KR20140037799A - 릴피비린 hcl 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 포함하는 치료 조성물 - Google Patents

릴피비린 hcl 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 포함하는 치료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 릴피비린 히드로클로라이드, 엠트리시타빈, 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 함유하는 다층 정제를 제공한다. 정제는 HIV의 치료에 유용하다.

Description

릴피비린 HCL 및 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 포함하는 치료 조성물 {THERAPEUTIC COMPOSITIONS COMPRISING RILPIVIRINE HCL AND TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE}
발명의 우선권
본 출원은 2010년 11월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 61/415,600을 우선권 주장한다. 이 가출원의 전문 내용은 본원에 참고로 포함된다.
HIV 감염의 치료를 위한 시험용 신약인 릴피비린 HCl (RPV)은 하기 화학식 I을 갖는다:
<화학식 I>
Figure pct00001
이는 에파비렌즈를 비롯한 다른 시판 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI)와 비교하여 더 긴 반감기 및 더 양호한 부작용 프로파일을 갖는 제2 세대 NNRTI이다.
엠트리시타빈 (FTC)은 하기 화학식 II를 갖는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다:
<화학식 II>
Figure pct00002
엠트리시타빈은 HIV 감염의 치료용으로 시판되는, 엠트리바(EMTRIVA)® (엠트리시타빈) 캡슐, 트루바다(TRUVADA)® (엠트리시타빈 및 테노포비어 DF) 정제, 및 아트리플라(ATRIPLA)® (에파비렌즈, 엠트리시타빈, 및 테노포비어 DF) 정제의 활성 성분으로서 존재한다.
테노포비어 디소프록실 푸마레이트 (테노포비어 DF 또는 TDF)는 하기 화학식 III을 갖는 역전사효소 억제제이다:
<화학식 III>
Figure pct00003
테노포비어 DF는 또한 비리어드(VIREAD)® (테노포비어 DF) 정제, 트루바다® (엠트리시타빈 및 테노포비어 DF) 정제, 및 아트리플라® (에파비렌즈, 엠트리시타빈, 및 테노포비어 DF) 정제의 활성 성분으로서 존재한다.
릴피비린 HCl, 엠트리시타빈, 및 테노포비어 DF의 조합물은 HIV의 치료를 위한 임상 연구에서 현재 조사 중이다 (예를 들어 TMC278-TiDP6-C209: TMC278을 테노포비어 + 엠트리시타빈과 조합된 에파비렌즈와 비교하여, 투약을 받은 적이 없는 HIV-1 환자 치료에서의 임상 시험 (출처: www.clinicaltrials.gov/ct2/show/-NCT00540449?term=TMC278&rank=10). 현재 임상 연구에서 당해 조합물을 2개의 정제로서 투여한다: 한 정제는 릴피비린 HCl을 함유하고, 또 다른 정제는 시판품 트루바다® (엠트리시타빈 200 mg / 테노포비어 DF 300 mg)이다.
고체 경구 투여 형태로 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈, 및 테노포비어 DF를 함유하는 고정 용량 병용 제품 (fixed-dose combination product)이 바람직할 것이다. 그러한 고정 용량 병용은 환자에게 1일 1회 투여를 위한 투여 편의성을 제공할 것이다. 임상 연구는 높은 수준의 복약준수(compliance) 및 치료 만족을 입증하였는데, 여기서 단지 1일 1회 고활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)으로 HIV-1 RNA를 항구적으로 억제한다.
국제특허출원 공개 번호 WO 2005/021001은 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈, 및 테노포비어 DF를 포함하는 단일 정제를 제조하는 공-습식 과립화(co-wet granulation) 공정에 대해 논의하고 있다. 불행히도 테노포비어 DF의 화학적 안정성은 릴피비린 HCl의 존재에 영향을 받는다. 따라서, WO 2005/021001에서 논의된 공-습식 과립화 공정에 의해 제공된 제제는 인간 임상 용도로는 이상적이지 않다.
현재 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈, 및 테노포비어 DF를 함유하는 고정 용량 병용 제품을 필요로 하고 있다. 이상적으로는, 고정 용량 병용 제품은 활성 성분에 대해 적합한 화학적 안정성을 제공할 것이고 단위 용량 형태로서 허용되는 크기일 것이다. 게다가, 고정 용량 형태가 개별 작용제의 투여에 의해 야기된 인간 혈장 농도에 상당하는 3종의 작용제 각각의 혈장 농도를 야기하는 것이 유익할 것이다.
발명의 개요
출원인은 활성 성분에 대해 적합한 화학적 안정성 뿐만 아니라 엠트리바 (엠트리시타빈 200 mg) 캡슐, 비리어드 (테노포비어 DF 300 mg) 정제, 및 임상 시험에서 현재 평가 중인 릴피비린 HCl 함유 제3 정제의 투여에 의해 야기된 혈장 농도에 상당하는 3종의 작용제의 혈장 농도를 제공하는 릴피비린 HCl, 엠트리시타빈, 및 테노포비어 DF의 단일 다층 제제를 발견하였다. 게다가, 출원인에 의해 확인된 단일 다층 제제는, 음식과 함께 개별 성분의 투여와 비교하여, 음식과 함께 및 음식 없이 투여시, 혈장 농도 곡선하 면적 (AUC)에 의해 측정된 바와 같이, 유사한 약물 노출을 제공한다. 음식 없이 개별 성분을 투여하면 음식과 함께 개별 성분의 투여와 비교하여 릴피비린 노출 (AUC)이 21% 하락하는 것으로 나타났다. 단지 음식과 함께 투여를 제한하는 것은 투여 계획을 복잡하게 하고 환자 투여 복약준수를 손상시킬 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서 본 발명은 제1층 및 제2층을 포함하는 정제로서, 여기서 a) 제1층은 릴피비린 HCl을 포함하고; b) 제2층은 테노포비어 DF를 포함하고; c) 정제는 엠트리시타빈을 추가로 포함하는 것인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 인간에게 본 발명의 정제를 투여하는 것을 포함하며, 급식시 인간에게 투여한 후 달성된 릴피비린 AUC가 절식시 인간에게 투여한 경우 달성된 릴피비린 AUC보다 약 25% 이하 더 큰 것인, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 인간에게 본 발명의 정제를 투여하는 것을 포함하며, 급식시 인간에게 투여한 후 달성된 릴피비린 Cmax가 절식시 인간에게 투여한 경우 달성된 릴피비린 Cmax보다 약 25% 이하 더 큰 것인, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 급식시 인간에게 투여한 후 달성된 릴피비린 AUC가 절식시 인간에게 투여한 경우 달성된 릴피비린 AUC보다 약 25% 이하 더 큰 것인, HIV 감염의 예방적 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 급식시 인간에게 투여한 후 달성된 릴피비린 Cmax가 절식시 인간에게 투여한 경우 달성된 릴피비린 Cmax보다 약 25% 이하 더 큰 것인, HIV 감염의 예방적 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 HIV 감염의 예방적 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 인간에서의 HIV 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 청구항 1 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 정제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 정제를 제조하기 위한 본원에 기재된 방법 뿐만 아니라 본 발명의 정제를 제조하는데 유용한 신규 중간체 혼합물을 제공한다.
본 발명의 정제는 HIV와 같은 바이러스 감염의 치료를 위한 다중 약물 요법의 개발에서 진보를 나타낸다.
도 1은 본 발명의 정제를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 정제를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 정제를 나타낸다.
도 4는 실시예 1에 기재된 본 발명의 대표적인 정제의 제조를 나타내는 흐름도이다.
도 5는 실시예 2에 기재된 본 발명의 대표적인 정제의 제조를 나타내는 흐름도이다.
도 6은 실시예 3에 기재된 본 발명의 대표적인 정제의 제조를 나타내는 흐름도이다.
도 7는 비교 실시예 1에서 측정된 시간 경과에 따른 총 TDF 분해 (%)를 나타낸다.
도 8은 비교 실시예 4에서 측정된 시간 경과에 따른 총 TDF 분해 (%)를 나타낸다.
도 9는 실시예 5에서 측정된 바와 같이 용해된 RPV (%)를 나타낸다.
본 발명의 방법에 관해 본원에서 사용된 바와 같이, "급식"시 인간에게 투여란 인간이 약 300 내지 600 칼로리 및 약 10 내지 약 15 그램의 지방의 표준 식사를 섭취한 지 5분 이내에 본 발명의 정제를 인간에게 투여하는 것을 의미한다.
본 발명의 방법에 관해 본원에서 사용된 바와 같이, "절식"시 인간에게 투여란 본 발명의 정제를 정제 투여 전 약 8시간부터 정제 투여 후 약 4시간까지의 기간에 음식을 섭취하지 않은 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 정제가 소정의 성분을 "실질적으로 함유하지 않는" 층을 포함하는 경우 이는 정제에 존재하는 소정의 성분의 총 중량의 5% 미만이 그 층에서 발견된다는 것을 의미한다. 본 발명의 한 실시양태에서 본 발명의 정제가 소정의 성분을 "실질적으로 함유하지 않는" 층을 포함하는 경우 이는 정제에 존재하는 소정의 성분의 총 중량의 1% 미만이 그 층에서 발견된다는 것을 의미한다.
범위 및 용어에 관해 하기에 열거된 구체적 값은 단지 설명을 위한 것이고; 이들이 다른 값을 배제하지 않는다.
한 실시양태에서 본 발명은 제2층이 엠트리시타빈을 포함하는 것인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 HCl을 포함하는 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 200 ± 10.0 mg의 엠트리시타빈을 포함하는 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 300 ± 15.0 mg의 테노포비어 DF를 포함하는 정제를 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에서 제1층은 1종 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 또는 윤활제를 추가로 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서 본 발명의 정제 중 제1층의 총 중량은 275 ± 75 mg이다.
본 발명의 한 실시양태에서 정제 중 제1층의 총 중량은 225 mg 초과이다.
본 발명의 한 실시양태에서 본 발명의 정제 중 제1층의 총 중량은 275 ± 50 mg이다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 락토스 일수화물, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리소르베이트 20, 미세결정질 셀룰로스, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 염기성화제를 포함하는 것인 본 발명의 정제를 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서 염기성화제는 크로스카르멜로스 나트륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨, 산화알루미늄, 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 등), 알칼리 토금속 수산화물 (예를 들어 수산화칼슘, 및 수산화마그네슘), 수산화알루미늄, 디히드로알루미늄, 탄산나트륨, 알루미늄 마그네슘 히드록시드 술페이트, 알루미늄 히드록시드 마그네슘 카르보네이트, 수산화암모늄, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 피페라진, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨, 말레산나트륨, 및 숙신산나트륨 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 크로스카르멜로스 나트륨, 및 폴리소르베이트 20을 포함하는 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 락토스 일수화물, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리소르베이트 20, 미세결정질 셀룰로스, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제2층이 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하는 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제2층이 락토스 일수화물, 전호화(pre-gelatinized) 전분, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 제2층과 접촉되어 있는 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층과 제2층 사이에 있고 이들 층을 분리하는 제3층을 추가로 포함하는 본 발명의 정제를 제공한다. 한 실시양태에서 제3층은 락토스 일수화물, 또는 미세결정질 셀룰로스, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 제2층을 피복하는 필름 코팅인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 제2층을 완전히 피복하는 중합체 필름 코팅인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 필름 코팅을 추가로 포함하는 정제를 제공한다. 한 실시양태에서 필름 코팅은 34 ± 12 mg의 오파드라이 II 퍼플(Opadry II Purple) 33G100000을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층의 약 5.4 중량% 이상이 크로스카르멜로스 나트륨이고 제1층의 약 63.3 중량% 이상이 락토스 일수화물인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층의 약 12.2 중량% 미만이 릴피비린 히드로클로라이드인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층의 약 12 중량% 미만이 릴피비린 히드로클로라이드인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 230 mg 이상인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 240 mg 이상인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 250 mg 이상인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 260 mg 이상인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 270 mg 이상인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 280 mg 이상인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 290 mg 이상인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 300 mg 이상인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 230 mg 이상이고 약 325 mg 미만인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 300 mg 이상이고 약 325 mg 미만인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 290 mg 이상이고 약 310 mg 미만인 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 제조된 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이
Figure pct00004
을 포함하고,
제2층이
Figure pct00005
을 포함하는 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이
Figure pct00006
을 포함하고,
제2층이
Figure pct00007
을 포함하는 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은
Figure pct00008
을 포함하는 제1층,
Figure pct00009
을 포함하는 제2층,
및 제1층과 제2층 사이에 있고 이들 층을 분리하며 150 ± 8.0 mg의 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제3층을 포함하는 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이
Figure pct00010
로 이루어지고,
제2층이
Figure pct00011
로 이루어진 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은
Figure pct00012
로 이루어진 제1층,
Figure pct00013
로 이루어진 제2층,
및 제1층과 제2층 사이에 있고 이들 층을 분리하며 150 ± 8.0 mg의 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제3층을 포함하는 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 제2층을 피복하는 필름 코팅이고 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 HCl을 포함하며; 제2층이
Figure pct00014
을 포함하는 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 제2층을 피복하는 필름 코팅이고 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 HCl을 포함하며; 제2층이
Figure pct00015
로 이루어진 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이
Figure pct00016
을 포함하고,
제2층이
Figure pct00017
을 포함하는 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은
Figure pct00018
을 포함하는 제1층,
Figure pct00019
을 포함하는 제2층,
및 제1층과 제2층 사이에 있고 이들 층을 분리하며 150 ± 8.0 mg의 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제3층을 포함하는 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이
Figure pct00020
로 이루어지고,
제2층이
Figure pct00021
로 이루어진 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은
Figure pct00022
로 이루어진 제1층,
Figure pct00023
로 이루어진 제2층,
및 제1층과 제2층 사이에 있고 이들 층을 분리하며 150 ± 8.0 mg의 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제3층을 포함하는 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 제2층을 피복하는 필름 코팅이고 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 HCl을 포함하며; 제2층이
Figure pct00024
을 포함하는 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
한 실시양태에서 본 발명은 제1층이 제2층을 피복하는 필름 코팅이고 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 HCl을 포함하며; 제2층이
Figure pct00025
로 이루어진 것인 본 발명의 정제를 제공한다.
본 발명의 정제는 1종 이상의 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수령인에 생리학상 무해하다는 의미에서 "허용되는"이어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 담체는 부형제, 활택제, 충전재, 결합제, 윤활제, 희석제, 방부제, 표면 활성제, 분산제 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (APhA Publications, Washington, DC)]을 참조하며, 이 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 용어 담체는 또한 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 작용제를 포함한다. 더욱이, 이들 용어는 본원에 언급된 값 뿐만 아니라 통례에 따른 값도 포함한다.
본 발명의 정제는 또한 정제의 부분 또는 모두를 피복하는 필름 코팅을 포함할 수 있다. 필름 코팅은 당분야에 공지되어 있고 친수성 중합체 물질로 이루어질 수 있지만, 다당류 물질, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 폴리(비닐알콜-코-에틸렌 글리콜) 및 다른 수용성 중합체로 제한되지 않는다. 본 발명의 필름 코팅에 포함된 수용성 물질이 단일 중합체 물질을 포함할 수 있긴 하지만, 이는 또한 1개 초과의 중합체의 혼합물을 사용하여 형성될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 필름 코팅은 오파드라이 II 퍼플 33G100000을 포함하고, 이는 컬러콘(Colorcon)으로부터 입수가능하다.
본 발명의 정제는 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있고 제약 분야에 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 기법 및 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에 제시되어 있고, 이 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 그러한 방법은 활성 성분(들)을 1종 이상의 부성분(accessory ingredient)을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다.
정제는, 임의로 1종 이상의 부성분과 함께 압축 또는 성형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는, 불활성 액체 희석제와 습윤화된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 임의로 포함할 수 있는 중합체 필름 코팅로 임의로 코팅될 수 있다.
도 1은 본 발명의 정제 (101)의 횡단면을 나타낸 것이다. 정제는 릴피비린 HCl을 포함하는 제1층 (103)을 포함한다. 정제는 또한 테노포비어 DF를 포함하는 제2층 (105)을 포함한다. 또한, 제1층 및 제2층은 각각 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다.
도 2는 본 발명의 정제 (101)의 횡단면을 나타낸 것이다. 정제는 릴피비린 HCl을 포함하는 제1층 (103)을 포함한다. 정제는 또한 테노포비어 DF를 포함하는 제2층 (105)및 불활성인 제3층 (107)을 포함한다. 또한, 제1층 및 제2층은 각각 엠트리시타빈을 추가로 포함할 수 있다.
도 3은 본 발명의 정제 (101)의 횡단면을 나타낸 것이다. 정제는 릴피비린 HCl을 포함하는 제1층 (109) 및 테노포비어 DF 및 엠트리시타빈을 포함하는 제2층 (105)을 포함하고, 여기서 제1층 (109)은 제2층 (105)을 피복하는 코팅이다.
비교 실시예
비교 실시예 1. FTC , RPV , 및 TDF 의 공-습식 과립화 제제의 제조 및 안정성 평가
트루바다® (엠트리시타빈 200 mg / 테노포비어 DF 300 mg) 및 RPV 3상 임상 제제의 제제 조성물을 기반으로, 단일 공-습식 과립화 공정을 사용하여 FTC, RPV, 및 TDF를 제제화하였다. 공-습식 과립화 공정은 제조가 용이하다는 이점이 있기 때문에 이는 빈번히 FDC 제품을 개발하기 위한 제1 선택 접근법이다. 저용량의 RPV 및 비리어드® (테노포비어 DF), 트루바다® (엠트리시타빈 200 mg / 테노포비어 DF 300 mg), 및 엠트리바® (엠트리시타빈)에 통상적인 부형제의 사용으로 인해 FTC/RPV/TDF를 단일-층 습식 과립화 공정에서 다루기 쉽도록 하였다. 한 도전은 계면활성제의 존재하에 TDF의 안정성을 유지하는 것이었다.
공-습식 과립화 제제의 조성 및 처리 파라미터(processing parameter)는 표 CE1.1 및 CE1.2 각각에 요약하였다. 습식 과립화는 비이온성 계면활성제 (폴록사머 188 및 폴리소르베이트 20)의 존재 및 부재하에 수행하였다.
<표 CE1.1>
Figure pct00026
<표 CE1.2>
Figure pct00027
코팅되지 않은 정제를 3 g의 실리카겔 건조제와 함께 포장하고 50℃ 및 40℃/75% RH 안정성 챔버에 저장하여 정제 샘플에 응력을 가하고 분해율을 가속화하여 주위 조건 (25℃/60% RH)하에 정제의 더 장기적인 안정성의 지표를 제시하였다. 프리포뮬레이션(preformulation) 연구로 TDF가 수용액에서 가수분해되고 습도 및 열에 노출 후 고체 상태에서는 더 적은 정도로 가수분해되는 것으로 확인되었다. 분해 산물은 모노-POC PMPA, 이소프로판올, 이산화탄소, 및 포름알데히드이었다. 공-습식 과립화 제제 중 TDF의 분해율 및 분해 정도는 시판 트루바다® (엠트리시타빈 200 mg / 테노포비어 DF 300 mg) 정제에서보다 상당히 높았다. 총 TDF-관련 불순물 및 분해 산물은 50℃에서 2주 후 4% 초과로 증가했다. 계면활성제를 제거하거나 미세결정질 셀룰로스 및 전호화 전분의 농도를 증가시킴으로써 공-습식 과립화 제제 중 TDF의 화학적 안정성을 개선하기 위한 다양한 시도는 제제 안정성을 개선할 수가 없었다. 이들 결과는 공-습식 과립화 공정이 인간 임상적 용도에 이상적이지 않다는 것을 입증하는 것이다. 50℃에서 안정성 데이터는 도 7에 요약하였다. 모든 제제가 트루바다® (엠트리시타빈 200 mg / 테노포비어 DF 300 mg) 정제에서보다 TDF의 훨씬 더 큰 분해율을 나타내었다.
실시예 6에서 하기 나타낸 바와 같이 본 발명의 대표적인 정제는 상기 공-습식 제제에 존재하는 감소된 TDF 안정성의 문제를 해결하였다.
비교 실시예 2. 제제 1의 제조
제제 1은, FTC, RPV, 및 TDF를 부형제와 함께 블렌딩한 다음 이들을 롤러 압축기 및 밀(mill)을 이용하는 건식 과립화 공정을 사용하여 건식 과립화함으로써 제조하였다. 과립을 과립외 부형제와 블렌딩하고 정제 코어로 압축한 다음, 이를 필름-코팅하였다. 공-건식 과립화 제제 (제제 1)의 조성 파라미터는 표 CE2.1에 요약하였다.
<표 CE2.1>
Figure pct00028
비교 실시예 3. 제제 2의 제조
제제 2는 2개의 별개의 과립화 공정을 사용하여 제조하였는데, 여기서 릴피비린 HCl은 유동층 과립화 공정에 의해 습식 과립화하고 엠트리시타빈 및 테노포비어 DF는 고전단 습식 과립화 공정에 의해 공-과립화(co-granulate)하였다. 당해 제제는, 현재 3상 임상 시험에서 평가중인 RPV 정제를 제조하는데 사용된 과립내 릴피비린 HCl 제제 및 유동층 과립화 공정을 사용하도록 설계되었다. 엠트리시타빈/테노포비어 DF 분말 블렌드는 트루바다® (엠트리시타빈 200 mg / 테노포비어 DF 300 mg)의 제조에 사용된 공정 및 과립내 조성물을 사용하여 제조하였다. 그 다음 2종의 과립을 윤활제와 함께 블렌딩하고, 단일층 정제로 압축한 다음, 필름 코팅하였다. 제제 2의 조성 파라미터는 표 CE3.1에 요약하였다.
<표 CE3.1>
Figure pct00029
비교 실시예 4. 제제 1 및 제제 2의 안정성
API 및 분해 산물의 정체성(identity) 및 농도(strength)를 HPLC 방법을 사용하여 결정하였고, 이는 대략 60분에 걸쳐 구배 용리와 함께 아세트산암모늄 완충제 및 아세토니트릴로 이루어진 이동상을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의한 크로마토그래피 분리용으로 4.6 x 250-mm C-12 칼럼 (4-㎛ 입자 크기)을 이용하였다. 10개의 정제의 복합 샘플을 4:3:3 pH 3 인산염 완충제:아세토니트릴:메탄올 용액을 사용하여, 용해시키고 대략 0.08 mg/mL RPV, 0.64 mg/mL FTC, 및 0.96 mg/mL TDF의 최종 농도로 희석하였다. FTC, RPV, 및 TDF의 농도 및 분해 산물 함량을 262 nm의 파장에서 면적 표준화 및 외부 참조 기준을 사용하는 HPLC에 의해 결정하였다. 3 g 실리카겔 건조제를 함유하는 유도 밀봉된 병에 40℃/75% RH에서 저장된 30개 정제에 대한 안정성 데이터를 도 8에 요약하였다.
하기 비교 실시예 5에서 비교 실시예 2 및 3으로부터의 제제 1 및 제제 2의 생체이용률을 평가하였다. 제제 1 및 2 둘 다, 현재 임상 시험에서 평가중인 릴피비린 정제를 사용하여 수득된 것보다 상당히 더 높은 곡선하 면적 (AUC) 및 Cmax 수준을 갖는 릴피비린에 대한 생물학적 등가성을 입증하지 못했다. 따라서, 제제 1 및 제제 2에 의해 야기된 릴피비린의 인간 혈장 농도는 현재 임상 시험에서 야기된 릴피비린의 혈장 농도에 상당하지 않았다. 본 발명의 대표적인 정제는 현재 임상 시험에서 야기된 혈장 수준에 상당하는 릴피비린의 혈장 농도를 제공하는 유익한 특성을 입증하였다. (하기 실시예 5 참조).
비교 실시예 5. 제제 1 및 제제 2의 생체이용률
개별 성분의 공동-투여에 관하여 제제 1 및 제제 2의 생체이용률 및 생물학적 등가성을 평가하기 위한 임상 연구를 수행하였고, 여기서 모든 처리는 급식 상태에서 투여되었다. 제제 1 및 2 둘 다, 현재 3상 임상 시험에서 평가중인 릴피비린 정제를 사용하여 수득된 것보다 상당히 더 높은 곡선하 면적 (AUC) 및 Cmax 수준을 갖는 릴피비린에 대한 생물학적 등가성을 입증하지 못했다. 그에 반해서, 제제 1 및 2로부터의 엠트리시타빈 및 테노포비어 AUC 및 Cmax 수준 둘 다는 엠트리바® (엠트리시타빈) 및 비리어드® (테노포비어 DF)의 시판 제제 각각에 생물학적으로 등가성이었다. 생물학적 등가성 연구에서 제제 1 및 2로부터 관찰된 릴피비린의 상당히 더 높은 노출 수준은 릴피비린 HCl과 엠트리시타빈 또는 테노포비어 DF 사이의 직접적인 물리화학적 상호 작용으로 인한 것일 수 있다. 이들 결과는 제제 및 제조 공정이 목적하는 릴피비린 노출을 달성하기 위해 상당한 변형을 필요로 했음을 시사한 것이다.
Figure pct00030
이제 본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 설명된다.
실시예
실시예 1. 본 발명의 대표적인 이중층 정제의 합성
본 발명의 한 실시양태에서 제조 절차를 다수개의 단편으로 분할할 수 있었다: 릴피비린 HCl의 유동층 과립화 및 건조, 엠트리시타빈 및 테노포비어 DF의 고전단 습식 과립화, 각 과립의 밀링 및 블렌딩, 이중층 정제화, 벌크 정제의 필름 코팅, 및 포장. 단계적 절차를 하기에 상세히 설명하였다. 기기 능력을 수용하기 위하여, 제조과정중(in-process) 생성물을 복수 분량으로 과립화하고 건조시킬 수 있고, 그 다음, 이를 최종 밀링 및 블렌딩 단계 이전에 합한다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 대표적인 정제는 다음과 같이 제조할 수 있었다.
릴피비린 HCl 의 유동층 과립화
1) 릴피비린 HCl 및 부형제 (락토스 일수화물 및 크로스카르멜로스 나트륨)의 중량을 잰다. 약물 함량 인자를 기반으로 릴피비린 HCl의 중량을 교정하고, 그에 수반하여 락토스 일수화물의 중량을 감소시킨다.
2) 정제수, 폴리소르베이트 20, 및 포비돈의 중량을 잰다. 스테인레스 강 용기에서 2 단계로 혼합하여 과립화 결합제 유체를 형성한다. 먼저, 포비돈을 첨가한 다음, 폴리소르베이트 20를 첨가하고 완전 용해될 때까지 혼합한다.
3) 릴피비린 HCl, 락토스 일수화물, 및 크로스카르멜로스 나트륨을 유동층 과립화기/건조기에 첨가하고 층을 유동화하여 성분을 예비-혼합(pre-mix)한다.
4) 분말층 유동화를 유지하면서 결합제 용액의 전체 용적을 분무한다.
5) 용액 첨가 후, 유동층 과립화기/건조기에서 건조 감량 (LOD)에 의해 결정된 바와 같은 적합한 수분 함량으로 과립을 건조시킨다.
릴피비린 블렌드의 밀링 및 블렌딩
6) 건조 과립을 입자 크기 감소를 위해 밀을 통해 옮긴다.
7) 건조되고, 밀링된 과립 뿐만 아니라 과립외 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스 나트륨을 첨가하고 블렌더에서 블렌딩한다.
8) 과립외 스테아르산마그네슘을 첨가하고 블렌딩한다.
엠트리시타빈 / 테노포비어 DF 의 습식 과립화
9) 엠트리시타빈, 테노포비어 DF, 및 부형제 (전호화 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 및 스테아르산마그네슘)의 중량을 잰다. 약물 함량 인자를 기반으로 테노포비어 DF 및 엠트리시타빈의 중량을 교정하고 그에 상응하여 락토스 일수화물의 중량을 조정한다.
10) 엠트리시타빈, 테노포비어 DF, 및 과립내 부형제 (전호화 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 및 락토스 일수화물)를 고전단 과립화기/혼합기에 첨가하고 저속으로 설정된 임펠러로 블렌딩한다.
11) 임펠러 (혼합기) 및 과립화기 (초퍼)로 혼합하면서 건조 블렌드에 물을 첨가하여 습식 과립화를 형성한다. 물 첨가 후, 습윤 매스화하여 과립 형성을 완료한다.
12) 습식 과립화 물질을 밀링한다.
유동층 건조
13) 습윤 과립을 유동층 건조기에 옮기고 건조 감량 (LOD)에 의해 결정된 바와 같은 적합한 수분 함량으로 과립을 건조시킨다.
엠트리시타빈 / 테노포비어 DF 블렌드의 밀링 및 블렌딩
14) 건조 과립 및 과립외 부형제 (크로스카르멜로스 나트륨)를 입자 크기 감소를 위해 밀을 통해 옮긴다.
15) 혼합물을 블렌딩한다.
16) 스테아르산마그네슘을 혼합물에 첨가하고 블렌딩한다.
정제화
17) 엠트리시타빈/테노포비어 DF 최종 분말 블렌드, 이어서 릴피비린 최종 분말 블렌드를 이중층 정제 프레스(press) 상에서 목표 중량 및 경도로 압축한다.
필름 코팅
18) 코팅되지 않은 정제 코어를 오파드라이 II 퍼플 33G100000의 수성 현탁액으로 필름 코팅하여 목표 중량 수득을 달성한다.
실시예 2. 본 발명의 대표적인 삼중층 정제의 합성
본 발명의 한 실시양태에서 제조를 다수개의 단편으로 분할할 수 있었다: 릴피비린 HCl의 유동층 과립화 및 건조, 엠트리시타빈 및 테노포비어 DF의 고전단 습식 과립화, 각 과립의 밀링 및 블렌딩, 삼중층 정제화, 벌크 정제의 필름 코팅, 및 포장. 단계적 절차를 하기에 상세히 설명하였다. 기기 능력을 수용하기 위하여, 제조과정중 생성물을 복수 분량으로 과립화하고 건조시킬 수 있고, 그 다음, 이를 최종 밀링 및 블렌딩 단계 이전에 합한다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 대표적인 정제는 다음과 같이 제조할 수 있었다.
릴피비린 HCl 의 유동층 과립화
1) 릴피비린 HCl 및 부형제 (락토스 일수화물 및 크로스카르멜로스 나트륨)의 중량을 잰다. 약물 함량 인자를 기반으로 릴피비린 HCl의 중량을 교정하고, 그에 수반하여 락토스 일수화물의 중량을 감소시킨다.
2) 정제수, 폴리소르베이트 20, 및 포비돈의 중량을 잰다. 스테인레스 강 용기에서 2 단계로 혼합하여 과립화 결합제 유체를 형성한다. 먼저, 포비돈을 첨가한 다음, 폴리소르베이트 20를 첨가하고 완전 용해될 때까지 혼합한다.
3) 릴피비린 HCl, 락토스 일수화물, 및 크로스카르멜로스 나트륨을 유동층 과립화기/건조기에 첨가하고 층을 유동화하여 성분을 예비-혼합한다.
4) 분말층 유동화를 유지하면서 결합제 용액의 전체 양을 분무하여 균일한 과립 성장을 보장한다.
5) 용액 첨가 후, 유동층 과립화기/건조기에서 건조 감량 (LOD)에 의해 결정된 바와 같은 적합한 수분 함량으로 과립을 건조시킨다.
릴피비린 블렌드의 밀링 및 블렌딩
6) 건조 과립을 입자 크기 감소를 위해 밀을 통해 옮긴다.
7) 건조되고, 밀링된 과립 뿐만 아니라 과립외 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스 나트륨을 첨가하고 블렌더에서 블렌딩한다.
8) 과립외 스테아르산마그네슘을 첨가하고 블렌딩한다.
엠트리시타빈 / 테노포비어 DF 의 습식 과립화
9) 엠트리시타빈, 테노포비어 DF, 및 부형제 (전호화 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 및 스테아르산마그네슘)의 중량을 잰다. 약물 함량 인자를 기반으로 테노포비어 DF 및 엠트리시타빈의 중량을 교정하고 그에 상응하여 락토스 일수화물의 중량을 조정한다.
10) 엠트리시타빈, 테노포비어 DF, 및 과립내 부형제 (전호화 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 및 락토스 일수화물)를 고전단 과립화기/혼합기에 첨가하고 저속으로 설정된 임펠러로 블렌딩한다.
11) 임펠러 (혼합기) 및 과립화기 (초퍼)로 혼합하면서 건조 블렌드에 물을 첨가하여 습식 과립화를 형성한다. 물 첨가 후, 습윤 매스화하여 과립 형성을 완료한다.
12) 습식 과립화 물질을 밀링한다.
유동층 건조
13) 습윤 과립을 유동층 건조기에 옮기고 건조 감량 (LOD)에 의해 결정된 바와 같은 적합한 수분 함량으로 과립을 건조시킨다.
엠트리시타빈 / 테노포비어 DF 블렌드의 밀링 및 블렌딩
14) 건조 과립 및 과립외 부형제 (크로스카르멜로스 나트륨)를 입자 크기 감소를 위해 밀을 통해 옮긴다.
15) 혼합물을 블렌딩한다.
16) 스테아르산마그네슘을 혼합물에 첨가하고 블렌딩한다.
정제화
17) 엠트리시타빈/테노포비어 DF 최종 분말 블렌드, 이어서 릴피비린 최종 분말 블렌드를 중간층으로서 락토스 일수화물 또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 삼중층 정제 프레스 상에서 목표 중량 및 경도로 압축한다.
필름 코팅
18) 코팅되지 않은 정제 코어를 오파드라이 II 퍼플 33G100000의 수성 현탁액으로 필름 코팅하여 목표 중량 수득을 달성한다.
실시예 3. 본 발명의 대표적인 이중층 정제의 합성
기기 능력을 수용하기 위하여, 제조과정중 생성물을 복수 분량으로 과립화하고 건조시킬 수 있고, 그 다음, 이를 최종 밀링 및 블렌딩 단계 이전에 합한다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 대표적인 정제는 다음과 같이 제조할 수 있었다.
엠트리시타빈 / 테노포비어 DF 의 습식 과립화
1) 엠트리시타빈, 테노포비어 DF, 및 부형제 (전호화 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 및 스테아르산마그네슘)의 중량을 잰다. 약물 함량 인자를 기반으로 테노포비어 DF 및 엠트리시타빈의 중량을 교정하고 그에 상응하여 락토스 일수화물의 중량을 조정한다.
2) 엠트리시타빈, 테노포비어 DF, 및 과립내 부형제 (전호화 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 및 락토스 일수화물)를 고전단 과립화기/혼합기에 첨가하고 저속으로 설정된 임펠러로 블렌딩한다.
3) 임펠러 (혼합기) 및 과립화기 (초퍼)로 혼합하면서 건조 블렌드에 물을 첨가하여 습식 과립화를 형성한다. 물 첨가 후, 습윤 매스화하여 과립 형성을 완료한다.
4) 습식 과립화 물질을 밀링한다.
유동층 건조
5) 습윤 과립을 유동층 건조기에 옮기고 건조 감량 (LOD)에 의해 결정된 바와 같은 적합한 수분 함량으로 과립을 건조시킨다.
엠트리시타빈 / 테노포비어 DF 블렌드의 밀링 및 블렌딩
6) 건조 과립 및 과립외 부형제 (크로스카르멜로스 나트륨)를 입자 크기 감소를 위해 밀을 통해 옮긴다.
7) 혼합물을 블렌딩한다.
8) 스테아르산마그네슘을 혼합물에 첨가하고 블렌딩한다.
정제화
9) 엠트리시타빈/테노포비어 DF 최종 분말 블렌드를 단일층 정제 프레스 상에서 목표 중량 및 경도로 압축한다.
RPV 필름 코팅
10) 유기 용매 또는 수성 매질 중에서 RPV의 용액 또는 현탁액을 제조한다. 용액 또는 현탁액은 필름 코트의 정제 표면으로의 접착력을 원조하기 위해 추가의 부형제, 예컨대 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 히프로멜로스, 락토스 일수화물, 및/또는 습윤제를 함유할 수 있다.
11) 코팅되지 않은 정제 코어를 중합체 및 릴피비린 HCl의 용액/현탁액으로 필름 코팅하여 효능을 위한 목표 중량 수득을 달성한다.
실시예 4. 본 발명의 대표적인 정제의 제조
한 층은 릴피비린 HCl (이하, 릴피비린 층으로 지칭함)을 함유하고 다른 한 층은 엠트리시타빈 및 테노포비어 DF를 함유한 이중층 제제를 조사하였다. 당해 접근법은 릴피비린 HCl과 엠트리시타빈 및 테노포비어 DF 사이의 임의의 잠재적 물리화학적 상호 작용을 최소화하기 위해 이용하였다. 이중층 제제 접근법은 2개의 별개의 과립화 공정을 포함하였고, 여기서 릴피비린 HCl은 유동층 과립화 공정을 사용하여 습식 과립화하고 엠트리시타빈 및 테노포비어 DF는 고전단 습식 과립화 공정을 사용하여 공-과립화하였다. 2종의 과립은, 2개의 블렌드를 이중층 정제 (제제 3 및 4)로 압축함으로써 물리적으로 분리되었다. 제제 3 및 4에 관한 정량적 조성을 표 4.1 및 표 4.2 각각에 기재하였다. 제제 3 및 4는 동일 제조 공정을 이용하였지만, 제제 각각에서 릴피비린 HCl 과립의 제제 조성은 사용된 부형제의 상대 분율이 상이하였다.
<표 4.1>
Figure pct00031
<표 4.2>
Figure pct00032
제제 3 및 4는 기존 과립내 RPV 제제 및 유동층 과립화 공정을 사용함으로써 고정 용량 병용 정제와 현재 임상 시험중인 제제와의 제제 및 제조 공정 차이를 최소화하도록 설계하였다. 게다가, 릴피비린 HCl을 엠트리시타빈 및 테노포비어 DF로부터 분리하였다. 이는 정제 생성을 위한 이중층 압축 공정을 통해 완수되었다. 엠트리시타빈/테노포비어 DF 분말 블렌드는 트루바다® (엠트리시타빈 200 mg / 테노포비어 DF 300 mg)에 관한 동일 제조 공정에 의해 및 동일 과립내 조성에 의해 생성시켰다. 릴피비린과 엠트리시타빈/테노포비어 DF 층과의 중량 격차는 확고한 정제 제조 공정을 보장하기 위해 릴피비린 HCl 과립의 희석을 필요로 하였다. 제제 3 및 4에서의 층 중량은 릴피비린 층중 부형제의 농도를 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 사용하여 조정함으로써 순응시켰다.
실시예 5. 제제 3 및 4의 생체 이용률
당해 연구는 3개의 개별 투여 형태의 공동 투여 (FTC＋RPV＋TDF, 참조)에 대한 실시예 4로부터의 제제 3의 생물학적 등가성을 평가하였다.
급식 조건하에 건강한 성인에서의 무작위로 추출한, 단일 용량, 개방-표지(open-label) 1상 연구. 각각의 처리의 경구 투여 후 일련의 혈액 샘플을 192시간에 걸쳐 수득하고 PK 파라미터를 계산하였다. 제제 생물학적 등가성을 시험 대 참조 처리의 각각의 약물에 관한 Cmax, AUClast 및 AUCinf에 관한 기하 최소 제곱 평균 (GMR)의 비에 대하여 90% 신뢰 구간 (CI)으로 평가하였다.
결과: 36 대상체가 등록하였고 34 대상체가 연구를 완료하였다. 모든 처리는 대부분 양호한 인용성(well tolerated)을 나타내었고; 나타난 대부분의 이상 반응(adverse event)은 심각성이 가벼운 것이었다. 산술 평균 및 기하 평균 비 (GMR)를 PK 파라미터의 90% 신뢰 구간과 함께 하기에 제시하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
제제 3은 개별 작용제의 투여에 의해 야기된 인간 혈장 농도에 상당하는 3개의 작용제 각각의 혈장 농도를 야기하는 것으로 밝혀졌다. 실시예 4로부터의 제제 4는 개별 작용제의 투여에 의해 야기된 인간 혈장 농도에 상당하는 3개의 작용제 각각의 혈장 농도를 야기하지 않았다.
제제 3 및 제제 4는 과립외 부형제의 중량 및 존재하는 크로스카르멜로스 나트륨의 양이 상이하였다. 생물학적 등가성 제제 (제제 3)는 제제 4보다 릴피비린 층에서 상당히 더 높은 (38%) 양의 과립외 부형제 (미세결정질 셀룰로스 및 락토스 일수화물) 및 크로스카르멜로스 나트륨을 가졌다. 실험실 데이터는 릴피비린의 고유 용출률이 엠트리시타빈 및/또는 테노포비어 DF의 존재하에 증가되는 것으로 나타났고 이는 증가된 용해성이 엠트리시타빈 및 테노포비어 DF와 함께 공-제제화될 경우 더 높은 릴피비린 생체이용률에 기여할 수 있음을 시사한 것이다. 릴피비린 단일 작용제 참조 정제에 생물학적으로 등가성인 제제 3의 릴피리빈 층에서의 더 높은 양의 희석제가 릴피비린과 엠트리시타빈 및/또는 테노포비어 DF 사이의 접촉 및 상호 작용의 정도를 저하시키고 생물학적 등가성을 달성하는 역할을 할 수 있음을 상정할 수 있다.
게다가, 더 높은 양의 크로스카르멜로스 나트륨, 초붕해제(superdisintegrant)는, 엠트리시타빈/테노포비어 DF 층으로부터 릴피비린 층의 더 신속한 층 붕해 및 분리를 초래하고 이는 릴피비린과 엠트리시타빈 및/또는 테노포비어 DF 사이의 임의의 잠재적 물리화학적 상호 작용을 최소화한다. 또한, 릴피비린 층 중, 염기성화 부형제인 크로스카르멜로스 나트륨의 농도는 릴피비린 용출률에 예기치 않은 영향을 미쳤다. 당해 초붕해제의 농도가 높을수록, 도 9에 나타낸 바와 같이 용출률이 예기치않게 감소되었다. 이는 당해 부형제의 염기성화 본질로 인한 것일 것이다.
실시예 6. 제제 3의 성분의 안정성
API 및 분해 산물의 정체성 및 농도를 HPLC 방법을 사용하여 결정하였고, 이는 대략 60분에 걸쳐 구배 용리와 함께 아세트산암모늄 완충제 및 아세토니트릴로 이루어진 이동상을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의한 크로마토그래피 분리용으로 4.6 x 250-mm C-12 칼럼 (4-㎛ 입자 크기)을 이용하였다. 10개의 정제의 복합 샘플을 4:3:3 pH 3 인산염 완충제:아세토니트릴:메탄올 용액을 사용하여, 용해시키고 대략 0.08 mg/mL RPV, 0.64 mg/mL FTC, 및 0.96 mg/mL TDF의 최종 농도로 희석하였다. FTC, RPV, 및 TDF의 농도 및 분해 산물 함량을 262 nm의 파장에서 면적 표준화 및 외부 참조 기준을 사용하는 HPLC에 의해 결정하였다. 3 g 실리카겔 건조제를 함유하는 유도 밀봉된 병에 40℃/75% RH에서 저장된 30개 정제에 대한 안정성 데이터를 하기 표에 요약하고 가속 저장 조건하에 허용되는 화학적 안정성을 입증하였다.
Figure pct00035
실시예 7. 제제 4의 성분의 안정성
3 g 실리카겔 건조제를 함유하는 유도 밀봉된 병에 40℃/75% RH에서 저장된 30개 정제에 대한 안정성 데이터를 하기 표에 요약하고 제제 3에 필적할 만한 가속 저장 조건하에 허용되는 화학적 안정성을 입증하였다.
Figure pct00036
실시예 8 . 식효 ( food effect )
제제 3을 비교 생체이용률 연구로 평가하여, 엠트리시타빈, 릴피비린 HCl, 및 테노포비어 DF를 함유하는 3개의 개별 정제로서 참조 군으로 투여될 경우 음식이 릴피비린 HCl의 노출에 미치는 영향을 평가하였다.
"급식" 상태 또는 "급식 조건"은 표준화 식사 (조식)를 완료한 지 5분 이내에 연구 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 투여 후 대략 4시간 동안 대상체의 음식 섭취가 제한되었다. 투여 4시간 후 채혈 후 대상체에게 식사 (표준화 중식)를 제공하였다. 모든 식사 및/또는 간식을 모든 대상체에게 표준화하였으며 칼로리 및 지방 함량이 유사하고 매일 대략 동일 시간에 섭취하도록 하였다. 투여일에 표준화 조식은 대략 400 칼로리 (kcal) 및 대략 13 g의 지방을 함유하였다.
"절식" 상태는 음식의 부재하에 연구 약물을 투여하는 것을 지칭한다. 대상체를 밤새 절식시키고, 연구 약물을 투여한 다음, 투여 후 대략 4시간 동안 음식 섭취를 제한하였다. 투여 4시간 후 채혈 후 대상체에게 식사 (표준화 중식)를 제공하였다.
약동학적 파라미터의 평균 값의 비교를 급식 조건하에 참조군의 평균값과 함께 하기에 제시하였다. 절식 상태하에 제제 3의 AUC 값은 급식 조건하에 참조군과 동일하였다. 절식 상태하에 참조 군은 급식 조건과 비교하여 AUC 값의 26% 감소를 나타내었다.
Figure pct00037
모든 간행물, 특허, 및 특허 문헌은, 마치 개별적으로 참고로 포함된 것과 같이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명은 다양한 구체적 및 바람직한 실시양태 및 기법과 관련하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에서 유지하면서 많은 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims (38)

  1. 제1층 및 제2층을 포함하는 정제이며, 여기서 a) 제1층은 릴피비린 HCl을 포함하고 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 실질적으로 함유하지 않으며; b) 제2층은 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 포함하고 릴피비린 HCl을 실질적으로 함유하지 않으며; c) 정제는 엠트리시타빈을 추가로 포함하는 것인, 정제.
  2. 제1항에 있어서, 제1층이 엠트리시타빈을 포함하지 않는 것인 정제.
  3. 제1항에 있어서, 제2층이 엠트리시타빈을 포함하는 것인 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 HCl을 포함하는 정제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 200 ± 10.0 mg의 엠트리시타빈을 포함하는 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 300 ± 15.0 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 포함하는 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1층이 1종 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 또는 윤활제를 추가로 포함하는 것인 정제.
  8. 제7항에 있어서, 제1층의 총 중량이 275 ± 75 mg인 정제.
  9. 제7항에 있어서, 제1층의 총 중량이 225 mg 초과인 정제.
  10. 제8항에 있어서, 제1층의 총 중량이 275 ± 50 mg인 정제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1층이 염기성화제를 포함하는 것인 정제.
  12. 제11항에 있어서, 염기성화제가 크로스카르멜로스 나트륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨, 산화알루미늄, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 수산화알루미늄, 디히드로알루미늄, 탄산나트륨, 수산화암모늄, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 피페라진, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨, 말레산나트륨, 및 숙신산나트륨 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 정제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1층이 크로스카르멜로스 나트륨 및 폴리소르베이트 20을 포함하는 것인 정제.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1층이 락토스 일수화물, 포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리소르베이트 20, 미세결정질 셀룰로스, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것인 정제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2층이 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하는 것인 정제.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제2층이 락토스 일수화물, 전호화 전분, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 것인 정제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제1층이 제2층과 접촉되어 있는 것인 정제.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제1층과 제2층 사이에 있고 이들 층을 분리하는 제3층을 추가로 포함하는 정제.
  19. 제18항에 있어서, 제3층이 락토스 일수화물 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 것인 정제.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1층이 제2층과 접촉되어 있는 중합체 필름 코팅인 정제.
  21. 제20항에 있어서, 제1층이 제2층을 완전히 피복하는 중합체 필름 코팅인 정제.
  22. 제3항에 있어서, 제1층이
    Figure pct00038

    을 포함하고,
    제2층이
    Figure pct00039

    을 포함하는 것인 정제.
  23. 제3항에 있어서, 제1층이
    Figure pct00040

    로 이루어지고,
    제2층이
    Figure pct00041

    로 이루어진 것인 정제.
  24. 제18항에 있어서, 제1층이
    Figure pct00042

    로 이루어지고,
    제2층이
    Figure pct00043

    로 이루어지고,
    제3층이 150 ± 8.0 mg의 미세결정질 셀룰로스 또는 락토스 일수화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 정제.
  25. 제1항 내지 제19항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅을 추가로 포함하는 정제.
  26. 제25항에 있어서, 필름 코팅이 34 ± 12 mg의 오파드라이 II 퍼플 33G100000을 포함하는 것인 정제.
  27. Figure pct00044

    로 이루어진 제1층,
    Figure pct00045

    로 이루어진 제2층,
    및
    Figure pct00046

    로 이루어진 코팅을 갖는 정제.
  28. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제1층의 약 5.4 중량% 이상이 크로스카르멜로스 나트륨이고 제1층의 약 63.3 중량% 이상이 락토스 일수화물인 정제.
  29. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제1층의 약 12.2 중량% 미만이 릴피비린 히드로클로라이드인 정제.
  30. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제1층의 약 12 중량% 미만이 릴피비린 히드로클로라이드인 정제.
  31. 제1항에 있어서, 제1층이 27.5 ± 1.4 mg의 릴피비린 히드로클로라이드를 포함하고 제1층의 총 중량이 약 230 mg 이상인 정제.
  32. 본원에 기재된 바와 같이 제조된 정제.
  33. 인간에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 정제를 투여하는 것을 포함하며, 급식시 인간에게 투여한 후 달성된 릴피비린 AUC가 절식시 인간에게 투여한 경우 달성된 릴피비린 AUC보다 약 25% 이하 더 큰 것인, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  34. 인간에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 정제를 투여하는 것을 포함하며, 급식시 인간에게 투여한 후 달성된 릴피비린 Cmax가 절식시 인간에게 투여한 경우 달성된 릴피비린 Cmax보다 약 25% 이하 더 큰 것인, 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 급식시 인간에게 투여한 후 달성된 릴피비린 AUC가 절식시 인간에게 투여한 경우 달성된 릴피비린 AUC보다 약 25% 이하 더 큰 것인, HIV 감염의 예방적 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 정제.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 급식시 인간에게 투여한 후 달성된 릴피비린 Cmax가 절식시 인간에게 투여한 경우 달성된 릴피비린 Cmax보다 약 25% 이하 더 큰 것인, HIV 감염의 예방적 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 정제.
  37. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염의 예방적 또는 치료적 처치에 사용하기 위한 정제.
  38. 인간에서의 HIV 감염 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 정제의 용도.
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