TWI556840B - 治療用組成物 - Google Patents

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TWI556840B TW100142311A TW100142311A TWI556840B TW I556840 B TWI556840 B TW I556840B TW 100142311 A TW100142311 A TW 100142311A TW 100142311 A TW100142311 A TW 100142311A TW I556840 B TWI556840 B TW I556840B
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馬克 梅林
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吉李德科學股份有限公司
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Description

治療用組成物
本發明提供含有利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)、恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate)之多層片劑。該片劑係用於治療HIV。
利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride，RPV)(一種供治療HIV感染之研發中新藥)具有下式I：
其為第二代之非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)，與其他市售之非核苷反轉錄酶抑制劑(包括依法韋侖(efavirenz))相比之下，具有較長之半生期及較佳之副作用廓線。
恩曲他濱(emtricitabine，FTC)為一種具有下式II之核苷反轉錄酶抑制劑：
恩曲他濱(emtricitabine)係以活性成分形式存在於EMTRIVA(恩曲他濱(emtricitabine))膠囊、TRUVADA(恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF))片劑、及ATRIPLA(依法韋侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitabine)、及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF))片劑中，這些為市售以供治療HIV感染。
替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate、tenofovir DF或TDF)為一種具有下式III之反轉錄酶抑制劑：
替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)亦以活性成分形式存在於VIREAD(替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF))片劑、TRUVADA(恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF))片劑、及ATRIPLA(依法韋侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitabine)、及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF))片劑中。
利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)、恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之醫藥組合目前正於HIV治療之臨床研究中待研發(例如TMC278-TiDP6-C209: A Clinical Trial in Treatment Naive HIV-1 Patients Comparing TMC278 to Efavirenz in Combination With Tenofovir + Emtricitabine at http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00540449?term=TMC278&rank=10)。目前之臨床研究中，此醫藥組合係以兩種片劑形式投服：一種片劑含有利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)，且第二種片劑為市售產品TRUVADA(恩曲他濱(emtricitabine)200毫克/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)300毫克)。
於固態口服劑型中之含有利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)、恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之固定劑量醫藥組合將是合乎需要的。此固定劑量醫藥組合將會提供病患每日投服一次之投藥便利性。臨床研究證實，高度順從性及治療滿意度(使用簡單之每日一次之高活性抗反轉錄病毒療法(HAART))可導致HIV-1 RNA持久受到抑制。
國際專利申請公開號WO 2005/021001討論製備包含利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)、恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之單一片劑之共同濕粒化法。不幸的是，替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之化學安定性被利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)之存在所影響。因此，藉WO 2005/021001中討論之共同濕粒化法所提供之該配方並不理想以供人類之臨床用途。
目前需要一種含有利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)、恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之固定劑量醫藥組合產品。理想之該固定劑量醫藥組合產品將提供活性成分適當之化學安定性且將具有作為單位劑量形式之可接受之尺寸。此外，該固定劑量形式之有利點將在於該三種藥劑中之每一者所產生之人類血漿濃度相等於投服個別藥劑後所產生之血漿濃度。
 發明概述
本專利申請人發現一種利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)、恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之單一多層配方，其提供活性成分適當之化學安定性，且該三種藥劑之血漿濃度相等於投服Emtriva(恩曲他濱200毫克)膠囊、Viread(替諾福韋酯富馬酸鹽300毫克)片劑、及含有利匹韋林鹽酸鹽之第三種片劑(目前在臨床試驗評估中)後所產生之血漿濃度。此外，本專利申請人所鑑定之單一多層配方，當隨食物或不隨食物給藥時所測得之血漿濃度曲線下面積(AUC)與個別組份隨食物給藥時所測得者相比之下，提供類似之藥物暴露。個別組份不隨食物給藥所得之利匹韋林(rilpivirine)暴露(AUC)與個別組份隨食物給藥所得者相比之下，顯示降低21%。有了隨食物給藥之限制只有使給藥方案複雜化且連累病患之服藥順從性。
因此，一實施例中，本發明提供一種片劑，其包含第一層及第二層，其中；a)該第一層包含利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)；b)該第二層包含替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)；及c)該片劑進一步包含恩曲他濱(emtricitabine)。
一實施例中，本發明提供一種治療人類HIV感染之方法，其包含將本發明之片劑投服予人類，其中投服予已進食之人類後所達到之該利匹韋林(rilpivirine)AUC不大於投服予已禁食之人類後所達到之該利匹韋林(rilpivirine)AUC約25%以上。
一實施例中，本發明提供一種治療人類HIV感染之方法，其包含將本發明之片劑投服予人類，其中投服予已進食之人類後所達到之該利匹韋林(rilpivirine)Cmax不大於投服予已禁食之人類後所達到之該利匹韋林(rilpivirine)Cmax約25%以上。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，係用於預防性或醫療性地治療HIV感染，其中投服予已進食之人類後所達到之該利匹韋林(rilpivirine)AUC不大於投服予已禁食之人類後所達到之該利匹韋林(rilpivirine)AUC約25%以上。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，係用於預防性或醫療性地治療HIV感染，其中投服予已進食之人類後所達到之該利匹韋林(rilpivirine)Cmax不大於投服予已禁食之人類後所達到之該利匹韋林(rilpivirine)Cmax約25%以上。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，係用於預防性或醫療性地治療HIV感染。
一實施例中，本發明提供一種如申請專利範圍第1-32項中任一項所述之片劑之用途，係用於製造供治療人 類HIV感染之醫藥。
本發明亦提供本文中所述之製備本發明片劑之方法，以及用於製備本發明片劑之新穎中間體混合物。
本發明片劑代表供治療病毒感染諸如HIV之多重藥物療法之發展有所進展。
詳細說明
本文所用之有關本發明之方法方面，投服予已“進食”之人類意指在人類吃完約300至600卡洛里及約10至約15克脂肪之標準化餐食之5分鐘內，將本發明之片劑投服予該人類。
本文所用之有關本發明之方法方面，投服予已“禁食”之人類包括將本發明之片劑投服予人類，該人類在投服片劑前之約8小時期間至投服片劑後之約4小時期間未曾進食。
如本文所用，當本發明之片劑包含一層“實質上不含”既定組份之層時，其意指片劑中存在之既定組份之總重中，小於5%被發現在彼層中。本發明之一實施例中，當本發明之片劑包含一層“實質上不含”既定組份之層時，其意指片劑中存在之既定組份之總重中，小於1%被發現在彼層中。
以下陳列之有關範圍及術語方面之特定涵義僅供闡述；彼等不排除其他涵義。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第二層包含恩曲他濱(emtricitabine)。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其包含200±10.0毫克之恩曲他濱(emtricitabine)。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其包含300±15.0毫克之替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)。
本發明之一實施例中，該第一層進一步包含一或多種稀釋劑、崩解劑、黏結劑、或潤滑劑。
本發明之一實施例中，該第一層於本發明片劑中之總重量為275±75毫克。
本發明之一實施例中，該第一層於片劑中之總重量大於225毫克。
本發明之一實施例中，該第一層於本發明片劑中之總重量為275±50毫克。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層包含乳糖單水合物、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯20、微晶纖維素、及硬脂酸鎂。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層包含鹼化劑。本發明之一實施例中，該鹼化劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸鈣、氫氧化鈉、氧化鋁、鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰)、鹼土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈣、及氫氧化鎂)、氫氧化鋁、二氫鋁、碳酸鈉、硫酸氫氧化鎂鋁、氫氧化鋁碳酸鎂、氫氧化銨、碳酸鎂、硬脂酸鎂、哌嗪、乙酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、馬來酸鈉、及琥珀酸鈉及其混合物。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層包含交聯羧甲基纖維素鈉、及聚山梨醇酯20。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層包含乳糖單水合物、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯20、微晶纖維素、及硬脂酸鎂。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第二層包含微晶纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第二層包含乳糖單水合物、預糊化澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層係與該第二層接觸。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其進一步包含第三層，該第三層介於第一層與第二層之間且將第一層與第二層分開。一實施例中，該第三層包含乳糖單水合物、或微晶纖維素、或其混合物。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層為覆蓋第二層之薄膜包衣。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層為完全覆蓋第二層之聚合物薄膜包衣。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其進一步包含薄膜包衣。一實施例中，該薄膜包衣包含34±12毫克之Opadry II Purple 33G100000。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中至少約5.4重量百分比之該第一層為交聯羧甲基纖維素鈉且至少約63.3重量百分比之該第一層為乳糖單水合物。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中小於約12.2重量百分比之該第一層為利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中小於約12重量百分比之該第一層為利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)且其中該第一層之總重量為至少約230毫克。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)且其中該第一層之總重量為至少約240毫克。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)且其中該第一層之總重量為至少約250毫克。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)且其中該第一層之總重量為至少約260毫克。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)且其中該第一層之總重量為至少約270毫克。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)且其中該第一層之總重量為至少約280毫克。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)且其中該第一層之總重量為至少約290毫克。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)且其中該第一層之總重量為至少約300毫克。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)且其中該第一層之總重量為至少約230毫克且小於約325毫克。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)且其中該第一層之總重量為至少約300毫克且小於約325毫克。
一實施例中，本發明提供一種片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)且其中該第一層之總重量為至少約290毫克且小於約310毫克。
一實施例中，本發明提供一種片劑，係依本文所述製備。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層包含：
且該第二層包含：
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層包含：
且該第二層包含：
一實施例中，本發明提供一種片劑，係包含第一層，其包含：
第二層，其包含：
及第三層，其介於第一層與第二層之間且將第一層與第二層分開，且其包含150±8.0毫克之微晶纖維素或乳糖單水合物，或其混合物。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層由以下所組成：
且該第二層由以下所組成：
一實施例中，本發明提供一種片劑，係包含由以下所組成之第一層：
由以下所組成之第二層：
及第三層，其介於第一層與第二層之間且將第一層與第二層分開，且其包含150±8.0毫克之微晶纖維素或乳糖單水合物，或其混合物。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層為覆蓋第二層之薄膜包衣且其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)；且第二層包含：
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層為覆蓋第二層之薄膜包衣且其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)；且該第二層係由以下所組成：
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層包含：
且該第二層包含：
一實施例中，本發明提供一種片劑，係包含第一層，其包含：
第二層，其包含：
及第三層，其介於第一層與第二層之間且將第一層與第二層分開，且其包含150±8.0毫克之微晶纖維素或乳糖單水合物，或其混合物。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層係由以下所組成：
且第二層係由以下所組成：
一實施例中，本發明提供一種片劑，係包含由以下所組成之第一層：
由以下所組成之第二層：
及第三層，其介於第一層與第二層之間且將第一層與第二層分開，且其包含150±8.0毫克之微晶纖維素或乳糖單水合物，或其混合物。
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層為覆蓋第二層之薄膜包衣且其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)；且第二層包含：
一實施例中，本發明提供一種本發明之片劑，其中該第一層為覆蓋第二層之薄膜包衣且其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)；且該第二層係由以下所組成：
本發明之片劑可包括一或多種可接受之載體。從可與配方之其他成分相容且對其接受者為生理學上無害的角度而言，其必需為“可接受的”。本文所用之術語載體包括賦形劑、助流劑、填料、黏結劑、潤滑劑、稀釋劑、防腐劑、表面活性劑、分散劑等。例如，參見the Handbook of Pharmaceutical Excipient(APhA Publications,Washington,DC)，其乃整體併入本文中以供參考。術語載體亦包括諸如甜味劑、芳香劑、著色劑及防腐劑。此外，這些術語包括本文所述之涵義以及根據通常操作之涵義。
本發明之片劑亦可包含覆蓋一部分或所有片劑之薄膜包衣。薄膜包衣為技藝中已知且可由親水性聚合物材料(但不限定於)多醣材料，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚(乙烯醇乙二醇)及其他水溶性聚合物所組成。雖然本發明薄膜包衣中所包括之水溶性材料可包括單一聚合物材料，但其亦可使用大於一種之聚合物混合物形成。本發明之一實施例中，薄膜包衣包含Opadry II Purple 33G100000，其得自Colorcon。
本發明之片劑可便利地以單位劑型呈現且可藉藥學技藝中詳知之任何方法製備。技術及配方一般見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中，其乃整體併入本文中以供參考。這些方法包括將活性成分與構成一或多種輔助成分之載體結合之步驟。
片劑可藉隨意地與一或多種輔助成分壓縮或模印而製得。壓縮片劑可藉將自由流動形式諸如粉末或顆粒形式之活性成分，隨意地與黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活化劑或分散劑於適當機器中壓縮而製得。模印片劑可藉將已以惰性液態稀釋劑濕化之粉狀活性成分混合物於適當機器中模印而製得。片劑可隨意地(例如)以可隨意地包含式I化合物之聚合薄膜包衣進行包衣。
圖1展示本發明片劑(101)之橫斷面。該片劑包括包含利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)之第一層(103)。該片劑亦包括包含替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之第二層(105)。該第一及第二層亦可各自進一步包含恩曲他濱(emtricitabine)。
圖2展示本發明片劑(101)之橫斷面。該片劑包括包含利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)之第一層(103)。該片劑亦包括包含替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之第二層(105)及惰性之第三層(107)。該第一及第二層亦可各自進一步包含恩曲他濱(emtricitabine)。
圖3展示本發明片劑(101)之橫斷面。該片劑包括包含利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)之第一層(109)及包含替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)及恩曲他濱(emtricitabine)之第二層(105)，其中該第一層(109)為覆蓋第二層(105)之包衣。
 比較實例 比較實例1.　恩曲他濱(FTC)、利匹韋林鹽酸鹽(RPV )、及替諾福韋酯富馬酸鹽(TDF)之共濕粒化配方之製備及安定性評估
以TRUVADA(恩曲他濱(emtricitabine)200毫克/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)300毫克)及RPV第三期臨床配方為基準，使用單一之共濕粒化法來調配FTC、RPV、及TDF。因為共濕粒化法具有易於製造之優點，故經常為發展FDC產品之首選方法。低劑量之RPV及使用VIREAD(替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)、TRUVADA(恩曲他濱(emtricitabine)200毫克/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)300毫克)、及EMTRIVA(恩曲他濱(emtricitabine))中常用之賦形劑使得FTC/RPV/TDF禁得起單層之濕粒化過程。一挑戰為保持TDF於表面活性劑存在下之安定性。
所評估之共濕粒化配方中之組成物及製程參數乃概述於CE1.1及CE1.2中。濕粒化法係分別於非離子型表面活性劑(泊洛沙姆188(poloxamer188)及聚山梨醇酯20)之存在及缺乏下進行。
將未包衣之片劑以3克矽膠乾燥劑包裝，再貯存於50℃及40℃/75%相對濕度之安定性試驗箱中以壓迫片劑樣品及加速降解速率以顯現該片劑於周遭條件下(25℃/60%相對濕度)較長期之安定性。預配方研究顯示，替諾福韋酯富馬酸鹽(TDF)於暴露至濕度及熱後，於水性溶液中水解，而於固體狀態下則水解程度較小。降解產物為單-POC PMPA，異丙醇、二氧化碳、及甲醛。TDF於共濕粒化配方中之降解速率及程度顯著地高於市售TRUVADA(恩曲他濱(emtricitabine)200毫克/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)300毫克)片劑中者。於50℃下2星期後，總TDF-相關雜質及降解產物增至大於4%。藉由移除表面活性劑或藉由增加微晶纖維素及預糊化澱粉之濃度以改善TDF化學安定性之各種嘗試均不能改善配方之安定性。這些結果證實，共濕粒化法不夠理想以供人類之臨床用途。於50℃下之安定性數據乃概述於圖7中。所有配方均顯示TDF之降解速率比TRUVADA(恩曲他濱(emtricitabine)200毫克/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)300毫克)片劑大得多。
如下列實例6中闡述，本發明之代表性片劑克服了上文共濕配方中存在之TDF安定性降低之問題。
比較實例2.　配方1之製備
配方1係藉將FTC、RPV、及TDF連同賦形劑一起混合，然後使用乾粒化法(其使用壓實機及碾磨機)將彼等一起乾粒化而製得。將該顆粒與顆粒外之賦形劑混合，再壓縮成片劑核心，然後予以薄膜包衣。供共乾粒化配方(配方1)用之組合物參數乃概述於表CE2.1中。
比較實例3.　配方2之製備
配方2係使用兩種不同的粒化法製備，其中利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)係藉流體床粒化法予以濕粒化，而恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)則以高速剪切濕粒化法予以共粒化。此配方被設計成使用現在在第三期臨床試驗評估中之用以製備RPV片劑之顆粒內利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)配方及流體床粒化法。恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)粉末混合物係使用用於製造TRUVADA(恩曲他濱(emtricitabine)200毫克/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)300毫克)之方法及顆粒內組成物製得。然後將該兩種顆化物連同潤滑劑一起混合，壓縮成單層片劑，然後薄膜包衣。配方2之組成物參數概述於表CE3.1中。
比較實例4.　配方1及配方2之安定性
APIs及降解產物之鑑別及強度係使用HPLC法測定，該法係使用供層析分離用之4.6×250毫米C-12柱(4微米粒徑)藉逆相層析法使用由乙酸銨緩衝液及乙腈組成之流動相於約60分鐘期間梯度洗提。令10顆片劑之混合樣品溶解及以4：3：3 pH3之磷酸鹽緩衝液：乙腈：甲醇溶液稀釋成約0.08毫克/毫升RPV、0.64毫克/毫升FTC、及0.96毫克/毫升TDF之最終濃度。FTC、RPV、及TDF之強度及降解產物含量係藉HPLC、使用面積常態化及外部參考標準劑、於262nm波長下測定。貯存於40℃/75%相對濕度下、於含3克矽膠乾燥劑之感應密封瓶中之30顆片劑之安定性數據乃概述於圖8中。
下列比較實例5係評估來自比較實例2及3之配方1及配方2之生物利用率。配方1及2均不能證實利匹韋林(rilpivirine)之生物等效性，因其與現在正於臨床試驗評估中之利匹韋林(rilpivirine)片劑相比之下，具有顯著較高之曲線下面積(AUC)及Cmax值。因此，藉由配方1及藉由配方2所產生之利匹韋林(rilpivirine)之人類血漿濃度不相等於當今臨床試驗中所產生之利匹韋林(rilpivirine)之血漿濃度。本發明之代表性片劑確實證實具有提供利匹韋林(rilpivirine)之血漿濃度相等於當今臨床試驗中所產生之血漿濃度之有利性質(參見下述實例5)。
比較實例5.　配方1及配方2之生物利用率
臨床研究係進行以評估配方1及2相對於個別組份之共同投服之生物利用率及生物等效性，所有處理均於進食狀態下投服。配方1及2均不能證實利匹韋林(rilpivirine)之生物等效性，因其與現在正於第三期臨床試驗評估中之利匹韋林(rilpivirine)片劑相比之下，具有顯著較高之曲線下面積(AUC)及Cmax值。對照之下，來自配方1及2之恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋(tenofovir)之AUC及Cmax值分別與市售配方EMTRIVA(恩曲他濱(emtricitabine))及VIREAD(替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF))具生物等效性。配方1及2於生物等效性研究中所觀察到之利ivirine)之顯著較高暴露值可能由於利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)與恩曲他濱(emtricitabine)或替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)間之直接物化交互作用所致。這些結果表明，配方及製造方法需要顯著之修改以達到期望之利匹韋林(rilpivirine)暴露。
本發明現在藉由下列之非限制性實例闡述。
實例 實例1.　本發明之代表性雙層片劑之合成
本發明之一實施例中，製造步驟可分解成多重片段：利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)之流體床粒化及乾燥，恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之高速剪切濕粒化，每種粒化物之碾磨及混合，雙層壓片，主體片劑之薄膜包衣，及包裝。階梯式步驟詳述於下。欲容納設備容量，可將中間產物分成多重部分進行粒化及乾燥，然後在最終碾磨及混合步驟前組合。如圖4所述，本發明之代表性片劑可製備如下：
利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)之流體床粒化
1)　將利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)及賦形劑(乳糖單水合物及交聯羧甲基纖維素鈉)稱重。以藥物含量因子為基準，修正利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)的重量，同時伴隨著降低乳糖單水合物的重量。
2)　將純化水、聚山梨醇酯20、及聚乙烯基吡咯烷酮稱重。以2步驟、於不鏽鋼容器中混合以形成粒化黏結劑流體。首先，將聚乙烯基吡咯烷酮加入，然後將聚山梨醇酯20加入，再混合直至完全溶解為止。
3)　將利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)、乳糖單水合物、及交聯羧甲基纖維素鈉加至流體床粒化器/乾燥器中，再將該床流體化以將組份預混合。
4)　將全量之黏結劑溶液噴霧，同時保持粉末床流體化。
5)　加入溶液後，將流體床粒化器/乾燥器中之顆粒乾燥成適當濕含量(藉乾燥失重(LOD)測知)。
利匹韋林(rilpivirinel)混合物之碾磨及混合
6)　將已乾燥之粒化物轉移通過碾磨機中以降低粒徑。
7)　將已乾燥、已碾磨之顆粒以及顆粒外之乳糖單水合物、微晶纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉加入，再於混合器中混合。
8)　將顆粒外之硬脂酸鎂加入，再混合。
恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之濕粒化
9)　將恩曲他濱(emtricitabine)、替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)及賦形劑(預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖單水合物、微晶纖維素、及硬脂酸鎂)稱重。以藥物含量因子為基準，修正替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)及恩曲他濱(emtricitabine)的重量，且對應地調整乳糖單水合物的重量。
10)將恩曲他濱(emtricitabine)、替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)及顆粒內之賦形劑(預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、及乳糖單水合物)加至高速剪切粒化器/混合器中，再以設定為低速之葉輪混合。
11)邊以葉輪(混合器)及粒化器(切碎機)混合邊將水加至乾燥混合物中以形成濕粒化物。將水加入後，濕塊化以使顆粒之形成完全。
12)將濕粒化之材料碾磨。
流體床乾燥
13)將濕粒化物轉移至流體床乾燥器中，再將顆粒乾燥成適當濕含量(藉乾燥失重(LOD)測知)。
恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)混合物之碾磨及混合
14)將已乾燥之顆粒及顆粒外之賦形劑(交聯羧甲基纖維素鈉)轉移通過碾磨機中以降低粒徑。
15)將混合物混合。
16)將硬脂酸鎂加至混合物中，再混合。
壓片
17)於雙層壓片機上，將恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)終粉末混合物，其後將利匹韋林(rilpivirinel)終粉末混合物壓縮成目標重量及硬度。
薄膜包衣
18)將未包衣之片劑核心以Opadry II Purple 33G100000之水性溶液進行薄膜包衣以達到目標之增重。
實例2.　本發明之代表性三層片劑之合成
本發明之一實施例中，製造步驟可分解成多重片段：利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)之流體床粒化及乾燥，恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之高速剪切濕粒化，每種粒化物之碾磨及混合，三層壓片，主體片劑之薄膜包衣，及包裝。階梯式步驟詳述於下。欲容納設備容量，可將中間產物分成多重部分進行粒化及乾燥，然後在最終碾磨及混合步驟前組合。如圖5所述，本發明之代表性片劑可製備如下：
利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)之流體床粒化
1)　將利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)及賦形劑(乳糖單水合物及交聯羧甲基纖維素鈉)稱重。以藥物含量因子為基準，修正利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)的重量，同時伴隨著降低乳糖單水合物的重量。
2)　將純化水、聚山梨醇酯20、及聚乙烯基吡咯烷酮稱重。以2步驟、於不鏽鋼容器中混合以形成粒化黏結劑流體。首先，將聚乙烯基吡咯烷酮加入，然後將聚山梨醇酯20加入，再混合直至完全溶解為止。
3)　將利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)、乳糖單水合物、及交聯羧甲基纖維素鈉加至流體床粒化器/乾燥器中，再將該床流體化以將組份預混合。
4)　將全量之黏結劑溶液噴霧，同時保持粉末床流體化以確保均勻之顆粒生成。
5)　加入溶液後，將流體床粒化器/乾燥器中之顆粒乾燥成適當濕含量(藉乾燥失重(LOD)測知)。
利匹韋林(rilpivirinel)混合物之碾磨及混合
6)　將已乾燥之粒化物轉移通過碾磨機中以降低粒徑。
7)　將已乾燥、已碾磨之顆粒以及顆粒外之乳糖單水合物、微晶纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉加入，再於混合器中混合。
8)　將顆粒外之硬脂酸鎂加入，再混合。
恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之濕粒化
9)　將恩曲他濱(emtricitabine)、替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)及賦形劑(預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖單水合物、微晶纖維素、及硬脂酸鎂)稱重。以藥物含量因子為基準，修正替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)及恩曲他濱(emtricitabine)的重量，且對應地調整乳糖單水合物的重量。
10)將恩曲他濱(emtricitabine)、替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)及顆粒內之賦形劑(預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、及乳糖單水合物)加至高速剪切粒化器/混合器中，再以設定為低速之葉輪混合。
11)邊以葉輪(混合器)及粒化器(切碎機)混合邊將水加至乾燥混合物中以形成濕粒化物。將水加入後，濕塊化以使顆粒之形成完全。
12)將濕粒化之材料碾磨。
流體床乾燥
13)將濕粒化物轉移至流體床乾燥器中，再將顆粒乾燥成適當濕含量(藉乾燥失重(LOD)測知)。
恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)混合物之碾磨及混合
14)將已乾燥之顆粒及顆粒外之賦形劑(交聯羧甲基纖維素鈉)轉移通過碾磨機中以降低粒徑。
15)將混合物混合。
16)將硬脂酸鎂加至混合物中，再混合。
壓片
17)於三層壓片機上，將恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)終粉末混合物，其後將利匹韋林(rilpivirinel)終粉末混合物壓縮成目標重量及硬度，且以乳糖單水合物或微晶纖維素作為中間層。
薄膜包衣
18)將未包衣之片劑核心以Opadry II Purple 33G100000之水性溶液進行薄膜包衣以達到目標之增重。
實例3.　本發明之代表性雙層片劑之合成
欲容納設備容量，可將中間產物分成多重部分進行粒化及乾燥，然後在最終碾磨及混合步驟前組合。如圖6所述，本發明之代表性片劑可製備如下：
恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之濕粒化
1)　將恩曲他濱(emtricitabine)、替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)及賦形劑(預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、乳糖單水合物、微晶纖維素、及硬脂酸鎂)稱重。以藥物含量因子為基準，修正替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)及恩曲他濱(emtricitabine)的重量，且對應地調整乳糖單水合物的重量。
2)　將恩曲他濱(emtricitabine)、替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)及顆粒內之賦形劑(預糊化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、及乳糖單水合物)加至高速剪切粒化器/混合器中，再以設定為低速之葉輪混合。
3)　邊以葉輪(混合器)及粒化器(切碎機)混合邊將水加至乾燥混合物中以形成濕粒化物。將水加入後，濕塊化以使顆粒之形成完全。
4)　將濕粒化之材料碾磨。
流體床乾燥
5)　將濕粒化物轉移至流體床乾燥器中，再將顆粒乾燥成適當濕含量(藉乾燥失重(LOD)測知)。
恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)混合物之碾磨及混合
6)　將已乾燥之顆粒及顆粒外之賦形劑(交聯羧甲基纖維素鈉)轉移通過碾磨機中以降低粒徑。
7)　將混合物混合。
8)　將硬脂酸鎂加至混合物中，再混合。
壓片
9)　於單層壓片機上，將恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)終粉末混合物壓縮成目標重量及硬度。
RPV薄膜包衣
10)製備RPV於有機溶劑或水性介質中之溶液或懸浮液。該溶液或懸浮液可含有另加之賦形劑諸如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、乳糖單水合物、及/或濕化劑以協助薄膜包衣黏附至片劑表面上。
11)將未包衣之片劑核心以聚合物與利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)之溶液/懸浮液進行薄膜包衣以達到獲取效力之目標增重。
實例4.　本發明之代表性片劑之製備
有雙層配方被研究，其中一層含有利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)(其後稱之為利匹韋林層)且另一層含有恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)。此方法係用以使利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)與恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)間之任何潛在之物化交互作用降至最小。該雙層配方法涉及兩種不同的粒化法，其中利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)係使用流體床粒化法進行濕粒化，而恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)則使用高速剪切濕粒化法進行共粒化。該兩種粒化物係藉將該兩種混合物壓縮成雙層片劑而進行物理分離(配方3及配方4)。配方3及4之定量組成乃列於表4.1及表4.2中。雖然配方3及4使用相同的製造方法，但每一配方中之利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)粒化物之配方組成在所用賦形劑之相對比例方面不同。
表4.1.　配方3片劑之定量組份
表4.2.　配方4片劑之定量組份
配方3及4係經設計藉使用現存之顆粒內RPV配方及流體床粒化法以使該固定劑量醫藥組合片劑與現今臨床試驗中之配方之間之配方與製造方法差異降至最小。此外，亦將利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)與恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)分離。其係經由雙層壓縮法以製造片劑而完成。恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)粉末混合物係藉使用與TRUVADA(恩曲他濱(emtricitabine)200毫克/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)300毫克)相同之製造方法及相同之顆粒內組份而製得。利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)層與恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)層之間之重量差距需要進行利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)之稀釋以確保片劑製造方法之健全。配方3及4之層重係藉以微晶纖維素、乳糖單水合物、羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂調整利匹韋林(rilpivirine)層中賦形劑之濃度而調解。
實例5.　配方3及4之生物利用率
此研究係評估來自實例4之配方3與三種個別劑型之共同投服(FTC+RPV+TDF，參考群)相比之下之生物等效性。
此研究為對進食條件下之健康成年人進行之隨機、單一劑量、開放標籤、第1期研究。於口服每一種療法後之192小時期間取得一系列之血液樣品，且計算PK參數。配方之生物等效性係藉每一種測試藥物所得之Cmax、AUClast及AUCinf相對於參考群所得者之幾何最小平方平均數比(GMR)及其90%信賴區間(CI)來評估。
結果：有36個實驗者參加，而有34個人完成此研究。所有療法通常均耐受良好；嚴重性方面大部分是輕微副作用。PK參數之算數平均值及幾何平均數比(GMR)，連同90%信賴區間，乃呈現於下。
配方3經發現其三種藥劑中之每一種藥劑所產生之人類血漿濃度均相等於投服個別藥劑後所產生之血漿濃度。來自實例4之配方4則其三種藥劑中之每一種藥劑所產生之人類血漿濃度不會相等於投服個別藥劑後所產生之血漿濃度。
配方3及配方4之不同在於顆粒外賦形劑的重量及羧甲基纖維素鈉之存在量。與配方4相比之下，生物等效配方(配方3)於利匹韋林(rilpivirine)層中具有顯著較高(38%)量之顆粒外賦形劑(微晶纖維素及乳糖單水合物)及羧甲基纖維素鈉。實驗室數據顯示，利匹韋林(rilpivirine)之內在溶出速率於恩曲他濱(emtricitabine)及/或替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之存在下增加，表示利匹韋林(rilpivirine)當與恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)共同調配時，增加之溶解度可促成較高之利匹韋林(rilpivirine)生物利用率。可以推斷，與利匹韋林(rilpivirine)單一藥劑參考片劑具生物等效性之配方3之利匹韋林(rilpivirine)層中較高量之稀釋劑可用以減少利匹韋林(rilpivirine)與恩曲他濱(emtricitabine)及/或替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)間之接觸及交互作用，而達到生物等效性。
此外，較高量之羧甲基纖維素鈉(一種超級崩解劑)導致利匹韋林(rilpivirine)層較快地層崩解及由恩曲他濱(emtricitabine)/替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)中分離出，因而使利匹韋林(rilpivirine)與恩曲他濱(emtricitabine)及/或替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)間之任何潛在交互作用降至最小。利匹韋林(rilpivirine)層中之羧甲基纖維素鈉(一種鹼化賦形劑)對利匹韋林(rilpivirine)溶出速率亦具有意外之效應。較高濃度之此超級崩解劑，如圖9所示地意外地降低溶出速率。此可能由於此賦形劑之鹼化特性所致。
實例6.　配方3之組份之安定性
APIs及降解產物之鑑別及強度係使用HPLC法測定，該法係使用供層析分離用之4.6×250毫米C-12柱(4微米粒徑)藉逆相層析法使用由乙酸銨緩衝液及乙腈組成之流動相於約60分鐘期間梯度洗提。令10顆片劑之混合樣品溶解及以4：3：3 pH3之磷酸鹽緩衝液：乙腈：甲醇溶液稀釋成約0.08毫克/毫升RPV、0.64毫克/毫升FTC、及0.96毫克/毫升TDF之最終濃度。FTC、RPV、及TDF之強度及降解產物含量係藉HPLC、使用面積常態化及外部參考標準劑、於262nm波長下測定。貯存於40℃/75%相對濕度下、於含3克矽膠乾燥劑之感應密封瓶中之30顆片劑之安定性數據乃概述於下表中，其證實於加速貯存條件下之可接受之化學安定性。
實例7.　配方4之組份之安定性
貯存於40℃/75%相對濕度下、於含3克矽膠乾燥劑之感應密封瓶中之30顆片劑之安定性數據乃概述於下表中，其證實於加速貯存條件下具有可與配方3相比之可接受之化學安定性。
實例8.　食物效應
將配方3於比較性生物利用率研究中評估以評定當於參考群中以含有恩曲他濱(emtricitabine)、利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)、及替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir DF)之三種個別片劑形式給藥時，食物對利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine hydrochloride)暴露之效應。
“進食”狀態及“進食條件”意指在完成標準化餐食(早餐)之5分鐘內，投服研究藥物。給藥後，限制實驗者之食物攝取約4小時。於給藥後4小時抽血後，提供餐食(標準化午餐)給實驗者。所有餐食及/或點心均標準化以供所有實驗者攝取，且具有類同之卡洛里及脂肪含量，且於每天約略相同時間攝食。給藥當天之標準化早餐含有約400卡洛里(千卡)及約13克脂肪。
“禁食”狀態意指在食物之缺乏下投服研究藥物。令實驗者禁食過夜，投服研究藥物，然後於給藥後，限制實驗者之食物攝取約4小時。於給藥後4小時抽血後，提供餐食(標準化午餐)給實驗者。
藥物代謝動力參數之平均值之比較乃與參考群於進食條件下之平均值一起呈現於下。配方3於禁食狀態下之AUC值與參考群於進食條件下相同。參考群於禁食狀態下之AUC值與進食條件下之AUC值相比之下，顯示降低26%。
所有公開、專利、及專利文件均併入本文中以供參考，猶如地個別併入以供參考。本發明已參照各種具體及較佳實施例及技術加以說明。然而，應了解，只要能保留在本發明之精髓及範圍內，可進行許多之變化及修飾。
101．．．片劑
103．．．第一層
105．．．第二層
107．．．第三層
109．．．第一層
圖1闡述一種本發明之片劑。
圖2闡述一種本發明之片劑。
圖3闡述一種本發明之片劑。
圖4為一流程圖，其闡述實例1所述之本發明代表性片劑之製備。
圖5為一流程圖，其闡述實例2所述之本發明代表性片劑之製備。
圖6為一流程圖，其闡述實例3所述之本發明代表性片劑之製備。
圖7闡述比較實例1所測之隨著時間推移之總TDF降解百分比。
圖8闡述比較實例4所測之隨著時間推移之總TDF降解百分比。
圖9闡述實例5所測之RPV溶解百分比。
101．．．片劑
103．．．第一層
105．．．第二層

Claims (58)

  1. 一種片劑，其包含第一層及第二層，其中：a)該第一層包含利匹韋林鹽酸鹽(rilpivirine HCl)且實質上不含替諾福韋酯富馬酸鹽(tenofovir disoproxil fumarate)，其中小於12.2重量百分比之該第一層為利匹韋林鹽酸鹽；b)該第二層包含替諾福韋酯富馬酸鹽及恩曲他濱(emtricitabine)且實質上不含利匹韋林鹽酸鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之片劑，其包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之片劑，其包含200±10.0毫克之恩曲他濱。
  4. 如申請專利範圍第1項之片劑，其包含300±15.0毫克之替諾福韋酯富馬酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中該第一層進一步包含一或多種稀釋劑、崩解劑、黏結劑、或潤滑劑。
  6. 如申請專利範圍第1及3-5項中任一項之片劑，其中該第一層之總重量為275±75毫克。
  7. 如申請專利範圍第1及3-5項中任一項之片劑，其中該第一層之總重量大於225毫克。
  8. 如申請專利範圍第6項之片劑，其中該第一層之總重量為275±50毫克。
  9. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中該第一層包含鹼化劑。
  10. 如申請專利範圍第9項之片劑，其中該鹼化劑選 自交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸鈣、氧化鋁、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、氫氧化鋁、二氫鋁、碳酸鈉、氫氧化銨、碳酸鎂、硬脂酸鎂、哌嗪、乙酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、馬來酸鈉、及琥珀酸鈉及其混合物。
  11. 如申請專利範圍第10項之片劑，其中該鹼金屬氫氧化物係氫氧化鈉。
  12. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中該第一層包含交聯羧甲基纖維素鈉、及聚山梨醇酯20。
  13. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中該第一層包含乳糖單水合物、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯20、微晶纖維素、及硬脂酸鎂。
  14. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中該第二層包含微晶纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉。
  15. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中該第二層包含乳糖單水合物、預糊化澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂。
  16. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中該第一層係與該第二層接觸。
  17. 如申請專利範圍第1項之片劑，其進一步包含第三層，該第三層介於第一層與第二層之間且將第一層與第二層分開。
  18. 如申請專利範圍第17項之片劑，其中該第三層包含乳糖單水合物及/或微晶纖維素。
  19. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中該第一層為 與第二層接觸之聚合物薄膜包衣。
  20. 如申請專利範圍第19項之片劑，其中該第一層為完全覆蓋第二層之聚合物薄膜包衣。
  21. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中該第一層包含： 且該第二層包含：
  22. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中該第一層由以下所組成： 且該第二層由以下所組成：
  23. 如申請專利範圍第17項之片劑，其中該第一層由以下所組成： 該第二層由以下所組成： 且該第三層包含150±8.0毫克之微晶纖維素或乳糖單水合物，或其混合物。
  24. 如申請專利範圍第1項之片劑，其進一步包含薄膜包衣。
  25. 如申請專利範圍第24項之片劑，其中該薄膜包衣包含34±12毫克之Opadry II Purple 33G100000。
  26. 一種片劑，係具有由以下所組成之第一層： 由以下所組成之第二層： 及由以下所組成之包衣：
  27. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中至少5.4重量百分比之該第一層為交聯羧甲基纖維素鈉且至少63.3重量百分比之該第一層為乳糖單水合物。
  28. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中小於12重量百分比之該第一層為利匹韋林鹽酸鹽。
  29. 如申請專利範圍第1項之片劑，其中該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽且其中該第一層之總重量為至少230毫克。
  30. 如申請專利範圍第1項之片劑，其係用於預防性或醫療性地治療HIV感染，其中投服予已進食之人類後所達到之該利匹韋林(rilpivirine)AUC不大於投服予已禁食之人類後所達到之該利匹韋林AUC 25%以上。
  31. 如申請專利範圍第1項之片劑，其係用於預防性 或醫療性地治療HIV感染，其中投服予已進食之人類後所達到之該利匹韋林Cmax不大於投服予已禁食之人類後所達到之該利匹韋林Cmax 25%以上。
  32. 如申請專利範圍第1項之片劑，其係用於預防性或醫療性地治療HIV感染。
  33. 一種如申請專利範圍第1項所述之片劑之用途，係用於製造供治療人類HIV感染之醫藥。
  34. 一種片劑，其包含第一層及第二層，其中：a)該第一層包含27.5±1.4毫克之利匹韋林鹽酸鹽且實質上不含替諾福韋酯富馬酸鹽，且其中該第一層之總重量大於225毫克；b)該第二層包含替諾福韋酯富馬酸鹽及恩曲他濱且實質上不含利匹韋林鹽酸鹽。
  35. 如申請專利範圍第34項之片劑，其包含200±10.0毫克之恩曲他濱。
  36. 如申請專利範圍第34項之片劑，其包含300±15.0毫克之替諾福韋酯富馬酸鹽。
  37. 如申請專利範圍第34項之片劑，其中該第一層進一步包含一或多種稀釋劑、崩解劑、黏結劑、或潤滑劑。
  38. 如申請專利範圍第34項之片劑，其中該第一層包含鹼化劑。
  39. 如申請專利範圍第38項之片劑，其中該鹼化劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸鈣、氧化鋁、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、氫氧化鋁、二氫鋁、碳酸鈉、 氫氧化銨、碳酸鎂、硬脂酸鎂、哌嗪、乙酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、馬來酸鈉、及琥珀酸鈉及其混合物。
  40. 如申請專利範圍第39項之片劑，其中該鹼金屬氫氧化物係氫氧化鈉。
  41. 如申請專利範圍第34項之片劑，其中該第一層包含交聯羧甲基纖維素鈉、及聚山梨醇酯20。
  42. 如申請專利範圍第34項之片劑，其中該第一層包含乳糖單水合物、聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯20、微晶纖維素、及硬脂酸鎂。
  43. 如申請專利範圍第34項之片劑，其中該第二層包含微晶纖維素、及交聯羧甲基纖維素鈉。
  44. 如申請專利範圍第34項之片劑，其中該第二層包含乳糖單水合物、預糊化澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、及硬脂酸鎂。
  45. 如申請專利範圍第34項之片劑，其中該第一層係與該第二層接觸。
  46. 如申請專利範圍第34項之片劑，其進一步包含第三層，該第三層介於第一層與第二層之間且將第一層與第二層分開。
  47. 如申請專利範圍第46項之片劑，其中該第三層包含乳糖單水合物及/或微晶纖維素。
  48. 如申請專利範圍第34項之片劑，其中該第一層為與第二層接觸之聚合物薄膜包衣。
  49. 如申請專利範圍第48項之片劑，其中該第一層 為完全覆蓋第二層之聚合物薄膜包衣。
  50. 如申請專利範圍第34項之片劑，其中該第一層包含： 且該第二層包含：
  51. 如申請專利範圍第34項之片劑，其中該第一層由以下所組成： 且該第二層由以下所組成：
  52. 如申請專利範圍第46項之片劑，其中該第一層由以下所組成： 該第二層由以下所組成： 且該第三層包含150±8.0毫克之微晶纖維素或乳糖單水合 物，或其混合物。
  53. 如申請專利範圍第34項之片劑，其進一步包含薄膜包衣。
  54. 如申請專利範圍第53項之片劑，其中該薄膜包衣包含34±12毫克之Opadry II Purple 33G100000。
  55. 如申請專利範圍第34項之片劑，其係用於預防性或醫療性地治療HIV感染，其中投服予已進食之人類後所達到之該利匹韋林AUC不大於投服予已禁食之人類後所達到之該利匹韋林AUC 25%以上。
  56. 如申請專利範圍第34項之片劑，其係用於預防性或醫療性地治療HIV感染，其中投服予已進食之人類後所達到之該利匹韋林Cmax不大於投服予已禁食之人類後所達到之該利匹韋林Cmax 25%以上。
  57. 如申請專利範圍第34項之片劑，其係用於預防性或醫療性地治療HIV感染。
  58. 一種如申請專利範圍第34項所述之片劑之用途，係用於製造供治療人類HIV感染之醫藥。
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