ES2524408T5 - Composiciones terapéuticas que comprenden rilpivirina HCl y tenofovir disoproxil fumarato - Google Patents

Composiciones terapéuticas que comprenden rilpivirina HCl y tenofovir disoproxil fumarato Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones terapéuticas que comprenden rilpivirina HCl y tenofovir disoproxil fumarato
Antecedentes de la invención
El clorhidrato de rilpivirina HCl (RPV), un nuevo fármaco en investigación para el tratamiento de la infección por el VIH, tiene la siguiente fórmula I:
Figure imgf000002_0001
Es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (INNTI) de segunda generación con una semivida más larga y un mejor perfil de efectos secundarios en comparación con otros INNTI comerciales, incluyendo efavirenz. La emtricitabina (FTC) es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa que tiene la siguiente fórmula II:
Figure imgf000002_0002
II
La emtricitabina está presente como principio activo en EMTRIVA® (emtricitabina) cápsulas, TRUVADA® (emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos y ATRIPLA® (efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos, que se comercializan para el tratamiento de la infección por VIH. El tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF o TDF) es un inhibidor de la transcriptasa inversa que tiene la siguiente fórmula III:
Figure imgf000002_0003
El tenofovir DF también está presente como principio activo en VIREAD® (tenofovir DF) comprimidos, TRUVADA® (emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos y ATRIPLA® (efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos.
Actualmente se está estudiando en ensayos clínicos una combinación de rilpivirina HCl, emtricitabina y tenofovir DF para el tratamiento de la infección por VIH (por ejemplo TMC278-C209-TiDP6: Un ensayo clínico en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 no tratados previamente que compara TMC278 con efavirenz en combinación con tenofovir emtricitabina en www.clinicaltrials.gov/ct2/show/- NCT00540449?term= TMC278&rank=10. En los estudios clínicos actuales esta combinación se administra como dos comprimidos: un comprimido que contiene rilpivirina HCl, siendo el segundo comprimido el producto comercial TRUVADA® (emtricitabina 200 mg/tenofovir DF 300 mg).
Sería deseable un producto de combinación de dosis fija que contenga rilpivirina HCl, emtricitabina y tenofovir DF en una forma farmacéutica oral sólida. Tal combinación de dosis fija proporcionaría al paciente una administración cómoda de una vez al día. Los estudios clínicos han demostrado altos niveles de cumplimiento y satisfacción con el tratamiento, con terapias de gran actividad antirretroviral (TARGA) sencillas una vez al día, lo que tiene como resultado la supresión duradera del ARN del VIH-1.
La publicación de solicitud de patente internacional WO 2005/021001 discute un proceso de cogranulación en húmedo para preparar un único comprimido que comprende rilpivirina HCl, emtricitabina y tenofovir DF. Desgraciadamente, la estabilidad química de tenofovir DF se ve afectada en presencia de rilpivirina HCl. Por lo tanto, la formulación proporcionada por el proceso de cogranulación en húmedo discutido en el documento WO 2005/021001 no es ideal para uso clínico humano.
Actualmente existe una necesidad de un producto de combinación de dosis fija que contenga rilpivirina HCl, emtricitabina y tenofovir DF. Idealmente, el producto de combinación de dosis fija proporcionará estabilidad química adecuada para los principios activos y sería de un tamaño aceptable como una forma de dosis unitaria. Además, sería beneficioso para que la forma de dosis fija produjese concentraciones plasmáticas humanas de cada uno de los tres agentes equivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas por la administración de los agentes individuales.
Sumario de la invención
El solicitante ha descubierto una formulación única de múltiples capas de rilpivirina HCl, emtricitabina y tenofovir DF que proporciona estabilidad química adecuada para los principios activos, así como unas concentraciones plasmáticas de los tres agentes equivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas mediante la administración de Emtriva (emtricitibina 200 mg) cápsulas), Viread (tenofovir DF 300 mg) comprimidos y un tercer comprimido que contiene rilpivirina HCl que se está evaluando actualmente en ensayos clínicos. Además, las formulaciones de múltiples capas individuales identificadas por el solicitante proporcionan una exposición al fármaco similar, medida por el área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática, cuando se administran con y sin alimentos en comparación con la administración de los componentes individuales con alimentos. La administración de los componentes individuales sin alimentos mostró una disminución en la exposición a rilpivirina (AUC) de un 21 % en comparación con la administración de los componentes individuales con alimento. Tener una restricción de la administración por los alimentos sólo puede complicar el régimen de administración y comprometer el cumplimiento del paciente con la administración.
Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende una primera capa y una segunda capa en la que; a) la primera capa comprende rilpivirina HCl; b) la segunda capa comprende tenofovir DF y c) el comprimido comprende además emtricitabina.
En una realización, la invención proporciona un comprimido para su uso en el tratamiento de la infección por VIH en un ser humano que comprende administrar al ser humano un comprimido de la invención, en el que el AUC de rilpivirina logrado después de la administración al ser humano tras la ingesta de alimento no es más de aproximadamente un 25 % mayor que el AUC de rilpivirina logrado cuando se administraba al ser humano en ayunas.
En una realización, la invención proporciona un comprimido para su uso en el tratamiento de la infección por VIH en un ser humano que comprende administrar al ser humano un comprimido de la invención, en el que la Cmáx de rilpivirina lograda después de la administración al ser humano tras la ingesta de alimento no es más de aproximadamente un 25 % mayor que la Cmáx de rilpivirina lograda cuando se administraba al ser humano en ayunas.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH, en el que el AUC de rilpivirina logrado después de la administración al ser humano tras la ingesta de alimento no es más de aproximadamente un 25 % mayor que el AUC de rilpivirina logrado cuando se administraba al ser humano en ayunas.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH, en el que la Cmáx de rilpivirina lograda después de la administración al ser humano tras la ingesta de alimento no es más de aproximadamente un 25 % mayor que la Cmáx de rilpivirina lograda cuando se administraba al ser humano en ayunas.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
En una realización, la invención proporciona el uso de un comprimido como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-32 para la preparación de un medicamento para tratar la infección por VIH en un ser humano. En la presente memoria también se describen procedimientos para preparar comprimidos de la invención, así como nuevas mezclas intermedias que son útiles para preparar comprimidos de la invención.
Los comprimidos de la invención representan un avance en el desarrollo de la terapia multi-fármaco para el tratamiento de infecciones virales tales como el VIH.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra un comprimido de la invención.
La Figura 2 ilustra un comprimido no de acuerdo con la invención.
La Figura 3 ilustra un comprimido de la invención.
La Figura 4 es un diagrama de flujo que ilustra la preparación de un comprimido representativo de la invención que se describe en el Ejemplo 1.
La Figura 5 es un diagrama de flujo que ilustra la preparación de un comprimido representativo no de acuerdo con la invención que se describe en el Ejemplo 2.
La Figura 6 es un diagrama de flujo que ilustra la preparación de un comprimido representativo no de acuerdo con la invención que se describe en el Ejemplo 3.
La Figura 7 ilustra el porcentaje de degradación de TDF total a lo largo del tiempo medido en el Ejemplo Comparativo 1.
La Figura 8 ilustra el porcentaje de degradación de TDF total a lo largo del tiempo medido en el Ejemplo Comparativo 4.
La Figura 9 ilustra el porcentaje de RPV disuelta medido en el Ejemplo 5.
Descripción detallada
Como se usa en la presente memoria con respecto a un comprimido para su uso en los métodos de la invención, la administración a un ser humano “tras la ingesta de alimento” significa la administración de un comprimido de la invención a un ser humano en los 5 minutos siguientes al consumo por el ser humano de una comida normal de 300 a 600 calorías y con aproximadamente 10 a aproximadamente 15 gramos de grasa.
Como se usa en la presente memoria con respecto a un comprimido para su uso en los métodos de la invención, la administración a un ser humano “en ayunas” incluye la administración de un comprimido de la invención a un ser humano que no ha consumido alimentos en el período de tiempo de aproximadamente 8 horas antes de la administración del comprimido hasta aproximadamente 4 horas después de la administración del comprimido.
Como se usa en la presente memoria, cuando un comprimido de la invención comprende una capa que está “sustancialmente libre” de un componente dado significa que menos del 5 % del peso total del componente dado presente en el comprimido se encuentra en esa capa. En una realización de la invención, cuando un comprimido de la invención comprende una capa que está “sustancialmente libre” de un componente dado significa que menos del 1 % del peso total del componente dado presente en el comprimido se encuentra en esa capa.
Los valores específicos enumerados a continuación para los intervalos y los términos son sólo a modo ilustrativo; no excluyen otros valores.
La invención proporciona un comprimido en el que la segunda capa comprende emtricitabina.
La invención proporciona un comprimido que comprende 27,5 ± 1,4 mg de rilpivirina HCl.
La invención proporciona un comprimido que comprende 200 ± 10,0 mg de emtricitabina.
La invención proporciona un comprimido que comprende 300 ± 15,0 mg de tenofovir DF.
En una realización de la invención, la primera capa comprende además uno o más diluyentes, disgregantes, aglutinantes o lubricantes.
El peso total de la primera capa en el comprimido de la invención es mayor que 225 mg.
SUPRIMIDO
La invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa comprende lactosa monohidrato, povidona, croscarmelosa sódica, polisorbato 20, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
La invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa comprende lactosa monohidrato, povidona, croscarmelosa sódica, polisorbato 20, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
La invención proporciona un comprimido de la invención en el que la segunda capa comprende lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa está en contacto con la segunda capa.
En una realización, la invención proporciona un comprimido que tiene un recubrimiento pelicular que consiste en 34,5 mg de Opadry II púrpura 33G100000.
La invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 mg de clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es de aproximadamente 300 mg.
En una realización, la invención proporciona un comprimido preparado como se describe en la presente memoria.
En la presente memoria se describe un comprimido en el que la primera capa comprende:
Ingrediente Fórmula unitaria para comprimidos (mg/comprimido) Rilpivirina HCl 27,5 ± 1,4
Celulosa microcristalina 60,0 ± 3
Polisorbato 20 0,4 ± 0,02
Croscarmelosa sódica
Figure imgf000005_0001
16,1 ± 0,8
y la segunda capa comprende:
Ingrediente
Figure imgf000005_0002
Fórmula unitaria para comprimidos (mg/comprimido)
Emtricitabina 200 ± 10
Tenofovir DF 300 ± 15
Celulosa microcristalina 150 ± 7,5
Croscarmelosa sódica
Figure imgf000005_0003
60 ± 3
En la presente memoria se describe un comprimido en el que la primera capa comprende:
Ingrediente pa (% r com a unitaria para % p/ p primidos omprimido) Rilpivirina HCl 9,2 2,4 27,5 Celulosa microc 20,0 5,2 60,0 Lactosa monohi 63,3 16,5 189,8 Povidona 1,1 0,3 3,3 Polisorbato 20 0,1 0,03 0,4 Croscarmelosa 5,4 1,4 16,1 Estearato de m
Figure imgf000005_0004
1,0
Figure imgf000005_0005
0,3
Figure imgf000005_0006
3,0 y la segunda comprende:
Ingrediente pa (% r com la unitaria para % p/ p mprimidos comprimido) Emtricitabina 23,5 17,4 200,0 Tenofovir DF 35,3 26,1 300,0 Celulosa micro 17,6 13,0 150,0 Lactosa mono 9,4 7,0 80,0 Almidón pregel 5,9 4,3 50,0 Croscarmelosa 7,1 5,2 60,0 Estearato de
Figure imgf000005_0007
1,2
Figure imgf000005_0008
0,9
Figure imgf000005_0009
10,0.
En la presente memoria se describe un comprimido en el que la primera capa comprende:
Ingrediente pa (% r com a unitaria para % p/ p primidos omprimido) Rilpivirina HCl 9,2 2,4 27,5 Celulosa microc 20,0 5,2 60,0 Lactosa monohi 63,3 16,5 189,8 Povidona 1,1 0,3 3,3 Polisorbato 20 0,1 0,03 0,4 Croscarmelosa 5,4 1,4 16,1 Estearato de m
Figure imgf000005_0010
1,0
Figure imgf000005_0011
0,3
Figure imgf000005_0012
3,0 una segunda capa que comprende:
Ingrediente pa (% por compri Fórmula unitaria para (% p/ p) comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 23,5 17,4 200,0 Tenofovir DF 35,3 26,1 300,0 Celulosa micro 17,6 13,0 150,0 Lactosa mono 9,4 7,0 80,0 Almidón pregel
Figure imgf000005_0015
5,9
Figure imgf000005_0013
4,3
Figure imgf000005_0014
50,0 (continuación)
Ingrediente pa (% p/p) Total por com a unitaria para % p/ p primidos omprimido) Croscarmelos 7,1 5,2 60,0 Estearato de
Figure imgf000006_0001
1,2
Figure imgf000006_0003
0,9
Figure imgf000006_0002
10,0 y una tercera capa que está entre y que separa la primera capa y la segunda capa que comprende 150 ± 8,0 mg de celulosa microcristalina o lactosa monohidrato, o una mezcla de los mismos.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa consiste en:
Ingrediente pa (% r com a unitaria para % p/ p primidos omprimido) Rilpivirina HCl 9,2 2,4 27,5 Celulosa microc 20,0 5,2 60,0 Lactosa monohi 63,3 16,5 189,8 Povidona 1,1 0,3 3,3 Polisorbato 20 0,1 0,03 0,4 Croscarmelosa 5,4 1,4 16,1 Estearato de m
Figure imgf000006_0004
1,0
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0,3
Figure imgf000006_0006
3,0 y la segunda capa consiste en:
Ingrediente pa (% r com la unitaria para % p/ p mprimidos comprimido) Emtricitabina 23,5 17,4 200,0 Tenofovir DF 35,3 26,1 300,0 Celulosa micro 17,6 13,0 150,0 Lactosa mono 9,4 7,0 80,0 Almidón pregel 5,9 4,3 50,0 Croscarmelosa 7,1 5,2 60,0 Estearato de
Figure imgf000006_0007
1,2
Figure imgf000006_0008
0,9
Figure imgf000006_0009
10,0.
En la presente memoria se describe un comprimido que comprende una primera capa que consiste en:
Ingrediente pa (% r com a unitaria para % p/ p primidos omprimido) Rilpivirina HCl 9,2 2,4 27,5 Celulosa microc 20,0 5,2 60,0 Lactosa monohi 63,3 16,5 189,8 Povidona 1,1 0,3 3,3 Polisorbato 20 0,1 0,03 0,4 Croscarmelosa 5,4 1,4 16,1 Estearato de m
Figure imgf000006_0010
1,0
Figure imgf000006_0011
0,3
Figure imgf000006_0012
3,0 una segunda capa consiste en:
Ingrediente pa (% p por compri Fórmula unitaria para (% p/ p) comprimidos (mg/comprimido) Emtricitabina 23,5 17,4 200,0 Tenofovir DF 35,3 26,1 300,0 Celulosa micro 17,6 13,0 150,0 Lactosa mono
Figure imgf000006_0013
9,4
Figure imgf000006_0014
7,0
Figure imgf000006_0015
80,0 Almidón pregelatinizado 5,9 4,3 50,0 Croscarmelosa sódica 7,1 5,2 60,0 Estearato de magn
Figure imgf000006_0016
i ,
Figure imgf000006_0017
0,9
Figure imgf000006_0018
1
y una tercera capa que está entre y que separa la primera capa y la segunda capa que comprende 150 ± 8,0 mg de celulosa microcristalina o lactosa monohidrato, o una mezcla de los mismos.
En la presente memoria se describe un comprimido en el que la primera capa es un recubrimiento pelicular que cubre la segunda capa y en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de rilpivirina HCl y la segunda capa comprende:
Ingrediente pa (% p por comp la unitaria para (% p/ p) mprimidos /comprimido) Emtricitabina 23,5 17,4 200,0 Tenofovir DF 35,3 26,1 300,0 Celulosa micr 17,6 13,0 150,0 Lactosa mono 9,4 7,0 80,0 Almidón prege 5,9 4,3 50,0 Croscarmelos 7,1 5,2 60,0 y Estearato de
Figure imgf000007_0001
1,2
Figure imgf000007_0002
0,9
Figure imgf000007_0003
10,0.
En la presente memoria se describe un comprimido en el que la primera capa es un recubrimiento pelicular que cubre la segunda capa y en el que la primera capa comprende 27,5 mg de rilpivirina HCl y la segunda capa consiste en:
Ingrediente pa (% r com la unitaria para % p/ p mprimidos comprimido) Emtricitabina 23,5 17,4 200,0 Tenofovir DF 35,3 26,1 300,0 Celulosa micr 17,6 13,0 150,0 Lactosa mono 9,4 7,0 80,0 Almidón prege 5,9 4,3 50,0 Croscarmelos 7,1 5,2 60,0 Estearato de
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1,2
Figure imgf000007_0005
0,9
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10,0.
En la presente memoria se describe un comprimido en el que la primera capa comprende:
Ingrediente % p/p a unitaria para primidos
omprimido)
Rilpivirina HCl 2,4 27,5
Celulosa microc 5,2 60,0
Lactosa monohi 16,5 189,8
Povidona 0,3 3,3
Polisorbato 20 0,03 0,4
Croscarmelosa 1,4 16,1
Estearato de m
Figure imgf000007_0008
0,3
Figure imgf000007_0007
3,0
y la segunda capa comprende:
Ingrediente % p/p la unitaria para mprimidos
comprimido) Emtricitabina 17,4 200,0
Tenofovir DF 26,1 300,0
Celulosa micr 13,0 150,0
Lactosa mono 7,0 80,0
Almidón prege 4,3 50,0
Croscarmelos 5,2 60,0
Estearato de
Figure imgf000007_0009
0,9
Figure imgf000007_0010
10,0.
En la presente memoria se describe un comprimido que comprende una primera capa que comprende:
Ingrediente % p/p Fórmula unitaria para comprimidos (mg/comprimido)
Rilpivirina HCl 2,4 27,5
Celulosa microc 5,2 60,0
Lactosa monohi
Figure imgf000007_0011
16,5
Figure imgf000007_0012
189,8
continuación
Ingredient % p/p a unitaria para primidos
comprimido)
Povidona 0,3 3,3
Polisorbato 0,03 0,4
Croscarme 1,4 16,1
Estearato
Figure imgf000008_0001
0,3
Figure imgf000008_0002
3,0
una segunda capa que comprende:
Ingrediente % p/p a unitaria para primidos
comprimido) Emtricitabina 17,4 200,0
Tenofovir DF 26,1 300,0
Celulosa micro 13,0 150,0
Lactosa mono 7,0 80,0
Almidón pregel 4,3 50,0
Croscarmelos 5,2 60,0
Estearato de
Figure imgf000008_0003
0,9
Figure imgf000008_0004
10,0
y una tercera capa que está entre y que separa la primera capa y la segunda capa que comprende 150 ± 8,0 mg de celulosa microcristalina o lactosa monohidrato, o una mezcla de los mismos.
La invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa consiste en:
Ingrediente % p/p a unitaria para primidos
comprimido)
Rilpivirina HCl 2,4 27,5
Celulosa micro 5,2 60,0
Lactosa monohi 16,5 189,8
Povidona 0,3 3,3
Polisorbato 20 0,03 0,4
Croscarmelosa 1,4 16,1
Estearato de m
Figure imgf000008_0005
0,3
Figure imgf000008_0006
3,0
y la segunda capa consiste en:
Ingrediente % p/p a unitaria para primidos
comprimido) Emtricitabina 17,4 200,0
Tenofovir DF 26,1 300,0
Celulosa micr 13,0 150,0
Lactosa mono 7,0 80,0
Almidón prege 4,3 50,0
Croscarmelos 5,2 60,0
Estearato de
Figure imgf000008_0007
0,9
Figure imgf000008_0008
10,0.
En la presente memoria se describe un comprimido que comprende una primera capa que consiste en:
Ingrediente % p/p Fórmula unitaria para comprimidos (mg/comprimido)
Rilpivirina HCl 2,4 27,5
Celulosa micro 5,2 60,0
Lactosa monohi 16,5 189,8
Povidona 0,3 3,3
Polisorbato 20 0,03 0,4
Croscarmelosa 1,4 16,1
Estearato de m
Figure imgf000008_0009
0,3
Figure imgf000008_0010
3,0
una segunda capa consiste en:
Ingrediente % p/p a unitaria para
primidos
omprimido)
Emtricitabina 17,4 200,0
Tenofovir DF 26,1 300,0
Celulosa micr 13,0 150,0
Lactosa mono 7,0 80,0
Almidón prege 4,3 50,0
Croscarmelos 5,2 60,0
Estearato de
Figure imgf000009_0001
0,9
Figure imgf000009_0002
10,0
y una tercera capa que está entre y que separa la primera capa y la segunda capa que comprende 150 ± 8,0 mg de celulosa microcristalina o lactosa monohidrato, o una mezcla de los mismos.
En la presente memoria se describe un comprimido en el que la primera capa es un recubrimiento pelicular que cubre la segunda capa y en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de rilpivirina HCl y la segunda capa comprende:
Ingrediente % p/p Fórmula unitaria para
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina 17,4 200,0
Tenofovir DF 26,1 300,0
Celulosa micro 13,0 150,0
Lactosa mono 7,0 80,0
Almidón pregel 4,3 50,0
Croscarmelosa 5,2 60,0 y
Estearato de
Figure imgf000009_0003
0,9
Figure imgf000009_0004
10,0.
En la presente memoria se describe un comprimido en el que la primera capa es un recubrimiento pelicular que cubre la segunda capa y en el que la primera capa comprende 27,5 mg de rilpivirina HCl y la segunda capa consiste en:
Ingrediente % p/p la unitaria para
mprimidos
/comprimido)
Emtricitabina 17,4 200,0
Tenofovir DF 26,1 300,0
Celulosa micr 13,0 150,0
Lactosa mono 7,0 80,0
Almidón prege 4,3 50,0
Croscarmelos 5,2 60,0 y
Estearato de
Figure imgf000009_0005
0,9
Figure imgf000009_0006
10,0.
SUPRIMIDO
En una realización de la invención, el comprimido tiene un recubrimiento que consiste en Opadry II Purple 33G100000, que está disponible en Colorcon.
Los comprimidos de la invención pueden presentarse convenientemente en forma de forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las técnicas y formulaciones en general se encuentran en Remington Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales métodos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo(s) con el vehículo que constituye uno o más componentes accesorios.
De acuerdo con la presente divulgación, un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del principio activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
La figura 1 muestra una sección transversal de un comprimido (101) de la invención. El comprimido incluye una primera capa (103) que comprende rilpivirina HCl. El comprimido también incluye una segunda capa (105) que comprende tenofovir DF. La segunda capa comprende además emtricitabina.
La figura 2 muestra una sección transversal de un comprimido (101) de la invención. El comprimido incluye una primera capa (103) que comprende rilpivirina HCl. El comprimido también incluye una segunda capa (105) que comprende tenofovir DF y una tercera capa (107) que es inerte. La segunda capa comprende además emtricitabina.
La figura 3 muestra una sección transversal de un comprimido (101) de la invención. El comprimido incluye una primera capa (109) que comprende rilpivirina HCl y una segunda capa (105) que comprende tenofovir DF y emtricitabina, en el que la primera capa (109) es un recubrimiento que cubre la segunda capa (105).
Ejemplos comparativos
Ejemplo Comparativo 1. Preparación y evaluación de la estabilidad de la formulación de cogranulación en húmedo de FTC, RPV y TDF
Se utilizó un único proceso de cogranulación en húmedo para formular FTC, RPV, y TDF, basado en la composición de la formulación de TRUVADA® (emtricitibina 200 mg/tenofovir DF 300 mg) y la formulación clínica de fase 3 de RPV. Puesto que un proceso de cogranulación en húmedo tiene la ventaja de la facilidad de fabricación, suele ser frecuentemente el método de primera elección para desarrollar productos FDC. La dosis baja de RPV y el uso de excipientes comunes en VIREAD® (tenofovir DF), TRUVADA® (emtricitibina 200 mg / tenofovir DF 300 mg) y EMTRIVA® (emtricitibina) hacían posible que la combinación FTC/RPV/TDF fuera susceptible de un proceso de granulación en húmedo de una sola capa. Uno de los retos era mantener la estabilidad de TDF en presencia de un tensioactivo.
Las composiciones y los parámetros de procesamiento de las formulaciones de cogranulación en húmedo se resumen en la Tabla CE1.1 y CE1.2, respectivamente. La granulación en húmedo se llevó a cabo en presencia y ausencia de tensioactivos no iónicos (poloxámero 188 y polisorbato 20).
Tabla CE1.1
% p/p
3639-182 3639-183 3866-1 3866-2 3866-22 Ingredientes intragranulares
Rilpivirina HCl 3,6 3,6 3,6 3,6 2,75 Emtricitabina 26,3 26,3 26,3 26,3 20,0 Tenofovir disoproxil fumarato 39,5 39,5 39,5 39,5 30,0 Celulosa microcristalina, NF (102) 14,2 22,2 22,2 22,6 15,0 Polisorbato 20 0,4 0,4
Poloxámero 188 0,4
Hidroxipropilcelulosa 2,0 2,0 2,0 Croscarmelosa sódica, NF 2,5 2,5 2,5 2,5 3,0 Lactosa monohidrato (DCL-11) 5,0
Lactosa monohidrato, NF, 310 Regular / 8,0 Triturado
Almidón pregelatinizado, NF 5,0 5,0 Ingredientes extragranulares
Celulosa microcristalina, NF (102) 12,25 Croscarmelosa sódica, NF 2,5 2,5 2,5 2,5 3,0 Estearato de magnesio, NF 1,0 1,00 1,00 1,0 1,0 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Peso total del com rimido 760 m 760 m 760 mg 760 mg 1000 mg
Figure imgf000010_0001
Tamaño Cantidad Agua para la Hora de la Amasado Media geométrica Número de lote intragranular granulación adición de en del diámetro del de lote (g) (g) agua húmedo tamaño de las LOD (%)
i g (% partículas (pm)
3639-182 800________772_______277,5 36
Figure imgf000010_0002
0,74
3639-183 800________772_______277,6 38 07:49________1____________187 0,56 3866-1_______800________772_______275,0 36 08:27________1____________226 0,49 3866-2 800________772_______275,0 36 08:00________1____________204 0,56 3866-22 800________670_______175,0 41 05:19_______ 0____________207 0,96
Los comprimidos no recubiertos se envasaron con 3 g de desecante de gel de sílice y se almacenaron en cámaras de estabilidad a 50 °C y 40 °C/75 % HR para someter a las muestras de comprimidos a unas condiciones de estrés y acelerar la velocidad de degradación para tener una indicación de la estabilidad a largo plazo de los comprimidos en condiciones ambientales (25 °C/60 % HR). Los estudios de preformulación han demostrado que TDF sufre hidrólisis en una solución acuosa y en un grado menor en el estado sólido después de la exposición a la humedad y el calor. Los productos de degradación son mono-POC PMPA, isopropanol, dióxido de carbono y formaldehído. La velocidad y el grado de degradación de TDF en las formulaciones de cogranulación en húmedo fue significativamente mayor que en TRUVADA® comercial (emtricitabina 200 mg / tenofovir DF 300 mg) comprimidos comerciales. El total de las impurezas y productos de degradación relacionados con TDF aumentó hasta más del 4 % después de 2 semanas a 50 °C. Varios intentos para mejorar la estabilidad química de TDF en las formulaciones de cogranulación en húmedo mediante la eliminación del tensioactivo o mediante el aumento de las concentraciones de celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado fracasaron en mejorar la estabilidad de la formulación. Estos resultados demuestran que un proceso de cogranulación en húmedo no es ideal para uso clínico humano. Los datos de estabilidad a 50 °C se resumen en la figura 7. Todas las formulaciones muestran una mayor tasa de degradación de TDF que en TRUVADA® (emtricitabina 200 mg / tenofovir DF 300 mg) comprimidos.
Como se ilustra a continuación en el Ejemplo 6 los comprimidos representativos de la invención superan el problema de la estabilidad reducida de TDF existente en la coformulación en húmedo anterior.
Ejemplo Comparativo 2. Preparación de la Formulación 1
La formulación 1 se fabricó mezclando FTC, RPV y TDF junto con excipientes y, a continuación, se granularon en seco utilizando un proceso de granulación en seco, el cual emplea un compactador de rodillos y molino. Los gránulos se mezclan con excipientes extragranulares y se comprimen en núcleos de comprimidos, que a continuación son recubiertos con película. Los parámetros de la composición para la formulación de cogranulación en seco (Formulación 1) se resumen en la Tabla CE2.1.
Tabla CE2.1
Ingrediente Fórmula unitaria para
comprimidos de FTC/RPV/TDF m /com rimido)
Figure imgf000011_0002
Peso total del comprimido 875,5
a Equivalente a 25,0 mg de base libre de rilpivirina
b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil
Ejemplo Comparativo 3. Preparación de la Formulación 2
La Formulación 2 se preparó utilizando dos procesos de granulación separados en los que rilpivirina HCl se granuló en húmedo mediante un proceso de granulación en lecho fluido y emtricitabina y tenofovir DF se co-granularon en un proceso de granulación en húmedo de alta cizalla. Esta formulación se ha diseñado para utilizar la formulación de rilpivirina HCl intragranular y el proceso de granulación en lecho fluido utilizado para preparar el comprimido RPV que ahora se está evaluando en los ensayos clínicos de Fase 3. La mezcla de polvo de emtricitabina/tenofovir DF fue producida usando el proceso y la composición intragranular utilizada en la fabricación de TRUVADA® (emtricitibina 200 mg/tenofovir DF 300 mg). Las dos granulaciones se mezclaron a continuación junto con el lubricante, se comprimió en una sola capa del comprimido y, a continuación, se recubrió con película. Los parámetros de la composición de la Formulación 2 se resumen en la Tabla CE3.1.
Tabla CE3.1
Ingrediente Fórmula unitaria para
comprimidos de FTC/RPV/TDF (mg/comprimido)
Emtricitabina 200,0
Rilpivirina clorhidrato 27,5a
Tenofovir Disoproxil Fumarato 300,0b
Celulosa microcristalina 212,7
Lactosa monohidrato 135,1
Povidona 3,3
Almidón pregelatinizado
Figure imgf000011_0001
50,0
(continuación)
Ingrediente Fórmula unitaria para
comprimidos de FTC/RPV/TDF m /comprimido)
Polisorbato 20 0,4
Croscarmelosa sódica 61,1
Estearato de magnesio 10,0
Peso del núcleo del com
Figure imgf000012_0001
1000,0
Ingredientes del recubrimiento pelicular
Opadry II púrpura 33G100000 30,0
Peso total del comprimido 1030,0
a Equivalente a 25,0 mg de base libre de rilpivirina
b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil
Ejemplo Comparativo 4. Estabilidad de la Formulación 1 y la Formulación 2
La identificación y las concentraciones de los principios activos y los productos de degradación se determinaron usando un método de HPLC, que emplea una columna C-12 de 4,6 x 250 mm (tamaño de partícula 4 pm) para la separación cromatográfica por cromatografía de fase inversa usando una fase móvil que consiste en tampón acetato de amonio y acetonitrilo con un gradiente de elución durante aproximadamente 60 minutos. Muestras compuestas de 10 comprimidos se disolvieron y se diluyeron a concentraciones finales de aproximadamente 0,08 mg/ml de RPV, 0,64 mg/ml de FTC y 0,96 mg/ml de TDF con una solución de tampón fosfato pH 3:acetonitrilo:metanol 4:3:3. La concentración y el contenido de productos de degradación de FTC, RPV y TDF se determinaron mediante HPLC utilizando la normalización del área y patrones de referencia externos a una longitud de onda de 262 nm. Los datos de estabilidad de 30 comprimidos almacenados a 40 °C/75 % HR en frascos sellados por inducción que contienen 3 g de desecante gel de sílice se resumen en la Figura 8.
En el Ejemplo Comparativo 5 siguiente, se evaluaron las biodisponibilidades de la Formulación 1 y la Formulación 2 de los Ejemplos Comparativos 2 y 3. Las Formulaciones 1 y 2 no lograron demostrar la bioequivalencia de rilpivirina con un área bajo la curva (AUC) y unos niveles de Cmáx significativamente mayores que los obtenidos con el comprimido de rilpivirina que ahora se está evaluando en ensayos clínicos. En consecuencia, la concentración plasmática humana de rilpivirina producida por la Formulación 1 y la Formulación 2 no es equivalente a la concentración plasmática de la rilpivirina producida en los ensayos clínicos actuales. Un comprimido representativo de la invención demostró la propiedad beneficiosa de proporcionar una concentración plasmática de rilpivirina que es equivalente a la concentración plasmática producida en los ensayos clínicos actuales (Véase el Ejemplo 5 más adelante).
Ejemplo Comparativo 5. Biodisponibilidad de la Formulación 1 y la Formulación 2
Se realizó un estudio clínico para evaluar la biodisponibilidad y bioequivalencia de las Formulaciones 1 y 2 en relación con la coadministración de los componentes individuales, administrándose todos los tratamientos en estado tras la ingesta de alimento. Las Formulaciones 1 y 2 fracasaron en demostrar la bioequivalencia de rilpivirina con un área bajo la curva (AUC) y unos niveles de Cmáx significativamente mayores que los obtenidos con el comprimido de rilpivirina que ahora se está evaluando en ensayos clínicos de fase 3. Por el contrario, el AUC y los niveles de Cmáx de emtricitabina y tenofovir de las Formulaciones 1 y 2 fueron bioequivalentes a las formulaciones comerciales de EMTRIVA® (emtracitabina) y VIREAD® (tenofovir DF), respectivamente. Los niveles de exposición significativamente más altos de rilpivirina observados con las Formulaciones 1 y 2 en el estudio de bioequivalencia pueden ser debidos a las interacciones físico-químicas directas entre rilpivirina HCl y emtricitabina o tenofovir DF. Estos resultados sugieren que la formulación y el proceso de fabricación requieren modificaciones significativas para lograr las exposiciones de rilpivirina deseadas.
Parámetro FC de RPV Prueba Referencia % GMR (IC 90 %)
Formulación 1 166 (25 %) 109 (28 %) 154 (147, 161)
Cmáx 3685 (22 %) 2742 (29 %) 136 (130, 143)
AUCúltimo 4005 (23 %) 3021 (32 %) 135 (129, 142)
AUCinf
Formulación
Cmáx 163 (24 %) 109 (28 %) 151 (144,158)
AUCúltimo
Figure imgf000012_0002
3659 (24 %) 2742 (29 %) 135 (129, 141)
AUCinf 3983 (24 %) 3021 (32 %) 134 (128, 141)
Cmáx- ng/ml, AUC: ng*h/ml
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1. Síntesis de un comprimido bicapa representativo de la invención
En una realización de la invención, el procedimiento de fabricación puede dividirse en varios segmentos: granulación en lecho fluido y secado de rilpivirina HCl, granulación en húmedo de alta cizalla de emtricitabina y tenofovir DF, molienda y mezcla de cada granulación, formación de comprimidos bicapa, recubrimiento pelicular de los comprimidos a granel y acondicionamiento. El procedimiento por pasos se detalla a continuación. Para adaptarse a las capacidades del equipo, el producto en proceso se puede granular y secarse en múltiples porciones, las cuales se combinan a continuación antes de las etapas de molienda y mezcla final. Como se ilustra en la Figura 4, un comprimido representativo de la invención se puede preparar como sigue.
Granulación en lecho fluido de rilpivirina HCl
1) Pesar rilpivirina HCl y los excipientes (lactosa monohidrato y croscarmelosa sódica). Corregir el peso de rilpivirina HCl basado en el factor de contenido de fármaco, con una reducción concomitante en el peso de lactosa monohidrato.
2) Pesar agua purificada, polisorbato 20 y povidona. Mezclar en 2 pasos en un recipiente de acero inoxidable para formar el líquido aglutinante de granulación. En primer lugar, añadir povidona, a continuación, añadir polisorbato 20 y mezclar hasta que esté completamente disuelto.
3) Añadir rilpivirina HCl, lactosa monohidrato y croscarmelosa sódica al granulador de lecho fluido/secador y fluidizar el lecho para pre-mezclar los componentes.
4) Pulverizar todo el volumen de la solución de aglutinante mientras se mantiene la fluidización del lecho de polvo.
5) Después de la adición de la solución, secar los gránulos en el granulador de lecho fluido/secador hasta un contenido de humedad adecuado determinado por la pérdida por desecación (LOD).
Molturado y mezcla de la mezcla de rilpivirina
6) Transferir el granulado seco a través de un molino para la reducción del tamaño de las partículas.
7) Añadir los gránulos molidos secos, así como la lactosa monohidrato extragranular, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica y mezclar en un mezclador.
8) Añadir estearato de magnesio extragranular y mezclar.
Granulación en húmedo de emtricitabina/tenofovir DF
9) Pesar emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes (almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y estearato de magnesio). Corregir el peso de tenofovir DF y emtricitabina basado en el factor de contenido de fármaco y ajustar correspondientemente el peso de la lactosa monohidrato.
10) Añadir emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes intragranulares (almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato) al granulador de alta cizalla/mezclador y mezclar con el impulsor ajustado a baja velocidad.
11) Añadir agua a la mezcla seca mientras se mezcla con el impulsor (mezclador) y granulador (cortador) para formar la granulación en húmedo. Después de la adición de agua, humedecer la masa para completar la formación de los gránulos.
12) Molturar el material granulado húmedo.
Secado de lecho fluidizado
13) Transferir la granulación húmeda a la secadora de lecho fluido y secar los gránulos hasta un contenido de humedad adecuado determinado por la pérdida por desecación (LOD).
Molturado y mezcla de la mezcla de emtricitabina/tenofovir DF
14) Transferir los gránulos secos y el excipiente extragranular (croscarmelosa sódica) y pasar a través de un molino para la reducción del tamaño de las partículas.
15) Mezclar la mezcla.
16) Añadir estearato de magnesio a la mezcla y mezclar.
Formación de comprimidos
17) Comprimir la mezcla en polvo final de emtricitabina/tenofovir DF seguido de la mezcla en polvo final de rilpivirina hasta el peso y dureza objetivos en una comprimidora para fabricación de comprimidos bicapa.
Recubrimiento pelicular
18) Recubrir con recubrimiento pelicular los núcleos de los comprimidos no recubiertos con una suspensión acuosa de Opadry II púrpura 33G100000 hasta el peso objetivo.
Ejemplo 2. Síntesis de un comprimido tricapa representativo de la invención (no de acuerdo con la invención)
En una realización de la invención, el procedimiento de fabricación puede dividirse en varios segmentos: granulación en lecho fluido y secado de rilpivirina HCl, granulación en húmedo de alta cizalla de emtricitabina y tenofovir DF, molienda y mezcla de cada granulación, formación de comprimidos tricapa, recubrimiento pelicular de los comprimidos a granel y acondicionamiento. El procedimiento por pasos se detalla a continuación. Para adaptarse a las capacidades del equipo, el producto en proceso se puede granular y secarse en múltiples porciones, las cuales se combinan a continuación antes de las etapas de molienda y mezcla final. Como se ilustra en la Figura 5, un comprimido representativo de la invención se puede preparar como sigue.
Granulación en lecho fluido de rilpivirina HCl
1) Pesar rilpivirina HCl y los excipientes (lactosa monohidrato y croscarmelosa sódica). Corregir el peso de rilpivirina HCl basado en el factor de contenido de fármaco, con una reducción concomitante en el peso de lactosa monohidrato.
2) Pesar agua purificada, polisorbato 20 y povidona. Mezclar en 2 pasos en un recipiente de acero inoxidable para formar el líquido aglutinante de granulación. En primer lugar, añadir povidona, a continuación, añadir polisorbato 20 y mezclar hasta que esté completamente disuelto.
3) Añadir rilpivirina HCl, lactosa monohidrato y croscarmelosa sódica al granulador de lecho fluido/secador y fluidizar el lecho para pre-mezclar los componentes.
4) Pulverizar toda la cantidad de la solución de aglutinante mientras se mantiene la fluidización del lecho de polvo para garantizar un crecimiento uniforme de los gránulos.
5) Después de la adición de la solución, secar los gránulos en el granulador de lecho fluido/secador hasta un contenido de humedad adecuado determinado por la pérdida por desecación (LOD).
Molturado y mezcla de la mezcla de rilpivirina
6) Transferir el granulado seco a través de un molino para la reducción del tamaño de las partículas.
7) Añadir los gránulos molidos secos, así como la lactosa monohidrato extragranular, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica y mezclar en un mezclador.
8) Añadir estearato de magnesio extragranular y mezclar.
Granulación en húmedo de emtricitabina/tenofovir DF
9) Pesar emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes (almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y estearato de magnesio). Corregir el peso de tenofovir DF y emtricitabina basado en el factor de contenido de fármaco y ajustar correspondientemente el peso de la lactosa monohidrato.
10) Añadir emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes intragranulares (almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato) al granulador de alta cizalla/mezclador y mezclar con el impulsor ajustado a baja velocidad.
11) Añadir agua a la mezcla seca mientras se mezcla con el impulsor (mezclador) y granulador (cortador) para formar la granulación en húmedo. Después de la adición de agua, humedecer la masa para completar la formación de los gránulos.
12) Molturar el material granulado húmedo.
Secado de lecho fluidizado
13) Transferir la granulación húmeda a la secadora de lecho fluido y secar los gránulos hasta un contenido de humedad adecuado determinado por la pérdida por desecación (LOD).
Molturado y mezcla de la mezcla de emtricitabina/tenofovir DF
14) Transferir los gránulos secos y el excipiente extragranular (croscarmelosa sódica) y pasar a través de un molino para la reducción del tamaño de las partículas.
15) Mezclar la mezcla.
16) Añadir estearato de magnesio a la mezcla y mezclar.
Formación de comprimidos
17) Comprimir la mezcla en polvo final de emtricitabina/tenofovir DF seguido de la mezcla en polvo final de rilpivirina hasta el peso y dureza objetivos en una comprimidora para fabricación de comprimidos tricapa, con la lactosa monohidrato o la celulosa microcristalina como la capa media.
Recubrimiento pelicular
18) Recubrir con recubrimiento pelicular los núcleos de los comprimidos no recubiertos con una suspensión acuosa de Opadry II púrpura 33G100000 hasta el peso objetivo.
Ejemplo 3. Síntesis de un comprimido bicapa representativo de la invención (no de acuerdo con la invención)
Para adaptarse a las capacidades del equipo, el producto en proceso se puede granular y secarse en múltiples porciones, las cuales se combinan a continuación antes de las etapas de molienda y mezcla final. Como se ilustra en la Figura 6, un comprimido representativo de la invención se puede preparar como sigue.
Granulación en húmedo de emtricitabina/tenofovir DF
1) Pesar emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes (almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y estearato de magnesio). Corregir el peso de tenofovir DF y emtricitabina basado en el factor de contenido de fármaco y ajustar correspondientemente el peso de la lactosa monohidrato.
2) Añadir emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes intragranulares (almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato) al granulador de alta cizalla/mezclador y mezclar con el impulsor ajustado a baja velocidad.
3) Añadir agua a la mezcla seca mientras se mezcla con el impulsor (mezclador) y granulador (cortador) para formar la granulación en húmedo. Después de la adición de agua, humedecer la masa para completar la formación de los gránulos.
4) Molturar el material granulado húmedo.
Secado de lecho fluidizado
5) Transferir la granulación húmeda a la secadora de lecho fluido y secar los gránulos hasta un contenido de humedad adecuado determinado por la pérdida por desecación (LOD).
Molturado y mezcla de la mezcla de emtricitabina/tenofovir DF
6) Transferir los gránulos secos y el excipiente extragranular (croscarmelosa sódica) y pasar a través de un molino para la reducción del tamaño de las partículas.
7) Mezclar la mezcla.
8) Añadir estearato de magnesio a la mezcla y mezclar.
Formación de comprimidos
9) Comprimir la mezcla en polvo final de emtricitabina/tenofovir DF hasta el peso y dureza objetivos en una comprimidora para fabricación de comprimidos monocapa.
Recubrimiento pelicular de RPV
10) Preparar una solución o suspensión de RPV en un disolvente orgánico o medio acuoso. La solución o suspensión puede contener excipientes adicionales tales como povidiona, polietilenglicol, hipromelosa, lactosa monohidrato y/o un agente humectante para facilitar la adhesión del recubrimiento pelicular a la superficie del comprimido.
11) Recubrir con recubrimiento pelicular los núcleos de los comprimidos no recubiertos con la solución/suspensión de polímero y rilpivirina HCl hasta obtener el aumento de peso obtenido para la correspondiente concentración.
Ejemplo 4. Preparación de comprimidos representativos de la invención
Se analizaron formulaciones bicapa en donde una capa contenía rilpivirina HCl (en lo sucesivo designada como la capa de rilpivirina) y la otra capa contenía emtricitabina y tenofovir DF. Este enfoque se utilizó para minimizar cualquier posibilidad de interacciones fisicoquímicas entre rilpivirina HCl y emtricitabina y tenofovir DF. El enfoque de formulación bicapa implicaba dos procesos de granulación independientes en los que rilpivirina HCl se granulaba en húmedo usando un proceso de granulación en lecho fluido y emtricitabina y tenofovir d F se cogranulaban utilizando un proceso de granulación húmeda de alta cizalla. Las dos granulaciones estaban físicamente separadas por la compresión de las dos mezclas en un comprimido bicapa (Formulaciones 3 y 4). Las composiciones cuantitativas para las Formulaciones 3 y 4 se enumeran en la Tabla 4.1 y la Tabla 4.2, respectivamente. Mientras que las Formulaciones 3 y 4 utilizaban el mismo proceso de fabricación, la composición de la formulación de la granulación de rilpivirina HCl en cada una de las formulaciones difería en la proporción relativa de los excipientes utilizados. La formulación 4 se proporciona solo como referencia y no forma parte de la invención.
Tabla 4.1. Composición cuantitativa de los comprimidos de la Formulación 3
Ingrediente Fórmula unitaria para
comprimidos de FTC/RPV/TDF
m /com rimido)
Figure imgf000016_0001
Peso total del comprimido 1184,5
a Equivalente a 25,0 mg de base libre de rilpivirina
b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil
Tabla 4.2. Composición cuantitativa de los^ comprimidos de la Formulación 4
Ingrediente Fórmula unitaria para
comprimidos de FTC/RPV/TDF
(mg/comprimido)
Capa de RPVa
Rilpivirina HCl 27,5a
Celulosa microcri
Figure imgf000017_0001
45,0
Lactosa monohidrato 1343
Figure imgf000017_0002
Peso total del comprimido 1107,3
a Equivalente a 25,0 mg de base libre de rilpivirina
b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil
Las formulaciones 3 y 4 fueron diseñadas para reducir al mínimo las diferencias en cuanto a formulación y proceso de fabricación entre los comprimidos de combinación de dosis fija y la formulación actualmente utilizada en los ensayos clínicos utilizando la formulación de RPV intragranular existente y el proceso de granulación en lecho fluido. Además, rilpivirina HCl se separó de emtricitabina y tenofovir DF. Esto se logró mediante un proceso de compresión bicapa para producir los comprimidos. La mezcla en polvo de emtricitabina/tenofovir DF fue producida mediante el mismo proceso de fabricación y usando la misma composición intragranular para TRUVADA® (emtricitibina 200 mg / tenofovir DF 300 mg). La disparidad de peso entre las capas de rilpivirina y emtricitabina/tenofovir DF requirió la dilución de la granulación de rilpivirina HCl para asegurar un proceso de fabricación de los comprimidos robusto. Los pesos de la capa en las Formulaciones 3 y 4 fueron adaptados ajustando las concentraciones de los excipientes en la capa de rilpivirina con celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
Ejemplo 5. Biodisponibilidad de las Formulaciones 3 y 4
Este estudio evaluó la bioequivalencia de la Formulación 3 del Ejemplo 4 con la coadministración de las tres formas farmacéuticas individuales (FTC+RPV+TDF, Referencia)
Un estudio de fase 1, aleatorizado, de dosis única, abierto, en adultos sanos en condiciones de alimentación. Se obtuvieron muestras de sangre en serie durante más de 192 horas después de la administración oral de cada tratamiento y se calcularon los parámetros FC. La bioequivalencia de la formulación fue evaluada por los intervalos de confianza (IC) del 90 % para la relación entre las medias geométricas por mínimos cuadrados (GMR) de Cmáx, AUCúltima y AUCinf para cada fármaco y el tratamiento de referencia.
Resultados: se reclutó a 36 sujetos y 34 completaron el estudio. Todos los tratamientos fueron bien tolerados en general; la mayoría de los acontecimientos adversos observados fueron leves en cuanto a gravedad. A continuación se presenta la media aritmética y la razón de la media geométrica (GMR), junto con el intervalo de confianza del 90 % de los parámetros FC.
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
Se observó que la Formulación 3 producía concentraciones plasmáticas humanas de cada uno de los tres agentes que eran equivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas por la administración de los agentes individuales. La Formulación 4 del Ejemplo 4 no produjo concentraciones plasmáticas humanas de cada uno de los tres agentes equivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas por la administración de los agentes individuales
La Formulación 3 y la Formulación 4 difieren en el peso de excipientes extragranulares y en la cantidad de croscarmelosa sódica presente. La formulación bioequivalente (Formulación 3) tiene significativamente cantidades mayores (38 %) de excipientes extragranulares (celulosa microcristalina y lactosa monohidrato) y croscarmelosa sódica en la capa de rilpivirina que la Formulación 4. Los datos de laboratorio mostraron que la velocidad de disolución intrínseca de rilpivirina se incrementó en presencia de emtricitabina y/o tenofovir DF lo que sugiere que un aumento de la solubilidad podría contribuir a una biodisponibilidad superior de rilpivirina cuando se coformula con emtricitabina y tenofovir DF. Puede postularse que las mayores cantidades de diluyentes en la capa de rilpivirina de la Formulación 3 que era bioequivalente al comprimido de referencia de rilpivirina como agente único podría haber servido para disminuir el grado de contacto y las interacciones entre rilpivirina y emtricitabina y/o tenofovir DF y lograr la bioequivalencia.
Además, la mayor cantidad de croscarmelosa sódica, un superdisgregante, conduce a una disgregación más rápida de la capa y a una separación de la capa de rilpivirina de la capa de emtricitabina/tenofovir DF minimizando las interacciones potenciales entre rilpivirina con emtricitabina y/o tenofovir DF. La concentración de croscarmelosa sódica, un excipiente alcalinizante, en la capa de rilpivirina también tuvo un efecto inesperado en la tasa de disolución de rilpivirina. Las concentraciones más altas de este superdisgregante, redujo inesperadamente la velocidad de disolución como se muestra en la Figura 9. Esto es posiblemente debido a la naturaleza alcalinizante de este excipiente.
Ejemplo 6. Estabilidad de los componentes de la formulación 3
La identificación y las concentraciones de los principios activos y los productos de degradación se determinaron usando un método de HPLC, que emplea una columna C-12 de 4,6 x 250 mm (tamaño de partícula 4 pm) para la separación cromatográfica por cromatografía de fase inversa usando una fase móvil que consiste en tampón acetato de amonio y acetonitrilo con un gradiente de elución durante aproximadamente 60 minutos. Muestras compuestas de 10 comprimidos se disolvieron y se diluyeron a concentraciones finales de aproximadamente 0,08 mg/ml de RPV, 0,64 mg/ml de FTC y 0,96 mg/ml de TDF con una solución de tampón fosfato pH 3:acetonitrilo:metanol 4:3:3. La concentración y el contenido de productos de degradación de FTC, RPV y TDF se determinaron mediante HPLC utilizando la normalización del área y patrones de referencia externos a una longitud de onda de 262 nm. Los datos de estabilidad de 30 comprimidos almacenados a 40 °C/75 % HR en frascos sellados por inducción que contienen 3 g de desecante gel de sílice se resumen en la siguiente tabla y demuestran una estabilidad química aceptable en condiciones de almacenamiento acelerado.
Número de lote
Punto temporal 1 2 3 Concentración de rilpivirina (%) / Contenido total de degradación (%)
0 meses 100,2 / 0,0 100,8 / 0,0 99,5 / 0,0
1 mes
Figure imgf000019_0002
100,4 / 0,0 100,8 / 0,0
Figure imgf000019_0001
99,6 / 0,0
3 meses 100,3 / 0,0 99,5 / 0,0 99,2 / 0,0 Concentración de emtricitabina (%) / Contenido total de degradación (%)
0 meses 99,1 / 0,0 99,1 / 0,0 102,6 / 0,0
1 mes 99,5 / 0,0 100,2 / 0,0 102,6 / 0,0
3 meses 98,5 / 0,0 97,1 / 0,1 100,5 / 0,1 Concentración de tenofovir disoprosil fumarato (%) / Contenido total de degradación (%)
0 meses 101,0 / 0,6 102,1 / 0,7 102,0 / 0,8
1 mes 101,1 / 0,7 102,7 / 0,9 101,5 / 1,0
3 meses 100,5 / 0,9 99,9 / 1,2 99,7 / 1,3
Ejemplo 7. Estabilidad de los componentes de la Formulación 4 (no de acuerdo con la invención)
Los datos de estabilidad de 30 comprimidos almacenados a 40 °C/75 % HR en frascos sellados por inducción que contienen 3 g de desecante gel de sílice se resumen en la siguiente tabla y demuestran una estabilidad química aceptable en condiciones de almacenamiento acelerado comparable a la Formulación 3.
Número de lote
Punto temporal________________ 1_______________________2___________________ 3 Concentración de rilpivirina (%) / Contenido total de degradación (%)_____________________
0 meses________________ 100,3 / 0,2_______________99,4 / 0,1_________________100,7 / 0,1
1 mes__________________ 100,9 / 0,2_______________99,1 / 0,1_______________ 97,6 / 0,1 Concentración de emtricitabina (%) / Contenido total de degradación (%)_________________
0 meses________________ 98,0 / 0,0________________ 103,1 / 0,0________________100,3 / 0,0
1 mes__________________ 99,6 / 0,0________________ 104,4 / 0,0________________100,8 / 0,0 Concentración de tenofovir disoproxil fumarato (%) / Contenido total de degradación (%)
0 meses________________ 101,7 / 0,6_______________99,4 / 0,7________________ 102,6 / 0,8
1 mes__________________ 103,2 / 0,7_______________100,2 / 0,9________________102,7 / 0,9
Ejemplo 8. Efecto de los alimentos
La Formulación 3 se evaluó en un estudio de biodisponibilidad comparativa para evaluar el efecto de los alimentos sobre la exposición de rilpivirina HCl cuando se administra en el grupo de referencia como tres comprimidos individuales que contienen emtricitabina, rilpivirina HCl y tenofovir DF.
El estado “tras la ingesta de alimento” o “condiciones de alimentación” se refiere a la administración de los fármacos del estudio en los 5 minutos siguientes a la ingesta de una comida estandarizada (desayuno). Se restringió el consumo de alimentos de los sujetos durante aproximadamente 4 horas después de la administración de la dosis. Se ofreció a los sujetos una comida (almuerzo estandarizado) después de la extracción de sangre 4 horas después de la dosis. Todas las comidas y/o refrigerios eran estandarizados para todos los sujetos y fueron similares en calorías y contenido de grasa y se tomaron aproximadamente a la misma hora cada día. El desayuno estandarizado en los días de administración contenía aproximadamente 400 calorías (kcal) y aproximadamente 13 g de grasa.
El estado “en ayunas” se refiere a la administración de los fármacos del estudio en ausencia de alimentos. Los sujetos se mantuvieron en ayunas durante la noche, se administraron los fármacos del estudio y después se restringió el consumo de alimentos durante aproximadamente 4 horas después de la administración. Se ofreció a los sujetos una comida (almuerzo estandarizado) después de la extracción de sangre 4 horas después de la dosis.
A continuación se presenta una comparación de los valores medios de los parámetros farmacocinéticos junto con los valores medios del grupo de Referencia en condiciones de alimentación. Los valores de AUC para la Formulación 3 en ayunas son idénticos a los del grupo de Referencia en condiciones de alimentación. El grupo de Referencia en el estado de ayuno muestra una reducción del 26 % en los valores de AUC en comparación con las condiciones de alimentación.
Figure imgf000020_0001

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Comprimido que consiste en una primera capa y una segunda capa, en el que primera capa consiste en Ingredient % p/p Fórmula unitaria para comprimidos (mg/comprimido)
Rilpivirina HCl 2,4 27,5
Celulosa microcristalin 5,2 60,0
Lactosa monohidrato 16,5 189,8
Povidona 0,3 3,3
Polisorbato 20 0,03 0,4
Croscarmelosa sódica 1,4 16,1
Estearato de magnesi
Figure imgf000021_0001
0,3
Figure imgf000021_0002
3,0
y la segunda capa consiste en:
Ingrediente % p/p Fórmula unitaria para comprimidos m /comprimido)
Emtricitabina 17,4 200,0
Tenofovir diso 26,1 300,0
Celulosa micr 13,0 150,0
Lactosa mono 7,0 80,0
Almidón preg 4,3 50,0
Croscarmelos 5,2 60,0
Estearato de
Figure imgf000021_0003
0,9
Figure imgf000021_0004
10,0
2. Comprimido que consiste en una primera capa que consiste en:
Ingrediente mg
Rilpivirina HCl 27,5a
Celulosa micro 60,0
Lactosa monoh 189,8
Povidona 3,3
Polisorbato 20 0,4
Croscarmelosa 16,1
Estearato de m 3,0
Peso total de la
Figure imgf000021_0005
300,0
una segunda capa que consiste en:
Figure imgf000021_0007
y un recubrimiento que consiste en:
Ingrediente mg
Opadry II púrpura 33G100000
Figure imgf000021_0006
34,5
Peso total del comprimido 1184,5
a Equivalente a 25,0 mg de base libre de rilpivirina
b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil
3. Comprimido como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de una infección por VIH, en el que el AUC de rilpivirina alcanzada después de la administración al ser humano tras la ingesta de alimento no es más de aproximadamente un 25 % mayor que el AUC de rilpivirina alcanzada cuando se administra al ser humano cuando está en ayunas o en donde la Cmáx de rilpivirina alcanzada después de la administración al ser humano tras la ingesta de alimento no es más de aproximadamente un 25 % mayor que la Cmáx de rilpivirina alcanzada cuando se administra al ser humano en ayunas.
4. Comprimido como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de una infección por VIH.
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