RS55353B2 - Tenofovir alafenamid hemifumarat - Google Patents

Tenofovir alafenamid hemifumarat

Info

Publication number
RS55353B2
RS55353B2 RS20161018A RSP20161018A RS55353B2 RS 55353 B2 RS55353 B2 RS 55353B2 RS 20161018 A RS20161018 A RS 20161018A RS P20161018 A RSP20161018 A RS P20161018A RS 55353 B2 RS55353 B2 RS 55353B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tenofovir alafenamide
hemifumarate
alafenamide hemifumarate
fumaric acid
inhibitors
Prior art date
Application number
RS20161018A
Other languages
English (en)
Inventor
Dazhan Liu
Bing Shi
Fang Wang
Richard Hung Chiu Yu
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46785793&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55353(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of RS55353B1 publication Critical patent/RS55353B1/sr
Publication of RS55353B2 publication Critical patent/RS55353B2/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] SAD patentne prijave pod brojevima 7,390,791 i 7,803,788 opisuju određene prolekove, fosfonatne nukleotidne analoge, koji se mogu koristiti u terapiji. Jedan takav prolek je 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino]fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenin. Ovo jedinjenje je takodje poznato u Hemijskom apstraktu pod imenom L- alanin, N- [(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-metiletoksi]metil]fenoksifosfinil]- 1-metiletil estar. SAD patentne prijave pod brojevima 7,390,791 i 7,803,788 takođe otkrivaju monofumaratni oblik ovog jedinjenja i način njegovog dobijanja ( pogledati primer 4 ).
SUŠTINA PRONALASKA
[0002] Opisani pronalazak je hemifumaratna forma 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino] fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenina. Naziv za 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1- (izopropoksikarbonil)etil]amino]fenoksifosfinil] metoksi]propil]adenin je tenofovir alafenamid. Hemifumaratni oblik tenofovir alafenamida se ovde, takođe, odnosi i na tenofovir alafenamid hemifumarat.
[0003] U jednoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat.
[0004] U drugoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat, u kome je odnos fumarinske kiseline prema tenofovir alafenamidu 0,5 ± 0,1 ili 0,5 ± 0,05, ili 0,5 ± 0,01 ili 0,5.
[0005] U jednoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat u čvrstom obliku.
[0006] U jednoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat čiji uzorak na rendgenskom difraktogramu (XRPD) pokazuje vrednosti 2θ od 6,9 ± 0,2°. U drugoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat čiji uzorak na XRPD uključuje vrednosti 2θ od 6,9 ± 0,2°, 8,6 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2° i 20,2 ± 0,2°.
[0007] U jednoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat koji je na diferencijalnom skenirajućem kalorimetru (DSC) pokazao početak endotermne reakcije na 131 ±2°C, ili 131 ± 1°C.
[0008] U jednoj primeni pronalaska je predstavljena farmaceutska kompozicija koja uključuje tenofovir alafenamid hemifumarat i farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo (ekscipijenta). U drugoj primeni pronalaska, predstavljena je farmaceutska kompozicija koja će nadalje uključivati i dodatni terapijski agens. U sledećoj primeni pronalaska, dodatni terapijski agens je izabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja koja su inhibitori proteaze HIV virusa, nonnukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze, i CCR5 inhibitora.
[0009] U jednoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat za korišćenje u metodi lečenja HIV infekcije. U drugoj primeni pronalaska, predstavljena je farmaceutska kompozicija koja uključuje tenofovir alafenamid hemifumarat za upotrebu u metodi lečenja HIV infekcije. Sledeća primena pronalaska predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja uključuje tenofovir alafenamid hemifumatat, koji dalje uključuje jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od jedinjenja koja su inhibitori HIV proteaze, nonnukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze i CCR5 inhibitora, za upotrebu u lečenju HIV infekcije.
[0010] U jednoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat za lečenje infekcije izazvane virusom hepatitisa B (HBV). U drugoj primeni pronalaska, predstavljena je farmaceutska kompozicija koja uključuje tenofovir alafenamid hemifumarat, za korišćenje u metodama lečenja HBV infekcije.
[0011] U jednoj primeni pronalaska, predstavljena je metoda za pripremu farmaceutske kompozicije koja uključuje kombinovanje tenofovir alafenamid hemifumarata i farmaceutski prihvatljivog pomoćnog sredstva, da bi se dobila farmaceutska kompozicija.
[0012] U jednoj primeni pronalaska je predstavljena metoda za pripremu tenofovir alafenamid hemifumarata koja uključuje podvrgavanje rastvora, koji sadrži odgovarajući rastvarač, fumarinsku kiselinu, tenofovir alafenamid i, proizvoljno, jedno ili više zrna tenofovir alafenamid hemifumarata, uslovima koji obezbeđuju kristalizaciju fumarinske kiseline i tenofovir alafenamida. U jednoj primeni pronalaska, rastvarač uključuje acetonitril. U drugoj primeni pronalaska, rastvor je podvrgnut temperaturama u opsegu od oko 0°C do oko 75°C.
[0013] U jednoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat za upotrebu u medicinskoj terapiji.
[0014] U jednoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat za upotrebu u profilaksi ili terapiji HIV infekcije. U drugoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat koji se koristi za lečenje HIV infekcije. Otkrivena je upotreba tenofovir alafenamid hemifumarata za pripremu ili proizvodnju lekova za lečenje HIV infekcije. U sledećoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat za upotrebu u lečenju HIV infekcije.
[0015] U jednoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat za upotrebu u profilaksi ili terapiji HBV infekcije. U drugoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat koji se koristi za lečenje HBV infekcije. Otkrivena je upotreba tenofovir alafenamid hemifumarata za pripremu i proizvodnju lekova za lečenje HBV infekcije. U sledećoj primeni pronalaska, predstavljen je tenofovir alafenamid hemifumarat za upotrebu u lečenju HBV infekcije.
[0016] U nekim primenama pronalaska, jedinjenja i kompozicije za upotrebu u metodama lečenja uključuju administraciju multiplih dnevnih doza. Druge primene pronalaska uključuju administraciju pojedinačne dnevne doze.
KRATAK OPIS SLIKA
[0017]
Slika 1 prikazuje rendgenski difraktogram (XRPD) uzorka tenofovir alafenamid hemifumarata.
Slika 2 prikazuje grafikon DSC analize tenofovir alafenamid hemifumarata.
Slika 3 prikazuje grafikon termogravimetrijske analize (TGA) tenofovir alafenamid hemifumarata.
Slika 4 prikazuje grafikon dinamičke sorpcije pare (DVS) tenofovir alafenamid hemifumarata
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0018] Specifične vrednosti, nabrojane u okviru ovog opisa radikala, supstituenata i opsega, su samo radi ilustracije; one ne isključuju druge definisane vrednosti ili druge vrednosti u sklopu definisanih opsega za radikale i supstituente.
[0019] U jednoj primeni pronalaska, predstavljen je hemifumaratni oblik tenofovir alafenamida (tj. tenofovir alafenamid hemifumarat). Ovaj oblik može imati odnos (tj. stoihiometrijski ili molski odnos) fumarinske kiseline prema tenofovir alafenamidu od 0,5 ± 0,1; 0,5 ±0,05; 0,5 ± 0,01, ili 0,5, ili slično.
[0020] U jednoj primeni pronalaska, tenofovir alafenamid hemifumarat se sastoji od fumarinske kiseline i tenofovir alafenamida u odnosu 0,5 ± 0,1.
[0021] U jednoj primeni pronalaska, tenofovir alafenamid hemifumarat se u suštini sastoji od fumarinske kiseline i tenofovir alafenamida u odnosu 0,5 ± 0,1.
[0022] U jednoj primeni pronalaska, tenofovir alafenamid hemifumarat ima XRPD obrazac koji sadrži vrednosti 2θ od 6,9 ± 0,2°, 8,6 ± 0,2°, 10 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 12,2 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, 16,3 ± 0,2°, 20,2 ± 0,2° i 20,8 ± 0,2°
[0023] U jednoj primeni pronalaska, tenofovir alafenamid hemifumarat ima XRPD obrazac koji sadrži bar četiri vrednosti 2θ izabranih izmedju 6,9 ± 0,2°, 8,6 ± 0,2°, 10 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 12,2 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, 16,3 ± 0,2°, 20,2 ± 0,2° i 20,8 ± 0,2°.
[0024] U jednoj primeni pronalaska, tenofovir alafenamid hemifumarat na DSC pokazuje početak endotermne reakcije na 131 ± 2°C ili 131 ± 1°C.
[0025] U jednoj primeni pronalaska, tenofovir alafenamid hemifumarat kompozicija sadrži težinski manje od oko 5% tenofovir alafenamid monofumarata.
[0026] U jednoj primeni pronalaska, tenofovir alafenamid hemifumarat kompozicija sadrži težinski manje od oko 1% tenofovir alafenamid monofumarata.
[0027] U jednoj primeni pronalaska, tenofovir alafenamid hemifumarat kompozicija sadrži težinski manje od oko 0,5% tenofovir alafenamid monofumarata.
[0028] U jednoj primeni pronalaska, tenofovir alafenamid hemifumarat kompozicija sadrži tenofovir alafenamid monofumarat koji se ne može detektovati.
[0029] Tenofovir alafenamid (tj. jedinjenje 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino] fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenin) može biti pripremljen kao što je opisano u SAD patentnoj prijavi pod brojem 7,390,791.
Selektivna kristalizacija
[0030] U jednoj primeni pronalaska, tenofovir alafenamid hemifumarat se može pripremiti košćenjem selektivne kristalizacije. Primer sheme za ovu pripremu sledi u nastavku.
[0031] Ova metoda se može izvesti podvrgavanjem rastvora, koji se sastoji od: a) odgovarajućeg rastvarača; b) fumarinske kiseline; c) tenofovir alafenamida; i , opciono, d) jednog ili više zrna koja sadrže tenofovir alafenamid hemifumarat, uslovima koji obezbeđuju kristalizaciju fumarinske kiseline i tenofovir alafenamida. Početni rastvor može da sadrži sam diastereomer tenofovir alafenamida ili mešavinu tenofovir alafenamida i jednog ili više njegovih diastereomera (npr. GS-7339, kao što je opisano u SAD patentnoj prijavi br. 7,390,791.
[0032] Selektivna kristalizacija se može izvesti u bilo kom pogodnom rastvaraču. Na primer, može se izvesti u protonskom rastvaraču ili u nekom neprotonskom organskom rastvaraču, ili u mešavini prethodno navedenih. U jednoj primeni pronalaska, rastvarač uključuje protonski rastvarač (npr. voda ili izopropil alkohol). U drugoj primeni pronalaska, rastvarač uključuje neprotonski organski rastvarač (npr. aceton, acetonitril (ACN), toluen, etil acetat, izopropil acetat, heptan, tetrahidrofuran (THF), 2-metil THF, metil etil keton, ili metil izobutil keton, ili mešavinu oba prethodna). U jednoj primeni pronalaska, rastvarač sadrži ACN ili mešavinu ACN i do 50% metilen hlorida (zapreminski). Selektivna kristalizacija se takođe može izvesti na bilo kojoj pogodnoj temperaturi, npr. temperaturi u opsegu od oko 0°C do oko 70°C. U jednoj specificnoj primeni pronalaska, rastvaranje je sprovedeno na temperaturi od oko 0°C.
[0033] Glavna prednost hemifumaratnog oblika tenofovir alafenamida nad monofumaratnim oblikom je njegova izuzetna sposobnost da pročisti GS-7339 (tj. 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino] fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenin; opisan u, npr, SAD patentnoj prijavi br. 7,390,791), koji je glavna diastereometrijska nečistoća u aktivnom farmaceutskom sastojku. Tako da, hemifumaratni oblik tenofovir alafenamida može biti brže i lakše odvojen od nečistoća, nego monofumaratni oblik. Druge velike prednosti tenofovir alafenamida hemifumarata nad monofumaratom uključuju poboljšanu termodinamičku i hemijsku stabilnost (uključujući dugotrajnu stabilnost prilikom skladištenja), superiornu ponovljivost procesa, superiornost u uniformnosti sadržaja leka, i višu tačku topljenja.
[0034] Tenofovir alafenamid hemifumarat je koristan u terapiji i/ili profilaksi jedne ili više virusnih infekcija kod ljudi i životinja, uključujući infekcije izazvane DNA virusima, RNA virusima, herpes virusima (npr. CMV, HSV 1, HSV 2, VZV), retrovirusima, hepadnavirusima (npr. HBV), papiloma virusima, hanta virusima, adenovirusima i HIV-om. SAD patentna prijava br. 6,043,230 i druge publikacije, opisuju antivirusnu specifičnosti nukleotidnih analoga, kao što je tenofovir dizoproksil. Kao i tenofovir dizoproksil, i tenofovir alafenamid je drugi prolek oblik tenofovira, i može biti korišćen u lečenju i/ili profilaksi istih stanja.
[0035] Tenofovir alafenamid hemifumarat može biti dat bilo kojim putem koji odgovara stanju koje treba da se leči. Pogodni putevi administracije uključuju oralni, rektalni, nazalni, lokalni ( uključujući okularni, bukalni i sublingvalni ), vaginalni i parenteralni ( uključujući subkutani, intramuskularni, intravenski, intradermalni, intratekalni i epiduralni ). Uobičajeno, tenofovir alafenamid hemifumarat se daje oralno, ali može se davati bilo kojim putem od ovde navedenih.
[0036] Prema tome, farmaceutske kompozicije uključuju one pogodne za lokalnu ili sistemsku administraciju, uključujući oralnu, rektalnu, nazalnu, bukalnu, sublingvalnu, vaginalnu ili parenteralnu ( uključujući subkutanu, intramuskularnu, intravensku, intradermalnu, intratekalnu, i epiduralnu) administraciju. Formulacije su u jediničnom doznom obliku i pripremaju se bilo kojom metodom koja je dobro poznata u farmaceutskoj struci.
[0037] Za oralnu administraciju, tenofovir alafenamid hemifumarat može biti kombinovan sa jednim ili više pomoćnih sredstava i korišćen u obliku tableta, bukalnih tableta, pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, vafera i slično.
Takve farmaceutske kompozicije i preparati tipično sadrže bar 0,1% tenofovir alafenamid hemifumarata. Procenat ovog aktivnog jedinjena u kompozicijama i preparatima, naravno, može da varira i može činiti, težinski, između 2% i 60% date jedinične doze. Količina aktivnog jedinjenja u takvim, terapijski korisnim farmaceutskim kompozicijama, bi trebalo da bude tolika da se nivo efikasne doze može postići nakon administracije pojedinačne doze (npr. tableta). Drugi oblici doziranja mogu obezbediti terapijski efikasne doze tenofovir alafenamid hemifumarata nakon ponovljene administracije subkliničke efikasne doze istog. Prioritetne formulacije jediničnih doza uključuju one koje sadrže dnevnu dozu (npr. pojedinačna dnevna doza), kao i one koji uključuju pojedinačne dnevne subkliničke doze, ili odgovarajuću frakciju prethodno navedenih doza (npr. multiple dnevne doze) tenofovir alafenamid hemifumarata.
[0038] Farmaceutske kompozicije pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao odvojene jedinice, kao što su kapsule, zatvorene kapsule, ili tablete, pri čemu svaka sadrži predodređenu količinu tenofovir alafenamid hemifumarata; kao prašak ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili kao emulzija tipa ulje u vodi, ili emulzija tipa voda u ulju. Tenofovir alafenamid hemifumarat takođe može biti predstavljen u obliku kuglice, elektuarijuma ili paste.
[0039] Tenofovir alafenamid hemifumarat se prioritetno administrira kao deo farmaceutske kompozicije ili formulacije. Takva farmaceutska kompozicija ili formulacija sadrži tenofovir alafenamid hemifumarat zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača/pomoćnih sredstava, i opciono, ostalih terapijskih sastojaka. Pomoćno sredstvo(a) / nosač(i) moraju biti prihvatljivi, u smislu da budu kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije i da ne budu štetni za pacijenta. Pomoćna sredstva uključuju, ali nisu ograničena samo na to, supstance koje mogu služiti kao prenosioci ili sredine (medijumi) za tenofovir alafenamid hemifumarat (npr. nosač rastvarač). Mogu biti priloženi u čvrstim ili mekim želatinskim kapsulama, mogu biti komprimovani u tablete, ili se mogu direktno, preko hrane, uključiti u ishranu pacijenta.
[0040] Prema tome, tablete, pastile, pilule, kapsule i slično, mogu takođe sadržavati, bez ograničenja, sledeće: vezujuća sredstva, kao što je hidroksipropil celuloza, povidon ili hidroksipropil metilceluloza; filere (punioce), kao što je mikrokristalna celuloza, preželatinizirani skrob, skrob, manitol, ili laktoza monohidrat; dezintegrišuće agense, kao što je kroskarmelozni natrijum, umreženi povidon, ili natrijum skrobni glikolat; lubrikanti (maziva), kao š to je magnezijum stearat, stearinska kiselina, ili drugi metalni stearati; zaslađivači, kao što je saharoza, fruktoza, laktoza, ili aspartam; i/ili aromatizeri, kao što je pepermint, ulje zimzelenih biljaka, ili ukus trešnje. Kada je jedinična doza u obliku kapsule, može dodatno, pored prethodno navedenih materija, sadržati i tečni nosač, kao što je biljno ulje ili polietilen glikol. Različiti materijali mogu biti prisutni kao prelivi ili da na drugi način menjaju fizički oblik jedinične doze u čvrstom obliku. Na primer, tablete, pilule ili kapsule, mogu biti prekrivene želatinom, polimerima, voskom, šelakom ili šećerom, i sličnim. Naravno, svaki materijal koji se koristi u pripremi bilo kog oblika jedinične doze, mora biti farmaceutski prihvatljiv i bitno netoksičan, u količinama u kojima se primenjuje. Zatim, tenofovir alafenamid hemifumarat može biti inkorporiran u preparate i uređaje sa produženim oslobađanjem.
[0041] Kod infekcija oka ili drugih spoljašnjih tkiva, npr. usana i kože, farmaceutske kompozicije se prioritetno primenjuju kao lokalne masti ili kreme, koje sadrže tenofovir alafenamid hemifumarat u količini od, npr, od 0,01 do 10% masenih delova ( uključujući aktivne sastojke u opsegu između 0,1 i 5% sa porastom od 0,1% masenih delova kao što je 0,6% w/w, 0,7% w/w, itd.), prioritetno 0,2 do 3% w/w i najpovoljnije 0,5 do 2% w/w. Kada je kompozicija formulisana u obliku masti, aktivna komponenta može biti upotrebljena ili sa mašću na bazi parafina ili sa mašću koja može da se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojak može biti formulisan u obliku kreme koja je na bazi kreme tipa ulje u vodi.
[0042] Farmaceutske kompozicije pogodne za lokalnu primenu u ustima, uključuju lozenge koje sadrže tenofovir alafenamid hemifumarat sa dodatim ukusima, npr. saharoze i akacije ili tragakanta; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija; vodice za usta koje sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
[0043] Formulacije za rektalnu administraciju mogu biti predstavljene u obliku supozitorija sa pogodnom bazom koja uključuje , npr, kakao puter ili salicilat.
[0044] Farmaceutske formulacije pogodne za parenteralnu administraciju su sterilne i uključuju vodene i nevodene injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike, i rastvorke koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca; i vodene i nevodene susprenzije koje mogu da uključuju suspendujuće agense i agense za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti predstavljene pakovanjima od jedne ili vise doza, npr,u zapečaćenim ampulama i bočicama sa elastomernim zapušačima, i mogu biti uskladišteni u liofiliziranom stanju (osušeni zamrzavanjem) zahtevajući jedino dodatak sterilnog tečnog nosača (npr. voda za injekcije) neposredno pre upotrebe. Injekcioni rastvori i suspenzije mogu biti pripremljene od sterilnih praškova, granula i tableta prethodno opisanih vrsta.
[0045] Takođe, što se tiče gore navedenih sastojaka, farmaceutske kompozicije / formulacije mogu da sadrže i druge sastojke uobičajene u farmaceutskoj struci, imajući u vidu tip formulacije o kojoj se radi.
[0046] U drugoj primeni pronalaska, predstavljene su veterinarske kompozicije koje sadrže tenofovir alafenamid hemifumarat zajedno sa veterinarskim nosačima za njih. Veterinarski nosači su materije koje se koriste u svrhu administracije kompozicija mačkama, psima, konjima, zečevima i drugim životinjama, i mogu biti čvrsti, tečni ili gasoviti, koji su inače inertni ili prihvatljivi u veterinarskoj struci, i koji su kompatibilni sa aktivnim sastojcima. Ove veterinarske kompozicije mogu biti administrirane oralnim, parenteralnim ili bilo kojim drugim željenim putem.
[0047] Tenofovir alafenamid hemifumarat se može koristiti da obezbedi farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim otpuštanjem, koje sadrže matriks ili apsorbujuću materiju i jedan aktivan sastojak pronalaska, u kome se otpuštanje aktivne supstance može kontrolisati i regulisati da bi se obezbedilo manje često doziranje ili da bi se unapredile farmakokinetičke ili toksične osobine jedinjenja. Formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem aktivnog sastojka, prilagođene za oralnu administraciju, u kojima izdvojene jedinice sadrže jedinjenja pronalaska, mogu biti pripremljene prema konvencionalnim metodama.
[0048] Korisne doze tenofovir alafenamid hemifumarata mogu se odrediti upoređivanjem in vitro i in vivo aktivnosti na životinjskim modelima. Metode za određivanje odnosa efikasnih količina / doza kod miševa sa terapeutskim količinama / dozama kod ljudi, poznate su struci.
[0049] Količina tenofovir alafenamid hemifumarata koja treba da se koristi u terapiji, zavisiće od nekoliko faktora, uključujući i put unošenja, prirodu stanja koje se leči, i starosno doba i stanje pacijenta; na kraju, količina koja se daje zavisiće od odluke ordinirajućeg lekara ili kliničara. Terapijski efikasna količina / doza tenofovir alafenamid hemifumarata zavisi i od prirode stanja koje se leči, problema vezanih za toksičnost ili interakciju sa drugim lekovima, od toga da li se jedinjenje koristi u profilaktičke svrhe ( npr. nekad je potrebna manja doza ) ili protiv aktivne bolesti ili stanja, načina isporuke, i farmaceutske formulacije, i biće određena od strane kliničara koji koristi konvencionalne studije o doziranju.
[0050] U jednoj primeni pronalaska, oralna doza tenofovir alafenamid hemifumarata može biti u opsegu od 0,0001 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno, npr, od oko 0,01 do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno, od oko 0,01 do oko 5 mg/kg telesne težine dnevno, od oko 0,5 do do oko 50 mg/kg telesne težine dnevno, od oko 1 do oko 30 mg/kg telesne težine dnevno, od oko 1,5 do oko 10 mg/kg telesne težine dnevno, ili od oko 0,05 do 0,5 mg/kg telesne težine dnevno. Kao neograničavajući primer, dnevna doza za jednu odraslu osobu od oko 70 kg telesne težine, će se kretati od oko 0,1 mg do oko 1000 mg, ili od oko 1 mg do oko 1000 mg, ili od oko 5 mg do oko 500 mg, ili od oko 1 mg do oko 150 mg, ili od oko 5 mg do oko 150 mg, ili od oko 5 mg do oko 100 mg, i može imati oblik pojedinačne ili multiple doze.
[0051] Ovde opisane farmaceutske kompozicije, mogu dalje sadržavati jedan ili više terapijskih agenasa dodatih tenofovir alafenamid hemifumaratu. U jednoj specifičnoj primeni ovog pronalaska, dodatni terapijski agens može biti izabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja inhibitora HIV proteaze, nonnukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze i CCR5 inhibitora.
[0052] Terapeutske metode uključuju administraciju tenofovir alafenamid hemifumarata subjektu / pacijentu na isti način bilo da je u pitanju terapijski ili preventivni tretman. Prema tome, tenofovir alafenamid hemifumarat se može dati subjektu / pacijentu koji ima neki medicinski poremećaj ili subjektu koji bi mogao da dobije poremećaj. Stručno lice će proceniti da li se ova terapija daje da bi se poboljšala, prevenirala, odložila, lečila i/ili smanjila jačina i ozbiljnost simptoma ili skupa simptoma poremećaja ( uključujući rekurentne poremećaje). Terapija se takođe može dati da bi se produžilo vreme preživljavanja subjekta, npr. iznad vremena preživljavanja koje je očekivano bez primene ovakve terapije. Medicinski poremećaji koji se mogu lečiti tenofovir alafenamid hemifumaratom uključuju one o kojima se ovde govorilo, uključujući, bez ograničenja, HIV infekiju i HBV infekciju.
[0053] Sledeći primeri su neograničavajući, ilustrativni.
Primer 1
[0054] Tenofovir alafenamid hemifumarat u čvrstom obliku (5,0 g ) i 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino]fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenin (GS-7339) monofumarat u čvrstom obliku (0,75 g) su ubačeni u 35 g MTBE na 22°C i mešavina je mešana jedan čas. Formirao se talog i on je osušen u rotirajućem evaporatoru. 58 g acetonitrila (ACN) je ubačeno u materiju i mešavina je zagrevana do tečnog stanja da bi se rastvorila čvrsta materija. Dobijeni rastvor je ostavljen da se ohladi na sobnoj temperaturi, dok se sve vreme mućka. Formirao se talog i on je dalje ohlađen u ledenom vodenom kupatilu. Čvrste materije su izolovane filtracijom i oprane sa 5 g ACN-a. Čvrsta materija je ostavljena da se preko noći osuši u vakuumu na 40°C. Dobijeno je 5,52 g čvrste beličaste materije. Analizirana je u XRPD i nađeno je da sadrži tenofovir alafenamid monofumarat, GS-7339 monofumarat i tenofovir alafenamid hemifumarat.
Primer 2: Priprema tenofovir alafenamid hemifumarata metodom selektivne kristalizacije
[0055] 9-[(R)-2-[[[[(S)-1- izopropoksikarbonil)etil]amino]fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenin kao talog u ACN (9,7 kg taloga, 13,8 wt%, diastereometrijska mikstura 1,0 kg (2,10 mol, 1 molski udeo) 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino]fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenina i 0,35 kg 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino]fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenina su ubačeni u reaktor i isprani dihlorometanom (5 kg). Mešavina je koncentrovana pod vakuumom do oko 3 L, sa temperaturom u komori ispod 40°C. Koncentrat je, zatim, zajedno sa ACN (6 kg ), ponovo podvrgnut pari pod vakuumom do 3 L, na temperaturi u komori ispod 40°C. Koncentrat je razređen sa ACN (8,5 kg ) i zagrejan do 40-46°C. Topla mešavina je filtrirana u drugom reaktoru i filtrat je ohlađen do 19-25°C.
[0056] U gore navedeni rastvor ubačena je fumarinska kiselina (0,13 kg; 1,12 mola; 0,542 molskih delova) a zatim ACN (1 kg ), i mešavina je zagrejana do 67-73°C. Topla mešavina je prebačena u reaktor preko polirajućih filtera, i zatim podešena temperatura na 54-60°C. Kristalna zrna (5 g ) hemifumaratnog oblika tenofovir alafenamida su ubačena (npr, mešavina može biti zasejana tenofovir alafenamid hemifumaratom formiranom u Primeru 1 ili naknadnom produkcijom istog), i dobijena mešavina je mešana oko 30 minuta na 54-60°C. Mešavina je hlađena minimum 4 sata do temperature od 0-6°C, a onda mešana na temp 0-6°C minimum 1 sat. Dobijeni talog je filtriran i ispran ohlađenim (0-6°C) ACN-om (2 kg ). Proizvod je sušen pod vakuumom na temp ispod 45°C dok nisu postignuti limiti u gubicima prlikom sušenja (LOD) i limiti u organskim nestabilnim nečistoćama (OVI) ( LOD ≤ 1,0%, sadržaj dihlormetana ≤0,19%, sadržaj acetonitrila ≤ 0,19%) da bi se dobilo konačno jedinjenje hemifumaratnog oblika tenofovir alafenamida kao beli, do beličasti, prah (tipičan prinos je oko 0,95 kg). ¹H NMR (400 MHz, d6 DMSO): δ 1,06 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,12-1,16 (m, 9H), 3,77 (dd, J =10,4, 11,6 Hz, 1H), 3,84-3,90 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,14 (dd, J =6,8, 14,8 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,85 (heptet, J =6,0 Hz, 1H), 5,65 (t, J =11,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,05 (d, J =7,6 Hz, 2H), 7,13 (t, J =7,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,29 (t, J =7,6 Hz, 2H), 8,13 (t, J =13,6 Hz, 2H), ³¹P NMR (162 MHz, d6 DMSO): δ 23,3.
Primer 3: Priprema Tenofovir alafenamid hemifumarata
[0057] U reaktor opremljen sa mešačem, ubačeni su 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil] amino]fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenin (10 g), fumarinska kiselina (1,22 g) i ACN (100 ml). Mešavina je zagrejana do 70-75°C, da bi se rastvorila čvrsta materija. Sve nerastvorene čestice uklonjene su filtracijom kroz kertridž filter. Filtrirani rastvor je ohlađen do 60-65°C, i zasejan sa 1% ( težinski ) tenofovir alafenamid hemifumarata. Talog je ostavljen da sazri 30 minuta i hlađen 2 sata do 0-5°C. Ta temperatura je održavana 1-18 sati, i dobijeni talog je filtriran i opran sa 2 ml hladnog ACN-a (0-5°). Čvrste materije su osušene pod vakuumom na 50°C, da bi se dobio hemifumaratni oblik tenofovir alafenamida, sa dole opisanim karakteristikama.
Karakterizacija Tenofovir alafenamid hemifumarata iz Primera 3
[0058] Tenofovir alafenamid hemifumarat iz Primera 3, sastoji se od 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino]fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenina i ekvivalentne polovine fumarinske kiseline. Tenofovir alafenamid hemifumarat je anhidrovan, nehigroskopan i na DSC ima početnu endotermnu reakciju na oko 131°C.
Rendgenski difraktogram
[0059] XRPD uzorak tenofovir alafenamid hemifumarata je dobijen pod sledećim eksperimentalnim uslovima: 45 KV, 45 mA, Kα1=1,5406 Å, opseg skeniranja 2-40°, veličina koraka 0,0084°, vreme računanja: 8,25 s. XRPD uzorak tenofovir alafenamid hemifumarata je prikazan na Slici 1. Karakteristični pikovi uključuju: 6,9 ± 0,2°, 8,6 ± 0,2°, 10 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 12,2 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, 16,3 ± 0,2°, 20,2 ± 0,2° i 20,8 ± 0,2°.
Rendgenska difrakcija pojedinačnog kristala
[0060] Veličina kristala je bila 0,32 x 0,30 x 0,20 mm³. Uzorak je držan na 123 K, i podaci su sakupljeni koristeći izvor zračenja talasne dužine 0,71073 Å, u θ opsegu od 1,59 do 25,39°. Uslovi i podaci, dobijeni rendgenskom difrakcijom kristala, prikazani su u Tabeli 1.
Tabela 1. Rendgenska difrakcija pojedinačnog kristala
DSC Analiza
[0061] DSC analiza je sprovedena korišćenjem 2,517 mg tenofovir alafenamid hemifumarata. On je zagrevan 10°C / min u rasponu od 40-200°C. Početna endotermna reakcija je bila na oko 131°C (Slika 2).
TGA podaci
[0062] TGA podaci su dobijeni korišćenjem 4,161 mg tenofovir alafenamid hemifumarata. On je zagrevan 10°C / min u rasponu od 25-200°C. Uzorak je izgubio 0,3% težine pre topljenja (Slika 3). Utvrđeno je da je to anhidrovani oblik. DVS Analiza
[0063] DVS analiza je sprovedena korišćenjem 4,951 mg tenofovir alafenamid hemifumarata. Materijal je držan na 25°C u azotu, pri vlažnosti u opsegu od 10% do 90% relativne vlažnosti; svaki korak je uravnotežavan 120 minuta. Izotermna kriva sorpcije je prikazana na Slici 4. Ustanovljeno je da je materijal nehigroskopan, i da apsorbuje 0,65 % vode, pri relativnoj vlažnosti od 90%.
Prečišćavanje diastereomernih nečistoća
[0064] U prethodnoj sintezi tenofovir alafenamida, jedna od glavnih nečistoća je diastereomer 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(izopropoksikarbonil)etil]amino]fenoksifosfinil]metoksi]propil]adenin. Hemifumaratni oblik tenofovir alafenamida iz Primera 3, ima izuzetnu sposobnost da očisti diastereomernu nečistoću, u poređenju sa sposobnošću monofumaratnog oblika ( opisanog u SAD patentnoj prijavi pod brojem 7,390,791). Podaci u Tabeli 2 (dole), pokazuju da je tenofovir alafenamid hemifumarat ( serija 2 ) očistio diastereomernu nečistoću na manje od jedne desetine početne koncentracije, dok je monofumaratni oblik tenofovir alafenamida ( serija 1 ) samo neznatno očistio nečistoću.
Tabela 2. Poređenje sposobnosti čišćenja
Hemijska stabilnost
[0065] Hemijska stabilnost hemifumaratnog oblika tenofovir alafenamida upoređena je sa monofumaratnim oblikom. Kao što je prikazano u Tabeli 3 (dole), pod identičnim uslovima, hemifumaratni oblik tenofovir alafenamida je stabilniji i pokazao je bolju stabilnost prilikom dugotrajnog čuvanja, sa značajno manjom degradacijom (% totalne degradacije produkta), nego monofumaratni oblik. Uslovi koji su se procenjivali, uključuju temperaturu, relativnu vlažnost (RH), i da li je posuda sa poklopcem bila zatvorena ili otvorena.
Tabela 3. Poređenje hemijske stabilnosti
Termodinamička stabilnost
[0066] Skrining stabilnosti tenofovir alafenamid hemifumarata pokazao je da je termodinamički stabilan u većini rastvarača, kao što su ACN, toluen, etil acetat, metil tert-butil etar (MTBE), aceton, THF, i 2 metil THF. Sličan skrining stabilnosti monofumaratnog oblika, pokazao je da ovaj oblik nije termodinamički stabilan u prethodno nabrojanim rastvaračima. Kada je rastvoren u ovim rastvaračima, monofumaratni oblik tenofovir alafenamida se, u THF-u i u 2 metil THF-u, u potpunosti pretvara u hemifumaratni oblik, a delimično se pretvara u hemifumaratni oblik kada je rastvoren u ACN-u, etil acetatu, MTBE-u i acetonu, kao i na sobnoj temperaturi.
Termička stabilnost
[0067] Kao što je prikazano u podacima dobijenim na DSC-u, hemifumaratni oblik tenofovir alafenamida ima tačku topljenja za oko 10°C višu od monofumaratnog oblika, što ukazuje da hemifumaratni oblik ima poboljšanu termičku stabilnost u poređenju sa monofumaratnim oblikom.
[0068] Ovaj pronalazak je opisan pozivajući se na razne specifične i prioritetne primene i tehnike. Međutim, trebalo bi da bude jasno da mnoge varijacije i modifikacije mogu biti izvedene, a da se pri tom ostane u okviru patentnih zahteva.

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Tenofovir alafenamid hemifumarat.
2. Tenofovir alafenamid hemifumarat prema patentnom zahtevu 1, u kome je odnos fumarinske kiseline prema tenofovir alafenamidu: 0,5 ± 0,1.
3. Tenofovir alafenamid hemifumarat prema patentnom zahtevu 2, u kome je odnos fumarinske kiseline prema tenofovir alafenamidu: 0,5 ± 0,05.
4. Tenofovir alafenamid hemifumarat prema patentnom zahtevu 2, u kome je odnos fumarinske kiseline prema tenofovir alafenamidu: 0,5 ± 0,01.
5. Tenofovir alafenamid hemifumarat prema patentnom zahtevu 1, u kome uzorak na rendgenskom difraktogramu (XRPD) uključuje 2θ vrednosti 6,9 ± 0,2° i 8,6 ± 0,2°, kada je mereno koristeći zračenje koje ima talasnu dužinu 1,5406 Å.
6. Tenofovir alafenamid hemifumarat prema patentnom zahtevu 5, u kome uzorak na rendgenskom difraktogramu (XRPD) uključuje 2θ vrednosti 6,9 ± 0,2°, 8,6 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2° i 20,2 ± 0,2°, kada je mereno koristeći zračenje koje ima talasnu dužinu 1,5406 Å.
7. Hemifumarat prema patentnom zahtevu 1, koji, na diferencijalnom skenirajućem kalorimetru (DSC), ima početak endotermne reakcije na: 131 ± 2°C.
8. Hemifumarat prema patentnom zahtevu 7, koji, na diferencijalnom skenirajućem kalorimetru (DSC), ima početak endotermne reakcije na 131 ± 1°C.
9. Farmaceutska kompoziija koja uključuje hemifumarat prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 8 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
10. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9, koja, dalje, uključuje dodatni terapijski agens; opciono, pri čemu je dodatni terapijski agens izabran iz grupe koja se sastoji od jedinjenja inhibitora proteaze virusa humane imunodeficijencije (HIV), nenukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, nukleotidnih inhibitora HIV reverzne transkriptaze, inhibitora HIV integraze i CCR5 inhibitora.
11. Metod za pripremu farmaceutske kompozicije, koja uključuje kombinovanje hemifumarata, prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 8, i farmaceutski prihvatljivog ekscipijenta, da bi se dobila ta farmaceutska kompozicija.
12. Metod za pripremu tenofovir alafenamid hemifumarata koja uključuje podvrgavanje rastvora, koji sadrži: a) odgovarajući rastvarač; b) fumarinsku kiselinu; c) tenofovir alafenamid; i d) jedno ili više zrna tenofovir alafenamid hemifumarata, uslovima koji obezbeđuju kristalizaciju fumarinske kiseline i tenofovir alafenamida; opciono, pri čemu rastvor uključuje acetonitril; ili, pri čemu je rastvor podvrgnut temperaturama u opsegu od oko 0°C do oko 75°C.
13. Hemifumarat prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 8, ili kompozicija iz bilo kog od patentnih zahteva od 9 do 10, za upotrebu u medicinskoj terapiji.
14. Hemifumarat prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 8, ili kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 9 do 10, za upotrebu u: profilaktičkom ili terapijskom tretmanu HIV infekcije.
15. Hemifumarat prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 8, ili kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva od 9 do 10, za upotrebu u: profilaktičkom ili terapijskom tretmanu HBV infekcije.
RS20161018A 2011-08-16 2012-08-15 Tenofovir alafenamid hemifumarat RS55353B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161524224P 2011-08-16 2011-08-16
EP12753867.6A EP2744810B2 (en) 2011-08-16 2012-08-15 Tenofovir alafenamide hemifumarate
PCT/US2012/050920 WO2013025788A1 (en) 2011-08-16 2012-08-15 Tenofovir alafenamide hemifumarate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS55353B1 RS55353B1 (sr) 2017-03-31
RS55353B2 true RS55353B2 (sr) 2023-11-30

Family

ID=46785793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161018A RS55353B2 (sr) 2011-08-16 2012-08-15 Tenofovir alafenamid hemifumarat

Country Status (41)

Country Link
US (2) US8754065B2 (sr)
EP (3) EP3831832A1 (sr)
JP (5) JP5651275B2 (sr)
KR (1) KR101612642B1 (sr)
CN (2) CN110343135A (sr)
AP (1) AP3639A (sr)
AR (1) AR087546A1 (sr)
AU (1) AU2012296622C1 (sr)
BR (1) BR112014003420B1 (sr)
CA (1) CA2845553C (sr)
CL (1) CL2014000370A1 (sr)
CO (1) CO6880063A2 (sr)
CR (1) CR20140072A (sr)
CY (1) CY1118385T1 (sr)
DK (1) DK2744810T4 (sr)
EA (1) EA027768B1 (sr)
EC (1) ECSP14013206A (sr)
ES (1) ES2608871T5 (sr)
FI (1) FI2744810T4 (sr)
HR (1) HRP20161696T4 (sr)
HU (1) HUE031253T2 (sr)
IL (2) IL230949A (sr)
IN (1) IN2014DN01012A (sr)
LT (1) LT2744810T (sr)
MA (1) MA35350B1 (sr)
MD (1) MD4508C1 (sr)
ME (1) ME02612B (sr)
MX (1) MX336627B (sr)
PE (1) PE20141328A1 (sr)
PH (1) PH12014500349A1 (sr)
PL (1) PL2744810T5 (sr)
PT (1) PT2744810T (sr)
RS (1) RS55353B2 (sr)
SG (1) SG2014011548A (sr)
SI (1) SI2744810T2 (sr)
SM (2) SMT201600476T1 (sr)
TW (1) TWI516499B (sr)
UA (1) UA115311C2 (sr)
UY (1) UY34262A (sr)
WO (1) WO2013025788A1 (sr)
ZA (1) ZA201400582B (sr)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2608871T5 (es) 2011-08-16 2024-04-04 Gilead Sciences Inc Alafenamide hemifumarate de tenofovir
AR088109A1 (es) 2014-04-11 2014-05-07 Gilead Sciences Inc Metodo para preparar analogos nucleotidicos antivirales
MD20140091A2 (ro) * 2012-02-03 2015-01-31 Gilead Sciences, Inc. Terapie combinată cuprinzând hemifumarat tenofovir alafenamidă şi cobicistat pentru utilizare în tratamentul infecţiilor virale
WO2015040640A2 (en) * 2013-09-20 2015-03-26 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of tenofovir alafenamide or pharmaceutically acceptable salts thereof
TWI660965B (zh) * 2014-01-15 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 泰諾福韋之固體形式
US9463194B2 (en) 2014-02-05 2016-10-11 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with HIV and tuberculosis
CN105085571A (zh) * 2014-05-20 2015-11-25 四川海思科制药有限公司 替诺福韦艾拉酚胺复合物及其制备方法和用途
SG11201701957XA (en) 2014-09-15 2017-04-27 Univ California Nucleotide analogs
CN108191913A (zh) * 2014-11-12 2018-06-22 四川海思科制药有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺晶型a及其制备方法
CN105237571B (zh) * 2014-11-28 2018-03-09 成都苑东生物制药股份有限公司 9‑[(r)‑2‑[[(s)‑[[(s)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的盐
CN104558036A (zh) * 2014-12-11 2015-04-29 杭州和泽医药科技有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法
SG10202105371YA (en) 2014-12-26 2021-07-29 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2016108205A1 (en) * 2015-01-03 2016-07-07 Mylan Laboratories Limited Processes for the preparation of amorphous tenofovir alafenamide hemifumarate and a premix thereof
CN105669751B (zh) * 2015-03-05 2018-09-21 洛阳聚慧医药科技有限公司 非环核苷酸磷酰胺类化合物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用
GB201509431D0 (en) * 2015-06-01 2015-07-15 Equigerminal Sa Antiviral composition
CZ2015384A3 (cs) 2015-06-05 2016-12-14 Zentiva, K.S. Pevné formy Tenofovir alafenamidu
JP2018524308A (ja) * 2015-06-17 2018-08-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド テノホビルアラフェナミドの共結晶、塩および結晶形態
EA201792592A1 (ru) 2015-06-30 2018-06-29 Джилид Сайэнс, Инк. Фармацевтические препараты, содержащие тенофовир и эмтрицитабин
WO2017007701A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral phosphodiamide compounds
MX386992B (es) 2015-08-10 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme Llc Compuestos antivirales de fosfodiamida de éster de beta-aminoácido.
WO2017037608A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tenofovir alafenamide and salts thereof, processes for its preparation and pharmaceutical compositions thereof
PE20181207A1 (es) 2015-11-09 2018-07-23 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana
CN106699812A (zh) * 2015-11-12 2017-05-24 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药的制备和纯化方法
US10745428B2 (en) 2015-12-10 2020-08-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
EP3390413B1 (en) * 2015-12-15 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
PT3411378T (pt) 2016-02-02 2020-07-28 Sandoz Ag Formas cristalinas de monofumarato de tenofovir alafenamida
CN107226826A (zh) * 2016-03-25 2017-10-03 江苏奥赛康药业股份有限公司 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐化合物及其药物组合物
WO2017203395A1 (en) * 2016-05-21 2017-11-30 Shilpa Medicare Limited Crystalline forms of tenofovir alafenamide hemi fumarate
WO2017211325A1 (zh) * 2016-06-05 2017-12-14 上海诚妙医药科技有限公司 富马酸替诺福韦艾拉酚胺盐的新晶型、制备方法及其用途
SI3347352T1 (sl) 2016-08-19 2019-08-30 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske spojine uporabne za profilaktično ali terapevtsko zdravljenje okužbe z virusom HIV
EP3503895B1 (en) 2016-08-25 2021-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral prodrugs of tenofovir
CN107793451A (zh) * 2016-08-30 2018-03-13 江苏奥赛康药业股份有限公司 替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐化合物及其药物组合物
WO2018044822A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Viiv Healthcare Company Combinations and uses and treatments thereof
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
EP3532069A4 (en) 2016-10-26 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIVIRAL ARYL AMID PHOSPHODIAMID COMPOUNDS
CN113072583A (zh) * 2016-11-28 2021-07-06 正大天晴药业集团股份有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的结晶及其制备方法
CN108129514A (zh) * 2016-12-01 2018-06-08 北京美倍他药物研究有限公司 磷酸/膦酸衍生物的单一异构体及其医药用途
CN108070003A (zh) * 2016-12-02 2018-05-25 上海博志研新药物技术有限公司 替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及制备方法和应用
US11123355B2 (en) 2016-12-22 2021-09-21 Idenix Pharmaceuticals Llc Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds
MA47094A (fr) 2016-12-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals Llc Promédicaments d'ester aliphatique antiviral de ténofovir
WO2018113652A1 (zh) 2016-12-23 2018-06-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 核苷磷酸类化合物及其制备方法和用途
WO2018115046A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Sandoz Ag Crystalline solid forms of tenofovir alafenamide
TWI868958B (zh) * 2017-01-31 2025-01-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
WO2018153977A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Hexal Ag Stable composition of tenofovir alafenamide
RU2659388C1 (ru) 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
CN108794530A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 上海医药工业研究院 一种替诺福韦丙酚酰胺盐晶型及其制备方法和用途
CN107445994A (zh) * 2017-05-31 2017-12-08 北京阜康仁生物制药科技有限公司 替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型
RU2662160C9 (ru) 2017-07-03 2018-10-22 Александрович Иващенко Андрей Комбинированный лекарственный препарат для терапии вирусных инфекций
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
CN107522743A (zh) * 2017-09-30 2017-12-29 深圳科兴生物工程有限公司 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺工业化连续生产方法
CN107865874A (zh) * 2017-10-23 2018-04-03 上海博悦生物科技有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物及其制备方法
WO2019084020A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF TREATING PATIENTS CO-INFECTED BY A VIRUS AND TUBERCULOSIS
FI3706762T3 (fi) 2017-12-07 2024-12-13 Univ Emory N4-hydroksisytidiini ja johdannaisia sekä niihin liittyviä virusten vastaisia käyttötapoja
WO2019130354A1 (en) * 2017-12-30 2019-07-04 Cipla Limited Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1- (isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP7083398B2 (ja) 2018-02-15 2022-06-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用
KR102847339B1 (ko) 2018-02-16 2025-08-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
CN108440596B (zh) * 2018-03-22 2020-07-03 科兴生物制药股份有限公司 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的新型制备工艺
WO2019237957A1 (zh) 2018-06-12 2019-12-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 膦酰胺酯化合物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途
CA3103522C (en) 2018-07-16 2023-11-21 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
WO2020018399A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
JP7313438B2 (ja) 2018-09-19 2023-07-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの予防のためのインテグラーゼ阻害剤
LT3938047T (lt) 2019-03-22 2022-10-10 Gilead Sciences, Inc. Tilteliniai tricikliniai karbamoilpiridono junginiai ir jų naudojimas farmacijoje
KR102054104B1 (ko) * 2019-04-30 2019-12-09 유니셀랩 주식회사 신규한 테노포비어 알라펜아미드 염 및 이의 제조방법
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
CN110452268A (zh) * 2019-08-21 2019-11-15 天地恒一制药股份有限公司 一种丙酚替诺福韦半富马酸单晶的制备方法
TW202519228A (zh) 2019-11-26 2025-05-16 美商基利科學股份有限公司 預防hiv之蛋白殼抑制劑
EP4085062A1 (en) 2020-02-20 2022-11-09 Cipla Limited Novel salts and/or co-crystals of tenofovir alafenamide
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
KR20210125298A (ko) 2020-04-08 2021-10-18 주식회사 파마코스텍 테노포비어 알라펜아미드 헤미타르트레이트의 신규한 제조방법
EP4172157B1 (en) 2020-06-25 2025-11-19 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
EP4660325A3 (en) 2020-11-11 2026-02-25 Gilead Sciences, Inc. Methods of identifying hiv patients sensitive to therapy with gp120 cd4 binding site-directed antibodies
US11667656B2 (en) 2021-01-27 2023-06-06 Apotex Inc. Crystalline forms of Tenofovir alafenamide
KR20220141457A (ko) 2021-04-13 2022-10-20 경동제약 주식회사 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
KR20240113832A (ko) 2021-12-03 2024-07-23 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 바이러스 감염 치료용 화합물
PL4445900T3 (pl) 2021-12-03 2025-09-22 Gilead Sciences, Inc. Związki terapeutyczne przeciwko zakażeniu wirusem hiv
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2024006982A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
KR20250052378A (ko) 2022-07-21 2025-04-18 안티바 바이오사이언시즈, 인크. Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태
KR20250051732A (ko) 2022-08-26 2025-04-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 광범위 중화 항체를 위한 투여 및 일정 요법
US20240226130A1 (en) 2022-10-04 2024-07-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
CN121358478A (zh) 2023-04-19 2026-01-16 吉利德科学公司 衣壳抑制剂的给药方案
WO2024249592A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinyl-indazole derivatives as therapeutic compounds for hiv
US20250011352A1 (en) 2023-05-31 2025-01-09 Gilead Sciences, Inc. Solid forms
AU2023460182A1 (en) 2023-07-28 2026-02-05 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
AU2023462614A1 (en) 2023-08-23 2026-03-19 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
WO2025080879A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TW202530227A (zh) 2023-10-11 2025-08-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2025080850A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250230163A1 (en) 2023-12-22 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250289822A1 (en) 2024-03-01 2025-09-18 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
WO2025184609A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2025184447A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
US20260007683A1 (en) 2024-06-14 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5302585A (en) * 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Prag/Praha Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5468768A (en) 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
WO1998004569A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
CN101239989B (zh) 1996-07-26 2012-12-12 吉联亚科学股份有限公司 核苷酸类似物
PT1243590E (pt) 1997-07-25 2005-05-31 Gilead Sciences Inc Composicao de analogos nuclotidicos e metodo de sintese
OA12393A (en) 2000-07-21 2006-04-18 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same.
MY131488A (en) 2002-04-08 2007-08-30 Bristol Myers Squibb Co Low dose liquid entecavir formulations and use
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP2004288898A (ja) * 2003-03-24 2004-10-14 Canon Inc 太陽電池モジュールの製造方法
ECSP045074A (es) 2004-04-22 2004-05-28 Inhibidores hidroxipirimidinona carboxamida n-sustituida de integrasa de vih
EP1758581A1 (en) 2004-05-21 2007-03-07 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents
WO2007013086A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of tenofovir disoproxil fumarate
PT2049506E (pt) 2006-07-07 2015-10-09 Gilead Sciences Inc Moduladores de propriedades farmacocinéticas de agentes terapêuticos
WO2008007392A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of tenofovir
BRPI0807581A2 (pt) 2007-02-23 2014-07-01 Gilead Science, Inc. Moduladores de propriedades farmacocinéticas de produtos terapêuticos
AU2008253803A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Ultimorphix Technolgies B.V. Tenofovir disoproxil hemi-fumaric acid Co-crystal
SI2296633T1 (sl) 2008-05-02 2015-11-30 Gilead Sciences, Inc. Uporaba trdnih nosilnih delcev za izboljšanje predelovalnih sposobnosti farmacevtskega sredstva
SG173544A1 (en) 2009-02-06 2011-09-29 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
NZ610729A (en) 2010-11-19 2015-10-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions comprising rilpivirine hcl and tenofovir disoproxil fumarate
ES2608871T5 (es) 2011-08-16 2024-04-04 Gilead Sciences Inc Alafenamide hemifumarate de tenofovir
AR088109A1 (es) 2014-04-11 2014-05-07 Gilead Sciences Inc Metodo para preparar analogos nucleotidicos antivirales
MD20140091A2 (ro) 2012-02-03 2015-01-31 Gilead Sciences, Inc. Terapie combinată cuprinzând hemifumarat tenofovir alafenamidă şi cobicistat pentru utilizare în tratamentul infecţiilor virale

Also Published As

Publication number Publication date
US20130065856A1 (en) 2013-03-14
JP5956537B2 (ja) 2016-07-27
AU2012296622B2 (en) 2014-09-11
UY34262A (es) 2013-04-05
AU2012296622C1 (en) 2017-02-16
DK2744810T3 (en) 2016-12-05
HRP20161696T4 (hr) 2023-10-13
AP2014007437A0 (en) 2014-02-28
CL2014000370A1 (es) 2014-09-05
SI2744810T2 (sl) 2023-11-30
NZ620421A (en) 2015-05-29
EP2744810B2 (en) 2023-09-13
ECSP14013206A (es) 2014-03-31
TWI516499B (zh) 2016-01-11
SMT201600476B (it) 2017-03-08
DK2744810T4 (da) 2023-11-20
ES2608871T5 (es) 2024-04-04
CO6880063A2 (es) 2014-02-28
RS55353B1 (sr) 2017-03-31
KR101612642B1 (ko) 2016-04-14
MD4508C1 (ro) 2018-03-31
CA2845553C (en) 2019-05-28
MA35350B1 (fr) 2014-08-01
ZA201400582B (en) 2017-11-29
AP3639A (en) 2016-03-13
PH12014500349A1 (en) 2016-04-06
AR087546A1 (es) 2014-04-03
EP2744810B1 (en) 2016-10-05
FI2744810T4 (fi) 2023-11-22
US9296769B2 (en) 2016-03-29
EA201490208A1 (ru) 2014-06-30
HUE031253T2 (en) 2017-07-28
TW201321396A (zh) 2013-06-01
JP2014528924A (ja) 2014-10-30
BR112014003420B1 (pt) 2021-07-20
AU2012296622A1 (en) 2013-05-09
PL2744810T5 (pl) 2024-02-05
LT2744810T (lt) 2016-11-25
CR20140072A (es) 2014-06-19
CN103732594A (zh) 2014-04-16
JP2015038149A (ja) 2015-02-26
IN2014DN01012A (sr) 2015-05-15
IL230949A0 (en) 2014-03-31
CY1118385T1 (el) 2017-06-28
KR20140054068A (ko) 2014-05-08
HRP20161696T1 (hr) 2017-02-24
JP2018065870A (ja) 2018-04-26
UA115311C2 (uk) 2017-10-25
EA027768B1 (ru) 2017-08-31
US8754065B2 (en) 2014-06-17
SMT201600476T1 (it) 2017-03-08
EP3831832A1 (en) 2021-06-09
CA2845553A1 (en) 2013-02-21
HK1199026A1 (en) 2015-06-19
WO2013025788A1 (en) 2013-02-21
EP3070088A1 (en) 2016-09-21
IL230949A (en) 2015-09-24
MX2014001549A (es) 2014-02-27
SI2744810T1 (sl) 2017-01-31
JP2020040972A (ja) 2020-03-19
IL240649A0 (en) 2015-09-24
JP6280162B2 (ja) 2018-02-14
CN110343135A (zh) 2019-10-18
MD20140011A2 (en) 2014-05-31
BR112014003420A2 (pt) 2017-03-01
SG2014011548A (en) 2014-09-26
ME02612B (me) 2017-06-20
PL2744810T3 (pl) 2017-04-28
US20140187773A1 (en) 2014-07-03
PT2744810T (pt) 2016-11-04
ES2608871T3 (es) 2017-04-17
JP5651275B2 (ja) 2015-01-07
MX336627B (es) 2016-01-26
PE20141328A1 (es) 2014-10-04
JP2016169228A (ja) 2016-09-23
MD4508B1 (ro) 2017-08-31
EP2744810A1 (en) 2014-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55353B2 (sr) Tenofovir alafenamid hemifumarat
CN105646584B (zh) 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型及其制备方法和用途
AU2005245834A1 (en) Substantially pure 2-{[2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1h-indole-5-carbonyl]-amino}-3-(phenylpyridin-2-yl-amino)-propionic acid as an ikB kinase inhibitor
HU226563B1 (en) (1s,4r)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9h-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol hemisulfate, process for its production, pharmaceutical compositions of it and intermediates
AU2014271320B2 (en) Tenofovir alafenamide hemifumarate
HK40018109A (en) Tenofovir alafenamide hemifumarate
NZ620421B2 (en) Tenofovir alafenamide hemifumarate
HK1228372A1 (en) Tenofovir alafenamide hemifumarate
JP6421873B2 (ja) テノホビルジソプロキシルの新規塩
HK1199026B (en) Tenofovir alafenamide hemifumarate
HK40051818A (en) Tenofovir alafenamide hemifumarate
OA17070A (en) Tenofovir alafenamide hemifumarate.