compreendendo administrar ao paciente uma composição farmacêutica compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais — consistindo essencialmente em um primeiro agente antirretroviral e um segundo agente antirretroviral, em que o primeiro agente antirretroviral é uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1: CH; O OH
N AO FF F CÇOXKLIS O À O
I ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional dos mesmos; e o segundo agente antirretrovirall é uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula II:
1 Y
E “ s LL. ”
DO Ts
A " ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional dos mesmos.
[0010] Em uma outra modalidade dessa invenção, são providos métodos para tratar vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV-1) ou vírus da imunodeficiência humana-2 (HIV-2) (em particular para HIV-1)) em um paciente — suprimido — virologicamente = que necessiti dos mesmos compreendendo mudar o paciente de um regime de tratamento antirretroviral compreendendo pelo menos três agentes antirretrovirais para um regime de tratamento compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais.
[0011] Em uma modalidade dessa invenção são providos métodos para tratar um paciente infectado com HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) usando um regime de dois fármacos essencialmente consistindo em um inibidor de integrase e um inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeo onde o regime antirretroviral atual do paciente compreende três ou mais agentes antivirais.
[0012] Ainda em uma outra modalidade dessa invenção, kits são providos compreendendo: (1) Uma composição compreendendo um composto da Fórmula [, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e (2) instruções para sua coadministração.
[0013] Em uma modalidade dessa invenção, uma combinação de apenas dois agentes antivirais, esses sendo um composto da Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) em um paciente suprimido virologicamente que necessita dos mesmos compreendendo mudar o paciente de um regime de tratamento antirretroviral compreendendo pelo menos três agentes antirretrovirais para um regime de tratamento compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais.
[0014] Em uma outra modalidade, é provido um comprimido multicamada compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0015] Em uma modalidade, o comprimido compreende 50 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente e 25 mg de base livre de rilpivirina equivalente.
[0016] Em uma modalidade, o comprimido compreende 52,6 mg de dolutegravir sódico e 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina.
[0017] Em uma modalidade, é provido um comprimido multicamada compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade, o comprimido compreende 50 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente e 25 mg de base livre de rilpivirina equivalente. Em uma modalidade, o comprimido compreende 52,6 mg de dolutegravir sódico e 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina.
[0018] Em uma modalidade, é provido um comprimido multicamada compreendendo (a) dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada. Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende (a) 50 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente e (b) 25 mg de base livre de rilpivirina equivalente, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada. Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende (a) 52,6 mg de dolutegravir sódico e (b) 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada.
[0019] Em uma modalidade, é provido um comprimido multicamada revestido compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade, o comprimido revestido compreende 50 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente e 25 mg de base livre de rilpivirina equivalente. Em uma modalidade, o comprimido revestido compreende 52,6 mg de dolutegravir sódico e 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina.
[0020] Em uma modalidade, é provido um comprimido multicamada revestido compreendendo (a) dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada. Em uma modalidade, o comprimido multicamada revestido compreende (a) 50 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente e (b) 25 mg de base livre de rilpivirina equivalente, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada. Em uma modalidade, o comprimido multicamada revestido compreende (a) 52,6 mg de dolutegravir sódico e (b) 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada.
[0021] Em uma modalidade, as camadas de dolutegravir e rilpivirina estão em contato direto.
[0022] Observou-se que o uso de uma combinação de dose fixa pode auxiliar na obtenção de parâmetros farmacocinéticos apropriados e/ou estabilidade de comprimido adequada. Adicionalmente, o uso de um comprimido multicamada como uma combinação de dose fixa pode também prover benefícios farmacocinéticos e/ou estabilidade.
[0023] É também provido um método de tratamento de pacientes infectados com HIV compreendendo administração de um comprimido multicamada compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade, é provido um método de tratamento de pacientes infectados com HIV compreendendo administração de um comprimido multicamada compreendendo dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina. Em uma modalidade, é provido um método de tratamento de pacientes infectados com HIV compreendendo administração de um comprimido multicamada compreendendo (a) 50 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente e (b) 25 mg de base livre de rilpivirina equivalente, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada. Em uma modalidade, é provido um método de tratamento de pacientes infectados com HIV compreendendo administração de um comprimido multicamada compreendendo (a) 52,6 mg de dolutegravir sódico e (b) 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada.
[0024] É também provido um comprimido —multicamada compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso no tratamento de infecção por HIV. Em uma modalidade, é provido um comprimido multicamada compreendendo dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina para uso no tratamento de infecção por HIV. Em uma modalidade, é provido um comprimido multicamada compreendendo (a) 50 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente e (b) 25 mg de base livre de rilpivirina equivalente, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada, para uso no tratamento de infecção por HIV. Em uma modalidade, é provido um comprimido multicamada compreendendo (a) 52,6 mg de dolutegravir sódico e (b) 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada, para uso no tratamento de infecção por HIV.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0025] Figura | Liberação de Dolutegravir de Comprimidos de Múltiplas Camadas Após Armazenamento Aberto/Exposto.
[0026] Figura 2 Liberação de Rilpivirina de Comprimidos de Múltiplas Camadas Após Armazenamento Aberto/Exposto.
[0027] Figura 3 Espectro de XRPD de mistura binária de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina no ponto de tempo inicial e após 3 semanas a 50 ºC/7/S%RH em comparação com referências de sal de cloridrato de rilpivirina e base livre de rilpivirina.
[0028] Figura 4 Espectro de RMN "F de Estado Sólido de mistura binária de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina no ponto de tempo inicial e após 3 semanas a 50 ºC/75%RH em comparação com referências de sal de dolutegravir sódico e ácido livre de dolutegravir.
[0029] Figura 5 Espectro de XRPD de formulação monocamada 1 de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina no ponto de tempo inicial e após 4 semanas a 40 ºC/7/S%RH em comparação com referências de sal de cloridrato de rilpivirina e base livre de rilpivirina.
[0030] Figura 6 Espectro de RMN "F de Estado Sólido de formulação monocamada 1 de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina no ponto de tempo inicial e após 2 semanas a 40 ºC/7/5%RH em comparação com referências de sal de dolutegravir sódico e ácido livre de dolutegravir.
[0031] Figura 7 Espectro de XRPD de formulação monocamada 4 de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina no ponto de tempo inicial e após 4 semanas a 40 ºC/7/S%RH em comparação com referências de sal de cloridrato de rilpivirina e base livre de rilpivirina.
[0032] Figura 8 Espectro de RMN "F de Estado Sólido de formulação monocamada 4 de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina no ponto de tempo inicial e após 2 semanas a 40 ºC/75%RH em comparação com referências de sal de dolutegravir sódico e ácido livre de dolutegravir.
[0033] Figura 9 Espectro de XRPD de formulação monocamada 5 de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina no ponto de tempo inicial e após 4 semanas a 40 ºC/7/S%RH em comparação com referências de sal de cloridrato de rilpivirina e base livre de rilpivirina.
[0034] Figura 10 Espectro de RMN "F de Estado Sólido de formulação monocamada 5 de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina no ponto de tempo inicial e após 2 semanas a 40 ºC/75%RH em comparação com referências de sal de dolutegravir sódico e ácido livre de dolutegravir.
[0035] Figura 11 Espectro de XRPD de formulação monocamada 6 de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina no ponto de tempo inicial e após 4 semanas a 40 ºC/7/S%RH em comparação com referências de sal de cloridrato de rilpivirina e base livre de rilpivirina.
[0036] Figura 12 Espectro de RMN "F de Estado Sólido de formulação monocamada 6 de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina no ponto de tempo inicial e após 2 semanas a 40 ºC/75%RH em comparação com referências de sal de dolutegravir sódico e ácido livre de dolutegravir.
[0037] Figura 13 Tamanho médio observado de partículas secas em função de LOD de pico (perda em secagem) — representando teor de umidade do produto no final de adição de fluido do processo de granulação úmida.
[0038] Figura 14 Fluxograma do Processo de Fabricação para Mistura de Compactação de Dolutegravir.
[0039] Figura 15 Fluxograma do Processo de Fabricação para Mistura de Compactação de Rilpivirina
[0040] Figura 16 Concentrações plasmáticas medianas de (A) TG (B) RPV colocadas em gráfico por tempo relativo planejado após dosagem. DTG, dolutegravir; RPV, rilpivirina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0041] As expressões seguintes entre aspas usadas aqui têm os seguintes significados.
[0042] “% em p/p” significa o peso de um componente como uma porcentagem do peso total, por exemplo, de uma camada ou forma de dosagem na qual o componente está presente. Por exemplo, uma composição compreendendo "5% em p/p de X" se refere a uma composição na qual o peso do componente X é 5% do peso total da composição.
[0043] O símbolo “|” significa diminuir uma dosagem ou frequência de dosagem.
[0044] O símbolo “1” significa aumentar uma dosagem ou frequência de dosagem.
[0045] O símbolo “>” significa manter uma dosagem e frequência de dosagem as mesmas.
[0046] “Cerca de” significa dentro das margens de erro do campo, técnica, ou matéria objeto a qual ele se refere. A expressão "cerca de" usada junto com uma quantidade é inclusiva do valor declarado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado com medição da quantidade particular). Por exemplo, em certo exemplo não limitante, a expressão "cerca de" em relação a um valor numérico x se refere a Xx+10%, x+5%, ou x+1%.
[0047] O termo “alquila” se refere a uma cadeia de hidrocarboneto saturada tendo o número especificado de átomos de carbono o. Por exemplo, “alquila C1-6” se refere a um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 2 átomos de carbono.
[0048] “Submetido a ART” ou “submetido a terapia antirretroviral” significa com relação a um humano que atualmente, ou no passado, foi tratado com um ou mais agentes antivirais usados para tratar HIV ou síndrome da deficiência imune adquirida (AIDS). Como definido aqui, “submetido a ART” inclui HAART (Terapia Antirretroviral Altamente Ativa) que é o uso de múltiplos fármacos que atuam em diferentes alvos virais.
[0049] Como usado aqui, “Área Sob a Curva”, ou “AUC”, é a área sob a curva em um gráfico da concentração de uma substância em plasma em função do tempo. AUC pode ser uma medida da integral das concentrações instantâneas durante um intervalo de tempo e tem as unidades de massa x tempo/volume, que podem também ser expressas como concentração molar x tempo, tal como nM x dia. AUC é tipicamente calculada pelo método trapezoidal (por exemplo, linear, linear-log). AUC é normalmente dada para o intervalo de tempo zero até infinito, e outros intervalos de tempo são indicados (por exemplo, AUC (t1,t2) onde t1 e t2 são os tempos de início e fim para o intervalo). Assim, como usado aqui “AUCO0-24h” se refere a uma AUC por um período de 24 horas, e “AUCO0-4h” se refere a uma AUC por um período de 4 horas.
[0050] O termo "entre" com referência a dois valores inclui esses dois valores, por exemplo, a faixa "entre" 10 mg e 20 mg engloba, por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20 mg
[0051] A expressão “álcool C1-6” significa um grupo alquila C1-6 substituído por -OH.
[0052] Como usado aqui, o termo "coadministrar" se refere a administração de dois ou mais agentes em um período de 24 horas um do outro, por exemplo, como parte de um regime de tratamento clínico. Em outras modalidades, "coadministrar" se refere a administração de dois ou mais agentes dentro de 2 horas um do outro. Em outras modalidades, "coadministrar" se refere a administração de dois ou mais agentes dentro de minutos um do outro. Em outras modalidades, "coadministrar" se refere a administração de dois ou mais agentes dentro de 15 minutos um do outro. Em outras modalidades, "coadministrar" se refere a administração ao mesmo tempo, tanto como parte de uma única formulação quanto como múltiplas formulações que são administradas pelas mesmas ou diferentes vias.
[0053] O termo "cocristal" se refere a um composto cristalino compreendendo dois ou mais componentes moleculares, por exemplo, em que transferência de próton entre os componentes moleculares é parcial ou incompleta.
[0054] Como usado aqui, o “coeficiente de variação (CV)” é uma medida de dispersão e é definido como a razão do desvio padrão da média. Ele é reportado como uma porcentagem (%) multiplicando o cálculo anterior por 100 (% de CV).
[0055] “Combinação da invenção” é uma combinação de um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a Fórmula I é dolutegravir e a Fórmula II é rilpivirina.
[0056] “Composição(s) da invenção” significa uma(s) composição(ões) contendo apenas dois agentes antivirais, esses sendo um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, em que a Fórmula I é dolutegravir e a Fórmula TI é rilpivirina, mas cuja composição pode compreender outros componentes.
[0057] O termo "compreendem" e variações do mesmo, tais como "compreende" e "compreendendo", devem ser interpretados em um sentido aberto, inclusivo, ou seja, "incluindo, mas não se limitando a".
[0058] Como usado aqui “intervalo de confiança” ou “CI” é um intervalo no qual uma medição ou experimento não consegue corresponder a uma dada probabilidade p, onde p se refere a um CI de 90% ou 95% e é calculado tanto em torno de uma média aritmética, uma média geométrica, quanto uma média dos mínimos quadrados. Como usada aqui, uma média geométrica é a média dos valores transformados log naturais transformados de volta através de exponenciação, e a média dos mínimos quadrados pode ou não ser uma média geométrica igualmente, mas é derivada da análise de modelo de variância (ANOVA) usando efeitos fixos.
[0059] O termo “consistem” e variações do mesmo, tais como “consiste” e “consistindo”, dever ser interpretado de forma limitada, ou seja, “apenas incluindo”.
[0060] O termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade que pode ser eficaz para elicitar a resposta biológica ou médica desejada, incluindo a quantidade de um composto que, quando administrado ao um sujeito para tratar uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. A quantidade eficaz variará dependendo do composto, da doença e sua gravidade e da idade, peso, etc. do sujeito a ser tratado. A quantidade eficaz pode incluir uma faixa de quantidades.
[0061] "Em apenas uma modalidade” ou "em uma modalidade qualquer" em vários lugares por toda essa especificação não estão necessariamente todos se referindo à mesma modalidade. Além disso, os recursos, estruturas, ou características particulares podem ser combinados de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades.
[0062] O termo "alimentado" em relação a administração de uma forma de dosagem oral sólida a um sujeito humano significa administração da forma de dosagem oralmente em condições alimentadas (refeição de teor moderado de gordura) por exemplo, administração em cerca de 30 minutos a humano consumindo uma refeição padronizada de cerca de 300 a 600 calorias e cerca de 10 a cerca de 15 gramas de gordura. Em algumas modalidades, "alimentado" se refere a administração em cerca de 30 minutos ao humano consumindo uma refeição com alto teor de gordura.
[0063] “HIV” ou “vírus da imunodeficiência humana” cada um significa HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1), ou qualquer mutante, grupo, isolado clínico, subtipo, ou clado dos mesmos.
[0064] “Regime(s) da invenção” significam) um(ns) regime(s) compreendendo um aspecto de administração, formulação, via de administração, dose, intervalo de dosagem, e duração do tratamento usando apenas dois agentes antivirais, esses sendo um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, mas cujo regime pode compreender ou usar outros componentes.
[0065] Como usada aqui, “concentração plasmática máxima” ou “Cmax” Significa a mais alta concentração observada de uma substância (por exemplo, dolutegravir ou rilpivirina) em plasma de mamífero após administração da substância ao mamífero.
[0066] Como usado aqui, o termo “paciente” se refere a um mamífero, incluindo um humano.
[0067] A expressão "farmaceuticamente aceitável" com relação a uma substância se refere àquela substância que é geralmente considerada segura e adequada para uso sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, e similares, “comensurada com uma razão Dbenefício/riscco razoável. "Farmaceuticamente aceitável" com respeito a excipientes inclui sem limitação qualquer adjuvante, carreador, excipiente, agente de deslizamento, agente edulcorante, diluente, conservante, corante/colorante, intensificador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente, ou emulsificante que foram aprovados pela Administração de alimento e Fármaco dos Estados Unidos como sendo aceitáveis para uso em humanos ou animais domésticos.
[0068] "Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal de um composto que é farmaceuticamente aceitável e que possui (ou pode ser convertido a uma forma que possui) a atividade farmacológica desejada do composto pai. Tais sais incluem sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzeno sulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etano sulfônico, ácido fumárico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido lático, ácido maleico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metano sulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares, e sais formados quando um próton acídico presente no composto pai é substituído tanto por um fon de metal, por exemplo, um fon de metal alcalino, um fon alcalino terroso, quanto por um íon de alumínio; ou coordenado com uma base orgânica tais como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares. Também estão incluídos nessa definição amônio sais de amônio e substituído ou quatemizado. Listas não limitantes representativas de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), e Remington: O Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), a p. 732, Tabela 38-5, ambos estão por meio disso incorporados pela referência aqui.
[0069] “Prevenir” ou “prevenção de” uma doença inclui reduzir o risco de desenvolver a doença isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não desenvolvam em um sujeito que pode ser exposto ou predisposto à doença, mas que ainda não foi acometido ou apresentou sintomas da doença.
[0070] Como usado aqui, o termo "sais" inclui cocristais.
[0071] O termo "segregado" como usado em relação a certos componentes (por exemplo, A e B) dentro de um comprimido significa que esses componentes são fisicamente discretos de maneira tal que a presença de um componente (por exemplo, A) não afeta substancialmente a estabilidade em armazenamento do(s) outro(s) componente(s) (por exemplo, B) do(s) qual(is) ele é segregado. Tipicamente, quando componentes são segregados em um comprimido, então eles estarão presentes em camadas separadas em um comprimido multicamada. A título de exemplo, componentes A e B podem estar presente em camadas separadas em um comprimido multicamada, em que (a) a camada contendo o componente A é substancialmente livre do componente B e (b) a camada contendo o componente B é substancialmente livre do componente A. As camadas separadas podem estar em contato uma com a outra ou podem ser separadas, por exemplo, por uma ou mais camadas adicionais.
[0072] Como usada aqui, “meia-vida de soro ou plasma” se refere ao tempo exigido para metade da quantidade de uma substância administrada a um mamífero ser metabolizada ou eliminada do soro ou plasma do mamífero por processos biológicos normais.
[0073] O termo "solvato” significa um complexo molecular compreendendo um composto e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de moléculas de solvente incluem água e álcoois C1.s, por exemplo, etanol. Quando o solvato é água, o termo "hidrato" pode ser usado.
[0074] A expressão "substancialmente livre" em relação à presença de um dado componente, por exemplo, em uma composição significa que menos que 5% em peso da composição (por exemplo, menos que 1 % em peso da composição) é desse dado componente. A palavra "substancialmente" não exclui "completamente" por exemplo uma composição que é "substancialmente livre" de Y pode ser completamente livre de Y. Onde necessário, a palavra "substancialmente" pode ser omitida da definição da invenção.
[0075] "Quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" se refere àquela quantidade do composto sendo administrado que impedirá uma condição (distúrbios), ou aliviará até certo ponto um ou mais dos sintomas do distúrbio sendo tratado. Composições farmacêuticas adequadas para uso aqui incluem composições em que os ingredientes ativos são contidos em uma quantidade suficiente para atingir o propósito visado. Determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem dentro da capacidade dos versados na técnica, especialmente sob a luz da descrição detalhada provida aqui.
[0076] Como usado aqui, “tratamento”, se refere a inibição, redução, eliminação ou alívio de uma doença em um paciente, ou a melhoria de uma medição determinável associada com um distúrbio particular, e pode incluir a supressão de reincidência de sintoma em um paciente assintomático tal como um paciente em quem uma infecção viral se tornou latente.
[0077] Como usado aqui “Tmax” se refere ao tempo observado para atingir a concentração máxima de uma substância em plasma de um mamífero após administração dessa substância ao mamífero.
[0078] “Suprimido virologicamente” significa detectar um número de cópia de ácido ribonucleico de HIV (RNA) de menos que um dado número de cópias por mL. Por exemplo, dado número de cópias é <50 c/mL. Por exemplo, usando TaqMan 2.0. (Roche Diagnostics, Indianapolis, INA, USA).
[0079] Como usado aqui, “AUC pela média ponderada” é a AUC dividida pelo intervalo de tempo em cujo tempo AUC é calculada. Por exemplo, AUC pela média ponderada O a 24 h representará a AUC O a 24h dividida por 24 horas.
[0080] Como é entendido na técnica, vários métodos podem ser empregados para coletar, medir e avaliar dados farmacocinéticos tais como concentração de composto ativo em sangue, plasma e/ou outro tecido. Compostos
Considera-se que Dolutegravir seja um substrato de CYP3A4, mas apenas a uma menor extensão de cerca de 15%. Adicionalmente, dolutegravir demonstra indução ou inibição de isozimas do citocromo P450 (CYP) in vitro. Vide Relatório Descritivo pré-concedido U.S. 2016/0184332.
[0085] “Regime a base de Dolutegravir” ou “regime a base de DTG” ou “regime contendo dolutegravir” ou “regime contendo DTG” como usado aqui significa um regime que inclui a administração de dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, a administração de uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
[0086] Dolutegravir é aprovado para uso em uma ampla população de pacientes infectados com HIV. Dolutegravir foi aprovado pela FDA em agosto de 2013, por Health Canada em novembro de 2013, e pelo EMA na Europa em janeiro de 2014. Ele pode ser usado para tratar adultos infectados por HIV que nunca receberam terapia de HIV (tratamento-naive) e adultos infectados por HIV receberam terapia de HIV previamente (peso do componente), incluindo os que foram tratados com outros inibidores de transferência de fita de integrase. TIVICAY é também aprovado para crianças de 12 anos de idade e mais velhos pesando pelo menos 40 quilogramas (kg) que são tratamento-naive ou peso do componente mas não receberam previamente outros inibidores de transferência de fita de integrase.
[0087] Como usado aqui, o termo “DTG” é destinado a se referir a dolutegravir sódico. O nome clínico de dolutegravir sódico é (4R,12aS)-9- 11(2,4-difluorfenil)]metil Jcarbamoil )-4-metil-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexa- hidro-2H-pirido[1',2º:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olato de sódio. A fórmula empírica é CooHigFaN3;NaOs e o peso molecular é 441,36 g por mol. Ele tem a seguinte fórmula estrutural:
exigido para 1 parte de soluto: maior ou igual a 10.000.
[0099] A solubilidade foi determinada como a seguir: Um excesso do soluto foi equilibrado com o solvente a 20 ºC por pelo menos 24 horas.
[00100] Após remoção do composto não dissolvido, a concentração em solução foi determinada usando espectrometria UV. Tabela 16: O solubilidades de cloridrato de rilpivirina em vários meios aquosos. Método de tratamento
[00101] Uma modalidade da invenção provê métodos para tratar ou prevenir HIV-1 ou HIV-2 humano (em particular para HIV-1) em um paciente que necessita do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma composição farmacêutica compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais — essencialmente “consistindo em um primeiro agente antirretroviral e um segundo agente antirretroviral, em que o primeiro agente antirretroviral é uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula [, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e o segundo agente antirretroviral é uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo.
[00102] Uma outra modalidade são providos métodos para tratar um paciente infectado com vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) ou um mutante do mesmo, vírus da imunodeficiência humana tipo 2 (HIV-2) (em particular para HIV-1) ou um mutante do mesmo, compreendendo administrar ao paciente um regime compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais essencialmente consistindo em um primeiro agente antirretroviral e um segundo agente antirretroviral, em que o primeiro agente antirretroviral é uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e o segundo agente antirretroviral é uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da
Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo.
[00103] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais como descrita aqui essencialmente consiste em um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e um composto da Fórmula MI, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, são providos.
[00104] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica compreendendo dois agentes antirretrovirais essencialmente consistindo em um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente — aceitável — adicionalh do — mesmo; compreende adicionalmente um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00105] Em uma outra modalidade, são providos métodos para tratar ou prevenir HIV em um paciente compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e o segundo agente antirretroviral é uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00106] Embora seja possível que os agentes ativos sejam administrados como um composto ou como compostos, em uma modalidade da invenção, eles são administrados como uma composição farmacêutica que pode incluir contato com um ácido ou base, tanto em uma forma de sal iônica quanto em contato com a base ou ácido (isto é, coformadores) sem compartilhar fons. O coformador, carreador, ou diluente de sal, ácido ou base poderia ser aceitável, no sentido de ser compatível com os outros ingredientes e não deletério ao recipiente do mesmo. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis para várias diferentes formas de dosagem são bem conhecidos na técnica e incluem carreadores, diluentes, cargas, ligantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes deslizantes, colorantes, pigmentos, agentes de mascaramento de gosto, edulcorantes, flavorizantes, plastificantes, e qualquer substância auxiliar aceitável tais como intensificadores de absorção, intensificadores de penetração, tensoativos, cotensoativos, e óleos especializados. O(s) excipiente(s) próprio(s) é (são) selecionado(s) com base em parte na forma de dosagem, no modo pretendido de administração, na taxa de liberação pretendida, e confiabilidade de fabricação. Exemplos de carreadores ou diluentes para administração oral incluem, mas não se limitando a: amido de milho, lactose, estearato de magnésio, talco, celulose microcristalina, ácido esteárico, povidona, crospovidona, fosfato do cálcio dibásico, glicolato de amido de sódio, hidroxipropil celulose (por exemplo, hidroxipropil celulose baixo substituído), hidroxipropilmetil celulose (por exemplo, hidroxipropilmetil celulose 2910), lauril sulfato de sódio, manitol, estearil fumarato de sódio, e talco. Exemplos de coformadores de sais e ácido ou base incluem fumarato, hemifumarato, sódio, e cloridrato.
[00107] Em uma outra modalidade, essa invenção provê uma combinação de um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, para uso em terapia médica. Os agentes ativos da terapia de combinação descrita podem ser administrados a um humano de qualquer maneira convencional.
[00108] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos um agente ativo não antirretroviral (não-ARV). Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo,
são coadministrados em formas de dosagem separadas.
Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, são coadministrados em uma forma de dosagem única.
Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, são cada um tomados uma vez ao dia.
Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, são coadministrados em uma combinação de dose fixa.
Uma outra modalidade considera tomar uma ou mais de tais combinações uma vez, duas vezes, três vezes ao dia ou mais, dependendo da dose apropriada para um dado paciente.
Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, são coadministrados em um único comprimido.
Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, são coadministrados oralmente.
Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, são tanto em forma líquida quanto em forma sólida ou uma outra forma (por exemplo, um gel, solução, ou emulsão) ou combinação de tais formas condizentes com qualquer das várias vias de administração a um paciente.
Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, são coadministrados em um único comprimido tomado oralmente uma vez ao dia. O comprimido é preferivelmente um comprimido engolível. Ele pode opcionalmente ser revestido com um revestimento de película compreendendo, em essência, qualquer material de revestimento inerte adequado conhecido na técnica.
[00109] Outras modalidades compreendem composições farmacêuticas formuladas em vários tipos de formas de dosagem, por exemplo, como soluções ou suspensões, ou como comprimidos, cápsulas, grânulos, pelotas ou sachês para administração oral. As listas anteriores de formas não é exaustiva. Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser fabricada de acordo métodos padrões conhecidos na técnica. Granulados de acordo a invenção podem ser obtidos por compactação seca ou granulação úmida. Esses granulados podem subsequentemente ser misturados, por exemplo, com agentes desintegrantes, agentes deslizantes e lubrificantes adequados e a mistura pode ser compactada em comprimidos ou preenchida em sachês ou cápsulas de tamanho adequado.
[00110] Comprimidos podem também ser obtidos por compactação direta de uma mistura de pó adequada, isto é, sem nenhuma granulação anterior dos excipientes. Misturas de pó ou granulado adequadas de acordo a invenção são também obteníveis por secagem por pulverização, liofilização, extrusão do fundido, formação de camadas de pelota, revestimento do ingrediente farmacêutico ativo ou qualquer outro método adequado. Os pós ou granulados assim obtidos podem ser misturados com um ou mais ingredientes adequados e as misturas resultantes podem ser tanto compactadas para formar comprimidos quanto preenchidas em sachês ou cápsulas. Os métodos mencionados anteriormente conhecidos na técnica também incluem técnicas de moagem e peneiramento permitindo o ajuste de distribuições de tamanho de partícula desejado.
[00111] Em uma modalidade, uma forma de dosagem única contendo apenas dois agentes antirretrovirais como um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, é administrada 4 horas antes ou 6 horas após tomar antiácidos contendo alumínio, magnésio hidróxido e/ou carbonato de cálcio. Em uma modalidade, uma forma de dosagem única contendo um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, é administrada 4 horas antes ou 6 horas após tomar produtos contendo cátions polivalentes (por exemplo, Mg ou Al). Em uma modalidade, uma forma de dosagem única contendo um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, é administrada 4 horas antes ou 6 horas após tomar suplementos de cálcio ou ferro. Alternativamente, a forma de dosagem única contendo um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e suplementos contendo cálcio ou ferro é tomada com alimento.
[00112] Ainda em uma outra modalidade, são providos métodos em que um ou ambos os dois agentes antivirais consistindo em um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, são tomados com alimento, tal como um alimento que compreende pelo menos um teor de gordura moderado ou mais alto. Em um aspecto, um alimento é considerado um alimento com alto teor de gordura se ele prover mais que 30% de energia de gordura. Em alguns casos, alimento com alto teor de gordura provê mais que 35% de energia de gordura. Em um aspecto, um alimento é considerado um alimento dom teor de gordura moderado se ele prover entre 20% a 35% ou entre 25% a 35% de energia de gordura.
[00113] Ainda em uma outra modalidade, a AUC(0-., do composto da Fórmula [, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, é aumentada em pelo menos 80% e a Cmax do composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, é aumentada em pelo menos 70% em um paciente que toma uma composição de um composto da Fórmula [, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, com alimento que contém pelo menos um teor de gordura moderado ou mais alto que comparado com condições de jejum. Em alguns aspectos, refeição com teor moderado e alto de gordura tomada com os dois agentes antirretrovirais cada um aumentou um composto da Fórmula [, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, a AUC0-., em aproximadamente 87% e a Cmax EM aproximadamente 75%. Em alguns casos, a AUC0-., de um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicionall do mesmo é aumentada em aproximadamente 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100% em um paciente quando tomado com um alimento ou refeição com teor de gordura moderado ou alto comparado com condições de jejum. Em alguns casos, a Cmax de um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo é aumentada em aproximadamente 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100% em um paciente quando tomado com um alimento ou refeição com teor de gordura moderado ou alto comparado com condições de jejum.
[00114] Em algum caso, um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, a AUC(0-.., é aumentada em 57% e 72% e à Cmaax em 89% e 117% com refeição com teor moderado e alto de gordura, respectivamente, comparadas com condições de jejum. Em alguns casos, a AUC.., de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicionall do mesmo é aumentada em aproximadamente 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100% em um paciente quando tomado com um alimento ou refeição com teor de gordura moderado ou alto comparado com condições de jejum. Em alguns casos, a Cma de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicionall do mesmo é aumentada em aproximadamente 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115% ou 120% em um paciente quando tomado com um alimento ou refeição com teor de gordura moderado ou alto comparado com condições de jejum. Quando um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, foi tomado apenas com uma bebida nutricional rica em proteína, exposições foram 50% menores que quando tomado com uma refeição.
[00115] Ainda em uma outra modalidade, a AUC(0-., do composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, é aumentada em pelo menos 50% e a Cmax do composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, é aumentada em pelo menos 80% em um paciente que toma uma composição farmacêutica de um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, com alimento que contém pelo menos um teor de gordura moderado ou mais alto que comparado com condições de jejum.
[00116] Em uma modalidade adicional, a Fórmula I é (4R,12aS)-9- (+[(2,4-difluorfenil)]metil Jcarbamoil )-4-metil-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexa- hidro-2H-pirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazin-7-olato.
[00117] Em uma outra modalidade, a Fórmula I é dolutegravir sódico (Fórmula Ia) e/ou o equivalente a 50 mg de ácido livre de dolutegravir.
[00118] Em uma modalidade adicional, a Fórmula II é 4-[[4-[[4-[(E)-2-
cianoetenil]-2,6-dimetilfenil Jamino]-2-pirimidinil Jamino]benzonitrila.
[00119] Em uma outra modalidade, a Fórmula II é cloridrato de rilpivirina (Fórmula Ila) e/ou o equivalente a 25 mg de base livre de rilpivirina.
[00120] Em uma outra modalidade, um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do “mesmo, estatisticamente não altera significativamente valor da Cmax da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, comparado com o valor da Cmax da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, quando tomado como monoterapia. Como é entendido na técnica, parâmetros farmacocinéticos tais como Cmax e AUC, podem ser medidos em um único humano ou paciente, ou da linha de base a um ponto final selecionado em um grupo de pacientes. A título de exemplo, o valor da Cma, de um composto da Fórmula II pode ser comparado em um único paciente ou como uma média em um(ns) paciente(s) recebendo um composto da Fórmula II ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo como monoterapia ou em combinação com um composto da Fórmula I ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo. Significância estatística pode ser calculada por diversos métodos conhecidos na técnica incluindo, mas não se limitando a calcular o intervalo de confiança (CI) e/ou valor p.
[00121] Após administração oral de dolutegravir, concentrações plasmáticas de pico foram observadas 2 a 3 horas pós dose. Com dosagem uma vez ao dia, estado estacionário farmacocinético é atingido em aproximadamente 5 dias com razões de acúmulo médias para AUC, Cmax, € Ca horas variando de 1,2 a 1,5. Dolutegravir é um substrato de P-gp in vitro. A biodisponibilidade absoluta de dolutegravir não foi estabelecida.
[00122] Após administração oral, a concentração plasmática máxima (Cmax) de rilpivirina é geralmente atingida em 4 a 5 horas. A biodisponibilidade absoluta de rilpivirina é desconhecida.
[00123] Em uma outra modalidade, o paciente recebeu três ou mais agentes antivirais antes de receber a composição farmacêutica de dolutegravir e rilpivirina. Por exemplo, um paciente pode ter recebido regime antirretroviral (dois inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo [NRT]Is] + um terceiro agente). O terceiro agente poderia ser tanto inibidor de integrase (INI), inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeo (NNRTI), quanto inibidor de protease (PI). Em uma modalidade, o paciente recebeu um regime antirretroviral compreendendo profármaco bictegravir, tenofovir ou tenofovir, tal como disoproxil fumarato de tenofovir (TDF) ou TAF (incluindo hemifumarato e monofumarato), ou entricitabina antes de receber a composição farmacêutica de dolutegravir e rilpivirinan Em uma outra modalidade, o paciente mostrou resistência tanto a bictegravir, tenofovir, e/quanto entricitabina antes de receber a composição farmacêutica de dolutegravir e rilpivirina. Em uma modalidade mais preferida, um paciente é mudado para uma composição farmacêutica de dolutegravir e rilpivirina de um regime compreendendo bictegravir (por exemplo, uma combinação de bictegravir, TAF, e entricitabina) quando ele/ela é infectado(a) com cepa resistente a bictegravir tendo mutação(ões) a QI148R e/ou Q148K.
[00124] Em uma modalidade da invenção são providos métodos para tratar ou prevenir HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) em um paciente — suprimido — virologicamente — que necessitiu dos mesmos compreendendo mudar o paciente de um regime de tratamento antirretroviral compreendendo pelo menos três agentes antirretrovirais para um regime de tratamento compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais.
[00125] Em uma outra modalidade da invenção é um método de método para tratar HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) em um paciente suprimido virologicamente que necessita do mesmo compreendendo mudar o paciente de um regime de tratamento antirretroviral compreendendo pelo menos três agentes antirretrovirais para um regime de tratamento compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais, em que o primeiro agente antiviral é uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula [, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e o segundo agente antiviral é uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo. Assim, em uma modalidade, são providos métodos para tratar HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) em um paciente suprimido virologicamente que necessita dos mesmos compreendendo mudar o paciente de um regime de tratamento antirretroviral compreendendo pelo menos três agentes antirretrovirais para um regime de tratamento compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais essencialmente consistindo em dolutegravir sódico (ou com outro cátion adequado) equivalente a 50 mg de ácido livre de dolutegravir e cloridrato de rilpivirina (ou com outro ácido adequado) equivalente a 25 mg de base livre de rilpivirina e pelo menos um ingrediente inativo.
[00126] Em uma outra modalidade da invenção é um método para tratar ou prevenir HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) em um paciente — suprimido — virologicamente — que necessitiu dos mesmos compreendendo mudar o paciente de um regime de tratamento antirretroviral compreendendo pelo menos três agentes antirretrovirais para um regime de tratamento — compreendendo — apenas dois agentes —antirretrovirais essencialmente consistindo em cerca de 50 mg por dose de um composto da Fórmula [, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e cerca de 25 mg por dose de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo. Em uma outra modalidade, um método ou composição compreende entre cerca de | mg e 200 mg de um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e entre cerca de 1 mg e 200 mg de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo. Em uma outra modalidade, um método ou composição compreende entre 10 mg e 100 mg de um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e entre 10 mg e 100 mg de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo.
[00127] Ainda uma outra modalidade compreende tais equivalentes de mg, 20 mg, 25 mg, 30, mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg de um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo. Em uma modalidade adicional, um comprimido, ou outra composição pode compreender uma forma farmaceuticamente aceitável adicional de dolutegravir equivalente a 50 mg de ácido livre de dolutegravir e compreender uma forma farmaceuticamente aceitável adicional de rilpivirina equivalente a 25 mg de base livre de rilpivirina. Provido como uma modalidade, qualquer faixa de dose da invenção é cada quantidade de dose de número inteiro entre cada número final de uma faixa de dose. Por exemplo, um faixa de dose de 15 mga 50 mg também incluiria 16 mg, 17 mg, e assim por diante até 49 mg (incluindo todos os pontos, frações decimais, e números inteiros, entre cada valor). Um valor de cerca de 50 mg incluiria valores maiores que 45 mg e também valores menores que 55 mg. Outras doses terapeuticamente eficazes de dolutegravir e rilpivirina podem ser determinadas ou otimizadas usando práticas farmacêuticas ou clínicas conhecidas.
[00128] Em uma modalidade, os regimes antivirais podem cada um compreender qualquer número de etapas ou passar por qualquer número de manipulações, e as composições usadas em cada regime podem compreender qualquer número de componentes, tais como excipientes ou compostos biologicamente ativos (por exemplo, compostos farmacêuticos não antivirais);
entretanto, com respeito ao número de agentes antivirais no primeiro regime antiviral e sua composição, este número é limitado a três ou mais agentes antivirais, mas não menos, e, com respeito ao número de agentes antivirais no segundo regime antiviral e sua composição, este número é limitado a dois agentes antivirais, nem mais nem menos.
[00129] Em uma modalidade, um regime de tratamento é provido que compreende mudar de um regime de tratamento antiviral compreendendo pelo menos três agentes antivirais compreendendo um ou mais compostos antivirais selecionados do grupo de: um inibidor de protease de HIV, um inibidor de transcriptase reversa de não nucleosídeo ou não nucleotídeo de HIV, um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo ou nucleotídeo de HIV, um inibidor de integrase de HIV, MK8591 (EFdA), um inibidor de integrase de sítio não catalítico de HIV (ou alostérico), um inibidor de entrada de HIV (por exemplo, um inibidor de CCR5, um inibidor de gp41 (isto é, um inibidor de fusão) ou um inibidor de afixação de CD4 (por exemplo, combinectina), um inibidor de CXCRA, um inibidor de gp120, um G6PD ou um Inibidor de oxidase de NADH, uma vacina contra HIV, um agente de reversão de latência (por exemplo, um inibidor de histona deacetilase, um inibidor de proteassomo, um ativador proteína quinase C (PKC), ou um inibidor de BRD4), um composto que alveja capsídeo de HIV (um "inibidor de capsídeo", por exemplo, um inibidor de polimerização de capsídeo ou um composto interruptor de capsídeo, um inibidor de nucleocapsídeo p7 de HIV (NCp7), um inibidor de proteína de capsídeo p24 de HIV), um intensificador farmacocinético, uma terapia de base imune (por exemplo, um modulador de Pd-1, um modulador de Pd-LI, um modulador de CTLAA4, um modulador de ICOS, um modulador de OX40, ou similares, um modulador de receptor tipo Toll, um agonista de IL-15, um anticorpo anti-HIV, um anticorpo biespecífico ou uma proteína terapêutica "tipo anticorpo" (por exemplo, um DART, um DUOBODY, um BITE, um XmAb, um TandAb, um derivado de Fab)
incluindo aqueles alvejando um fármaco de combinação gp120 ou gp41 contra HIV, para HIV, um inibidor de proteína matriz p 17 de HIV, um antagonista de IL-13, um modulador de peptidilprolil cis-trans isomerase A, um inibidor de isomerase de dissulfeto de proteína, um antagonista do receptor de complemento C5a, um inibidor de metiltransferase de DNA, um modulador de gene vif de HIV, um antagonista de dimerização Vif, um inibidor do fator de infetividade viral de HIV-1, um inibidor de proteína TAT, um modulador Nef de HIV-1, um modulador de tirosina Hck quinase, um inibidor de quinase-3 de linhagem mista (MLK-3), um inibidor de splicing de HIV-I, inibidor de proteína aRev, um antagonista de integrina, um inibidor de nucleoproteína, um modulador do fator splicing, um domínio COMM contendo modulador de proteína 1, um inibidor de ribonuclease H de HIV, um modulador retrorrociclina, um inibidor de CDK-9, um inibidor de não integrina 1 de ligação a ICAM-3 dendrítica, um inibidor de proteína GAG de HIV, um inibidor de proteína POL de HIV, modulador de Fator H de complemento, um inibidor de ubiquitina ligase, um inibidor de deoxicitidina quinase, um inibidor de quinase dependente de ciclina, um estimulador de proproteína convertase PC9, um inibidor de helicase DDX3X de RNA dependente de ATP, um inibidor de complexo iniciador de transcriptase reversa, um terapia de gene de HIV, um inibidor de PI3K, um composto, tais como os descritos em WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (universidade da Pensilvânia), WO 2013/091096A]l (Boehringer Ingelheim), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), US20140221380 (Japan Tobacco), US20140221378 (Japan Tobacco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO2013/159064 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) e WO2012/003498 (Gilead Sciences) e WO2013/006792 (Pharma Resources), e outros fármacos para tratar HIV.
[00130] Em uma modalidade é provido um regime de tratamento que compreende mudar de um regime de tratamento antiviral compreendendo pelo menos três agentes antivirais. Em uma outra modalidade, é provido um regime de tratamento que compreende mudar de um regime de tratamento antiviral compreendendo bictegravir, tenofovir ou tenofovir profármaco, tal como disoproxil fumarato de tenofovir (TDF) ou TAF (incluindo hemifumarato e monofumarato), e/ou entricitabina.
[00131] Em uma outra modalidade, o regime compreende mudar do uso de uma composição da invenção para o uso de uma composição compreendendo uma combinação compreendendo um ou mais dos compostos antivirais supramencionados. Uma outra modalidade provê um método compreendendo um regime antirretroviral compreendendo dois NRTIs e um ou mais de um agente antirretroviral selecionado dos grupo que consiste em um INI, um NNRTI, ou um PI.
[00132] Em uma outra modalidade do método, o humano ou paciente é suprimido virologicamente. A título de exemplo, um paciente é considerado suprimido virologicamente se o paciente tiver um número de cópias de HIV entre O e 200 cópias por mL, menos que 20 cópias por mL, 50 cópias por mL, 100 cópias por mL, e/ou 200 cópias por mL. É também considerado como uma modalidade para qualquer número de cópias da invenção cada número inteiro do número de cópias entre cada número final de uma faixa de números de cópia. Por exemplo, uma faixa de números de cópia de 20 cópias por mL a 50 cópias por mL também incluiria 21, 22, 23 até 49 cópias por mL.
[00133] Uma modalidade da invenção provê uma composição da invenção administrada a um paciente infectado com HIV-1 ou HIV-2 tipo selvagem (em particular para HIV-1), um vírus de HIV clado B, um HIV de M clado A, B, C, D, E, F, G ou H ou um vírus O do grupo HIV, ou mutantes dos mesmos.
[00134] Uma modalidade de um regime da invenção considera administrar uma composição da invenção a um paciente infectado com um certo vírus HIV-1 ou vírus HIV-2 mutante (em particular para HIV-1), tal como um vírus mutante compreendendo uma única substituição de aminoácido ou duas ou mais substituições. Certos regimes como esses consideram administrar uma composição da invenção a um paciente infectado com um mutante de Substituição de INSTI, tal como um mutante resistente a raltegravir, ou um resistente mutante a elvitegravir.
[00135] Mutações de HIV que mostram resistência a NRTI são bem documentadas. Exemplos de mutações de HIV que mostram resistência a TAF (fumarato de tenofovir alafenamida) (TAF tem o mesmo perfil de resistência a tenovofir e tenofovir disoproxil) e FTC (entricitabina) são publicados, tal como, em Characterization of HIV-1 Resistance to Tenofovir Alafenamide In vitro, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vN. A. Margot et al., Volume 59 Number 10 (2015). Também é publicado na rede em https://hivdb.stanford.edu/dr- summary/resistance -notes/NRTI/.
[00136] É também provida uma modalidade que é um regime da invenção ou composição da invenção administrada a, ou usada, para tratar um paciente que foi submetido a tratamento anti-retroviral (ART). Uma certa modalidade — considera que esse paciente é também suprimido virologicamente.
[00137] Regimes da invenção e composições da invenção são usados para tratar pacientes infectado com HIV tipo selvagem ou mutante ou vírus compreendendo um homólogo a integrase de HIV. Em uma outra modalidade, a invenção provê um método para administrar uma composição da invenção a um paciente peso do componente, tal como um paciente que é virologicamente-suprimido.
[00138] Em uma outra modalidade, o paciente tem RNA de HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) menos que 50 cópias por mL antes de mudar de um regime de tratamento antirretroviral compreendendo pelo menos três agentes antirretrovirais para um regime de tratamento compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais. Em uma outra modalidade, o paciente tem RNA de HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) menos que 50 cópias por mL antes de mudar de um regime de tratamento antirretroviral compreendendo pelo menos três agentes antirretrovirais para um regime de tratamento compreendendo um composto da Fórmula I ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e um composto da Fórmula MI, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo. Em uma outra modalidade, a mudança para um regime de tratamento compreendendo um composto da Fórmula I ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo ocorre após pelo menos 6 meses de supressão virologicamente (HIV-1 RNA menos que 50 cópias por mL) sem nenhum histórico de falha no tratamento e nenhuma substituição conhecida associada a resistência com o composto da Fórmula I ou composto da Fórmula II.
[00139] Em uma outra modalidade, a presente invenção provê um método para manter RNA de HIV-1I ou HIV-2 (em particular para HIV-1) menos que 50 cópias por mL administrando ao paciente uma composição farmacêutica da invenção compreendendo um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo. Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica compreende um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um ou mais excipientes, diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade adicional, RNA de HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) menos que 50 cópias por mL é mantido a semana 48 após mudança de regimes de tratamento de um regime de três ou mais antirretrovirais para regime de tratamento consistindo em um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou carreador.
[00140] Em uma outra modalidade, o regime de tratamento compreendendo dois agentes antirretrovirais é adicionalmente suplementado com um adicional de 20 mg a 30 mg de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e rifabutina. Uma outra modalidade compreende um método em que o adicional de 20 mg a 30 mg de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, é tomado com alimento, tal como um alimento que compreende pelo menos um teor de gordura moderado ou mais alto. Uma outra modalidade compreende um método em que o adicional de 20 mg a 30 mg de um composto da Fórmula II, ou com um adicional farmaceuticamente sal dos mesmos, é administrado enquanto durar a coadministração de rifabutina.
[00141] Ainda em uma outra modalidade, o regime de tratamento compreendendo dois agentes retrovirais é suplementado com um adicional de mg de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e rifabutinan Uma outra modalidade compreende um método em que o adicional de 25 mg de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, é tomado com alimento, tal como um alimento que compreende pelo menos um teor de gordura moderado ou mais alto. Ainda em uma outra modalidade compreende um método em que o adicional de 25 mg de um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, é administrado pela duração da coadministração de rifabutina.
[00142] Em uma outra modalidade, a densidade óssea média do paciente aumenta após a mudança de um regime de tratamento antirretroviral compreendendo pelo menos três agentes antirretrovirais para um regime de tratamento compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais. Em uma outra modalidade, em que o paciente foi previamente tratado com profármaco tenofovir ou tenofovir, tal como disoproxil fumarato de tenofovir (TDF) ou TAF (incluindo hemifumarato e monofumarato). Em uma outra modalidade, o densidade mineral óssea do paciente aumenta cerca de 1,5% em semana 48. Como é entendido na técnica, densidade óssea pode ser medida como quadril e/ou espinha lombar total. Em alguns aspectos, uma densidade aumentada de cerca de 1,5% inclui qualquer aumento em densidade óssea maior que cerca de 1,0%, incluindo mas não se limitando a cerca de 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,45, 1,5%, 1,6%, 17%, 1,8% 1,9% e 2,0%. Em uma outra modalidade, o densidade mineral óssea do quadril total do paciente aumenta cerca de 1,3% em semana 48. Em uma outra modalidade, a densidade mineral óssea da espinha lombar total do paciente aumenta cerca de 1,5% em semana 48. Uma modalidade adicional da invenção em que o paciente foi mudado de um regime de ART contendo TDF para um regime contendo um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional, e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional, aumentou a densidade mineral óssea média da linha de base para semana 48 (1,34% de quadril total e 1,46% de espinha lombar) comparado com aquela que continuou no tratamento com um regime antirretroviral contendo TDF (0,05% de quadril total e 0,15% de espinha lombar) em um estudo de absorciometria de raios-X de dupla energia (DEXA).
[00143] Em uma modalidade, um método para tratar um paciente infectado com um vírus da imunodeficiência humana usando um regime de dois fármacos compreendendo um inibidor de integrase e um inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeo onde o regime antirretroviral atual do paciente compreende três ou mais agentes antivirais. Como é entendido na técnica um regime antirretroviral compreendendo três ou mais agentes antivirais pode compreender três, quatro, cinco, seis, sete ou mais agentes antivirais. Em uma outra modalidade, em que o inibidor de integrase é um composto da Fórmula [: CH; O OH N Ao F F
ÁN N o Prá
À O
I ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional dos mesmos. Em uma outra modalidade, em que o inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeo é um composto da Fórmula II:
N ) Ç
N 0 fe
HN ON NH Y TA
T ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional dos mesmos.
[00144] Em uma outra modalidade, em que o regime antirretroviral atual do paciente compreende dois inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs) mais tanto um INSTI, um NNRTI, quanto um inibidor de protease (PI). Em uma outra modalidade, o regime antirretroviral atual do paciente compreende um inibidor de integrase, tal como bictegravir, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional dos mesmos. Em uma outra modalidade, o regime antirretroviral atual do paciente compreende pelo menos três inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs).
[00145] Em uma modalidade a presente invenção provê combinações de apenas dois agentes antivirais, esses sendo um composto da Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) em um paciente suprimido virologicamente que necessita dos mesmos compreendendo mudar o paciente de um regime de tratamento antirretroviral compreendendo pelo menos três agentes antirretrovirais para um regime de tratamento compreendendo apenas dois agentes antirretrovirais.
[00146] Em uma modalidade, kits compreendendo um composto da Fórmula [, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e instruções para sua coadministração são providos.
[00147] Em uma modalidade adicional, kits compreendendo um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo; e um composto da Fórmula II, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, em formas de dosagem oral são providos. Em uma modalidade, as composições, kits ou combinações supradescritos para uso em terapia médica são providos. Em uma outra modalidade, as composições, kits ou combinações supradescritos para uso em qualquer dos métodos supradescritos são providos.
[00148] A composição de acordo a presente invenção pode ser usada como medicamento ou ser usada na fabricação de um medicamento. Ela pode ser suprida em pacotes ou kits.
[00149] Uma outra modalidade provê um método para prevenir uma infecção por HIV ou AIDS, compreendendo administrar a um humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula 1, ou com um sal farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula II, ou com um sal
44 / 103 farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, a um paciente que está em risco de adquirir infecção por HIV. Por exemplo, os métodos podem ser profiláticos para um usuário de droga intravenosa, uma pessoa que faz contato ou tem uma probabilidade de fazer contato com fluidos corpóreos de um indivíduo infectado com HIV, ou um pessoa que envolve ou pode envolver em uma atividade sexual ou outra associada com um risco de adquirir uma infecção por HIV.
[00150] Uma modalidade da invenção provê um regime terapeuticamente eficaz da invenção ou uma composição terapeuticamente eficaz da invenção. Qualquer modalidade da invenção que compreende ou se refere a um paciente também compreende ou se refere a um humano. Qualquer composição da invenção pode ser administrada a um humano. Qualquer regime da invenção pode ser usado em um humano, por exemplo, para tratar um humano, tal como um humano infectado com HIV.
[00151] Em uma modalidade dessa invenção, combinações são providas de apenas dois agentes antivirais, esses sendo um composto da Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um composto da Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) em um paciente suprimido virologicamente que necessita dos mesmos compreendendo mudar o paciente de um regime de tratamento antirretroviral compreendendo pelo menos três agentes antirretrovirals para um regime de tratamento compreendendo “apenas dois agentes antirretrovirais. Em algumas modalidades a combinação compreende adicionalmente pelo menos um excipiente, diluente, e/ou carreador farmaceuticamente aceitáveis. Combinações da presente invenção podem compreender um primeiro agente antirretroviral sendo dolutegravir, e o segundo agente antirretroviral sendo rilpivirina. Usos dessas combinações incluem tratar ou prevenir HIV-1 ou HIV-2 (em particular para HIV-1) em um paciente suprimido virologicamente que necessita das mesmas. Os métodos de tratamento e usos descritos podem ser usado juntos com as combinações. Comprimido Exemplar
[00152] Como parte da invenção, é provido um comprimido multicamada compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00153] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende 50 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente e 25 mg de base livre de rilpivirina equivalente.
[00154] Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende 52,6 mg de dolutegravir sódico e 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina.
[00155] Durante estudos de compatibilidade de desenvolvimento precoce observou-se que a interação entre dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina levou a desproporcionamento de ambos os compostos. Armazenamento de compactos com dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina misturados intimamente em condições de estresse mostrou altos níveis de formação de dolutegravir como ácido livre e rilpivirina como a base livre. Desproporcionamento foi também observada quando comprimidos monocamada inicial (com ambas as substâncias de fármaco formuladas em um comprimido de única camada) foram armazenados em condições abertas/expostas.
[00156] As Figuras | e 2 mostram o perfil de dissolução de dolutegravir e rilpivirina após armazenamento aberto/exposto de comprimidos monocamada por até 4 semanas a 40 ºC/75% RH.
[00157] Desproporcionamento significante de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina nos respectivos ácido livre e base livre leva à formulação não sendo consistente com quantidades de sal reportadas (com falta de controle sobre o que está sendo administrado ao paciente).
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[00158] A fim de avaliar a estabilidade de formulações monocamada de dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina, seis formulações monocamada (Formulação *1 a Formulação t6; Tabela 17) foram testadas quanto a estabilidade usando XRPD (difração de pó de raios-X) e espectroscopia RMN "F de Estado Sólido (ressonância magnética nuclear de estado sólido).
Detalhes de Formulação de Formulações monocamada de DTG/RPV Ingrediente |Formulaçã Formulaçã |IFormulaçã Formulação Formulaçã Formulação o 1 o f2 lo 43 Ha lo 45 H6 Massa (mg) Massa fassa — Massa (mg) Massa — Massa (mg) mg) mg) mg) Entraram |Componente de Dolutegravir Dolutegravir sódico! — — F262 —Bb262 6562 — 656 p262 br be! (Manitol Pearlitolh 1538 =—lasag —lasag — las38 14538 — [145,38 elulose microcristalina, [29/92) K29/32 (Plasdonãl 5 o, 15,00 15,00 115,00 15,00 115,00 |Componente de Rilpivirina loridrato de rilpivirin?? — 7,50 pr50 —Bpr,50 P7,50 P7,50 p7,50 aaa 2000) lactosenseasg —liossó —li7254 5848 — |55,145 Solução de Croscarmelosel Povidona K30 Wa ha ba ha Bos Bos | MExtragramas ssa mo E o de fo ronca amido Totalaççor 49691 59691 59690 —Mo407 597,01 Revestimento de Película Opadry 11 Rosa, 85F24022 [Peso de Comprimido Total P
47 /103 1 O fator de conversão de sal é 1,0524 (por exemplo, 52,62 mg de dolutegravir sódico correspondem a 50 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente) ? O fator de conversão de sal é 1,1 (Por exemplo, 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina correspondem a 25 mg de base livre de rilpivirina equivalente). Tabela 17: Formulações de RPV/DTG monocamada +11 a Ht6
[00159] Espectro NMR"*F e espectro de XRPD de estado sólido de formulações 1, 4, 5 e 6 são mostrados nas Figuras 5 a 12. Pode-se ver claramente nesses espectros que após armazenamento de 2 ou 4 semanas, picos associados com as formas de sal de dolutegravir e rilpivirina não são mais visíveis e picos associados com ácido livre ou base livre apareceram, mostrando que ocorreu não apenas desproporcionamento, mas que O dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina não são mais evidentes. O desproporcionamento não é confinado a uma formulação monocamada particular, mas foi visto em todas as 4 formulações monocamada testadas.
[00160] Uma solução para o problema de desproporcionamento é separar o dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina formulando como um comprimido multicamada.
[00161] Portanto, em um aspecto é provido um comprimido multicamada compreendendo dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina.
[00162] Em uma modalidade, o comprimido multicamada é um comprimido bicamada.
[00163] Em uma modalidade, o comprimido multicamada é um comprimido revestido.
[00164] Em uma modalidade, o comprimido multicamada é um comprimido bicamada revestido.
[00165] Para estudar adicionalmente o potencial para desproporcionamento, um método de RMN "F de Estado Sólido foi desenvolvido e validado para quantificação de ácido livre de dolutegravir em Comprimidos de DTG/RPV. Esse método foi usado para medir ácido livre de dolutegravir em comprimidos de DTG/RPV após fabricação e para realizar avaliação ad-hoc de comprimidos durante estudos de estabilidade primária
48 /103 (apenas para propósitos de informação). Dados apresentados nas Tabelas 18 e 19 demonstram que ácido livre de dolutegravir não é formado durante a fabricação de comprimidos de DTG/RPV ou quando armazenado na embalagem comercial proposta durante estabilidade em uso e por até 6 meses a 40ºC/75% RH, e 12 meses a 30ºC/75% RH. Batelada dePropósito Material para Teste ITeor de ácido livre de |IComprimid dolutegravir b (9% em p/p) Processo Stretch Batch omprimido de DTG/RPV tevestido com película PR Processo Stretch Batch omprimido de DTG/RPV tevestido com película B Processo Stretch Batch Omp! rimido de DTG/RPV| evestido com película 4 [Processo Stretch Batch omprimido — de —DTG/RPV,, evestido com película Notas: ND = não detectado (Limite de Detecção = 2% em p/p) Tabela 18: — Avaliação de Ácido livre de dolutegravir por RMN "F de Estado Sólido após Fabricação de Comprimidos de DTG/RPV Batelada Propósito Condição Ponto deTeor de ácido livre! tempo de —dolutegravir| |(meses) |(% em p/p) Estabilidade leia b —Np | BOºC/715% RH 80ºC/75% RH Estudo em Uso a Estudo — Em Uso à 6 Estabilidade leia b —Np | BOºC/715% RH 10ºC/75% RH 7 Estabilidade leia b —Np | BOºC/715% RH 80ºC/75% RH Notas: ND = não detectado (Limite de Detecção = 2 % em p/p) Tabela 19 Ácido livre de dolutegravir por RMN "F de Estado Sólido em Bateladas de Estabilidade Primária de Comprimidos de DTG/RPV
[00166] A partir das Tabelas 18 e 19, pode-se ver que o ácido livre de dolutegravir não é observado a níveis detectáveis após fabricação, em
49 /103 armazenamento a longo prazo/acelerado, e durante estudos em uso.
[00167] Conclusivamente, os dados analíticos demonstraram que o uso de comprimidos bicamada minimiza o potencial para desproporcionamento de dolutegravir sódico em Comprimidos de DTG/RPV.
[00168] Para estudar adicionalmente o potencial para desproporcionamento, um método de XRPD foi desenvolvido e validado para quantificação de base livre de rilpivirina em Comprimidos de DTG/RPV com um limite de quantificação de 10% em p/p. Esse método foi usado para medir base livre de rilpivirina em Comprimidos de DTG/RPV após fabricação e durante estudos de estabilidade.
[00169] Além do mais, estudos em uso foram conduzidos em bateladas de estabilidade primária para avaliar a estabilidade do produto de fármaco durante uso do paciente com um comprimido removido da embalagem a cada dia.
[00170] Base livre de rilpivirina permanece abaixo do limite de quantificação após armazenamento a longo prazo ou 12 meses a 25ºC/60% RH e a 30ºC/75% RH (bateladas de estabilidade primária) e 18 meses a 30ºC/75% RH (batelada de biodisponibilidade relativa), após armazenamento acelerado a 40ºC/75% RH por 6 meses (bateladas de estabilidade primária) e durante estudos em uso a 25ºC/60%RH por 30 dias.
[00171] A camada de rilpivirina na formulação bicamada inicial foi menor que a camada de dolutegravir (110 mg de rilpivirina versus 300 mg de pesos de compactação de dolutegravir). A menor camada de rilpivirina torna mais difícil controlar seu peso e, consequentemente, o teor de fármaco, com um 15 mg de desvio do peso alvo correspondendo a 5% para a camada de dolutegravir, mas 13,6% para a camada de rilpivirina. Se o peso alvo geral para a bicamada for mantido totalmente, qualquer desvio de peso da camada de dolutegravir consequentemente causaria um desvio de peso quase 3 vezes maior para a camada de rilpivirina.
[00172] A solução foi aumentar o tamanho da camada de rilpivirina, que consiste em uma formulação de grânulos de rilpivirina e excipientes extragranulares. Decidiu-se manter a granulação de rilpivirina inalterada e misturá-la com uma proporção maior de excipientes adicionais.
[00173] As faixas de aceitação de parâmetros de processo para a granulação de rilpivirina tiveram de ser reduzidas a fim de evitar produção de tamanhos de grânulo elevados, como mostrado na Figura 13, uma vez que grânulos maiores são associados com desmistura da formulação da camada de rilpivirina durante alimentação da máquina de compactação por meio de um sistema de transferência a vácuo. O efeito de desmistura é perda de homogeneidade da camada afetada (separação de componentes da camada), potencialmente resultando em teor de fármaco inconsistente.
[00174] Pela Figura 13 pode-se ver que acima do pico LOD (perda na secagem) de 12,3% em p/p, uma mudança menor em LOD tem um efeito profundo no tamanho de partícula médio. Abaixo do pico LOD de 12,3% em P/p, uma mudança menor em LOD tem um efeito consideravelmente menor no tamanho de partícula médio (“x50” ou “d50”), e consequentemente um menor risco de perda de homogeneidade. Durante a fabricação da camada de rilpivirina é importante manter o LOD de pico abaixo de 12,3% em p/p. Portanto, durante o processamento de granulação de leito fluido, pulverização de água não pode continuar além do ponto no qual LOD é maior que 12,3% em p/p.
[00175] Para medir perda mediante secagem, um tamanho de amostra fixado de massa conhecida é pesado antes da secagem e em vários pontos de tempo durante a secagem até o equilíbrio ser atingido.
[00176] Portanto, em uma modalidade, é provido um método de fabricação de uma formulação de rilpivirina em que o LOD de pico é menor que 12,3% em p/p.
[00177] Observou-se que o uso de uma combinação de dose fixa pode auxiliar na obtenção de parâmetros farmacocinéticos apropriados e/ou estabilidade de comprimido adequada. Adicionalmente, o uso de um comprimido multicamada como uma combinação de dose fixa pode também prover benefícios de farmacocinética e/ou estabilidade.
[00178] Em uma modalidade, é provido um comprimido multicamada compreendendo (a) dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade, o comprimido compreende uma primeira camada compreendendo (a) dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) uma segunda camada compreendendo rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade, o comprimido compreende (a) uma primeira camada compreendendo 50 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente, e (b) uma segunda camada compreendendo 25 mg de base livre de rilpivirina equivalente. Em uma modalidade, o comprimido compreende (a) uma primeira camada compreendendo 52,6 mg de dolutegravir sódico, e (b) uma segunda camada compreendendo 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina. Em uma modalidade, o comprimido compreende (a) uma primeira camada compreendendo 52,6 mg de dolutegravir sódico, e (b) uma segunda camada compreendendo 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina, em que a primeira camada tem um peso total de menos que cerca de 350 mg, tal como 300 mg, e a segunda camada tem um peso total de menos que cerca de 250 mg, tal como 200 m
[00179] A menos que de outra forma especificada, as expressões “primeira camada”, “segunda camada” e assim por diante não especificam uma ordem ou orientação particular das formulações de comprimido multicamada descritas aqui. Em vez disso, essas expressões são usadas para distinguir as seções da composição umas das outras e para especificar as características ou componentes de cada camada ou seção ou componente. À primeira camada pode ser sintetizada em primeiro lugar ou pode ser sintetizada em segundo lugar. A primeira camada pode ser no topo ou pode ser na base, ou pode encapsular a segunda camada. A expressão “primeira camada” não é limitante quanto a ordem ou orientação.
[00180] Comprimidos descritos aqui geralmente terão uma dureza na faixa de 14 a 21 KkP e, em certas modalidades específicas, têm uma dureza de 17 kP. A dureza pode tipicamente ser avaliada acionando um prato de pressão para compactar um comprimido a uma taxa de carregamento constante até ele fraturar, operando de acordo com USP 1217.
[00181] Comprimidos da invenção tipicamente incluirão um ou mais excipientes. Excipientes devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos para o recipiente dos mesmos. Exemplos de excipientes adequados são bem conhecidos pelos versados na técnica de formulação de comprimido e podem ser encontrados em, inter alia, “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 7º Ed, 2012. Como usado aqui o termo “excipientes” é destinado a se referir, inter alia, a agentes basificadores, — solubilizantes, “agentes deslizantes, cargas, ligantes, lubrificantes, agentes de superfície ativa, agentes dispersantes e similares. O termo também inclui agentes tais como agentes edulcorantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes, agentes conservantes e agentes de revestimento. Tais excipientes geralmente estarão presentes em mistura no comprimido.
[00182] Exemplos de solubilizantes incluem, mas não se limitando a tensoativos iônicos (incluindo tensoativos tanto iônicos quanto não iônicos) tal como lauril sulfato de sódio, brometo de cetiltrimetilamônio, polissorbatos (tal como polissorbato 20 ou 80), polaxâmeros (tal como polaxâmero 188 ou 207), e macrogóis. Em uma modalidade, o solubilizante é polissorbato 20.
[00183] Exemplos de lubrificantes, agentes deslizantes e auxiliares de fluxo incluem, mas não se limitando a estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado, palmitoestearato de glicerila, beenato de glicerila, estearil fumarato de sódio, dióxido de silício coloidal, e talco. A quantidade de lubrificante em um comprimido é geralmente entre cerca de 0,5 a 5% em peso. Em uma modalidade, o lubrificante é estearil fumarato de sódio ou estearato de magnésio.
[00184] Exemplos de desintegrantes incluem, mas não se limitando a amidos, celuloses, PVP reticulada (crospovidona), glicolato de amido de sódio, croscarmelose sódica, etc. Em uma modalidade o desintegrante é amido glicolato de sódio.
[00185] Exemplos de cargas (também conhecidas como agentes de volume ou diluentes) incluem, mas não se limitando a amidos, maltodextrinas, polióis (tal como lactose), e celuloses. Em uma modalidade, o carga é selecionada de D-manitol, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, mono-hidrato de lactose.
[00186] Exemplos de ligantes incluem, mas não se limitando a PVP reticulada, HPMC, sacarose, amidos, etc. Em uma modalidade, o ligante é uma povidona. Em uma modalidade, o ligante é selecionado de povidona K29/32 e povidona K30.
[00187] Em uma modalidade, comprimidos providos aqui não são revestidos. Em uma modalidade, comprimidos providos aqui são revestidos (em cujo caso eles incluem um revestimento). Embora comprimidos não revestidos possam ser usados, é mais usual no ambiente clínico prover um comprimido revestido, em cujo caso um revestimento não entérico convencional pode ser usado. Revestimentos de película são conhecidos na técnica e podem ser compostos de materiais de polímero hidrofílico, mas não se limitando a materiais de polissacarídeo, tais como hidroxipropil metilcelulose (HPMC), “metilcelulose, hidroxietil celulose (HECO), hidroxipropil celulose (HPC), poli(vinilálcool-co-etileno glicol) e outros polímeros solúveis em água. Embora em uma modalidade o material solúvel em água incluído no revestimento de película das modalidades descritas aqui inclua um único polímero material, em certas outras modalidades ele é formado usando uma mistura de mais que um polímero. Em uma modalidade, o revestimento é rosa. Revestimentos adequados incluem, mas não se limitando a revestimentos de película polimérica tais como aqueles compreendendo álcool polivinílico, por exemplo, OPADRY 11 (que inclui PVA hidrolisado em parte, dióxido de titânio, macrogol 3350 (PEG) e talco, com colorante opcional tal como óxido de ferro (por exemplo, óxido de ferro vermelho ou óxido de ferro preto) ou Índigo carmim ou óxido de ferro amarelo ou FD&C amarelo tH6). Em uma modalidade, o revestimento é OPADRY 11 Rosa (que inclui álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol/PEG, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho). À quantidade de revestimento é geralmente entre cerca de 2 a 4% de o peso do núcleo, e em certas modalidades específicas, cerca de 3%. A menos que especificamente de outra forma declarada, onde a forma de dosagem é revestida, deve-se entender que uma referência a % peso do comprimido significa aquele do comprimido total, isto é, incluindo o revestimento.
[00188] Para produzir a formulação da invenção, prefere-se primeiro preparar separadamente granulações de dolutegravir e rilpivirina, antes de formular os comprimidos de dolutegravir-rilpivirina finais.
[00189] Para produzir a granulação de dolutegravir, o ativo é primeiro misturado com um ou mais dos excipientes supramencionados em um misturador adequado para misturar os materiais. Em uma modalidade, dolutegravir (como dolutegravir sódico) é misturado com uma primeira quantidade de excipientes por granulação de alto cisalhamento. Essa mistura é granulada úmida e moída úmida e os grânulos são então secos e então moídos secos. Em seguida, uma segunda quantidade de excipientes é adicionada aos grânulos e misturada adicionalmente. A granulação de dolutegravir final é coletada em um recipiente adequado. O Fluxograma para fabricação de dolutegravir é mostrado na Figura 14.
[00190] Em uma modalidade, a quantidade de dolutegravir utilizada será tal como para distribuir SO mg de dolutegravir (como o ácido livre) na formulação de comprimido final. Em uma modalidade, a quantidade de dolutegravir sódico é 52,6 mg de dolutegravir sódico (equivalente a 50 mg de dolutegravir como o ácido livre).
[00191] Para preparar a granulação de rilpivirina como parte dos comprimidos de dolutegravir-rilipivirina, a rilpivirina (como cloridrato de rilpivirina) é premisturada com uma primeira quantidade de excipientes. Essa mistura é granulada por granulação de leito fluido e os grânulos são então secos e então moídos secos. Os grânulos são misturados e em seguida uma segunda quantidade de excipientes são adicionados aos grânulos e misturados adicionalmente. Um agente de deslizamento é adicionado para auxiliar lubrificação e a granulação de rilpivirina final é coletada em um recipiente adequado.
[00192] Em uma modalidade, a quantidade de rilpivirina utilizada será tal como para distribuir 25 mg de rilpivirina (como a base livre) na formulação de comprimido final. Em uma modalidade, a quantidade de cloridrato de rilpivirina é 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina (equivalente a mg de rilpivirina como a base livre)
[00193] Para preparar os comprimidos finais contendo dolutegravir e rilpivirina, tanto a mistura de granulação de dolutegravir quanto a mistura de granulação de rilpivirina é compactada em comprimidos bicamada usando equipamento disponível na técnica. Em uma modalidade, um processo de ferramental bicamada é utilizado para produzir os comprimidos aqui. Em uma modalidade, os comprimidos da invenção não são comprimidos monocamada.
[00194] Comprimidos bicamada da invenção são preparados usando maquinário automatizado de formação de comprimido, por meio do que a primeira mistura de material da camada é preenchida na matriz de compactação, análoga a compactação de comprimido de única camada, e compactada a uma baixa dureza. A segunda mistura de material da camada é então preenchida no topo da primeira camada e o sistema de 2 camadas resultante é compactado no comprimido bicamada.
[00195] Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende 50+13 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente. Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende 25+7 mg de base livre de rilpivirina equivalente.
[00196] Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende 50+5 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente. Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende 25+3 mg de base livre de rilpivirina equivalente.
[00197] Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende 50+16 mg de dolutegravir sódico. Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende 25+7 mg de cloridrato de rilpivirina.
[00198] Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende 50+5 mg de dolutegravir sódico. Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende 25+3 mg de cloridrato de rilpivirina.
[00199] Em uma modalidade, uma primeira camada do comprimido multicamada compreende um ou mais excipientes.
[00200] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido multicamada compreende: [Celulose microeristafia | [Estearil fumarato de sódio
[00201] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido multicamada consiste em: oa masa — Aog ———————
Povidona K29/32 15,00
[00202] Em uma modalidade a primeira camada do comprimido multicamada compreende: fngrediente o Masp |Dolutegravir sódico [52,62 Bananal [ASA |lCelulose microcristalina 160,00 |Povidona K29/32 15,00 Amido glicolato de sódio 15,00 Água purificada Bs [Amido glicolato de sódio Estearil fumarato de sódio Bo
[00203] Em uma modalidade a primeira camada do comprimido multicamada consiste em: fngrediente o Massimo Dolutegravir sódico 152,62 pananiol O asas Celulose microcristalina 160,00 |Povidona K29/32 15,00 lamido glicolato de sódio Agua purificada Amido glicolato de sódio Boo | Estearil fumarato de sódio
[00204] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido multicamada compreende um ou mais excipientes.
[00205] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido multicamada compreende: loridrato de rilpivirina
ST Povidona K30 olissorbato 20 Água purificada Boa elulose microcristalina silicificada Boo Amido glicolato de sódio 112,90 Estearato de magnésio BO
[00206] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido multicamada consiste em: Celulose microcristalina silicificada MM OOO Estearato de magnésio BO
[00207] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido multicamada compreende: lMgua purificada [Celulose microcristalina silicificaa UU aaa | EEstearato de magnésio o
[00208] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido multicamada consiste em:
[00209] Em uma modalidade, a primeira camada do comprimido multicamada consiste em:
Bana [B6RIR Celulose microcristafina Povidoa 282 SS lAmido glicolato de sódio 117,9 — 26,3 [Estearil famarato de sódio
[00210] Em uma modalidade, a segunda camada do comprimido multicamada consiste em: loridrato de rilpivirina 3,4 - 34,4 Monoidrato de laetose 692689 Croscarmelose sódica 931 764,06 Polissorbato 20 0,30 — 0,44 gua purificada Damanitol o ICT 'elulose microcristalina silicificada B4,0 50,0 Amido glicolato de sódio ot | Estearato de magnésio o [725
[00211] Em uma modalidade da formulação de comprimido multicamada, a primeira camada fica em contato com a segunda camada.
[00212] Em uma modalidade, a primeira camada é produzida primeiro, seguido pela segunda camada. Ou seja, em uma modalidade, a primeira camada é preparada e prensada em uma primeira camada, seguida pela segunda camada sendo preparada e sendo prensada com a primeira camada em um comprimido multicamada. Em uma modalidade, a segunda camada é produzida primeiro, seguida pela primeira camada. Ou seja, em uma modalidade, a segunda camada é preparada e prensada em uma segunda camada, seguida pela primeira camada sendo preparada e sendo prensada com a segunda camada em um comprimido multicamada.
[00213] Como usado aqui, durante descrição dos comprimidos de múltiplas camadas descritos aqui, as expressões "primeira camada" e "segunda camada" não são destinadas a indicar o método pelo qual os comprimidos são produzidos, em particular, a ordem na qual as camadas são obtidas.
[00214] Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende adicionalmente camadas adicionais. Em uma modalidade, a camada ou camadas adicionais são localizadas entre as primeira e segunda camadas. Em uma modalidade, a camada ou camadas adicionais são localizadas tanto no lado das primeira e/ou segunda camadas, de maneira tal que elas sejam uma camada externa do comprimido e/ou fiquem dispostas entre as primeira e/ou segundas camadas e uma camada de revestimento. Em algumas modalidades, a camada ou camadas adicionais encapsulam as primeira e segunda camadas.
[00215] Em uma modalidade, o comprimido multicamada inclui adicionalmente um revestimento de película. Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende adicionalmente cerca de | mg a cerca de 30 mg de um revestimento de película. Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende adicionalmente cerca de 10 mg a cerca de 20 mg de um revestimento de película Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende adicionalmente cerca de 15 mg de um revestimento de película. Em uma modalidade, o revestimento de película compreende álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol/PEG, talco, amarelo e óxido de ferro vermelho.
[00216] Em uma modalidade, o comprimido multicamada inclui adicionalmente um revestimento de película. Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende adicionalmente cerca de 0,2% a cerca de 6% em p/p de um revestimento de película. Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende adicionalmente cerca de 2% a cerca de 4% em p/p de um revestimento de película. Em uma modalidade, o comprimido multicamada compreende adicionalmente cerca de 3% em p/p de um revestimento de película.
[00217] Em uma modalidade um comprimido é provido compreendendo uma primeira camada consistindo em:
e uma segunda camada consistindo em: fngrediente o espace loridrato de rilpivirina Monoidrato de lactose o ÍILO Povidona K30 Polissorbato 20 gua purificada Demanital ISS elulose microcristalina silicificada Amido glicolato de sódio e opcionalmente um revestimento de película. Em uma modalidade o comprimido é película revestido.
[00218] Em uma modalidade, a camada é como qualquer uma das modalidades anteriores, mas D-manitol é parcial ou completamente substituído por lactose. Em uma modalidade, a camada é como qualquer uma das modalidades anteriores, mas D-manitol é parcial ou completamente substituído por fosfato do cálcio dibásico. Em uma modalidade, a camada é como qualquer uma das modalidades anteriores, mas D-manitol é parcial ou completamente substituído por di-hidrato sulfato de cálcio.
[00219] Em uma modalidade, a camada é como qualquer uma das modalidades "anteriores mas celulose microcristalina é parcial ou completamente substituída por amido pregelatinizado.
[00220] Em uma modalidade, a camada é como qualquer uma das modalidades anteriores, mas povidona é parcial ou completamente substituída por hipromelose.
[00221] Em uma modalidade, a camada é como qualquer uma das modalidades anteriores, mas amido glicoato de sódio é parcial ou completamente substituído por crospovidona. Em uma modalidade, a camada é como qualquer uma das modalidades anteriores, mas amido glicolato de sódio é parcial ou completamente substituído por croscarmelose sódica.
[00222] Em uma modalidade, a camada é como qualquer uma das modalidades "anteriores, mas sódio estearil fumarato é parcial ou completamente substituído por um ou uma combinação de estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, dibeenato de glicerila, ou óleo vegetal hidrogenado.
[00223] Em uma modalidade, o comprimido é um comprimido biconvexo oval, revestido com película, rosa.
Métodos para fabricação
[00224] Métodos para produzir as composições e formas de dosagem descritas aqui são também providos (em particular, comprimido). Em algumas modalidades, o método compreende (a) misturar dolutegravir sódico, D- manitol, celulose microcristalina, Povidona K29/32, glicolato de amido de sódio, água purificada, e estearil fumarato de sódio para disponibilizar uma camada de mistura de dolutegravir; e (b) misturar cloridrato de rilpivirina, mono-hidrato de lactose, croscarmelose sódica, povidona K30, polissorbato 20, água purificada, D-manitol, celulose microcristalina silicificada, glicolato de amido de sódio, e estearato de magnésio para disponibilizar uma camada de mistura de rilpivirina; seguido por (c) compactar a camada de mistura de dolutegravir como uma primeira camada, e (d) compactar a camada de mistura de rilpivirina como uma segunda camada. Em uma modalidade, o método compreende as etapas (a) e (b) como descrito anteriormente, seguido por (c) compactar a camada de mistura de rilpivirina seguido por (d) compactar a camada de mistura de dolutegravir como uma segunda camada. Em outras modalidades, o método compreende as etapas (a) e (b) como descrito anteriormente, seguido por (c) compactar a camada de mistura de dolutegravir como uma camada seguido por (d) compactar a camada de mistura de rilpivirina como uma segunda camada. As primeira camada e segunda camadas podem ser compactadas separadamente e subsequentemente combinadas. Entretanto, mais tipicamente, uma primeira camada é formada por compactação e subsequentemente uma segunda camada é compactada diretamente na primeira camada. Em uma modalidade, a escolha de ordem da camada na formação de comprimido de comprimidos de múltiplas camadas pode ter um impacta nas propriedades dos comprimidos (por exemplo, a adesão das camadas no comprimido).
[00225] Em algumas modalidades, um comprimido é provido em que a primeira camada é obtenível por um método de (a) compactar a camada de mistura de dolutegravir como uma primeira camada, e (b) compactar a camada de mistura de rilpivirina como uma segunda camada. Em outras modalidades, um comprimido é provido em que a segunda camada é obtenível por um método de (a) compactar a camada de mistura de dolutegravir como uma primeira camada, e (b) compactar a camada de mistura de rilpivirina como uma segunda camada.
[00226] Em uma modalidade, os métodos incluirão uma etapa de revestir os núcleos o comprimido após compactação, por exemplo, com um revestimento de película como descrito anteriormente.
[00227] Em geral, métodos para formação de comprimido são bem conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontrados em Remington's Pharmaceutica Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA), que está por meio disso incorporado pela referência aqui na sua Íntegra.
[00228] Um comprimido pode ser produzido por compactação ou moldagem, opcionalmente com um ou mais excipientes. Comprimidos compactados podem ser preparados compactando em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma fluida tais como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com excipientes. Farmacocinética
[00229] Cmax É a concentração de plasma/soro máxima observada de fármaco e é refletiva da exposição sistêmica de pico.
[00230] AUC-v é a exposição a fármaco observada tempo t após administração circulante no plasma/soro.
[00231] AUC0.., é a exposição a fármaco total observada com o tempo.
[00232] CV ou coeficiente de variação é uma medida da variabilidade de um conjunto de dados de amostra expressa como uma porcentagem da média. Ela é calculada como a razão do desvio padrão da amostra para a média da amostra, expressa como uma porcentagem.
[00233] AUCns:t (também referido como AUCo-w quando t é tis) É à área sob a concentração de plasma/soro versus curva de tempo do tempo zero até o último ponto de tempo mensurável. Esses valores representam a exposição a fármaco total com o tempo.
[00234] As Tabelas 20 e 21 sumarizam os parâmetros farmacocinéticos para rilpivirina e dolutegravir para um comprimido bicamada da invenção comparado a coadministração de formulações de dose única de dolutegravir e rilpivirina. Pode-se ver que a formulação bicamada exibe parâmetros farmacocinéticos equivalentes para a coadministração de rilpivirina e dolutegravir. Em este eferinda — Razão de Média de - : GLS %CVw 'ormulação A: > (Alimentado)A (Em Jejum) Parte 997, de CD Alto Teor de Gordura arte 1 (N=25) PR N=36) AUC(O-N (ugbhmE — fo22 ————Ba78 [1,553 (1,340, 1,800) IAUC(0-co) (ug.h/mL) Es (gm) pao bato [[56033,174) [Formulação AM: AM (Alimentado)JAM (Em Jejum) Alto Teor de Gordura Parte 1 (N=12) Parte 2 (N=12) |AUC(0-D (ug.hW/mD' lAUc(O-s) (mem) — 65038 pao [873 (15332289) Ca (18/]) Formulação AM: M (Alimentado)AM (Em Jejum) Teor “de —GorduraParte2(N=12) Parte2 Moderado (N=12) IaUC(o-n(ughyml — bag pb5s6 UU 895 1547,2279) AUC(O-o) (ag W/ml) Cox (Ug/mL) B395 dao 1749 (1403,218D
Parâmetro quadrados) GLS RCVwW Mete == Referênia =——— 90% de CD) Desjejum com alto teor de gordura continha —900 calorias totais: 150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidrato, e 500 calorias de gordura. Refeição com teor de gordura moderado continha —625 calorias totais: 125 calorias de proteína, 300 calorias de carboidrato, e 200 calorias de gordura. t = tiast. tias: mediano —72h para todos os tratamentos. Tratamento AM: Comprimido de DTG 50 mg (imagem clínica) mais um único comprimido de RPV 25 mg (EDURANT). Tratamento AM: comprimido de DTG/RPV 50 mg/25 mg FDC. Tabela 20 Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos de Dolutegravir Selecionados Após uma Refeição com Alto Teor de Gordura? (Parte 1) ou uma Refeição com Teor de Gordura" (Parte 2) e em Jejum (Parte 2) Parâmetro quadrados) — Razão de Médias a move x A (Alimentado)A (Em Jejum) Parte) Formulação A: p o 90% CI) entao ISIDRO N=36) Formulação AM: AM (Alimentado)AM (Em Jejum) Alto Teor de Gordura Parte 1 (N=12) Parte 2 (N=12) Formulação AM: AM (Alimentado)AM (Em Jejum) eor de Gordura|Parte 2 (N=12) Parte 2 Moderado (N=12) a. Desjejum com alto teor de gordura continha —900 calorias totais: 150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidrato, e 500 calorias de gordura. a. Refeição com teor de gordura moderado continha —625 calorias totais: 125 calorias de proteína, 300 calorias de carboidrato, e 200 calorias de gordura. b. t=tas. Tisst mediano —168h para todos os tratamentos. c. 4 sujeitos (2 alimentados, 2 em jejum) foram excluídos pela análise estatística de AUC(0-0o) em virtude de >40% de AUC(0-0o) extrapolados e Az tempo de duração <2x calculado t'4. d. Interprete com cuidado já que um grande número maiores de (-20% através do estudo) tem AUC(0- so) com % extrapolado >20% ou t2 fracamente estimado. Tratamento AM: Comprimido de DTG 50 mg (imagem clínica) mais um único comprimido de RPV 25 mg (EDURANT). Tratamento AM: comprimido de DTG/RPV 50 mg/25 mg FDC. Tabela 21 Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos de Rilpivirina Selecionados Após uma refeição com Alto Teor de Gordura? (Parte 1) ou uma Refeição com Teor de Gordura" (Parte 2) e em Jejum (Parte 2)
[00239] Cmaxs AUCo+, AUCp-se AUCast são parâmetros
66 /103 farmacocinéticos padrões que podem ser estimados manualmente ou usando software de modelamento bem conhecido na técnica, tal como o pacote Pharsight WinNonlina usando um modelo não compartimental. A base geral para cálculo dessas quantidades é bem conhecida (por exemplo, vide Rowland & Tozer (2010) Clinical Pharmacokinects and Pharmacodynamics: Concepts and Applications ISBN 978-0781750097, ou Jambhekar & Breen (2012) Basic Pharmacokinects ISBN 978-0853699804). Tipicamente os parâmetros serão avaliados como a média (por exemplo, média geométrica ou aritmética) de um grupo de pelo menos 12 (e normalmente entre 24 e 36) adultos humanos saudáveis. Os parâmetros devem ser medidos de acordo com padrões e práticas que seriam aceitáveis por uma agência regulatória farmacêutica tais como FDA, EMA, MHLW, ou WHO. Os valores podem ser baseados em medições feitas em intervalos apropriados após o tempo de ingestão de comprimido, tal como a cada hora, ou em intervalos de amostragem crescentemente espaçados, tais como 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 20 e 24 horas após a ingestão. Eles podem ser avaliados tanto após uma dose única de fármaco quanto em estado estacionário, mas tipicamente serão avaliados após uma dose única.
[00240] Sabe-se bem nas técnicas de biodisponibilidade e bioequivalência como determinar se qualquer comprimido particular atende às exigências «regulatórias quanto a biodisponibilidade equivalente e bioequivalência farmacocinética, por exemplo, vide: Niazi (2014) Handbook of Bioequivalence Testing, 2nd Edition, ISBN 978-1482226379; Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations FDA março de 2003; e Guideline On The Investigation of — Bioequivalence, EMEA 2010 CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 11 Corr **. Para assegurar potência estatística, um estudo para medir os valores de Cmax €& AUCs: será realizado em múltiplos sujeitos, por exemplo, em um grupo de pelo menos 12 (e normalmente entre 24 e 36) adultos humanos saudáveis.
[00241] Em virtude de determinação dos valores de Cmax € AUC as: Ser necessariamente destrutiva, esses parâmetros não serão determinados diretamente para a forma de dosagem (em particular, o comprimido) em questão, mas, em vez disso, para uma forma de dosagem produzida pelo mesmo processo de fabricação com os mesmos componentes. Assim, uma batelada de uma forma de dosagem (por exemplo, comprimidos) pode ser produzida por um processo particular, e o intervalo de confiança de 90% de Cmax € AUCas:t será avaliado em uma amostra desses comprimidos. Se esses valores atenderem a exigência de 80 a 125% notados anteriormente, então comprimidos produzidos pelo processo de fabricação em questão são comprimidos da presente invenção.
[00242] Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma Cmax de dolutegravir em pacientes alimentados em um desjejum de teor de gordura moderado padronizado de cerca de 2.800 ng/mL a cerca de 4.200 ng/mL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirnra ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma Cmax de dolutegravir em pacientes alimentados em um desjejum de teor de gordura moderado padronizado de cerca de 2.900 ng/mL a cerca de 4.000 ng/mL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma Cmax de dolutegravir em pacientes alimentados em um desjejum de teor de gordura moderado padronizado de cerca de 3,000 ng/mL a cerca de 3.900 ng/mL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma Cmax de dolutegravir em pacientes alimentados em um desjejum de teor de gordura moderado padronizado de cerca de 3.500 ng/mL a cerca de 3.900 ng/mL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirnra ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma Cmax de dolutegravir em pacientes alimentados em um desjejum de teor de gordura moderado padronizado de cerca de 3,600 ng/mL a cerca de 3.800 ng/mL.
[00243] Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUC.; de dolutegravir em pacientes alimentados em um desjejum de teor de gordura moderado padronizado de cerca de 56 h. ug/mL a cerca de 72 hugml. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirnra ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUCo« de dolutegravir em pacientes alimentados em um desjejum de teor de gordura moderado padronizado de cerca de 53 h. ug/mL a cerca de 75 hug/mL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUC.; de dolutegravir em pacientes alimentados em um desjejum de teor de gordura moderado padronizado de cerca de 51 h. ug/mL a cerca de 77 hugml. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirima ou um sal
69 /103 farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUCo« de dolutegravir em pacientes alimentados em um desjejum de teor de gordura moderado padronizado de cerca de 61 h. ug/mL a cerca de 72 h. ug/mL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUC.; de dolutegravir em pacientes alimentados em um desjejum de teor de gordura moderado padronizado de cerca de 62 h. ug/mL a cerca de 71 h. ug/mL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirnra ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUCo« de dolutegravir em pacientes alimentados em um desjejum de teor de gordura moderado padronizado de cerca de 63 h. ug/mL a cerca de 70 h. ug/mL.
[00244] Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUCy... de dolutegravir em pacientes alimentados com uma dieta de teor de gordura moderado padronizada de cerca de 51 hug/mL a cerca de 80 hugmlL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirra ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUCp... de dolutegravir em pacientes alimentados com uma dieta de teor de gordura moderado padronizada de cerca de 54 hug/mL a cerca de 77 hug/mL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUCy... de dolutegravir em pacientes alimentados com uma dieta de teor de gordura moderado padronizada de cerca de 57 hug/mL a cerca de 74 hugmlL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirra ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUCp... de dolutegravir em pacientes alimentados com uma dieta de teor de gordura moderado padronizada de cerca de 61 hug/mL a cerca de 72 hug/mL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUCy... de dolutegravir em pacientes alimentados com uma dieta de teor de gordura moderado padronizada de cerca de 63 hug/mL a cerca de 72 hugmlL. Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirra ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em que a composição provê uma AUCp... de dolutegravir em pacientes alimentados com uma dieta de teor de gordura moderado padronizada de cerca de 63 hug/mL a cerca de 71 h.ug/mL.
Métodos Terapêuticos
[00245] É também provido um método de tratamento de um paciente infectado com HIV compreendendo administração de um comprimido multicamada compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade, é provido um método de tratamento de um paciente infectado com HIV compreendendo administração de um comprimido multicamada compreendendo dolutegravir sódico e cloridrato de rilpivirina. Em uma modalidade, é provido um método de tratamento de um paciente infectado com HIV compreendendo administração de um comprimido multicamada compreendendo (a) 50 mg de ácido livre de dolutegravir equivalente e (b) 25 mg de base livre de rilpivirina equivalente, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada. Em uma modalidade, é provido um método de tratamento de um paciente infectado com HIV compreendendo administração de um comprimido multicamada compreendendo (a) 52,6 mg de dolutegravir sódico e (b) 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina, em que (a) e (b) estão presentes em camadas separadas no comprimido multicamada.
[00246] Em uma modalidade, é provido um método de tratamento de um paciente infectado com HIV compreendendo administração de um comprimido — bicamada — compreendendo — dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirnra ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[00247] É também provido um comprimido —multicamada compreendendo dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso no tratamento de infecção por HIV. Em uma modalidade é provido um comprimido — bicamada — compreendendo — dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirnra ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso no tratamento de infecção por HIV.
[00248] Dessa maneira, métodos para tratar um paciente infectado com HIV são providos, compreendendo administrar um comprimido multicamada como descrito aqui ao paciente. Similarmente, um comprimido multicamada como descrito aqui é provido para uso no tratamento de infecção por HIV. É também provido o uso de dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na fabricação de um comprimido multicamada descrito aqui para tratamento de infecção por HIV.
[00249] Em uma modalidade, os comprimidos de múltiplas camadas descritos aqui são usados para profilaxia de pré-exposição (PrEP) para reduzir o risco de HIV-1 adquirido sexualmente. Dessa maneira, métodos para prevenir infecção em um paciente em risco de infecção com HIV-1 são providos, compreendendo administrar um comprimido multicamada como descrito aqui ao paciente. Similarmente, um comprimido multicamada como descrito aqui é provido para uso na prevenção de infecção por HIV em um paciente em risco de infecção com HIV-1. A invenção também provê o uso de dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, na fabricação de um comprimido multicamada descrito aqui para prevenção de infecção por HIV-1 em um paciente em risco de infecção.
[00250] Os métodos aqui descritos envolvem administrar um comprimido multicamada ao paciente, tipicamente um humano, e geralmente envolverão administrações repetidas, tipicamente uma vez ao dia. O tratamento pode ser profilático ou tratamento terapêutico.
[00251] Em uma modalidade o comprimido multicamada é tomado oralmente uma vez ao dia com uma refeição. Exemplos
[00252] Os exemplos seguintes ilustram vários aspectos não limitantes dessa invenção. Exemplo |:
[00253] Rilpivirina é metabolizada basicamente por CYP3A, e fármacos que induzem ou inibem CYP3A podem assim afetar a depuração de rilpivirina. Coadministração de uma composição da invenção e fármacos que induzem CYP3A pode resultar em concentrações plasmáticas diminuídas de rilpivirina e perda de resposta virológica e possível resistência a rilpivirina ou à classe de NNRTIs. Coadministração de uma composição da invenção e fármacos que inibem CYP3A podem resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de rilpivirina. Coadministração de uma composição da invenção com fármacos que aumentam o pH gástrico podem resultar em concentrações plasmáticas diminuídas de rilpivirina e perda de resposta virológica e possível resistência a rilpivirina ou à classe de NNRTIs. É provável que rilpivirina 25 mg uma vez ao dia não tenha um efeito clinicamente relevante na exposição de produtos medicinais metabolizados por enzimas CYP.
[00254] Dolutegravir é metabolizado por UGTIAI com alguma contribuição de CYP3A. Dolutegravir é também um substrato de UGTIA3, UGTIAS9, BCRP, e P-gp in vitro. Coadministração de uma composição da invenção com fármacos que induzem essas enzimas e transportadores podem resultar em um concentração plasmática diminuída de dolutegravir e reduzir o terapêutico efeito de dolutegravir. Coadministração de uma composição da invenção com fármacos que inibem essas enzimas e transportadores pode resultar em concentrações plasmáticas aumentadas de dolutegravir.
[00255] Informação a respeito de interações fármaco-fármaco potenciais com dolutegravir, rilpivirina ou uma composição da invenção é provida nas Tabelas 1 a 5. Para usar essa composição da invenção, certa informação é provida para referência ou para indicar interações fármaco- fármaco a ser evitadas. Uma modalidade adicional da invenção é um regime da invenção em que uma composição da invenção compreende um composto da Fórmula 1, ou com uma forma farmaceuticamente aceitável adicional do mesmo, que é usado a uma dose maior ou menor ou é administrado mais ou menos frequentemente quando um ou mais dos compostos na Tabela 1 ou Tabela 2 são administrados a um paciente comparado a quando nenhum é administrado a um paciente.
[00256] Uma modalidade adicional da invenção é um regime da invenção em que uma composição da invenção compreende rilpivirina, ou com uma forma farmaceuticamente aceitável adicional da mesma que é usada a uma dose maior ou menor ou é administrada mais ou menos frequentemente quando um ou mais do compostos nas Tabelas 1 a 5 são administrados a um paciente comparado a quando nenhum é administrado a um paciente.
[00257] Dolutegravir é metabolizado basicamente por meio de UGTIAI com alguma contribuição de CYP3A. Após uma dose oral única de dolutegravir [14C], 53% da dose oral total são excretados inalterados nas fezes. Trinta e um por cento da dose oral total são excretados na urina, representados por um éter glucuronida de dolutegravir (18,9% de dose total), um metabólito formado por oxidação no carbono benzílico (3,0% de dose total), e seu produto N-desalquilação hidrolítico (3,6% de dose total). Eliminação renal de fármaco inalterado foi menos que 1% da dose. Dolutegravir tem um meia-vida terminal de aproximadamente 14 horas e uma depuração aparente (CL/F) de 1,0 L por hora com base em análises farmacocinéticas da população.
[00258] As propriedades farmacocinéticas de dolutegravir foram avaliadas em sujeitos adultos saudáveis e sujeitos adultos infectados por HIV
1. Exposição a dolutegravir foi geralmente similar entre sujeitos saudáveis e sujeitos infectados por HIV 1.
[00259] Experimentos in vitro indicam que rilpivirina basicamente passa por metabolismo oxidante mediado pelo sistema CYP3A de citocromo P450. A meia-vida de eliminação terminal de rilpivirina é aproximadamente 50 horas. Após administração oral de dose única de rilpivirina [14C], em média 85% e 6,1% da radioatividade poderiam ser recuperados em fezes e urina, respectivamente. Em fezes, rilpivirina inalterada foi responsável em média por 25% da dose administrada. Apenas quantidades traço de rilpivirina inalterada (<1% de dose) foram detectadas na urina. As propriedades farmacocinéticas de rilpivirina foram avaliadas em sujeitos saudáveis adultos e em sujeitos adultos infectados por HIV-I em tratamento-naive antirretroviral. Exposição a rilpivirina foi geralmente menor em sujeitos infectados por HIV-1 do que em sujeitos saudáveis.
[00260] Uma modalidade adicional provê descontinuidade do uso de uma composição da invenção onde um paciente desenvolve uma reação de hipersensibilidade grave ou na pele incluindo, mas não se limitando a erupção grave ou erupção acompanhada por febre, mal estar, fadiga, dores no músculo ou junta, pústulas ou escamação da pele, envolvimento da mucosa [pústulas orais ou lesões], conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema, dificuldade ao respirar). Interações de Fármaco Estabelecidas e Outras Potencialmente Significantes
[00261] Informação a respeito de interações de fármaco potenciais com dolutegravir e rilpivirina é provida nas Tabelas 1 a 5. Essas recomendações são baseadas tanto em experimentos de interação de fármaco de componentes individuais quanto interações preditas devido à magnitude esperada de interação e potencial para sérios eventos adversos ou perda de eficácia.
[00262] Tabela 1. Interações de Fármaco Estabelecidas e Outras Potencialmente Significantes: Alterações em Dose ou Regime Podem Ser Recomendadas Com Base em Experimentos de Interação de Fármaco ou Interações Preditas? Classe de Fármaco| |Concomitante: [Nome do Fármaco [Efeito na Concentração — |Comentário Clínico lantiarrítmico: Dofetilida |ICoadministração é contraindicada co: IDofetilida ULUCA". Anticonvulsivos: NRilpivirina |Coadministração é contraindicada co: ICarbamazepina Oxcarbazepina ULUCA. 'enobarbital 'enitoína ntimicobacterianos: NRilpivirina |Coadministração é contraindicada co IRifampina ULUCA. Rifapentina IGlicocorticóide (sistêmico): NRilpivirina |ICoadministração é contraindicada co: |Dexametasona ULUCA. mais que um tratamento de dose) única) Produtos a Base de Plantas: |[Rilpivirina |Coadministração é contraindicada com) lErva de St John (Hypericum ULUCA. erforatum)
nibidores de Bomba delRilpivirina |Coadministração é contraindicada com Próton: ULUCA. por exemplo, Esomeprazol |Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol IRabeprazol Antibióticos macrólido ouk>Dolutegravir [Onde possível, considerar alternativas, tal letólido: IPRilpivirina como azitromicina. |Claritromicina Eritromicina elitromicina Antiácidos (por exemplo LRilpivirina Administrar JULUCA 4horas antes oul hidróxido de alumínio ou |6 horas após tomar antiácidos. iagnésio, carbonato de cálcio) edicações contendo cátions) Dolutegravir Administrar JULUCA 4 horas antes ou polivalentes (por exemplo, Mg ló horas após tomar produtos contendo| lou AD: cátions polivalentes. Produtos” ou laxantes contendo) cátion [Sucralfato ledicações tamponadas Suplementos de cálcio e ferro | Dolutegravir Administrar JULUCA e suplementos orais, incluindo multivitaminas| contendo cálcio ou ferro junto com umal Contendo cálcio ou ferro” (não efeição ou tomar esses suplementos 4 lantiácido) horas antes ou 6 horas após tomar ULUCA. Antagonista dos receptores dek>Dolutegravir ULUCA poderia ser administrada apenas 12: IL Rilpivirina pelo menos 4 horas antes ou 12 horas após) IFamotidina tomar antagonistas do receptor de H>. |Cimetidina Nizatidina Ranitidina Antidiabéticos: TMetformina ICom uso concomitante, limitar a dose letformina” diária total de dose de metformina a
1.000 mg quando se inicia tanto dose de) Imetformina quanto JULUCA. Quando sel inicia ou interrompe JULUCA, a dose del etformina pode exigir um ajuste, lonitoramento de glicose no sangue quando se inicia uso concomitante e após) retirada de JULUCA é recomendado. Analgésicos narcóticos: Dolutegravir ão é exigido nenhum ajuste de dosel letadona? | Metadona quando se inicia coadministração del loRilpivirina metadona com JULUCA. Entretanto, Imonitoramento clínico é recomendado uma| ez que terapia de manutenção del Imetadona pode precisar de ser ajustada em alguns pacientes. ntimicobacterianos: Dolutegravir |Um adicional de comprimido de rilpivirina IRifabutina” Rifabutina 25-mg poderia ser tomado com JULUCA| VRilpivirina ima vez ao dia com uma refeição quando) ifabutina é coadministrada. T = Aumento, | = Diminuição, <> = Nenhuma mudança. ? Essa tabela não é toda inclusiva. º“JULUCA é marca registrada para comprimido contendo: 50 mg de dolutegravir (equivalente a 52,6 mg de dolutegravir sódico) e 25 mg de rilpivirina (equivalente a 27,5 mg de cloridrato de rilpivirina).
Tabela 2. Sumário de Efeito de Dolutegravir na Farmacocinética de Fármacos Coadministrados Razão da Média Geométrica (90% CI) de Parâmetros Farmacocinéticos de Fármaco Fármaco(s) com/sem Dolutegravir Coadministrado e Dose(s) | Dose de Nenhum Efeito = 1,00 Coadministradois) — | Dolutegravir |60 mg uma vez ao dia ima vez ao dia 10,84 a 1,25) 10,83 a 1,15) 0,88 a 1,29) 0,035 mi duas vezes ao dia 10,91 a 1,08) 10,96 a 1,11) 0,93 a 1,11) letformina 50 mg 15º 1,66 1,79 1500 mg duas vezes ao diauma vez ao dia 11,53 a 1,81) 1,65 a 1,93) Metformina 150 mg 15º 2,11 2,45 1500 mg duas vezes ao diaduas vezes ao dia 11,91 a 2,33) 2,25 a 2,66) Metadona 150 mg 11 1,00 0,98 p,99 16 a 150 mg |duas vezes ao dia k0,94a1,06) — K0,91a1,06) K0,91 a 1,07) Midazolam bs mg p,95 B me luma vez ao dia K0,79 a 1,15) 0,25 mg duas vezes ao dia 10,82 a 0,97) 10,91 a 1,04 10,85 a 1,03) ? O número de sujeitos representa o número máximo de sujeitos que foram avaliadas. Tabela 3. Sumário de Efeito de Fármacos Coadministrados na Farmacocinética de Dolutegravir Razão da Média Geométrica (90% CI) de Parâmetros Farmacocinéticos de Dolutegravir Fármaco(s) Dose de com/sem Fármacos Coadministrados e Dose(s) | Dolutegravi Nenhum efeito = 1,00 Coadministrado(s) r tados Ela 1 flo fam fluem administração simultânea — dose única 10,23a0,33) — 1022a0,32) (0,21a0,31) EEE, li TE flo fluem lílbem | |2 h após dolutegravir |dose única 0,69 a 0,98) 10,62a0,90) (0,58a0,85) 'arbonato de cálcio50 mg 12 0,63 0,61 0,61
1.200 mg dose única 10,50 a 0,81) 10,47 a 0,80) 10,47 a 0,80) administração simultânea, em jejum) 'arbonato de cálcio50 mg "1 1,07 1,09 1,08
1.200 mg dose única YO,83a1,38) [O84a1,43) (0,81a1,42) ladministração simultânea| (alimentado) 'arbonato de cálcio50 mg 11 1,00 0,94 p,90
1.200 mg dose única 10,78 a 1,29) 10,72 a 1,23) 10,68 a 1,19) |2 h após dolutegravir 0 mg 16º 067 0,51 0,27 'arbamazepina Ima vez ao dia 10,61 a 0,73) 10,48 a 0,55) 10,24 a 0,31) 1300 mg duas vezes ao dia 160 mg uma vez ao dia Ima vez ao dia 11,07 a 1,57) 1,11 a 1,59) 1,25 a 1,68) |Fumarato ferroso 324 mg 0 mg 11 0,43 0,46 0,44 administração simultâneadose única 10,35 a 0,52) 10,38 a 0,56) 10,36 a 0,54) (em jejum) 'umarato ferroso 324 mg 0 mg 1 1,03 0,98 1,00 administração — simultâneadose única 0,84 a 1,26) (0,81 a 1,20) (0,81 a 1,23) alimentado)
Fumarato ferroso 324 mg — POmg 10 p99 p,95 p,92 |2 h após dolutegravir dose única 10,81 a 1,21) 10,77 a 1,15) (0,74 a 1,13) Multivitamina (uma vez ao50 mg 16 0,65 0,67 0,68 lia) dose única 10,54 a 0,77) 0,55 a 0,81) 0,56 a 0,82) administração simultânea MO mg uma vez ao dia dose única K0,75 a 1,11 10,78 a 1,20) 0,75 a 1,21) |Prednisona 0 mg 12 1,06 111 117 160 mg uma vez ao dia comuma vez ao dia 10,99 a 1,14) 11,03 a 1,20) 11,06 a 1,28) onicidade Rifampina* O mg 1 b5s7 p.46 p,28 1600 mg uma vez ao dia luas vezes ao 10,49 a 0,65) 10,38 a 0,55) 10,23 a 0,34) ia Rifampina” O mg no IB 1,33 11,22 600 mg uma vez ao dia duas vezes ao 11,03 a 1,37) (1,15 a 1,53) 1,01 a 1,48) dia B0OO0 mg uma vez ao dia ima vez ao dia 10,98 a 1,37) 0,82 a 1,10) 10,57 a 0,87) ? Comparação é rifampina tomada com dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia comparado com dolutegravir 50 mg duas vezes ao dia. » Comparação é rifampina tomada com dolutegravir SO mg duas vezes ao dia comparado com dolutegravir SO mg uma vez ao dia. e O número de sujeitos representa o número máximo de sujeitos que foram avaliados.
Tabela 4. Sumário de Efeito de Rilpivirina na Farmacocinética de Fármacos Coadministrados Razão da Média geométrica (90% CI) de Coadministradas Fármaco Parâmetros Coadministradas farmacocinéticos com/sem EDURANT Fármaco(s) Dose de Nenhum efeito = 1.00 e Dose(s) Rilpivirina 1500 mg dose única ima vez ao dia” 10,86 a 1,10) 10,86 a 0,97) IAtorvastatina 1150 mg 16 11,35 1,04 0,85 MO mg uma vez ao dia ima vez ao dia” 11,08 a 1,68) 10,97 a 1,12) 10,69 a 1,03) |2-hidróxi-atorvastatina 1,58 1,39 1,32 11,33 a 1,87) 11,29 a 1,50) (1,10 a 1,58) A-hidróxi-atorvastatina 1,28 1,23 NA 11,15 a 1,43) 11,13 a 1,33) Clorzoxazona 1150 mg 116 0,98 1,03 NA 1500 mg dose única tomadauma vez ao dia” 10,85 a 1,13) 10,95 a 1,13) |2 horas após rilpivirina 0,5 mg dose única ima vez ao dia 10,97 a 1,17) 10,93 a 1,04)º EEtinilestradiol 5 mg 17 117 1,14 1,09 0,035 mg uma vez ao dia ima vez ao dia 11,06 a 1,30) 1,10 a 1,19) 11,03 a 1,16) Noretindrona 0,94 0,89 0,99 1 mg uma vez ao dia 10,83a 1,06) — 0,84a0,949) [0,90a1,08) |Cetoconazol 150 mg 14 0,85 0,76 0,34 1400 mg uma vez ao dia ima vez ao dia? 0,80a 0,90) — ;070a0,82) [0,25a0,46) Metadona ps mg 13 160-100 mg uma vez ao dia,juma vez ao dia dose individual IR(-) metadona 0,86 0,84 0,78 10,78 a 0,95) 10,74 a 0,95) 10,67 a 0,91) IS(+) metadona 0,87 0,84 0,79 10,78 a 0,97) 10,74 a 0,96) 10,67 a 0,92) EE ora PEA Mia E 1850 mg dose única ima vez ao dia 10,95 a -1,10) 0,90 a 1,06)»
120 mg uma vez ao dia ima vez ao dia” 10,68 a 1,09) 10,76 a 0,97) IRifampina 1150 mg 16 (1,02 0,99 NA 1600 mg uma vez ao dia ima vez ao dia” 10,93 a 1,12) 10,92 a 1,07) |25-desacetilrifampina 1,00 0,91 NA 10,87 a 1,15) 0,77 a 1,07) Sildenafila 5 mg 16 0,93 0,97 NA 150 mg dose única Ima vez ao dia” 10,80 a 1,08) 10,87 a 1,08) -desmetil-sildenafila 0,90 0,92 NA 10,80 a 1,02) 10,85 a 0,99)º 150 mg uma vez ao dia ima vez ao dia 10,97 a 1,26) 10,94 a 1,19) 10,83 a 1,11) CI = Intervalo de confiança; n = Número máximo de sujeitos com dados; NA = Não disponível. º Esse estudo de interação foi realizado com uma dose maior que a dose recomendada para rilpivirina (25 mg uma vez ao dia) avaliando o efeito máximo no coadministradas fármaco. p N (número máximo de sujeitos com dados) para AUC0x) = 15. º AUCo 1250. Tabela 5. Sumário de Efeito de Fármacos Coadministrados na Farmacocinética de Rilpivirina Razão da Média geométrica (90% CI) de Parâmetros farmacocinéticos de Rilpivirina Fármaco(s) com/sem Fármacos Coadministrados e Dose(s) | Dose de Nenhum efeito = 1.00 Coadministrada(s) Rilpivirina Eid Ebaar É flua fia flo 00 mg dose única ima vez ao dia* 1,01 a 1,18) 1,10 a 1,22) 1,16 a 1,38) Atorvastatina 150 mg p,91 0.90 0.90 MO mg uma vez ao dia — huma vez ao dia? 0,79 a 1,06) Yo.81a0.99) — (O0.84a0.96) lorzoxazona 150 mg 16 117 1,25 L1I8 O00Omg dose — únicauma vez ao dia" (1,08 a 1,27) (1,16a1,39) — (1.09a1,28) tomada 2 horas após Kilpivirina Etinilestradiol/ p5 mg 15 » ks» ls» Noretindrona ima vez ao dia 0,035 mg uma vez ao dia || mg uma vez ao dia |Famotidina 1150 mg P4 0,99 0.91 NA MO mg dose única tomadadose única” 10,84 a 1,16) 10.78 a 1.07) 112 horas antes de Kilpivirina |Famotidina 1150 mg p3 0,15 0,24 NA MO mg dose única tomadadose única” 10,12 a 0,19) 10,20 a 0,28) horas antes de Filpivirina 'amotidina 150 mg P4 11,21 1,13 NA MO mg dose única tomadadose única” 11,06 a 1,39) 1,01 a 1,27) 4 horas após rilpivirina etoconazol 150 mg 15 1,30 1,49 1,76 100 mg uma vez ao dia — huma vez ao dia? (1,13 a 1,48) 1,31a1,700 — [1,57a 1,97) Metadona p5 mg 12 » ks» ls» 50 a 100 mg uma vez aoluma vez ao dia dia, dose individual |2O mg uma vez ao dia ima vez ao dia* 10,48 a 0,73 0,51 a 0,71) 10,58 a 0,78) Rifabutina P5 mg 0,69 0,58 0,52 B00 mg uma vez ao dia ima vez ao dia 10,62 a 0,76) 10,52 a 0,65) 10,46 a 0,59) BOO mg uma vez ao dia ima vez ao dia 11,30 a 1,56 11,06 a 1,26) 10,85 a 1,01)
(braço de referência para comparação foi 25 mg de Kilpivirina administrada sozinha uma vez ao dia Rifampina [150 mg 16 b3l o,20 b,11 600 mg uma vez ao dia — uma vez ao dia” 0,27 a 0,36 K0,18a0,23) — k0,10a0,13) ildenafil S mg 16 bo2 10,98 1,04 O mg dose única ima vez ao dia* 0,85 a 0,99 0,922 1,05) — ;0,98a1,09) imeprevir ps mg b3 los 1,12 1,25 [1.50 mg uma vez ao dia = uma vez ao dia 0,95 a 1,13) 1.05a1,19) —(1,16a1,35) CI =Intervalo de confiança; n= Número máximo de sujeitos com dados; NA=Não disponível; €< = Nenhuma mudança. . Esse estudo de interação foi realizado com uma dose maior que a dose recomendada para rilpivirina (25 mg uma vez ao dia) avaliando o efeito máximo no fármaco coadministrado. » Comparação com base em controles de histórico.
CONTRAINDICAÇÕES
[00263] JULUCA é contraindicada em pacientes: * com reação de hipersensibilidade prévia a dolutegravir ou rilpivirina * recebendo fármacos coadministrados na Tabela | para os quais concentrações plasmáticas elevadas são associadas com eventos sérios e/ou com risco de vida ou que diminui significativamente concentrações plasmáticas de rilpivirina Tabela 6. Fármacos Que são Contraindicados com JULUCA [Fármacos IContraindicados — nal Classe de Fármaco — Classe |Comentário Clínico Antiarrítmico Dofetilida |Potencial para eventos sérios e/ou com risco de vida devido ao potencial para concentrações plasmáticas del dofetilida aumentadas.
Anticonvulsivos 'arbamazepina Potencial" para — diminuição — significante — e Oxcarbazepina loncentrações plasmáticas de rilpivirina devido a |Fenobarbital Fenitoína lindução de enzima, CYP3A que pode resultar ei Antimicobacterianos — Rifampina perda de resposta virológica.
[Rifapentina licocorticóide Dexametasona (sistêmico) mais que ul ratamento — de — dos: única) Produtos a Base deErva de St Jol Plantas (Hypericum perforatum) Inibidores de Bomba depor exemplo,Potencial! para — diminuição — significante — ei róton Esomeprazol loncentrações plasmáticas de rilpivirina devido ao LLansoprazol Omeprazolaumento do pH gástrico, que pode resultar em perda 'antoprazol Rabeprazol de resposta virológica. Exemplo 2:
[00264] Descrições para Exemplos 2 a 5 são incluídas a seguir na Tabela 7.
Tabela 7. Descrições de Medida Número delNúmero de participantes com < 50 c/mL de RNA de HIV 1 de plasma em semana, participantes com <50148 usando o algoritmo de instantâneo de Administração de alimento e Fármaco| le cópias/mililitro de(FDA) foi avaliado para demonstrar a atividade antiviral não inferior de mudança ácido ribonucleicopara DTG+RPV uma vez ao dia comparado a continuação de CAR em 48 semanas) (RNA) do vírus daem participantes que experimentaram terapia antirretroviral (ART) infectados po imunodeficiência HIV-1. Sucesso ou falha virológica foi determinada pela última avaliação de RNA humana (HIV) | dede HIV-1 disponível enquanto o participante estava em tratamento dentro da janela plasma(c/mL) emyba visita de interesse.
Amostras de plasma foram coletadas para RNA de HIV-1 nal semana 48 usandoSemana O (Dia 1), Semanas 4,8, 12, 24, 36 e 48. Tratamento com DTG + RPV foi algoritmo detdeclarado não inferior para CAR se a extremidade inferior de um intervalo de instantâneo onfiança de 95% de dois lados para | diferença entre os dois grupos em taxas del Fesposta nas semana 48 fixar acima de -10% por teste de Cochran-Mantel Haenszel, A população Exposta a Intenção de Tratar (ITT-E) consistiu de todos os participantes designados aleatoriamente que receberam pelo menos uma dose del ármaco do estudo.
Mudanças de Linha delsangue foi coletado e avaliação de contagem de célula CD4+ por citometria de ase em contagem defluxo foi realizada na Linha de base (Dia 1), Semanas 4, 8, 12, 24, 36 e 48 para linfócito de (CD)4+ nahvaliar a atividade imunológica de DTG + RPV uma vez ao dia comparada com à lesignação decontinuação de CAR.
O conjunto total de subconjuntos de linfócito foi não| agrupamento em 24 ehavaliado.
Mudança da Linha de base foi calculada como valor no ponto de tempo) M8 semanas indicado menos o valor da Linha de base.
Apenas aqueles participantes com dados)| lisponíveis nos pontos de tempo especificados foram analisados (representados po: h=X, X nos títulos de categoria). Número delAmostras de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) e na Semanas 4, 8, participantes comll2, 24, 36 e 48 para avaliar alanina aminotransferase (ALT), albumina, fosfatase| toxicidades — químicasalcalina (ALP), aspartato aminotransferase (AST), bilirrubina total, cloreto) mergentes pós linhakreatinina, glicose, potássio, fosfato, sódio, nitrogênio ureico no sangue (BUN), le base máximas emfotal dióxido de carbono, lipase, creatina fosfoquinase e depuração de creatinina.
O) 18 semanas alor obtido no Dia 1 foi considerado como valor da Linha de base.
Mudança e: relação a Linha de base foi calculada como valor no ponto de tempo indicado| ienos o valor da Linha de base.
Número de participantes que experimentara! toxicidade pós linha de base de grau máximo em química clínica em 48 semanas foi sumarizado.
Número delAmostras de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) e na Semanas 4, 8, participantes com/l2, 24, 36 e 48 para avaliar hemoglobina, hematócrito, basófilos, eosinófilos, toxicidades dellinfócitos, monócitos, netrófilos, volume corpuscular médio (MCV), contagem de) hematologia élula de sangue vermelho (RBC), contagem de célula de sangue branco (WBC) e emergente pós linhacontagem de plaqueta.
Mudança em relação a Linha de base foi calculada como le base máximas empalor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de base.
Número de) M8 semanas participantes que experimentaram toxicidade pós linha de base de grau máximo e: hematologia em 48 semanas foi sumarizado.
Mudança média emiAmostras de biomarcador de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) e 48 relação a Linha depara avaliar hs-CRP.
Mudança em relação a Linha de base foi calculada como valo: base em proteína Cho ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de base. reativa de alta sensibilidade da (hs 'RP) na semana 48 ludança média emiAmostras de biomarcador de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) « relação a Linha desemana 48 para avaliar cistatina C.
Mudança em relação a Linha de base foi ase em cistatina C nacalculada como valor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de base. semana 48 Mudança média emiAmostras de biomarcador de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) « elação a Linha desemana 48 para avaliar Dímero D.
Mudança em relação a Linha de base foi ase em Dímero D nacalculada como valor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de base. semana 48
Mudança média emiAmostras de biomarcador de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) « relação a Linha desemana 48 para avaliar FABP e CDI14 solúveis.
Mudança em relação a Linha del ase em proteína 2 debase foi calculada como valor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha ligação ao ácido graxode base.
Apenas aqueles participantes com dados disponíveis nos pontos de tempo) (FABP) e CD l4bspecificados foram analisados (representados por n=X, X nos títulos de categoria). solúvel na semana 48 Mudança média emiAmostras de biomarcador de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) relação a Linha desemana 48 para avaliar CDI63 solúvel e LDL oxidada.
Mudança em relação a base em CDIl63Linha de base foi calculada como valor no ponto de tempo indicado menos o valo: solúvel e lipoproteínada Linha de base.
Apenas aqueles participantes com dados disponíveis nos pontos| de baixa densidadede tempo especificados foram analisados (representados por n=X, X nos títulos del boxidada (LDL) napcategoria). semana 48 ludança média emiAmostras de biomarcador de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) « relação a Linha desemana 48 para avaliar RBP, creatinina de soro e glicose.
Mudança em relação a ase em proteína delLinha de base foi calculada como valor no ponto de tempo indicado menos o valo: igação — a — retinolda Linha de base.
Apenas aqueles participantes com dados disponíveis nos pontos (RBP), creatinina dede tempo especificados foram analisados (representados por n=X, X nos títulos del koro e glicose nabategoria). semana 48 Mudança média emiAmostras de biomarcador de urina foram coletadas na Linha de base (Dia 1) «e relação a Linha desemana 48 para avaliar fosfato na urina.
Mudança em relação a Linha de base foil ase em fosfato nacalculada como valor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de base.
Irina na semana 48 Mudança média emiAmostras de biomarcador de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) relação a Linha desemana 48 para avaliar B2M e 25 hidróxi-vitamina D.
Amostras de biomarcador de) base em beta-2-urina foram coletadas na Linha de base (Dia 1) e semana 48 para avaliar B2M na Imicroglobulina (B2M) urina e RBP na urina.
Mudança em relação a Linha de base foi calculada como) (sangue e urina), RBPralor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de base.
Apenas aqueles) a urina e 25 hidróxi-participantes com dados disponíveis nos pontos de tempo especificados fora: itamina D na semanahnalisados (representados por n=X, X nos títulos de categoria). Para 25 hidróxi- 48 itamina D, análise de mudanças de Linha de base foi realizada em dados log-| transformados.
Os resultados foram transformados de volta por meio de ransformação exponencial de maneira tal que comparações de tratamento são avaliados por meio de razões ímpares.
Mudança média emiAmostras de biomarcador de urina foram coletadas na Linha de base (Dia 1) «e elação a Linha desemana 48 para avaliar razão de albumina/creatinina na urina e razão de ase em razão deproteína/creatinina na urina.
Mudança em relação a Linha de base foi calculada lalbumina/creatinina nacomo valor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de base.
Apenas) rina e razão deaqueles participantes com dados disponíveis nos pontos de tempo especificados| proteína/creatinina nafforam analisados (representados por n=X, X nos títulos de categoria). Irina na semana 48 Mudança média emiAmostras de biomarcador de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) relação a Linha desemana 48 para avaliar fosfatase alcalina específica de osso, propeptídeo N- base em fosfataseterminal de pro-colágeno 1, osteocalcina, C-telopeptídeos de colágeno tipo 1 alcalina específica desVCAM.
Mudança em relação a Linha de base foi calculada como valor no ponto) osso, propeptídeo N-de tempo indicado menos o valor da Linha de base.
Apenas aqueles participantes erminall de —procom dados disponíveis nos pontos de tempo especificados foram analisados) olágeno 1, (representados por n=X, X nos títulos de categoria). Para fosfatase alcalina osteocalcina, C-kspecífica de osso, I|-N-propeptídeo de pro-colágeno, osteocalcina e C-telopeptídeo| telopeptídeos dele colágeno tipo 1, análises de mudanças de Linha de base foram realizadas em olágeno tipo 1 edadoslog-transformados.
Os resultados foram transformados de volta por meio de molécula de adesão dektransformação exponencial de maneira tal que comparações de tratamento são) élula vascular solúvelavaliadas por meio de razões ímpares. (SVCAM) na semana| 48 Mudança média emlAmostras de biomarcador de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) «| relação a Linha desemana 48 para avaliar IL-6. Mudança em relação a Linha de base foi calculada base em interleucina 6como valor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de base.
IIL-6) na semana 48
Mudança média emiAmostras de biomarcador de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) « relação a Linha desemana 48 para avaliar resistência a insulina.
Mudança em relação a Linha de base ase em resistência afoi calculada como valor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de) insulina com base embase. avaliação do modelo| le —homeostase de Fesistência a insulina (HOMA-IR) nal semana 48 Mudança média emiAmostras de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1), Semana 24 «| relação a Linha dekemana 48 para avaliar lipídios em jejum que incluíram colesterol total, colesterol ase em lipídios emde lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol de lipoproteína de alta ejum em 24 e 48densidade (HDL) e triglicerídeos.
Mudança em relação a Linha de base foi semanas alculada como valor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de base Apenas aqueles participantes com dados disponíveis nos pontos de tempo especificados foram analisados (representados por n=X, X nos títulos de categoria). oncentrações — pré-jDuas amostras de sangue separadas para DTG e RPV foram coletadas pré-dose nas dose de DTG e RPV/Semanas 4, 24 e 48. Concentrações pré-dose de DTG e RPV nas Semanas 4, 24 e has Semanas 4, 24 ed8 ou retiradas foram sumarizadas para os participantes que mudaram para DTG + M8 ou retiradas emRPV na fase de mudança inicial.
População de Parâmetro Farmacocinético (PK) participantes quebonsistiu de todos os participantes que receberam DTG +RPV e proveu pelo menos) mudaram para DTG +uma estimativa avaliável de concentração pré-dose (CO). Apenas aqueles| RPV participantes com dados disponíveis nos pontos de tempo especificados fora) analisados (representados por n=X, X nos títulos de categoria). oncentrações — pré-|Duas amostras de sangue foram coletadas pré-dose para DTG e RPV nas Semanas lose de DTG e RPVP e 8 apenas para os primeiros 20 participantes que mudaram de EFV ou NVP para has Semanas 2, 4 e 8DTG + RPV.
Uma amostra de sangue foi coletada pré-dose para EFV ou NVP na hos “primeiros 20Semana 2 para os primeiros 20 participantes que mudaram de EFV ou NVP para participantes queDTG + RPV.
Parâmetro PK NNRTI Subconjunto Extra Amostragem População| mudaram de efavirenzconsistiu de o primeiro aproximadamente 20 participantes na população do) (EFV) ou nevirapinaSubconjunto de NNRTI do Parâmetro PK que têm amostras de PK extras nas) INVP) para DTG +Semanas 2 e 8. Apenas aqueles participantes com dados disponíveis nos pontos de RPV tempo especificados foram analisados (representados por n=X, X nos títulos de ategoria). Número delNúmero de participantes com < 50 c/mL de RNA de HIV 1 de plasma na semana participantes com <50M48 usando o algoritmo de instantâneo FDA foi avaliado por classe do terceiro) /mL de RNA de HIVhgente na Linha de base para avaliar o impacto da classe do terceiro agente n | de plasma na semanalLinha de base na eficácia, segurança e tolerabilidade de DTG +RPV comparado 18 usando algoritmocontinuação de CAR.
Amostras de plasma foram coletadas para RNA de HIV-! na le —instantâneo —porlLinha de base (Dia 1), Semanas 4, 8, 12, 24, 36 e 48. A análise foi feita usando) lasse de tratamentofteste de Cochran-Mantel Haenszel estratificado por classe de terceiro agente| lo terceiro agente nahantirretroviral atual.
Apenas aqueles participantes com dados disponíveis nos) Linha de base pontos de tempo especificados foram analisados (representados por n=X, X nos) ítulos de categoria). Mudanças de Linha deSangue para avaliação de contagem de célula CD4 por citometria de fluxo foi base em contagem derealizada na Linha de base (Dia 1), Semanas 4, 8, 12, 24, 36 e 48 para avaliar o linfócito de (CD)4+ naimpacto de classe do terceiro agente na Linha de base (INSTI, NNRTI, ou PI) na designação debficácia, segurança e tolerabilidade de DTG +RPV comparado a continuação de) agrupamento na CAR.
O conjunto total de subconjuntos de linfócito não foi avaliado.
Mudança e: semana 48 por classerelação a Linha de base foi calculada como valor no ponto de tempo indicado) de tratamento —domenos o valor da Linha de base.
Apenas aqueles participantes com dados erceiro — agente — nadisponíveis nos pontos de tempo especificados foram analisados (representados po Linha de base h=X, X nos títulos de categoria).
Número deUm AE é qualquer ocorrência médica intratável em um participante ou participante] participantes comble investigação clínica, temporariamente associado com o uso de um produto| qualquer AE, AELDmmedicinal, quer ou não considerado relacionado ao produto medicinal.
Número del u AE com toxicidadeparticipantes com qualquer AE, AELD ou AE com grau máximo de toxicidade) le grau 1, 2, 3 ou 4 emexperimentado por qualquer um participante em 48 semanas por classe do terceiro) 148 semanas por classeagente na Linha de base (INSTI, NNRTI, ou PJ) foi sumarizado.
Apenas aqueles| le — tratamento — doparticipantes com dados disponíveis nos pontos de tempo especificados foram lerceiro — agente — naanalisados (representados por n=X, X nos títulos de categoria). [Linha de base Número dejAmostras de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1) e nas Semanas 4, 8, participantes comll2, 24, 36 e 48 para avaliar ALT, albumina, ALP, AST, bilirrubina total, cloreto, toxicidades — químicascreatinina, glicose, potássio, fosfato, sódio, BUN, total dióxido de carbono, lipase, emergentes pós linhacreatina fosfoquinase e depuração de creatinina.
Mudança em relação a Linha del de base máximas embase foi calculada como valor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha 18 semanas por classede base.
Número de participantes que experimentaram grau máximo de toxicidade de tratamento — dopós linha de base em parâmetros químicos em 48 semanas por classe de tratamento) terceiro — agente nato terceiro agente na Linha de base foi sumarizado.
Apenas aqueles participantes) Linha de base om dados disponíveis nos pontos de tempo especificados foram analisados representados por n=X, X nos títulos de categoria). Mudança em relação aAmostras de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1), 24 e 48 para avalia Linha de base emlipídios em jejum que incluíram colesterol total (CHO), LDL colesterol, HDL lipídios em jejum embolesterol e triglicerídeos.
Mudança em relação a Linha de base foi calculada como) 24 e 48 semanas porjvalor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de base.
Apenas aqueles) lasse de tratamentoparticipantes com dados disponíveis nos pontos de tempo especificados foram lo terceiro agente najanalisados (representados por n=X, X nos títulos de categoria). [Linha de base Mudança em relação aAmostras de sangue foram coletadas na Linha de base (Dia 1), 24 e 48 para avalia inha de base emlipídios em jejum que incluíram colesterol total (CHO), LDL colesterol, HD lipídios em jejum embolesterol e triglicerídeos.
Mudança em relação a Linha de base foi calculada como| 24 e 48 semanas porpalor no ponto de tempo indicado menos o valor da Linha de base.
Apenas aqueles) lasse de tratamentoparticipantes com dados disponíveis nos pontos de tempo especificados fora) do terceiro agente naanalisados (representados por n=X, X nos títulos de categoria). Linha de base Mudança em relação alO Módulo de Distresse de Sintoma, também chamado o Questionário de Índice dos| Linha de base emiSintomas do HIV ou Impacto dos Sintomas, é um medida auto-reportada de 20 kintomas delitens que aborda a presença e distresse percebido ligado a sintomas comumente tratamento pré-associados com HIV ou seu tratamento.
Comparações entre e dentro do grupo del especificados usando otratamento foram avaliadas na mudança em relação a Linha de base em sintomas del Módulo de Distressetratamento pré-especificados usando o Módulo de Distresse de Sintoma nas| le Sintoma nasSemanas 4, 24 e 48 ou retirados do estudo.
Mudança em relação a Linha de base Semanas 4, 24 e 48 ouem contagem de Sintoma e pontuação de incômodo de sintoma foi sumarizada.
A retirado do estudo pontuação de incômodo de sintoma é com base na pontuação para cada sintoma presente variando de 1 (não me incomoda) a 4 (me incomoda muito). A pontuação| e incômodo de sintoma varia de O a 80. Última observação efetuada (LOCF) foil isada como método primário de análise.
Apenas aqueles participantes com dados) disponíveis nos pontos de tempo especificados foram analisados (representados po: h=X, X nos títulos de categoria). ludança em relação aO HIV TSQ é uma escala auto-reportada de 10 itens que mede a satisfação geral satisfação decom tratamento e por específico domínios, por exemplo, conveniência, ratamento na Linhaflexibilidade.
Cada item é pontuado O a 6 onde um maior pontuação indica a maio: de base usando ojmelhoria nas últimas semanas.
Esses itens são somados até produzir um pontuação| questionário detotal de satisfação de tratamento (O a 60) e 2 subescalas: satisfação geral/subescalas) satisfação deklínica e estilo de vida/facilidade (O a 30). O HIV TSQ foi administrado como um) ratamento de HIVQquestionário de relatório.
Comparações entre e dentro do grupo de tratamento) (HIV TSQ) nasforam avaliadas na mudança em relação a Satisfação de tratamento na Linha del Semanas 4, 24 e 48 oubase usando o HIV TSQ nas Semanas 4, 24 e 48 ou retiradas do estudo.
Pontuação) retirada do estudo total, estilo de vida/facilidade pontuação e Satisfação geral/sub-pontuação clínica (CS) foi sumarizada.
LOCF foi usada como método primário de análise.
Apenas) aqueles participantes com dados disponíveis nos pontos de tempo especificados| foram analisados (representados por n=X, X nos títulos de categoria).
[00265] O primeiro conjunto de participantes recebeu DTG 50 miligramas (mg) + RPV 25 mg juntos uma vez ao dia aproximadamente ao mesmo tempo, com uma refeição, em um modo de estudo aberto até a Semana 52 durante a fase de mudança inicial.
O segundo conjunto de participantes continuou a receber seu regime antirretroviral atual (dois inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo [NRTIs] + um terceiro agente). Um terceiro agente incluiu tanto inibidor de integrase (IND), inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeo (NNRTI), quanto inibidor de protease (PI). CAR foi administrado de acordo o etiquetamento aprovado em um modo de estudo aberto até a Semana 52 durante a fase de mudança inicial.
Os resultados são como indicado a seguir na Tabela 8 e Tabela 9. Tabela 8. N AaticAs Intervalo del Nome da Medida ipo de Teste Estatístico confiança de 95% Número de participantes com <50 delNão-Inferioridade [4,3 a 3,0 lópias/mililitro de ácido] ribonucleico (RNA) do vírus dal imunodeficiência humana (HIV) 1 de) Iplasma(c/mL) na semana 48 usando| lalgoritmo de instantâneo Tabela 9. DTG + RPV k AR antirretroviral atual Nome da Medida Informação “ édia “ édia + Desvio] Adicional lúmero — del ; - Número — de, - io Desvio Padrão io 'adrão (se Participantes nã IParticipantes| . |(se aplicável) aplicável) Mudanças de Linha de baseSemana 24 —b47 ———162+15034 ao = 474+179,68 lem contagem de linfócito del KCD)4+ na designação del grupamento em 24 e 48, 1.48 —b3o B2,3+ 149,52 DAS 1,8 + 185,53 kemanas.
Unidades: — Células — po Imilímetro (mm)* Número —de participantesGrau 1 ——b5s2 =————bs ps hr | com toxicidades químicasGrau2 — ——b5s2 === ps kb | emergentes pós linha de baseGrau 3 fsa pa psp máximas em 48 semanas.
Unidades: — Número — deGrau4 p52 5 256 [Participante Número —de participantesGrau 1 ——bs2 mn p6 fm | kom — toxicidades — deGrau2 ——bs2 BB bp6 bp || ematologia emergente pósGrau3 ——bs2 BB bp fp | linha de base máximas e: 48 semanas Unidades: = Número — dean? p52 P56 Participante
Mudança média em relação ILinha de base em proteína C| reativa de alta sensibilidadelN/A 234 0,11+5,379 DA43 0,15 + 4,944 Ida (hs-CRP) na semana 48 Unidades: mg/Litro (L) Mudança média em relação a inha de base em cistatina Ch, p37 Ho,00+0,113 pas 0,01 + 0,106 ha semana 48 Unidades: mg/L Mudança média em relação a inha de base em Dímero D| ha semana 48 /A [224 -0,02 +2,651 P38 0,02 + 2,501 Unidades: Nanomole| Inmol/L FEU [Mudança média emrelação -FABP ==> p3a3 => 279+3007 por — [19322150 | |Linha de base em proteína 2 Me ligação ao ácido graxo IFABP) e CDI4 solúvel na 4 B79,72 54,54 + kemana 48. |CD14 solúvel 234 634,053 pr 656,462 Unidades: |INanograma/mililitro Mudança média em relação a 50,18 solúvel e lipoproteína del baixa densidade oxidada [41,30 4 ILDL) na semana 48. ILDL oxidada [234 [9,49 + 745,962 242 ” 7 26,014 Unidades: Microgramal lug)/Litro [Mudança média emrelação ARBP=—=—>>—b3as => loi3+10033 ba3 = —posso97 | le ligação a retinol (RBP), soro kreatinina de soro e glicose 762 + ha semana 48 [Glicose 227 3 6194 227 12,492 + 12,1674 Unidades: mg/ decilitro (dL) ' Mudança média em relação [Linha de base em fosfato na |1,079 1,511 4 urina na semana 48. N/A RI8 16,9226 224 15,8515 Unidades: Milimoles| ' AAA lmmol)/ L ILinha de base em beta-2 PM 3 44,55903 Al [38,90474 (sangue e urina), RBP nalvitamina D |D na semana 48. [726,38825 |253,43025 Unidades: Nanomoles|, , -8,8395 -O,5851 + inha de base em razão dejinina na urina lalbumina/creatinina na urina FP razão de Proteína/creati Iproteína/creatinina na urinal . . 176 15,63 + 17,219 [182 [1,43 + 42,832 ha semana 48 ina na urina Unidades: Gramas (g)/ mol Mudança média em relação alFosfatase ILinha de base em fosfatassalcalina 34 [2,89 +4,024 bas 0,90 + 4,129 llcalina específica de ossoJespecífica — de propeptídeo N-terminal delosso pro-colágeno 1, osteocaleina ly ne n154o, |C-telopeptídeos de colágeno, Pró-b34 19,1+20,34 bá42 HA 18,95 tipo 1 e molécula de adesão 1, eno tipo 1 Me célula vascular solúvel OE P ISVCAM) na semana 48. Unidades: ug/ L lOsteocalcina — 233 4,40 +7,605 42 10,68 + 6,579 kt Tee dOOS 34 1O,18+0,307 p41 [0,04 + 1,160 de — Colágeno| ipo I -2,21 +H 89,07 + pen o o "E Mudança média em relação a Linha de base em) interleucina 6 (IL-6) man, p33 0,17+2,736 43 19,18 + 2,944 semana 48. Unidades: Nanogramas (ng) Mudança média em relação a inha de base em resistência la insulina com base e: avaliação do modelo del iomeostase de resistência aN/A 1229 -0,30 + 5,740 P37 0,51 + 3,530 insulina (HOMA-IR) na semana 48. Unidades: Pontuações em juma escala colesterol totalh) q 0,076 + 0,8398 223 p,061 + 0,7368 Semana 24) Colesterol totalb» 0,089 + 0,8488 218 p.064 + 0,7197 (semana 48) Cálculo del colesterol LDLI224 0,165 + 0,7065 217 0,103 + 0,6503 [Mudança média em relação a(SSmana 24) [Linha de Db: lipídi Cálculo del inha ce pase em “pico colesterol LDLI215 0,108 + 0,7178211 0,029 + 0,6134 kem jejum em 24 e 48 (semana 48) semanas [Colesterol 0,030 + a 4. HDL — diretoba8 o D23 [0,044 + 0,2394 Unidades: Milimoles| 0,2601 —— Semana 24) Colesterol HDL direto221 0,023 + 0,2757 R18 0,018 + 0,2722 semana 48) Tiglicerídeos -o,154 E F Semana 24) 228 0,7324 223 0,001 + 0,7712 Tiglicerídeos -0,093 E semana 48) 221 0,9767 BI8 10,046 + 0,8274 [Número —de —participantesNNRTI om <50 e/ml de RNA deinsTE 6 hs hs kh | HIV 1 de plasma na semana 18 usando algoritmo de Instantâneo por classe del kratamento do terceiro agente| ha Linha de base.
Pr 5 4 6 Unidades: Número de Participantes
[Mudanças de Linha de basºeNNRTI = 124 > ——79x142900 130 ——— ps0x+15127 | em contagem de linfócito deiNsTI—=—>As => f9ox14863 66 => pop+200,38 | KCD)4+ na designação del agrupamento na semana 48] por classe de tratamento dol, mo 12,5 + 160,27 l69 4,7 227,78 terceiro agente na Linha de base. Unidades: Células por mmº3 Qualquer AE, Re o je Qualquer AE), p Be Ss bh | Qualquer AF, et o o mm | INRTI, toxicidade máxima Grau 1 B! 6º 134 ?
AE INNRTI, toxicidade máxima Grau 2) 1 Pp 134 P3
AE NNRTI, toxicidade máxima Grau 3 1 P 134 P
AE NNRTI, toxicidade máxima Grau 4) 1 4 '
M AE Número de participantes; STL om qualquer AE, AELD UU o ricidade IAE com toxicidade de graul * 4 b8 4 bo máxima Grau 1 1, 2, 3 ou 4 em 48 semanas|, Ipor classe de tratamento do, : INSTI, terceiro agente na Linha del toxicidade base. Grau 2/ dá 12 Unidades: — Número dE " Participante INST, toxicidade máxima Grau 3/É P l P
AE INSTI, toxicidade 4 ” o máxima Grau 4
AE PI, toxicidadel máxima Grau 1/75 Bl 4 BO
AE PI, toxicidadel máxima Grau 275 P3 4 18
AE PL, toxicidade máxima Grau 3/75 4 4
AE PL, toxicidade máxima Grau 4/75 PR 4
AE oe o bo pese E E EO Número de participantesNNRTI G, lemergentes pós linha de baser, NRTL G SIE Ce eo ACINSTL Gran 6 fig iereeiro agente na Linha deinsTI Grav2 46 [19 às fis Participante o NSTRGAWA 6 Bo Bo BR PLGaW2 5 oh bo PLGaW3 Do hab PL Gan 4 so gg ICHO, Semana, [3,239 ICHO, semana| 3,596 HDL CHO) : 0,017 [2,478 + direto, “Geral,/228 18,7575 223 16,6754 Semana 24 HDL CHO| 3,975 4 Mudança em relação a Linhadireto, —Geral,221 b1 1039 pBI8 3,095 + 18,8909 de base em lipídios em jejumisemana 48 2 kem 24 e 48 semanas porCHO de LDL 11,504 classe de tratamento docálculo, Geral,224 36 9087 Rl17 (6.196 + 24.0104 terceiro agente na Linha deSemana 24 ' base.
Cálculo de Unidades: mmol/ L ICHO de LDL, 8,257 Geral, semanal? ”* B3,0405 pl 3,258 + 22,3644 48 Triglicerídeos, b.096 Geral, Semana/228 223 [8,649 + 48,8249 ba [55,6357 Tiglicerídeos, 3,605 11,068 + fal, senado 64,4914 ps 54,632] Contagem de sintoma, BIl2 H1L6+4,19 197 0,2 + 4,26 Semana 4 . 5 Contagem de) pudança em relação à Lina lintoma, ba log+5.19 pol [0,2 + 4.06 Ide base em sintomas del Semana 24 tratamento pré-especificados Cena ea del ao a fat, fr rss qo pesso Semanas 4, 24 e 48 E re 8 del retirado do estudo. on! Anão a Pintoma BIZ [3,0+7,25 — [197 O,8 + 7,82 Unidades: Pontuações emp"ntoma, Semana 4 ma escala Pontuação — de incômodo — deb |, H1,7+847 pol 1,3 48,53 sintoma, Semana 24
Pontuação — de incômodo — deb |, L14+8,32 boi |o,7 + 9,03 sintoma, semana 48 Pontuação ua semana 20 — pocisaz) pio — hocasazo Pontuação total, Semanal252 1.0(18a33) bs p.0 (-28 a 28) 4 Pontuação total, — semanal252 0,5 (24 a 33) p54 0,0 (-28 a 20) 48 ISub-pontuação Mudança em relação ade estilo de : : 48 0,0(7al15) 249 p.0 (-9 a 13 [Satisfação de tratamento navvida/facilidade, CTal5) C9a13) linha de base usando oSemana4 questionário de satisfação delSub-pontuação tratamento de HIV (HIVde estilo de TSQ) nas Semanas 4, 24 evida/facilidade “>? PoCItals) p5a Pp.O Cl4 a 12) 48 ou retirado do estudo. — [Semana 24 ISub-pontuação Unidades: “Pontuação emde estilo de uma escalalvida/facilidade, PS2 POCIZAI16) p54 p.O 14213) Mediana (Faixa total) semana 48 Satisfação Igeral/CS, R49 D0C10a18) 49 p.0 (16213) Semana 4 Satisfação Ieral/CS, 52 VO(C7a18) bsá p.0 14 a 17) Semana 24 Satisfação Ieral/CS, 52 V,0(14a18) bs4 p.0 (14 a 10) [semana 48 Exemplo 3:
[00266] O primeiro conjunto de participantes (DTG 50mg) recebeu DTG 50 mg + RPV 25 mg juntos uma vez ao dia, com uma refeição, em um modo de estudo aberto até a Semana 52 durante a fase de mudança inicial. O segundo conjunto de participantes (RPV 25 mg) também receberam DTG 50 mg + RPV 25 mg junto uma vez ao dia, com uma refeição, em um modo de estudo aberto até a Semana 52 durante a fase de mudança inicial.
[00267] Os resultados são indicados a seguir na Tabela 10. Tabela 10 DTG 50 mg Nome da Medida úámero dansmero deMédia+DesvioNúmero — deVédia =— + Semana io z io Desvio Participantes Padrão Participantes = Padrão oncentrações pré-dose del [581,06 XT DTG e RPV nas Semanas Mana 4 > 1130 146860 [30 138,2880 HM, 24 e 48 ou retiradas e: S 24 11835,68 io [87,875 + participantes que mudaram” Ana 1120,539 B9,1412 para DTG + RPV. 1915,11 Ps5405 = 'oncentrações pré-dose del B21,25 165,360 + IDTG e RPV nas Semanast Mana 2º 116 74,607 5 131,2965 |, 4 e 8 nos primeiros 206 994,00 67,374 — 4 participantes que mudara Semana 4 o 81,201 PP 7,5663 e efavirenz (EFV) ou hevirapina (NVP) para 1561,34 17,416 4 DTG + RPV. emana 8 — 119 1096,381 P B37,7129 nidades: ug/ L Exemplo 4:
[00268] Ao primeiro conjunto de Participantes (DTG+RPV) recebeu DTG 50 miligramas (mg) + RPV 25 mg juntos uma vez ao dia aproximadamente ao mesmo tempo, com uma refeição, em um modo de estudo aberto até a Semana 52 durante a fase de mudança inicial. O segundo conjunto de participantes (CAR) continuou a receber seu regime antirretroviral atual (dois inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo [INRTIs] + um terceiro agente). Um terceiro agente incluído tanto de inibidor de integrase do inibidor de transferência de fita de integrase (INSTI), inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeo (NNRTI), ou inibidor de protease (PD. CAR foi administrado de acordo o etiquetamento aprovado em um modo de estudo aberto até a Semana 52 durante a fase de mudança inicial.
[00269] Os resultados são como indicado a seguir na Tabela 11 e 12. Tabela 11 - ao ipo de Testelntervalo de ome da Medida Estatístico |Confiança de 95% Número de participantes com <50 delNão-Inferioridade |3,9a4,2 cópias/mililitro de ácido ribonucleico (RNA) do| vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 del plasma(c/mL) na semana 48 usando algoritmo del instantâneo Tabela 12 Regime antirretroviral IDTG + RPV atual (CAR) Nome da Medida informação/Esclareciment À Média + o Média o Adicional lúmero — deDesvio Número denosvio [Participantes Padrão (seParticipantes “YE ns adrão aplicável) Mudanças de Linha 42.0 42.4 + de base emiSemana 24 51 172.29 250 164.85 contagem del infócito de (CD)4+ ha designação del agrupamento em 24/ 128.0 + 18.4 e 48 semanas. semana 48 245 169.35 p41l 159.34 Jnidades: —Células| por milímetro| (mm)3 [Número dderan lb b bs kk |) participantes — com foxicidades químicas emergentes pós linha “de base máximas em 48Grau4 p61 255 10 |semanas. Unidades: Número) de participantes [Número dera DOOU hssss o | participantes — co) foxicidades — deGran3 pao BB bs hp lhematologia emergente pós linha ag pasa MÁXIMAS Crnrau 4 61 bss Unidades: Número) de participantes. Mudança média e: relação a Linha del base em proteína C| reativa de alta 0.80 + bensibilidade — daN/A 46 10538539 B.527 |hs-CRP) na seman: as. Unidades: mg/ Litro IL) Mudança média e relação a Linha del p,110 0,108 ha semana 48. Unidades: mg/L Mudança média e: elação a Linha del /bbase em Dímero D) FO,13 + Ina semana 48. N/A p39 p.o1 + 1629728 12.932 Unidades: INanomole (nmol)/
FEU Mudança média e: HL,50 -0.99 + base em proteína 2 de ligação ao ácid Ieraxo (FABP) e 156,69 B02.26 + ICDI4 solúvel naCDl14 solúvel p4s 31,833 237 [878.304 semana 48. Unidades: INanograma/mililitro| Mudança média e: 65,38 [53.94 + base em CDI63| Isolúvel e llipoproteína de baixa densidade! AR 60,87 13.92 + bxidada (LDL) nal PD" oxidada pas 6oa,345 — P37 1575,305 semana 48. Unidades: Microgram/Litro Mudança média e: ro,13 10,00 + base em proteína del 0,100 -o,003 — + ligação a retino |Creatinina de soro D45 1053 DA41 b.o847 KRBP), creatinina de koro e glicose na . 1 p,187 3.220 4 semana 48. [Glicose 42 19,5808 235 10,0987 Unidades: mg decilitro (dL) Mudança média em relação a Linha de lbase em fosfato na 1,335 -o.798 + urina na semana 48. IN/A p35s 16.7211 1229 15,3771 Unidades: Milimoles (mmol), Mudança média em) L16,8800 [-4.7501 + relação a Linha deB2M p4s 2 238 43,04355 B4,89330 base em Dbeta2 Imicroglobulina -13,9 r-92 + KB2M) (sangue e25 hidróxi-vitamina D 43 25,30 239 19.55 urina), RBP na urina e 25 hidróxi- -173.2820 162,3209 + vitamina — D naB2M naurina 2 1311,24142 [391,32049 semana 48. Unidades: -6,8123 -O,0631 + Mudança média emiRazão delhog rO,78 -0.64 + elação a Linha dejlalbumina/creatinina na urina 5,116 9.538 base em razão d: lalbumina/creatinina ha urina e razão de Iproteína/creatinina Razão de proteína/creatininal 4, [12,73 193 1,23 + ha urina na semanana urina 12,683 15,088
48. Unidades: Gramas) |8)/ mol Mudança média emlFosfatase alcalina específical, 3,18 DD 36 0.92 + elação a Linha delde osso ' 5,678 - 4.634 base em fosfataselPró-colágeno tipo 1 Nºbas |.5,8 + 20,00 237 0.3 + 19.28 lalcalina — específicapropeptídeo de osso, propeptíde: ss H5,11 HL,14 + IN-terminal de pro-Psteocalein pAS ,334 p35 6,017 lolágeno 1 |C-Telopeptídeos del fo09 a bsteocalcina, C-|Colágeno Tipo I pas [0,15 +0,31 238 0.344 lelopeptídeos — de colágeno tipo 1 e& molécula de adesãe de célula vascula -2,63 B7.42 + [solúvel (svcamSYEAM pas 571,182 37 617.486 ha semana 48. Unidades: Micrograma (ug)/ L Mudança média e: elação a Linha del base em interleucina 0,08 -0,07 + go na semanaN/A 45 b.373 237 b761 Unidades: |Nanogramas (ng)/L Mudança média em relação a Linha de /base em resistênci: la insulina com basel kem avaliação do fomeostase — ad b37 p.50 + 4,7801224 pão SOPA : DITO 3,938 resistência a insulina — (HOMA- IR) na semana 48. Unidades: IPontuações em uma escala. 0,015 0,020 + Colesterol total (Semana 24) pr RS bo = Po, |Colesterol total (semana 48) pr RS po RO À puadança média embálculo de colesterol LDL, D.o8s — o, boss ba ação " ” à dersemana 24) - p,5940 10,5232 Sm em 24 e 4gCáleulo de colesterol LDL, Fo.049 aba, 076 + eum em 2º é f comana 48) p,6276 10,5280 pemanas (Colesterol “HDL — direto, Fo,024 o, Foost Unidades: (Semana 24) " 0,2365 0,2258 : Colesterol “HDL direto 0,051 0,049 + timoles (mod cemana 48) pop po po 7 ' -o,184 0,040 + ITriglicerídeos (Semana 24) pars ba = po, 7 -0,169 -o,021 + rieticerídeos (semana 48) ba = [IS bo RE [Número deNNRTI participantes — comINSTI BB bh hp kb | |<50 c/mL de RNA Ide HIV 1 de plasma ha semana 48) sando algoritmo de Instantâneo po! classe de tratamento) 8 3 62 Ido terceiro agente Ia Linha de base.
Unidades: Número) de Participantes Mudanças de Linha 49,7 24,3 + e base empoti o o ts o lontagem del 1,2 . 10.3 + linfócito de (CD)AH/NSTI B E e =,
ha designação de agrupamento na semana 48 po classe de tratamento| 3 10,5 1 12.2 + Ido terceiro agentel 163,67 163.32 Ia Linha de base. Unidades: — Células) por mmº3 Qualguer AENNRTI 44 — hos ha bs | Rualguer AE PE 6 ho 6 he | INNRTI, toxicidade máxima Gera IM o a be | INNRTI, toxicidade máxima INNRTI, toxicidade máxima Gaia mM sd b | participantes — comiGrau 4 AE lou AE comGrau | AE 1, 2, 3 ou 4 em 48Grau 2 AE " " de tratamento doGrau3 AE E Linha de base Grau4 AE Unidades: NúmeroPPI, toxicidade máxima Grau, IPI, toxicidade máxima Grau par mms o e = | IPI, toxicidade máxima Grau ae metes o e bb | sm E
MAE AELD.INSTE 6 à ho hp | AEDI BO Bo ko pp | [Número dENNRTL Gran DO ag Ro ha 6 | participantes — co, foxicidades — NNRTLGn3 fado o Mo o euímicas À emergentes — PÓSINSTL Grau Ds a e AENSTL Gran 2 a hg emana por tas SENSE Gra gg Me tratamento — dos TE Gra kerceiro agente na Gm 8 BP E hn linha de base. MPL Gran 2 gg br lUnidades: Número/PL Grau 3 UUúú b de Participante — PT Gran 4 kg Bo Mudança e! 11,015 1,300 + base em lipídios e: FO,165 0,194 + de tratamento doSemana 24 119,4929 16.3641 Linha de base. semana 48 " 120,9244 18.3253 Unidades: mmol/ LiGeral " 122,9614 121.6685
96 /103 Cálculo de CHO de LDL, 1,137 Dog Fo598 (Geral, semana 48 123,3849 120.6931 ITriglicerídeos, Geral, -0,825 9.379 + ITriglicerídeos, Geral, 1,169 1,183 + esmas o a o EL Mudança emContagem “de sintoma, Ibase em sintomas de Contagem de sintoma.) q 1o,7+4,31 b32 LO,8 + 4,64 tratamento pré-Semana 24 especificados |lContagem “de sintoma, sando o Módulo desemana 48 ps [OS 4,33 D31 [0,4 4,82 Distresse delPontuação de incômodo de) Sintoma naslintoma, Semana 4 Da4 12,8 +7,44 1229 L1,8 47,24 [Semanas 4, 24 e 48Pontuação de incômodo de bu retirado — dolkintoma, Semana 24 bas L1,8+8,40 1232 1,7 +8,72 estudo. Unidades: Pontuação de incâmedo bosg HI5+7,97 31 -0,7 + 9,30 Pontuações em uma sintoma, semana escala Mudança embPontuação total, Semana 4 ps 6 e! eo Rb (22 a relação a Satisfação| 123) 22) de tratamento nNãPontuação total, Semana 24 pr 7 et Rb (24 a linha de base 123) 24) usando , po 27 à 1,0 (-50 a katisfação delsub-pontuação de estilo deb. NSTEENA bo (11 a tratamento de HIVvida/facilidade, Semana 4 15) mm KHIV TSQ) nasSub-pontuação de estilo del 0,0 (17 a [Semanas 4, 24 e 48lvida/facilidade, Semana 24 >! po CI a 14D51 10) bu retirado — dolSub-pontuação de estilo de, po CI8 aos, bo (21 a estudo. vida/facilidade, semana 48 É” 12) 1) Satisfação geral/CS, Semanal po CI3 à DO 17 a Unidades: b po 14) po 15) Pontuação em umalSatisfação geral/CS, Semanal; po 2 ds, b,0 (15 a escala No : 12) 15) Mediana (Faixalsatisfação geral/CS, semanab ; po (13 as ho (29 a [otal) 18 14) 14) Exemplo 5:
[00270] O primeiro conjunto de participantes (DTG 50mg) recebeu DTG 50 mg + RPV 25 mg juntos uma vez ao dia, com uma refeição, em um modo de estudo aberto até a Semana 52 durante a fase de mudança inicial. O segundo conjunto de participantes (RPV 25 mg) também recebeu DTG 50 mg + RPV 25 mg juntos uma vez ao dia, com uma refeição, em um modo de estudo aberto até a Semana 52 durante a fase de mudança inicial.
[00271] Os resultados são indicados a seguir na Tabela 13. Tabela 13 Ná aaPTG 50 mg RPV 25 mg Nome da Medida — [un Número — deMédia Número — deMédia Participantes Desvio Padrão Participantes Desvio Padrão
Se ra e Rev aten bro So hs RS, Baraaas SS participantes que; nidades: ug/L bro o Rev tea do a o ES À primeiros 20 B42,703 B1,4825 participantes que udaram de efavirenz mm
RPV lUnidades: ug/L EXEMPLO 6
ESTUDOS CLÍNICOS Experimentos Clínicos em Sujeitos adultos Que mudaram para JULUCA
[00272] A eficácia de JULUCA é suportada por dados de 2 experimentos controlados de estudo aberto, [SWORD-1l (NCT02429791) e SWORD-2 (NCT02422797)] em paciente suprimido virologicamente que mudou de seu regime antirretroviral atual para dolutegravir mais rilpivirina.
[00273] SWORD-lI e SWORD-2 são experimentos de não inferioridade de grupo paralelo, multicentro, randomizado, de Fase 3, 148 semanas, idênticos. Um total de 1.024 Infectado sujeitos por HIV-1 adultos que estavam em um regime antirretroviral supressivo estável (contendo 2 NRTIs mais tanto um INSTI, um NNRTI, quanto um PI) por pelo menos 6 meses (RNA de HIV-1 menos que 50 cópias por mL), sem nenhum histórico de falha no tratamento e nenhuma substituição conhecida associados com resistência a dolutegravir ou rilpivirina receberam tratamento nos experimentos. Os sujeitos foram randomizados 1:1 para continuar seu regime antirretroviral atual ou ser mudado para dolutegravir mais rilpivirina administrados uma vez ao dia. O ponto final de eficácia primária para os experimentos SWORD foi a proporção de sujeitos com RNA de HIV-1 de plasma menos que 50 cópias por mL na semana 48.
[00274] Na linha de base, na análise agrupada, a idade mediana dos sujeitos foi 43 anos (faixa: 21 a 79), 22% de fêmeas, 20% não brancas, 11% foram Classe C de CDC (AIDS), e 11% tiveram contagem de célula CD4+ menos que 350 células por mm3; essas características foram similares entre ramos de tratamento. Na análise agrupada, 54%, 26%, e 20% de sujeitos estavam recebendo um NNRTI, PI, ou INSTI (respectivamente) como sua classe de terceiro agente de tratamento na linha de base antes de randomização. Essa distribuição foi similar entre ramos de tratamento.
[00275] O ponto final primário e outros desfechos (incluindo desfechos por covariantes de linha de base chaves) para os experimentos de SWORD-I e SWORD-2 agrupados são mostrados na Tabela 14. Os resultados de desfecho virológico para SWORD-I e SWORD-2 foram similares aos resultados de desfecho virológico SWORD-1 e SWORD-2 agrupados. Tabela 14. Desfechos Virológicos Agrupados de Tratamento Randomizado em Experimentos de SWORD-1 e SWORD-2 na semana 48 em Sujeitos Suprimido Virologicamente que Mudaram para JULUCA (Algoritmo de instantâneo) Dados Agrupados Dolutegravir maisRegime antirretroviral IRilpivirina atual ln =513) ln =511) 50 de cópias/mL de RNA de HIV-1 Diferença de Tratamento 0,2% |95% CI: 3,0%, 2,5%) 50 cópias/mL de RNA de HIV-1 Diferença de Tratamento -o,6 % |95% CL:-1,7%, 0,6% Dados em janela não <50 de cópias/mL b 1% Interrompido por falta de eficácia <1% <1% Interrompido para outro motivos embora não <50 del<1% <1% cópias/mL Mudança em ART p <1% Nenhum dado virológico na janela da semana 48 — [5% [4% interrompido devido a evento adverso ou morte B% <1% interrompido por outros motivos” 1% B% Perdido dados durante janela mas em estudo p <1% Proporção (9%) de Sujeitos com <50 de cópias/mL de RNA de HIV-1 por Categoria de Linha de base Linha de base CD4+ (células/mm?) 350 B8% (n = 58) B8% (n = 52) 350 196% (n = 455) 196% (n = 459) Classe de Terceiro Agente de Tratamento da Linha de base INSTI 94% (n = 105) 95% (n =97) NNRTI 196% (n = 275) 95% (n =278) PI 193% (n = 133) 194% (n = 136)
ênero Macho 95% (n = 393) 96% (n = 403) Fêmeas 193% (n = 120 91% (n= 108 Raça Branca 94% (n=421) 95% (n = 400) Afro-Americano/Origem Africana/Outros 199% (n = 92) P5% (n=111 [dade (anos) 50 196% (n = 366) 194% (n = 369) so 3% (n= 147) 196% (n = 142) º Outros incluem motivos tais coma conformidade retirado, perda de acompanhamento, mudou, e desvio do protocolo.
[00276] Diferenças de tratamento foram mantidas através das características de linha de base incluindo, contagem de célula CD4+, idade, gênero, raça, e Classe de terceiro agente de tratamento da Linha de base. Exemplo 7 -— Comprimidos bicamada de Dolutegravir/rilpivirina
[00277] Um comprimido de formulação bicamada de dolutegravir e rilpivirina foi preparado usando o procedimento de formação de comprimido descrito anteriormente. A composição da formulação é sumarizada na tabela a seguir: [ “Formulação de comprimido (mg/comprimido) componente = UU camada de dolutegravir amada de rilpivirina Dolutegravir sódico 2.6 Lo Cloridrato de rilpivirina Lo BSS Panama [ISA 715 (Celulose microcristalina 160,00 RN Povidona K29/32 15,00 Lo lAmido glicolato de sódio 121,00 112,90 Estearil fumarato de sódio 6 Monodrato de last 1 BSS Croscarmelose sódica DMA Povidona K30 | ps Polissorbato 20 E EE a Celulose microcristalina d kilicificada Estearato demagnésio o dB Peso total Boooo 200,00 *Equivalente a 50 mg de dolutegravir ** Equivalente a 25 mg de rilpivirina.
[00278] No estudos de bioequivalência do Exemplo 8, os comprimidos do Exemplo 7 foram revestidos com película por Opadry II Rosa 85. Exemplo 8 — Estudos de bioequivalência
[00279] A bioequivalência dos comprimidos de combinação de dose fixa (FDC) do Exemplo 7 foi avaliada versus coadministração de formulações
100/ 103 de comprimido separadas de Dolutegravir (DTG) SOmg (Tivicay) e Rilpivirina (RPV) 25mg (Edurant) no estado alimentado. O estudo foi conduzido como um estudo aberto, randomizado, projeto cruzado a 2 variantes em um único centro, usando sujeitos saudáveis. Sequência A/B, Dose 1 | j--=----------, | Sequência A/B, Dose 2 |< Formulação de comprimido |! lavagem t DT SO mg mais FDCCDTC Ames RV | 21das — 1 | EDURANT;RIVISno) Randomização - Acompanhament
IES planejado) Iesennnnnnnan — 7 última dose) ; Seqinia DA Dose 1 JoÊ irem ED] ccmnação de consens : EE | ooo! FDC de DIO Sons eR5Y TO NOTA RS revisão caga (era Esstarentol | | dados de conceneração co DIG e REV Dara
[00280] Cento e dezoito sujeitos foram inscritos e randomizados para receber uma única dose de cada um dos dois tratamentos. Os detalhes dos tratamentos do estudo são providos a seguir: a tamento O osagem | M (Teste) (Formulação deUm comprimido FDC de DTG 50 mg e RPV 25 mg foi administrado co: omprimido — FDC — del240 mL de água 30 minutos após desjejum de teor de gordura moderado IDTG/RPV 50 mg/25 mg) B (Referência)Comprimidos separados de DTG 5SO0Omg e RPV 25mg fora (DTG 50mg mais RPVjadministrados junto com 240 mL de água 30 minutos após desjejum del mg) leor de gordura moderado
[00281] Um total de cento e treze sujeitos completou ambos os períodos/tratamentos do estudo.
[00282] Um sumário da análise estatística de Dolutegravir Cmax (concentração máxima de fármaco), AUC-v (área sob a curva de tempo de concentração plasmática de time O ao último ponto de tempo mensurável), AUC-.) (área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo O extrapolado até infinito) e C2, derivado (concentração de fármaco a 24 horas pós dose) usando tempos de amostragem reais está apresentado a seguir (Tabela 22). Para todos os 4 parâmetros PK de Dolutegravir, derivados usando tempos reais, as razões das médias geométricas ajustadas foram próximas a | e a 90% os Cls das razões foram todos os contidos nos limites de bioequivalência (0,80, 1,25).
Parâmetro PK Teste vs. Média Geométricas Ajustadas Razão PO% de CI Referência! —h —Meste =h —Referênia | A Razão IA vs B 113 B,646 113 Ba7a 1,050 [1,022 IAUCo IA vs B 113 63,583 113 f61,265 1038 — [1011, |h*ug/mL) 1,066) AUC(0+) IA vs B 113 f4968 [113 62,655 1037 — [1,010, (h*ug/mL) 1,064) IA vs B 112 [1,001 112 b,958 1,044 — (1,012, 1,077) 1º fear eroredooeroeneen dorso) ore oereerrerredeesereenen 207)... (cas (pg/ml) [Seo 113 1003 2 0,960 1,045 “1,012, 1,078) ' Para Cu, Sujeito 761082 foi excluído devido a nenhum resultado para Período 2; em uma análise suportiva separada esse Período 1 do sujeito Ca foi incluído. A = Formulação de comprimido FDC de DTG/RPV 50 mg/25 mg B = DTG 50 mg mais RPV 25 mg n=número de sujeitos por tratamento com valor não perdido. Tabela 22: Sumário da Análise Estatística de Parâmetros PK de DTG Log-transformados Com Base em Tempos de Amostragem Atuais.
[00283] Um sumário do análise estatística de Rilpivirina Cmax, AUC(0-v, AUC(0- € Co4 derivado usando tempos de amostragem reais está apresentado a seguir (Tabela 23). Para todos os 4 parâmetros PK de Rilpivirina, derivados usando tempos reais, as razões das médias geométricas ajustadas foram próximas a | e os 90% de Cls das razões foram todos contidos nos limites de bioequivalência (0,80, 1,25). ParâmetroPk — reste — vs Média geométricas ajustadas — x 0% de CI dd Referência! hn Teste h Referência | Razão Can (ueml) —favsB — 13 fboo3 [13 083 [4124 — 1,047, 1,207) AUCon(h*ug/ml) |avsB — [13 Bos 13 b767 1,107 1,042, 1,176) |A vs B 112 Bag 12 933 [11,108 — [1,045, 1,174). VUCos (M*ug/ml) fasBen go 3 ssa [1,108 (1,046, 1,175) 21 (pg/ml) lavsB —hi3 bo 413 bo 1101 1,034, 1173) ! Para AUC-x), sujeito 761038 foi excluído devido a um resultado “não determinado” no Período 1 em virtude de AUCextrap>20%, Rº<0,85 em estimativa de constante de taxa fase terminal, e faixa de tempo no qual t12 calculado foi <2 x tio; em uma análise suportiva separada esse Período 1 do sujeito AUC(0x) foi incluído. A = FDC DTG/RPV 50 mg/25 mg B = DTG 50mg mais RPV 25mg n=número de sujeitos por tratamento com valor não perdido. Tabela 23: Sumário da Análise Estatística de Parâmetros PK de RPV Log-Transformado Com base em Tempos de Amostragem Reais Lo Pbren13) IRPV (n=113) Teste Referência Teste Referência (Comprimido — (comprimidos — de(Comprimido — (comprimidos — de Parâmetro FDC deDTG+RPV FDC deDTG+RPV Farmacocinético DTG/RPV) Separados) DTG/RPV) Separados) [Tmax, mediano (faixa)/3,02 (0,50, 6,00) [3,00 (0,50, 8,00) — 14,00 (1,00, 9,00) 4,00 (1,50, 9,00)
É
AUCo-24, médiala3,9 (42,3, 45,6) H2,4(40,9,44,1) — p.946 — (0,885,0,860 (0,806, 0,919) geométrica — ajustad 1,01) 95% CD, h- ug/mL (C, média geométrica0,0576 (0,0522/0,0572 — (0,0521/0,0020 (0,0018,0,0019 (0,0018, hjustada (95% CD0,0636) 10,0628) 10,0022) p,0021) g/mL h 271,0) LF, médialo,77 (0,74, 0,81) 0,80 (0,76, 0,84) — [7,68 (7,12, 8,29) [8,53 (7,88, 9,22) geométrica — ajustada 95% CD, L/h 12, média geométrical14,5 (14,0, 15,1) [14,8 (14,2, 15,3) 151,7 (48,1, 55,7) 52,5 (48,8, 56,5) ajustada 95% CD, h
[00284] AUC, área sob a curva de tempo de concentração; AUCp.»4, AUC de tempo O a 24 h; CI, intervalo de confiança; CL/F, depuração oral aparente; Cn, concentração máxima de fármaco em plasma; C,, última concentração quantificável; DTG, dolutegravir; FDC, combinação de dose fixa; RPV, rilpivirina; f112, meia-vida; Tg, lag de tempo de absorção; Tast, tempo de última concentração quantificável; Tmax, tempo para Crax- Tabela 24: Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos Adicionais Com base em Tempos de Amostragem Reais
[00285] CL/F (depuração oral aparente) é a depuração de plasma total aparente de fármaco após administração oral. 11, (meia-vida) é o tempo o concentração de fármaco em plasma necessário para diminuir em 50%. Tg (atraso de tempo de absorção) é o atraso de tempo entre a administração do fármaco e LOQ (Limite de Quantificação) da primeira concentração observada anteriormente em plasma. Tjast (tempo da última concentração quantificável) é o tempo de LOQ (Limite de Quantificação) da última concentração observada anteriormente em plasma.
[00286] As curvas concentração-tempo medianas associadas tanto com analitos de DTG quanto de RPV foram similares entre os tratamentos de referência e teste (Figura 16). À AUCo-%, AUCo, Cnax, & concentração plasmática a 24 horas pós dose (C2) tanto para analitos de DTG quanto RPV rendeu razões de médias geométricas ajustadas que foram próximas a 1, com 90% de Cls que estavam dentro o faixa de bioequivalência pré-especificada de 0,80 a 1,25 (Tabelas 22 e 23). Parâmetros farmacocinéticos adicionais são sumarizados com estatísticas descritivas na Tabela 24 e foram consistentes com perfis farmacocinéticos similares entre o comprimido separado de DTG+RPV e os regimes de comprimido de DTG/RPV FDC.
[00287] Os resultados deste estudo confirmaram que a formulação FDC de Dolutegravir-Rilpivirina é bioequivalente a formulações separadas de comprimido de Dolutegravir S0Omg e Rilpivirina 25mg quando administradas após uma refeição de teor moderado de gordura.
[00288] Comprimidos de combinação de dose fixa contendo regimes de ART completos se tornaram bastante disponíveis e são considerados uma importante opção para suportar simplificação de tratamento e conveniência do paciente. Portanto, o disponibilidade de um comprimento FDC DTG/RPV NRTI de DTG/RPV completo que é bioequivalente aos comprimidos separados de DTG+RPV em condições alimentadas proverão um nova opção no tratamento valioso de Infecção por HIV-1. Esse estudo serviu como uma ligação farmacocinética do Comprimido FDC de DTG/RPV aos experimentos SWORD da fase Ill em andamento nos quais os participantes tomam DTG+RPV como comprimidos separados com uma refeição.
[00289] Em certas circunstâncias, qualquer informação provida aqui ou derivada disto que relaciona ao regime da invenção ou composição da invenção pode ser incluída em um rótulo do produto. Tais circunstâncias podem incluir, por exemplo, exigências de um corpo regulatório, desfechos ou dados de estudos clínicos, ou uma decisão de um fabricante ou outra companhia.
[00290] Outras modalidades podem ser utilizadas e mudanças lógicas e outras podem ser feitas sem fugir do escopo da invenção. Portanto, a descrição detalhada anterior não deve ser tomada em um sentido limitante, e o escopo da invenção é definido apenas pelas reivindicações anexas, junto com o escopo total de equivalentes aos quais tais reivindicações são intituladas.

Claims (7)

REIVINDICAÇÕES
1. Comprimido multicamada, caracterizado pelo fato de que compreende: a) dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e b) rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
2. Comprimido multicamada de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é na forma de dolutegravir sódico.
3. Comprimido multicamada de acordo com a reivindicação | ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dita rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é na forma de cloridrato de rilpivirina.
4. Comprimido multicamada de qualquer de acordo com a reivindicação | a 3, caracterizado pelo fato de que o dito comprimido é na forma de um comprimido bicamada.
5. Comprimido de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o dito comprimido bicamada distribui cerca de 50 mg como o ácido livre equivalente de dolutegravir sódico, e cerca de 25 mg como a base livre equivalente de cloridrato de rilpivirina.
6. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende adicionalmente um revestimento.
7. Uso de dolutegravir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e rilpivirina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar infecção por HIV em um paciente.
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