KR102054104B1 - 신규한 테노포비어 알라펜아미드 염 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명자들은 현재 시판되고 있는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 낮은 수용해도 및 1%밖에 되지 않은 경구 흡수율의 문제점을 극복하여 약리적 효과를 높일 수 있는 신규한 염 형태를 개발하기 위해 연구 노력한 결과 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산 보다 수용해도가 240배 증가 된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트로서 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 테노포비어 알라펜아미드 신규한 염 형태인 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염(Tenofovir alafenamide hemifumarate) 은 뉴클레오타이드 아날로그 역전사효소 및 HBV 폴리머라아제 억제제로서 길리어드사이언스에 의해 개발되어 상품명 베믈리디정(vemlidy)으로 판매되고 있으며, HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 약물이다.
테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염는 대한민국 등록특허공보 제 10-0767432호, 대한민국 등록특허공보 제 10-0749160호, 대한민국 등록특허공보 제 10-1612642호에 기재되어 있으며, 화학명 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌의 헤미푸마레이트로 표기되며, 하기 구조식(화학식 1)으로 표현된다.
[화학식 1]
테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 물과 친화적인 구조이지만 수용해도가 0.236 mg/mL밖에 되지 않아 약물에 대한 경구 흡수율이 1% 밖에 되지 않는다는 보고가 있다.
따라서 이를 개선하기 위한 새로운 테노포비어 알라펜아미드 염형태의 개발이 매우 필요하다.
또한 이와 같은 노력으로 국제공개특허공보 WO2016/205141 A1에서 테노포비어 알라펜아미드의 다양한 산부가염 및 공결정들을 개시하고 있지만, 이에 대한 수용해도 데이터는 존재하지 않는다.
따라서 본 발명자들은 수용해도를 높일 수 있는 신규염에 대한 연구를 노력한 결과 나파다실산을 이용하여 현재 보고된 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 수용해도 보다 240배 이상 증가시킬 수 있고, 체내 흡수에 유리한 신규한 염형태인 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트를 개발하였다.
이에 본 발명자들은 테노포비어 알라펜아미드 신규한 염인 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 및 이에 대한 제조방법 그리고 수용해도 결과를 개시하고자 한다.
본 발명자들은 현재 시판되고 있는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 낮은 수용해도 및 1% 밖에 되지 않은 경구 흡수율의 문제점을 극복하여 약리적 효과를 높일 수 있는 신규한 염 형태에 대해 연구를 거듭한 결과 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산 보다 수용해도가 240배 증가될 수 있는 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트를 개발하였다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면 본 발명은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각 7.004±0.2, 7.484±0.2, 8.338±0.2, 8.631±0.2, 8.907±0.2, 9.875±0.2, 10.573±0.2, 10.866±0.2, 11.172±0.2, 11.833±0.2, 12.142±0.2, 12.573±0.2, 13.037±0.2, 14.044±0.2, 14.98±0.2, 15.471±0.2, 15.793±0.2, 16.03±0.2, 16.831±0.2, 17.205±0.2, 17.769±0.2, 18.489±0.2, 19.045±0.2, 19.899±0.2, 20.188±0.2, 21.049±0.2, 21.714±0.2, 22.307±0.2, 22.875±0.2, 23.364±0.2, 23.673±0.2, 24.444±0.2, 24.719±0.2, 25.095±0.2, 26.036±0.2, 26.411±0.2, 26.869±0.2, 27.291±0.2, 27.953±0.2, 28.549±0.2, 29.481±0.2, 30.057±0.2, 30.976±0.2, 31.523±0.2, 32.458±0.2, 32.954±0.2에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표기되는 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 결정을 제공한다.
[화학식 2]
예컨대 본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 1]과 같을 수 있다.
또한 본 발명은 밀폐 팬을 사용한 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 177.20℃±3℃ 및 흡열온도 180.69℃±3℃의 흡열피크를 보이는 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트를 제공한다.
본 발명자들은 종래의 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염이 갖는 낮은 용해도에 의한 1% 밖에 되지 않은 경구 흡수율을 극복하기 위해, 높은 수용해도를 갖고 있어, 경구 흡수율을 개선할 수 있는 신규한 염인 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트를 얻고자 하였다.
그 결과, 본 발명자들은 상술한 장점을 갖는 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레에트를 제조할 수 있는 방법 및 조건들을 개발하였고, 이렇게 하여 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 240배 증가된 수용해도에 의해 경구 흡수율을 증가 시킬 수 있어, 그 자체로서 의약품의 유효성분으로 사용하기에 적합함을 규명하였다.
도 1과 2에서 화학식 2로 표시되는 본 발명의 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염과 상이한 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3과 4에서 화학식 2로 표시되는 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알레판아미드 헤미푸마르산염과 상이한 온도시차열량 분석의 열량곡선을 나타낸다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 도 1에 표시된 X선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 도 3의 온도시차주사(DSC)열량분석의 열량곡선을 갖는다.
본 발명은 현재 시판되고 있는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 낮은 수용해도로 인한 체내 흡수율에 대한 문제점을 극복하고, 열역학적으로 보다 안정한 테노포비어 알라펜아미드 신규한 염 형태로서 의약품 유효성분으로 사용하기 적합하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 신규 염형태인 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 제조방법을 제공한다:
(a) 국내출원번호 10-2019-0045945로 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 메탄올에 용해하고, 나파다실산 1당량을 아세톤, 메탄올, 또는 에탄올에 용해하는 단계를 포함한다.
(b) 상기 단계 (a)의 용액을 혼합하여, 100rpm - 500rpm 으로, 바람직하게 200rpm - 300rpm 또는 더 바람직하게 200rpm으로 교반 하는 단계를 포함한다.
(c) 상기 단계 (b)에서 석출된 결정을 여과하는 단계를 포함한다.
(d) 상기 단계 (c)에서 수득 된 결정을 45도에서 16시간 진공건조 하는 단계를 포함한다.
참고로 국내출원번호 10-2019-0045945호에서는 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 다음과 같이 제조한다.
(a) 테노포비어 알라펜아미드 산부가염을 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 메탄올의 혼합용매에 용해하거나 현탁하고 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 조절한 후 유기층을 분리하는 단계;
(b) 상기 단계 (a) 의 결과물에 흡습제로 황산마그네슘(MgSO4) 또는 황산나트륨(Na2SO4)을 첨가하며 교반하는 단계;
(c) 상기 단계 (b) 의 결과물을 여과한 후 감압 농축 및 건조하는 단계;
(d) 상기 단계 (c) 의 결과물에 아세톤, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 또는 에틸아세테이트의 혼합용매(cosolvent)를 첨가하고, 격렬한 교반 및 선택적 시딩(seeding)을 통하여 결정형 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 수득하는 단계.
예컨대 구체적으로 다음과 같이 제조할 수도 있다.
상온에서 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 20g을 메틸란클로라이드 500mL 와 메탄올 50mL를 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축하였다. 이후 에틸아세테이트 100mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여(에틸아세테이트 20mL로 세척) 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형 12g을 수득하였다.
본 발명의 효과는 아래와 같다.
본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염에 비하여 수용해도가 240배 증가 되어 경구 흡수율을 높일 수 있어, 약학 조성물의 유용한 유효성분으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트염에 비해 체내 흡수율을 높일 수 있기 때문에, 약학 조성물의 유용한 유효성분으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 대한민국 등록특허공보 제10-1612642호 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 3는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 온도 시차주사 열량계 (DSC) 결과를 도시한 것이다.
도 4는 본대한민국 등록특허공보 제10-1612642호 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 온도 시차주사 열량계 (DSC)를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 수소핵자기공명분광 스펙트럼(H-NMR) 결과를 도시한 것이다.
도 6는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 탄소핵자기공명분광 스펙트럼(C-NMR) 결과를 도시한 것이다.
도 7는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 수용해성 결과를 나타낸다.
도 2는 대한민국 등록특허공보 제10-1612642호 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 3는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 온도 시차주사 열량계 (DSC) 결과를 도시한 것이다.
도 4는 본대한민국 등록특허공보 제10-1612642호 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 온도 시차주사 열량계 (DSC)를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 수소핵자기공명분광 스펙트럼(H-NMR) 결과를 도시한 것이다.
도 6는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 탄소핵자기공명분광 스펙트럼(C-NMR) 결과를 도시한 것이다.
도 7는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 수용해성 결과를 나타낸다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[ 실시예 1] 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 신규 결정형 제조 24도에서 국내출원번호 10-2019-0045945로 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 20g을 메탄올 400mL에 용해하였다. 그 후 나파다실산 12.5g을 아세톤 40mL에 용해하였다. 이후 두 용액을 혼합하여 24도에서 2시간 200rpm으로 교반한 후 여과하여 (메탄올 20mL로 세척)테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 13g을 수득하였다.
[ 실시예 2] 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 신규 결정형 제조 24도에서 국내출원번호 10-2019-0045945로 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 20g을 메탄올 400mL에 용해하였다. 그 후 나파다실산 12.5g을 메탄올 60mL에 용해하였다. 이후 두 용액을 혼합하여 24도에서 2시간 200rpm으로 교반한 후 여과하여 (메탄올 20mL로 세척)테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 12.2g을 수득하였다.
[ 실시예 3] 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 신규 결정형 제조 24도에서 국내출원번호 10-2019-0045945로 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 20g을 메탄올 400mL에 용해하였다. 그 후 나파다실산 12.5g을 에탄올 80mL에 용해하였다. 이후 두 용액을 혼합하여 24도에서 2시간 200rpm으로 교반한 후 여과하여 (메탄올 20mL로 세척)테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 13g을 수득하였다.
[
실험예
1] 분말 X-선 회절 (
PXRD
)
PXRD 분석(도 1,2 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35°2θ까지 3°분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.
[
실험예
2] 온도 시차주사
열량법
(
DSC
)
TA사 로 부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 30℃ 에서 300℃까지 10℃/min의 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도3,4 참조)을 수행하였다.
[
실험예
3]
테노포비어
알라펜아미드
헤미나파다실레이트의
용해도 평가
상기 실시예에서 제조한 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 수용해도 및 pH 6.8에서의 용해도를 측정하여 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염과 비교하기 위해 우선 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 10㎍/ml에서 50㎍/ml 까지 농도를 설정하여 10배 희석 한 후 직선성을 나타내었다. 나타낸 직선성에서의 R2=0.993로 신뢰 할 수 있는 수치를 얻었다. 이 직선성을 이용하여 5ml의 water와 pH 6.8 수용액에 고체가 침전 될 때까지 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염과 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트를 투입하였다. 그 후 1시간 교반 한 후 한시간 정치 하였다. 정치 된 용액의 상등액 1ml를 샘플링 한 후 메탄올을 이용하여 10배 희석 한 후 희석 된 용매를 HPLC로 분석한 후 테노포비어 알라펜아미드 피크의 넓이를 이용하여 용해도를 측정하였다. 그 결과를 아래 [표 2]에 정리하였다.
| H2O | pH6.8 | |
| 헤미푸마르산염 | 0.265 mg/ml | 0.278 mg/ml |
| 헤미나파다실레이트 | 62.54 mg/ml | 61.25 mg/ml |
상기 표 2에서 보는 것과 같이 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 수용해도와 비교하였을 때 약 240배 정도 높은 수용해도를 나타내었다. 그리고 육안으로 그 용해성을 확인하기 위해 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염를 각각 60mg/mL로 하여 물에 용해되는지 확인하였다. 그 결과 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 용해되지 않았으며, 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 잘 용해 된다는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 문제점인 체내 흡수를 증가시킬 수 있어 약리적 효과를 개선 시킬 수 있을 것이라 기대한다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (5)
- 삭제
- 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 7.004±0.2, 8.631±0.2, 8.907±0.2, 10.866±0.2, 11.172±0.2, 14.044±0.2, 14.98±0.2 및 21.714±0.2 를 포함하는 2θ회절각에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖고, 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 177.20℃±3℃ 및 흡열온도 180.69℃±3℃의 흡열피크를 보이는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2 로 표기되는 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 결정형.
[화학식 2]
- 제 2 항에 있어서, 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 도1에 표시된 분말 X선 회절패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트.
도 1
- 제 2 항에 있어서, 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 도3에 표시된 온도시차주사 열량분석을 특징으로 하는 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트.
도 3
- 제 2 항에 따른 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 결정형을 주성분으로 하는 클레오타이드 아날로그 역전사효소 및 HBV 폴리머라아제 억제제로서 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
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