KR20220141457A - 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 결정형의 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 말레산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규 결정형은 높은 용해도, 산, 염기, 광 안정성을 가지고, 특히, 막대형의 결정형 모양을 가지면서 정전기력이 거의 없어 높은 압력과 열이 수반되는 타정 공정에서의 제조 용이성이 담보되는 효과를 달성할 수 있어 정제의 제조/대량생산이 용이한 이점이 있다.

Description

신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{NEW CRYSTALLINE FORM OF TENOFOVIR ALAFENAMIDE MALEATE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THEREOF}
본 발명은 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 말레산염 (이하 '테노포비어 알라펜아미드 말레산염')의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 분말 X선 회절 분석에서 4.32°, 6.00°, 7.67°, 8.74°, 10.29°, 13.14° 및 22.08° (각각 ± 0.2°)을 포함하는 2θ 회절각에서 특징적인 피크를 갖는 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 말 레산염의 신규 결정형은 높은 용해도, 산, 염기, 광 안정성을 가지고, 특히, 막대형의 결정형 모양을 가지면서 정전기력이 거의 없어 높은 압력과 열이 수반되는 타정 공정에서의 제조 용이성이 담보되는 효과를 달성할 수 있어 정제의 제조/대량생산이 용이한 이점이 있다.
대한민국 등록특허 제10-0619298호 및 특허 제10-0661153호에서는 하기 화학식 1로 표시되는 뉴클레오타이드 유사 화합물을 개시한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
테노포비어 디소프록실 푸마레이트 또는 비스(POC)PMPA 푸마레이트라고도 불리우는 위 화합물은 항바이러스 활성을 갖는 화합물로 개시되어 있다.
대한민국 등록특허 제10-2033802호는 9-{(R)-2-[((R,S)-{[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노}페녹시포스피닐)메톡시]프로필}아데닌, 즉, 테노포비어 알라펜아미드의 결정화 방법을 개시한다.
대한민국 등록특허 제10-1612642호는 아래 화학식 2로 표시되는 테노포비르 알라펜아미드 헤미푸마레이트를 개시한다.
[화학식 2]
Figure pat00002
국제특허 공개특허공보 제2016/205141호에서는 테노포비어 알라펜아미드의 다양한 염 및 공결정을 개시한다. 본 문헌에는 테노포비어 알라펜아미드 세스퀴푸마레이트의 결정다형과 용매화물을 비롯하여 테노포비어 알라펜아미드 옥살레이트 및 그 결정형, 테노포비어 알라펜아미드 말로네이트 및 그 결정형, 테노포비어 알라펜아미드 L-말레이트 및 그 결정형, 테노포비어 알라펜아미드 사카린 및 그 결정형, 테노포비어 알라펜아미드 말레이트 및 그 결정형, 테노포비어 알라펜아미드 염산염 및 그 결정형, 테노포비어 알라펜아미드 에탄술포네이트 및 그 결정형, 테노포비어 알라펜아미드 벤젠술포네이트 및 그 결정형 등이 개시되어 있다.
대한민국 등록특허 제10-1548724호는 X선 회절분석에서 특정 피크를 나타내는 결정형 테노포비어 디소프록실 유리염기를 개시한다.
대한민국 등록특허 제10-2054104호는 X선 회절분석에서 특정 피크를 나타내는 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 결정형을 개시한다.
그러나, 상기 어떤 문헌에도 본 발명에서 개시하는 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염을 개시하고 있지는 않다.
대한민국 등록특허 제10-0619298호 대한민국 등록특허 제10-0661153호 대한민국 등록특허 제10-2033802호 대한민국 등록특허 제10-1612642호 국제특허 공개공보 제2016/205141호 대한민국 등록특허 제10-1548724호 대한민국 등록특허 제10-2054104호
Antiretroviral activity and metabolism of bis(POC)PMPA, an oral bioavailable prodrug of PMPA (Antiviral Research, Volume 34, Issue 2 49~50)
본 발명의 해결과제는, 테노포비어 알라펜아미드 말레산염을 주성분으로 하는 고형 투여 제형을 제조함에 있어서, 열역학적으로 안정되고, 막대형의 결정형 모양을 가짐으로써 제제화 과정에서 압착 시 정제 펀치 위에서의 점착(눌러 붙음)이 감소되고, 분해율이 적고, 간결화된 제조공정이 가능해서 생산 규모의 확대가 가능한 신규 결정형태의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염을 제공하는 것이다.
분말 X선 회절 분석에서 4.32°, 6.00°, 7.67°, 8.74°, 10.29°, 13.14° 및 22.08°(각각 ± 0.2°)를 포함하는 2θ 회절각에서 특징적인 피크를 갖는 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형에 의하여 상기 과제가 해결된다.
본 발명에 개시된 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 정제와 같은 고체 투여형태를 제조하는데 있어서 다양한 이점을 갖는다. 예를 들어, 처리공정, 취급 및 투여의 용이성을 가지고, 특히 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 예를 들어 응력, 고온 및 습도에 대한 안정성뿐만 아니라 개선된 물리화학적 특성, 예를 들어 우수한 용해도 및 용해속도를 나타내고, 특히, 막대형의 결정형 모양을 가지면서 정전기력이 거의 없어 타정 공정에서 불거지는 문제점 없이 공정 편의성이 극대화된다.
도 1은 본 발명인 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형의 X선 회절 분석의 그래프이다.
도 2는 본 발명인 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형의 DSC 그래프이다.
도 3은 본 발명인 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형의 TGA 그래프이다.
도 4는 본 발명인 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형의 흡습성을 측정한 DVS 그래프이다.
도 5는 비교예 1인 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트의 X선 회절 분석의 그래프이다.
도 6은 본 발명인 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형의 SEM 이미지이다 ((a): 1000X, (b): 5000X).
도 7은 비교예 2인 종래의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 결정의 X선 회절 분석의 그래프이다.
도 8은 비교예 2인 종래의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 결정의 SEM 이미지이다 ((a): 1000X, (b): 5000X, (c): 10000X).
도 9는 본 발명인 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형과 비교예 2인 종래의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 결정의 정전기력 평가 결과이다 (좌측: 비교예 2의 말레산염, 우측: 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 신규 결정형).
특정 화합물에 결정다형이 존재할 지의 여부를 예측하는 구체적인 수단은 존재하지 않는 것으로 알려져 있다. 결정다형이 존재할 개연성이 있고 통상적으로 알려져 있는 방법에 의하여 결정형이 제조될 수 있다고 하여도, 여전히 특정 결정형의 존재가 100% 보장되는 것은 아니고, 특정 결정형의 존재가 확인된 다음에도 측정하기 전에는 그 결정구조를 예측할 수 없다. 즉, 특정 화합물의 결정화에 필요한 정확한 조건은 예측이 불가능하다.(Cruz-Cabeza AZ, et al., 'facts and fictions about polymorphism' Chem Soc Rev. 2015 Dec 7;44(23):8619-35)
결정다형 스크리닝이 제제 개발에 있어서 통상적으로 행해진다는 사실이 특정 효과가 우수한 결정다형을 찾아내는 것이 통상적이라는 의미는 아니다. 결정다형 스크리닝은 용매, 용해도, 용매 혼합물, 가열 및 냉각 프로그램, 화합물 안정성, 사용 가능한 화합물의 양 및 화합물에 대한 일반적인 지식 및 이의 물리적 및 화학적 특성에 기초하여 개별적으로 설계되어야 한다. 구체적으로는, 결정형을 만드는데 있어 용매의 종류, 용매의 조합(혼합비 포함), 냉각 이력(냉각 속도, 냉각 회수, 간격 등 포함), 냉각 시작 온도, 냉각 종결 온도, 농도 등과 같은 수 많은 결정 조건을 어떻게 정하여 수행하고 어떻게 조합할지에 대해서는 통상적 또는 정형적인 지침은 존재하지 않으며, 연구자나 발명자의 반경험적(semi-empirical) 요소에 의지할 수 밖에 없는 실정이다.
본 발명자들은 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형을 개발하였다. 본 발명의 신규 결정형은 습도, 온도, 빛 등의 외부 환경에 장기간 안정할 뿐만 아니라 막대형의 결정형 모양을 가지므로 제제화 공정에서도 큰 이점을 갖는다.
경구투여를 위한 고체 약제학적 제형, 예를 들면, 정제의 형태로 제제를 설계하는 경우 타정공정을 거쳐야만 한다. 그런데, 타정공정에서는 큰 압력과 온도가 수반되게 되며 이 과정에서 예기치 못한 문제점이 발생할 수 있다.
소위 타정상의 장애라고 불리우는 이와 같은 문제점에서는 캡핑(Capping: 정제의 상부 또는 하부의 일부 또는 전부가 모자 모양으로 박리되는 현상) 또는 라미네이팅(Laminating: 정제가 두 개 또는 그 이상의 명확한 층으로 갈라져 줄무니가 생기거나 층상으로 박리되는 현상)등이 포함된다. 나아가, 주성분이 타정시에 발생하는 열에 의하여 그 성상이 변화하여 펀치에 눌러 붙거나 또는 미분이 타정 기계에 끼어 고장을 야기시키는 것 역시 타정상의 장애에 해당한다.
이와 같은 문제점에 대해서는 미분말을 제거하거나 건조조건을 달리하거나 또는 결합제, 활택제의 종류를 변경하거나 타정압력과 타정압을 조정함으로써 해결하고자 하는 시도가 있는데, 이는 주성분의 물성을 조절하지 않은 채 약제학적 수단을 동원하는 것이다.
본 발명자들은 기존에 알려진 테노포비어 알라펜아미드의 말레산염을 비롯한 다양한 염 화합물들을 주성분으로 하는 정제를 제조함에 있어서 대량 생산에 부적합한 문제점이 발생함을 인식하였다. 구체적으로, 유동성(flowability)이 좋지 않고 응집성(cohesive)이 커서 정제 제조시 펀치에 달라붙는 성질이 있으며, 파쇄 강도도 매우 낮음을 발견했다. 특히, 타정공정에 있어서 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 기존 결정형의 경우 정제로 압착하는 과정에서 마찰열에 의하여 기계에 끼어서 고장을 일으키거나 눌러 붙는 현상까지 발생하였고 대량생산에 부적합하다는 사실을 인식하였다.
이에, 본 발명자들은 위와 같은 문제점을 해결하기 위하여 예의 검경한 바 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형을 제공함으로써 위 문제점이 해결된다는 지견을 얻었다. 이하 본 발명에 의한 신규 결정형을 설명한다.
테노포비어 알라펜아미드 말레산염 결정형
본 발명에 의한 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 Cu-Kα 방사선으로 조사 시 4.32°, 6.00°, 7.67°, 8.74°, 10.29°, 13.14° 및 22.08°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는다.
본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 산, 염기, 온도, 자외선 등의 빛, 습도에 대한 안정성이 높고 흡습성이 낮으며, 유동성, 가용성, 용해도, 용출속도 및 생체이용률이 우수하다.
본 발명에 개시된 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 정제와 같은 고체 투여형태를 제조하는데 있어서 다양한 이점을 갖는다. 예를 들어, 처리공정, 취급 및 투여의 용이성을 가지고, 특히 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 예를 들어 응력, 고온 및 습도에 대한 안정성뿐만 아니라 개선된 물리화학적 특성, 예를 들어 우수한 용해도 및 용해속도를 나타내고, 특히, 막대형의 결정형 모양을 가지면서 정전기력이 거의 없어 타정 공정에서 불거지는 문제점 없이 공정 편의성이 극대화된다.
또한, 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 가용성, 용해도, 용출속도 및 생체이용율이 우수하여, 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있고 부작용을 최소화할 수 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명에 의한 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 [도 1]의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼 피크를 나타낼 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 결정형은 10℃/min의 승온속도에서 약 128~132℃에서 DSC(Differential Scanning Calorimetry) 흡열피크를 가지며 이는 용융점을 의미한다 (도 2 참조). 구체적으로, 상기 결정형은 10℃/min의 승온속도에서 131.35±3℃에서 DSC 흡열피크를 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 149.24℃이전에 유의한 중량 손실이 발생하지 않고, 149.24℃이후에 분해가 발생하는 열중량 분석(thermogravimetric analysis; TGA) 곡선을 가질 수 있으며, 구체적으로 [도 3]에 나타낸 바와 같은 TGA 패턴을 가질 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형의 DVS(Dynamic Vapour Sorption; 동적 증기 흡착기)에서는 상대 습도가 증가함에 따라 수분 함유량이 증가하지만 상대 습도가 낮아짐에 따라 부착되었던 수분이 탈착됨에 따라 흡습성에 특별한 문제는 없음을 알 수 있다 (도 4 참조).
본 발명에 있어서, 상기 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 1.06, 1.10-1.12, 3.73-3.80, 3.81-3.87, 3.94, 4.13-4.17, 4.28, 5.60, 6.19, 7.04, 7.11, 7.27, 7.65, 8.17 및 8.19 ppm에서 피크를 갖는 1H NMR 스펙트럼 피크를 나타낼 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 결정형은 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 7.25°, 17.55° 및 23.27° (각각 ± 0.2°) 중 어느 하나 이상에서 추가의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타낼 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
테노포비어 알라펜아미드 말레산염 결정형의 제조방법
본 발명은 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 제조방법으로서, (a) 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌을 유기용매와 혼합하고 가온하여 용해시키거나 교반하는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 반응액에 가온하고 말레산을 적가하는 단계; (c) 상기 단계 (b)의 혼합액을 냉각하는 단계; 및 (d) 상기 단계 (c)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
본 발명의 상기 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형의 제조방법은 공정이 단순하여 대량 생산이 용이하며, 높은 순도의 결정형의 제조가 가능한 이점이 있다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 결정형은 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (테노포비어 알라펜아미드)과 말레산을 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤 및 이의 혼합용매와 같은 유기용매에서 반응시킨 후 냉각하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 유기용매로서 아세토니트릴을 사용하는 경우의 반응온도는 35~40℃가 바람직하며, 아세톤을 사용하는 경우에는 30~40℃가 바람직하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 (b)의 말레산은 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌에 대하여 1.0 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 가온하는 온도는 반응 유기 용매의 30 내지 40℃에서 수행할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 건조시 막대형의 결정형 모양을 갖는다. 결정형의 모양이 바늘형(needle)인 경우에는 정제 제조에 바람직하지 않다고 알려져 있는데, 그 이유는 바늘형은 막대형인 경우보다 비표면적이 넓어 응집성이 강하고 유동성이 좋지 않아 정제 형태로 제조시 펀치에 달라붙는 현상 등이 나타나기 때문이다. 막대형 결정은 다른 염의 결정형 이나 무정형에 비해 우수한 제조용이성을 부여한다.
HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 치료 또는 예방용 약제학적 조성물
본 발명은 상기 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 결정형을 유효성분으로 포함하는 뉴클레오타이드 아날로그 역전사효소 및 HBV 폴리머라아제 억제제로서 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 말레이트의 신규 결정형은 DNA 바이러스, RNA 바이러스, 헤르페스바이러스(예컨대, CMV, HSV1, HSV2, VZV), 레트로바이러스, 헤파드나바이러스(예컨대, HBV), 유두종바이러스, 한타바이러스, 아데노바이러스 및 HIV로 인한 감염을 비롯하여, 인간 또는 동물의 하나 이상의 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 코, 국소(안구, 협측, 및 설하 포함), 질, 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내, 및 경막외 포함)를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 경구로 투여되지만, 위에 언급된 다른 경로 중 어떤 것으로도 투여될 수 있다. 이에 따라, 제약 조성물은 경구, 직장, 코, 협측, 설하, 질, 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강 내, 및 경막외 포함) 투여를 비롯하여, 국소 또는 전신 투여에 대해 적합한 것을 포함한다. 제형은 단위 투여 형태이고 제약 업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조된다. 경구 요법 투여의 경우, 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 하나 이상의 부형제와 조합된 정제를 비롯한 약제학적 조성물의 형태로 사용된다.
테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체/부형제, 및 임의로 다른 치료 성분을 포함할 수 있다.
이와 같은 담체, 부형제에는 히드록시프로필 셀룰로스, 포비돈, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 결합제, 미세결정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 전분, 만니톨, 또는 락토스 1수화물과 같은 희석제, 크로스카르멜로스 나트륨, 가교결합된 포비돈, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트과 같은 붕해제, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 다른 금속 스테아레이트와 같은 활택제 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
<실시예>
이하 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다. 이하의 실시예는 본 발명의 권리범위를 제한하는 것이 아니라 본 발명의 구현되는 최적의 양태를 설명하는 것이다.
반응에 사용한 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 (테노포비어 알라펜아미드 유리염기)는 대한민국 등록특허 제10-2033802호의 실시예 조건으로 제조하였다.
실시예 1: 신규 결정형의 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 말레산염의 제조(테노포비어 알레펜아미드 말레산염의 제조)
47.6 g(0.10 몰)의 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌을 571 mL의 아세토니트릴에 가하고 35~40℃로 가열하여 교반한다. 11.6 g(0.10 몰)의 말레산을 35~40℃에서 투입한다. 생성된 결정을 35~40℃ 유지하면서 1시간 이상 환류 교반한다. 25℃ 이하로 서서히 냉각한 후 생성된 결정을 감압 여과하고 아세토니트릴 95 mL로 세척 후 40∼45℃에서 진공 건조하여 테노포비어 알라펜아미드 50.3 g(수율: 85%)을 얻는다.
순도: 99.95% by HPLC
이성체: 0.02% by HPLC
DSC의 흡열피크: 131.35℃
원소분석(C25H33N6O9P, %): 이론치 C 50.7, H 5.6, N 14.2; 실측치 C 50.4, H 5.7, N 14.12
1H NMR (DMSO, 600MHz, ppm): δ 1.06(d, 3H), 1.10-1.12(m, 9H), 3.73-3.80(m, 1H), 3.81-3.87(m, 2H), 3.94(m, 1H), 4.13-4.17(m, 1H), 4.28(m, 1H), 5.60 (t, 1H), 6.19(s, 2H), 7.04(d, 2H), 7.11(t, 1H), 7.27(t, 2H), 7.65(s, 2H), 8.17(s, 1H), 8.19(s, 1H)
XRD: 4.32°, 6.00°, 7.67°, 8.74°, 10.29°, 13.14° 및 22.08° (각각 ± 0.2°)
실시예 2: 신규 결정형의 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 말레산염의 제조(테노포비어 알레펜아미드 말레산염의 제조)
47.6 g(0.10 몰)의 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌을 571 mL의 아세톤에 가하고 30~35℃로 가열하여 교반한다. 11.6 g(0.10 몰)의 말레산을 35~40℃에서 투입한다. 생성된 결정을 35~40℃ 유지하면서 1시간 이상 환류 교반한다. 25℃ 이하로 서서히 냉각한 후 생성된 결정을 감압 여과하고 아세톤 95 mL로 세척 후 40∼45℃에서 진공 건조하여 테노포비어 알라펜아미드 50.3 g(수율: 88%)을 얻는다.
여기서 순도, 이성체, DSC의 흡열피크, 원소분석, 1H NMR, XRD data는 실시예 1과 동일함.
비교예 1: 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 제조
등록 특허공보 제 10-1612642호를 참조하여 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염을 다음과 같이 제조하였다. 10.0 g(0.02 몰)의 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌, 1.22 g(0.02 몰)의 푸마르산을 100 mL의 아세토니트릴에 가하고 70~75℃로 가열하여 용해시킨다. 임의의 용해되지 않음 미립자를 카트리지 필터를 통한 여과에 의해 제거한다. 여과된 용액을 60~65℃로 냉각하고 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트 1%(중량기준)를 시딩한다. 60~65℃를 유지하면서 30분 동안 환류 교반하고, 2시간에 걸쳐 0~5℃로 서서히 냉각한다. 생성된 결정을 감압 여과하고 차가운 아세토니트릴(0~5℃) 2 mL로 세척 후 50℃에서 진공 건조하여 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트 10.3 g(수율: 92%)을 얻는다
순도: 99.94% by HPLC
이성체: 0.01% by HPLC
DSC의 흡열피크: 135.25℃
원소분석(C23H31N6O7P, %): 이론치 C 51.7, H 5.9, N 5.79; 실측치 C 51.4, H 5.9, N 15.6
1H NMR (DMSO, 600MHz, ppm): δ 1.05(d, 3H), 1.10-1.13(m, 9H), 3.74-3.78(m, 1H), 3.81-3.86(m, 2H), 3.92(m, 1H), 4.11-4.15(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.82(heptet, 2H), 5.62 (t, 1H), 6.62(s, 2H), 7.02(d, 2H), (d, 2H), 7.10(t, 1H), 7.23-7.28(m, 2H), 8.09(s, 1H), 8.13(s, 1H)
XRD: 7.03°, 8.63°, 10.00°, 11.07°, 12.21°, 16.04°, 16.31°, 20.32° 및 20.88° (각각 ± 0.2°)
비교예 2: 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 제조
국제공개특허공보 제2016/192692호를 참조하여 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 아래와 같이 제조하였다.
47.6 g(0.10 몰)의 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌을 476 mL의 아세토니트릴에 가하고 20~25℃로 교반한다. 11.6 g(0.10 몰)의 말레산을 20~25℃에서 투입하고 1시간 이상 교반한다. 25℃ 이하로 서서히 냉각한 후 생성된 결정을 감압 여과하고 아세토니트릴 95 mL로 세척 후 20∼25℃에서 진공 건조하여 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 50.3 g(수율: 84%)을 얻는다.
순도: 99.96% by HPLC
이성체: 0.02% by HPLC
DSC 흡열피크: 126.15℃
원소분석(C25H33N6O9P, %): 이론치 C 50.7, H 5.6, N 14.2; 실측치 C 50.5,H 5.6, N 14.1
1H NMR (DMSO, 600MHz, ppm): δ 1.05(d, 3H), 1.16-1.13(m, 9H), 3.73-3.77(m, 1H), 3.80-3.87(m, 2H), 3.94(m, 1H), 4.13-4.18(m, 1H), 4.30(m, 1H), 5.61 (t, 1H), 6.19(s, 2H), 6.98-7.00(d, 2H), 7.04(d, 2H), 7.12(t, 1H), 7.27(t, 2H), 7.67(s, 2H), 8.17(s, 1H), 8.20(s, 1H)
XRD: 4.64°, 6.84°, 7.83°, 11.17°, 12.62°, 18.12°, 21.07° 및 25.68° (각각 ± 0.2°)
<시험예>
본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염이 의약 용도로 사용가능한지 여부를 판단하기 위하여 다음과 같이 시험을 실시하였다.
시험예 1: 용해도 시험
실시예 1에서 얻어진 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염과 비교예 1의 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 및 비교예 2의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 용해도를 생체내의 다양한 pH 조건을 반영한 pH 1.2, 4.5, 6.8, 및 정제수에서 측정하였고 그 결과를 표 1에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 용해도는 헤미푸마르산염에 비해 최대 6.5배 우수하였고, 종래 기술에서 사용된 말레산염에 비해 최대 1.6배 우수하였다. 대한민국 등록특허 제10-2054104호의 방법으로 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 수용해도가 낮아 약물에 대한 경구 흡수율이 1% 밖에 되지 않는다는 보고가 있다. 이처럼 용해도가 우수하다는 것은 경구투여용 고형제제로의 완제의약품의 제조공정에 있어 특별한 곤란함을 가중하지 않는다는 이점과 수득된 완제의약품을 복용했을 때 생체이용률의 증진을 가져올 수 있다는 이점을 나타낸다. 또한 본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 비교예 1 및 2 에 비해 pH 변화에 대한 고른 용해도를 나타내었는데, 이는 본 발명에 따른 원료를 채택하여 고형의 완제의약품을 구현한 후 경구 복용했을 때 비교예 1 또는 2 의 원료를 채택한 경우에 비해 식전, 식후의 pH 변화에 따른 생체이용률의 차이가 덜할 수 있다는 이점을 나타낸다.
완충용액에서의 포화용해도 (mg/mL)
pH 1.2 pH 4.5 pH 6.8 정제수 평균(Mean)
편차(CV%)
[비교예1]
헤미푸마르산염		 752.77 147.90 123.90 200.72 306.32
(529.25)
[비교예2]
말레산염		 827.45 510.90 516.95 506.88 590.55
(136.82)
[실시예1]
신규 결정형의 말레산염		 763.45 794.64 808.39 675.12 760.40
(51.86)
비교예1 대비 실시예 1의 용해도 동등 5.4 배 우수 6.5 배 우수 3.4 배 우수 2.5 배 우수
비교예2 대비 실시예 1의 용해도 동등 1.6 배 우수 1.6 배 우수 1.3 배 우수 1.3 배 우수
표 1 : 다양한 pH 조건에서의 테노포비어 알라펜아미드의 용해도
시험예 2: 산, 염기 조건에서의 안정성 시험
경구용 제제의 경우 위액의 산성 pH에서 순도가 유지되며 유연물질 생성 비율이 낮은 것이 필수적으로 요구된다. 이에, 실시예 1에서 얻어진 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염과 비교예 1의 헤미푸마르산염 및 비교예 2의 말레산염의 산, 염기 용액에서의 안정성을 HPLC를 이용하여 불순물인 유연물질의 증가량으로 평가하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 비교예 1, 2에 비해 동등하거나 우수하였으며, 특히 산 조건에서는 비교예 1, 2 대비 각각 1.2배, 1.3배 우수하였으므로 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 상기의 조건에서 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있다.
테노포비어 알라펜아미드의 염 유연물질의 양(%)
산(0.1N HCl) 염기(0.03N NaOH)
초기 10분 초기 30분
[비교예1]
헤미푸마르산염		 0.06 12.93 0.06 27.94
[비교예2]
말레산염		 0.04 12.05 0.04 16.43
[실시예1]
신규결정형의 말레산염		 0.05 10.18 0.05 17.22
비교예1 대비 실시예1의 유연물질 비교 - 1.2배 우수 - 1.6배 우수
비교예2 대비 실시예1의 유연물질 비교 - 1.3배 우수 - 동등
표 2 : 산, 염기 조건에서의 테노포비어 알라펜아미드의 안정성
시험예 3: 광 조건에서의 안정성 시험
본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 광에 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 광안정성시험을 원료로 하여 각각 진행하고, 그 결과를 표 3 및 4에 나타내었다.
실시예 1에서 얻어진 테노포비어 알라펜아미드 말레산염을 비교예에서 제조된 종래의 헤미푸마르산염 및 말레산염과 함께 장기간 광 조사하고, 초기, 1주, 2주, 3주, 4주의 시험 결과 안정한 결과를 확인할 수 있었다.
테노포비어 알라펜아미드의 염 유연물질의 양(%)
초기 1주 2주 3주 4주 4주
변화량
[비교예1]
헤미푸마르산염		 99.94 99.93 99.92 99.93 99.91 0.03
[비교예2]
말레산염		 99.96 99.96 99.95 99.95 99.95 0.01
[실시예1]
신규결정형의 말레산염		 99.95 99.94 99.94 99.93 99.94 0.01
표 3 : 광 조건에서의 테노포비어 알라펜아미드 원료의 안정성
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 상기의 조건에서 비교예 1의 헤미푸마르산염에 배해 우수하며 비교예 2의 말레산염과 동등한 광안정성을 나타냄을 알 수 있다.
[열안정성 시험]
실시예 1에서 제조된 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염과 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염, 비교예 2에서 제조된 종래의 테노포비어 알라펜아미드 말라산염의 열안정성을 평가하였다. 그 결과 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 실제 열안정성 확인 시험 결과 안정한 결과를 확인할 수 있었다.
본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염이 열에 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 열안정성 시험을 40℃, 60℃에서 각각 진행하고, 그 결과를 표 4 내지 5에 나타내었다.
시험예 4: 가속 안정성 시험
본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 가속시험 조건 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 가속 안정성시험을 원료로 하여 각각 진행하고, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
원료 물질에 대한 실험은 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산 및 비교예 2의 방법으로 제조한 종래의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염을 대조군으로 하여 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염을 가지고 가속시험(40℃, 상대습도 75%)을 실시하여 HPLC(순도, %)로 분석하여 그 결과를 표 4에 나타내었다.
테노포비어 알라펜아미드의 염 유연물질의 양(%)
초기 1주 2주 3주 4주 4주
변화량
[비교예1]
헤미푸마르산염		 99.94 99.89 99.92 99.87 99.89 0.05
[비교예2]
말레산염		 99.96 99.95 99.94 99.93 99.92 0.04
[실시예1]
신규결정형의 말레산염		 99.95 99.93 99.93 99.92 99.92 0.03
표 4 : 가속 조건(40℃, 상대습도 75%)에서의 테노포비어 알라펜아미드 원료의 안정성
상기 표 4에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 상기의 조건에서 비교예 1, 2 보다 더 안정한 물질임을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 제조공정상 안정성이 있고 취급이 용이하며 대량생산에 매우 유용하다.
시험예 5: 가혹 안정성 시험
본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 가혹시험 조건 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 가혹 안정성시험을 원료로 하여 각각 진행하고, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
원료 물질에 대한 실험은 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산 및 비교예 2의 방법으로 제조한 종래의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염을 대조군으로 하여 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염을 가지고 가혹시험(60℃, 상대습도 75%)을 실시하여 HPLC(순도, %)로 분석하여 그 결과를 표 5에 나타내었다.
테노포비어 알라펜아미드의 염 유연물질의 양(%)
초기 1주 2주 2주 변화량
[비교예1]
헤미푸마르산염		 99.94 99.89 99.84 0.10
[비교예2]
말레산염		 99.96 98.87 97.05 2.91
[실시예1]
신규결정형의 말레산염		 99.95 99.92 99.90 0.05
표 5 : 가혹 조건(60℃, 상대습도 75%)에서의 테노포비어 알라펜아미드 원료의 안정성
상기 표 5에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 상기의 조건에서 비교예 1, 2에 비해 우수한 안정성을 가지며 특히, 비교예 2인 말레산염 보다 매우 우수한 안정성을 가지는 물질임을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 향상된 안정성을 가지며 보다 더 고순도의 우수한 약제로서 환자에게 제공될 수 있다.
시험예 6: 흡습성 분석
본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 상대 습도 조건 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 원료의 DVS 분석을 진행하였고 그 결과를 도 4에 나타내었다.
원료 물질에 대한 실험은 테노포비어 알라펜아미드를 대조군으로 하여 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 100mg을 사용하여 수행하였다. 각각의 물질을 10% 내지 90% 상대 습도 범위의 습도의 질소에서 25℃로 유지하고 각 단계를 120분 동안 평형화 후 분석하여 결과를 표 6에 나타내었다.
상대습도 (%) 테노포비어 알라펜아미드의 염의 질량변화 (%)
[비교예1]
헤미푸마르산염		 [실시예1]
신규 결정형 의 말레산염
10.0 0.0000 0.0000
20.0 0.0435 0.0169
30.0 0.1000 0.0328
40.0 0.1592 0.0515
50.0 0.2271 0.0715
60.0 0.3078 0.0927
70.0 0.3993 0.1144
80.0 0.5033 0.1420
90.0 0.6247 0.1844
표 6 : 상대 습도 10% 내지 90% 에서의 테노포비어 알라펜아미드 원료의 흡습성
상기 표 6에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 상기의 조건에서 비흡습성이고, 90%의 상대습도에서 0.18% 물을 흡수하는 것으로 밝혀졌다. 또한 비교예 1의 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염에 비해 우수한 흡습성을 가짐을 알 수 있다.
시험예 7: 타정상의 장애 평가
본 발명에 따른 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 타정상의 이점을 확인하기 위해, 실시예 1에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 결정형과 비교예 2의 방법으로 제조한 종래의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 SEM 이미지를 확인하였다.
본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 건조시 막대형의 결정형 모양을 가짐을 확인하였지만 (도 6 참조), 비교예 2의 방법으로 제조된 종래의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 바늘형임을 확인하였다 (도 8 참조).
본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 신규 결정형은 막대형의 결정 모양을 가짐으로써 비표면적이 넓어 응집성이 강하고 유동성이 우수하여 정제 형태로 제조시 펀치에 달라붙는 현상이 나타나지 않아 우수한 제조 용이성을 부여할 수 있음을 확인할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 타정상의 이점을 확인하기 위해, 실시예 1에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 결정형과 비교예 2의 방법으로 제조한 종래의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 정전기력을 평가하였다.
본 발명에 따른 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 정전기력이 거의 나타나지 않지만 (도 9의 우측 이미지), 비교예 2의 방법으로 제조한 종래의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염의 경우 정전기력이 매우 높음을 확인하였다 (도 9의 좌측 이미지). 이를 통해, 본 발명에 따른 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 정제로서의 제조에 적합함을 확인하였다.
이상의 시험예를 통해 본 발명에 따른 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염은 제조 또는 보관 조건상 발생할 수 있는 다양한 조건에서 안정성이 우수함이 확인되었으며, 이러한 높은 안정성으로 인해 고순도의 우수한 약제로 환자에게 제공될 수 있으며, 타정상의 장애가 없어 대량으로 정제/경구제로서의 생산이 가능함을 확인하였다.

Claims (10)

  1. 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 4.32°, 6.00°, 7.67°, 8.74°, 10.29°, 13.14° 및 22.08° (각각 ± 0.2°) 중 어느 하나 이상에서 분말 X-선 회절분광도 패턴의 특유의 피크를 나타내는 화학식 3으로 표기 되는 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 말레산염 결정형.
    [화학식 3]
    Figure pat00003
  2. 제 1항에 있어서, 온도 시차 주사 열량(DSC) 분석에서 128~132℃의 흡열피크를 보이는 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 말레산염 결정형.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 결정형은 1.06, 1.10-1.12, 3.73-3.80, 3.81-3.87, 3.94, 4.13-4.17, 4.28, 5.60, 6.19, 7.04, 7.11, 7.27, 7.65, 8.17 및 8.19 ppm에서 피크를 갖는 1H NMR 스펙트럼 피크를 나타내는 것인 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 말레산염 결정형.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 결정형은 2θ로 표시되는 회절 각도로서, 7.25°, 17.55° 및 23.27° (각각 ± 0.2°) 중 어느 하나 이상에서 추가의 분말 X-선 회절분광도 패턴을 나타내는 것인 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 말레산염 결정형.
  5. 신규 결정형의 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 말레산염의 제조방법으로서,
    (a) 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌을 유기용매와 혼합하고 가온하여 용해시키거나 교반하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 반응액에 가온하고 말레산을 적가하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 혼합액을 냉각하는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 생성물을 여과하고 건조하는 단계를 포함하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤 및 이의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 아세토니트릴, 아세톤 및 이의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 단계 (b)의 말레산은 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌에 대하여 1.0 내지 1.5 당량의 몰비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 가온하는 온도는 반응 유기 용매의 30 내지 40℃에서 수행 하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항의 9-[(R)-2-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 말레산염 결정형을 유효성분으로 포함하는 뉴클레오타이드 아날로그 역전사효소 및 HBV 폴리머라아제 억제제로서 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
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