WO2020222393A1 - 신규한 테노포비어 알라펜아미드 염 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 테노포비어 알라펜아미드 염 및 이의 제조방법 Download PDF

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WO2020222393A1
WO2020222393A1 PCT/KR2019/018435 KR2019018435W WO2020222393A1 WO 2020222393 A1 WO2020222393 A1 WO 2020222393A1 KR 2019018435 W KR2019018435 W KR 2019018435W WO 2020222393 A1 WO2020222393 A1 WO 2020222393A1
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heminapadacylate
present
crystalline
ray diffraction
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안지훈
고민주
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유니셀랩 주식회사
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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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    • C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
    • C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids

Definitions

  • the present invention relates to tenofovir alafenamide heminapadacylate, a novel salt form of tenofovir alafenamide, and a method for preparing the same.
  • Tenofovir alafenamide hemifumarate is a nucleotide analog reverse transcriptase and HBV polymerase inhibitor that was developed by Gilead Sciences and sold under the brand name vemlidy. It is a useful drug for the treatment of chronic hepatitis B infection.
  • Tenofovir alafenamide hemifumarate is described in Korean Patent Publication No. 10-0767432, Korean Patent Publication No. 10-0749160, and Korean Registered Patent Publication No. 10-1612642, and chemical name 9-[(R) It is represented by the hemifumarate of -2-[[(S)-[[(S)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxyphosfinyl]methoxy]propyl]adenine, and the following structural formula ( It is represented by formula 1).
  • Tenofovir alafenamide hemifumarate has a water-friendly structure, but it has a water solubility of only 0.236 mg/mL, so it is reported that the oral absorption rate for the drug is only 1%.
  • the present inventors intend to disclose a novel salt of tenofovir alafenamide, tenofovir alafenamide heminapadacylate, a method for preparing the same, and results of aqueous solubility.
  • the present inventors have repeatedly studied a novel salt form capable of enhancing the pharmacological effect by overcoming the problems of low water solubility and oral absorption of only 1% of the currently available tenofovir alafenamide hemifumarate.
  • Tenofovir alafenamide heminapadacylate which has a water solubility of 240 times higher than that of nofovir alafenamide hemifumaric acid, was developed.
  • the present invention in powder X-ray diffraction (PXRD) analysis, has 2 ⁇ diffraction angles of 7.004 ⁇ 0.2, 7.484 ⁇ 0.2, 8.338 ⁇ 0.2, 8.631 ⁇ 0.2, 8.907 ⁇ 0.2, 9.875 ⁇ 0.2, 10.573 ⁇ 0.2 , 10.866 ⁇ 0.2, 11.172 ⁇ 0.2, 11.833 ⁇ 0.2, 12.142 ⁇ 0.2, 12.573 ⁇ 0.2, 13.037 ⁇ 0.2, 14.044 ⁇ 0.2, 14.98 ⁇ 0.2, 15.471 ⁇ 0.2, 15.793 ⁇ 0.2, 16.03 ⁇ 0.2, 16.831 ⁇ 0.2, 17.205 ⁇ 0.2, 17.769 ⁇ 0.2, 18.489 ⁇ 0.2, 19.045 ⁇ 0.2, 19.899 ⁇ 0.2, 20.188 ⁇ 0.2, 21.049 ⁇ 0.2, 21.714 ⁇ 0.2, 22.307 ⁇ 0.2, 22.875 ⁇ 0.2, 23.364 ⁇ 0.2, 23.673 ⁇ 0.2, 24.444 ⁇ 0.2 , 24.719 ⁇ 0.2, 25.095 ⁇ 0.2, 26.036 ⁇ 0.2, 26.411 ⁇ 0.2, 26.869
  • the intensity and peak position of the powder X-ray diffraction of one embodiment of tenofovir alafenamide heminapadasylate according to the present invention may be as shown in Table 1 below.
  • the present invention provides tenofovir alafenamide heminapadacylate showing an endothermic peak of 177.20°C ⁇ 3°C and an endothermic temperature of 180.69°C ⁇ 3°C in a temperature differential scanning calorimetry (DSC) analysis using a sealed fan. do.
  • DSC temperature differential scanning calorimetry
  • the present inventors In order to overcome the oral absorption rate of only 1% due to the low solubility of the conventional tenofovir alafenamide hemifumarate, the present inventors have a high water solubility, and are a novel salt that can improve the oral absorption rate. It was intended to obtain nofovir alafenamide heminapadasylate.
  • the present inventors have developed a method and conditions for producing tenofovir alafenamide heminapadasilate having the above-described advantages, and tenofovir alafenamide heminapadacylate prepared in this way is 240 It was found that the oral absorption rate can be increased by the double increased water solubility, so that it is suitable for use as an active ingredient in pharmaceuticals.
  • the crystalline tenofovir alafenamide heminapadacylate of the present invention represented by Chemical Formula 2 in FIGS. 1 and 2 exhibits a different X-ray diffraction pattern from tenofovir alafenamide hemifumarate.
  • Tenofovir alafenamide heminapadacylate of the present invention represented by Chemical Formula 2 in FIGS. 3 and 4 shows a calorific value of tenofovir alepanamide hemifumarate and different temperature differential calorimetry analysis.
  • the crystalline tenofovir alafenamide heminapadacylate of the present invention has an X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1.
  • the crystalline tenofovir alafenamide heminapadacylate of the present invention has a calorific value curve of the temperature differential scanning (DSC) calorimetry of FIG. 3.
  • the present invention overcomes the problem of the absorption rate in the body due to the low water solubility of the currently available tenofovir alafenamide hemifumarate, and is used as a new salt form of tenofovir alafenamide that is more thermodynamically stable and used as a pharmaceutical active ingredient. It is suitable to
  • the present invention provides a method for preparing a novel salt form of tenofovir alafenamide heminapadacylate comprising the following steps:
  • step (b) mixing the solution of step (a) and stirring at 100 rpm-500 rpm, preferably 200 rpm-300 rpm or more preferably 200 rpm.
  • step (c) filtering the crystals precipitated in step (b).
  • step (d) vacuum drying the crystals obtained in step (c) at 45 degrees for 16 hours.
  • tenofovir alafenamide free base is prepared as follows.
  • step (b) adding magnesium sulfate (MgSO 4 ) or sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) as a desiccant to the resultant of step (a) and stirring;
  • step (c) filtering the resultant of step (b) and then concentrating and drying under reduced pressure;
  • step (d) Acetone, isopropanol, ethyl acetate, or a mixed solvent of ethyl acetate was added to the result of step (c), and through vigorous stirring and selective seeding, the crystalline tenofovir alafenamide free base To obtain.
  • Tenofovir alafenamide heminapadacylate according to the present invention has a 240-fold increase in water solubility compared to tenofovir alafenamide hemifumarate, thereby increasing oral absorption, and thus can be used as a useful active ingredient in pharmaceutical compositions. .
  • tenofovir alafenamide heminapadacylate according to the present invention can increase the absorption rate in the body compared to tenofovir alafenamide hemifumarate salt, and thus can be used as a useful active ingredient in pharmaceutical compositions.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of tenofovir alafenamide heminapadacylate prepared according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of tenofovir alafenamide hemifumarate in Republic of Korea Patent Publication No. 10-1612642.
  • DSC temperature differential scanning calorimeter
  • FIG 4 shows a temperature differential scanning calorimeter (DSC) of tenofovir alafenamide hemifumarate in Korean Patent Publication No. 10-1612642.
  • FIG. 5 shows a result of a hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy (H-NMR) of tenofovir alafenamide heminapadacylate prepared according to an embodiment of the present invention.
  • H-NMR hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • C-NMR carbon nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • FIG. 7 shows the results of the water solubility of tenofovir alafenamide free base and tenofovir alafenamide hemifumarate prepared according to an embodiment of the present invention.
  • PXRD analysis (see Figs. 1,2) was performed on an X-ray powder diffractometer (D8 Advance) using Cu K ⁇ radiation.
  • the instrument was equipped with tube power, and the amount of current was set at 45 kV and 40 mA.
  • the divergence and scattering slits were set to 1°, and the light receiving slits were set to 0.2 mm.
  • DSC Q20 obtained from TA company, DSC measurements (see Figs. 3 and 4) were performed in a closed pan at a scan rate of 10°C/min from 30°C to 300°C under nitrogen purification.
  • tenofovir alafenamide heminapadacylate of the present invention exhibited a water solubility that is about 240 times higher than that of tenofovir alafenamide hemifumarate.
  • tenofovir alafenamide heminapadacylate and tenofovir alafenamide hemifumarate of the present invention were each 60 mg/mL and it was confirmed that they are dissolved in water.
  • tenofovir alafenamide hemifumarate was not dissolved, and that the tenofovir alafenamide heminapadasylate of the present invention was well soluble.
  • tenofovir alafenamide heminapadacylate of the present invention can increase absorption in the body, which is a problem of tenofovir alafenamide hemifumarate, thereby improving pharmacological effects.

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Abstract

본 발명자들은 현재 시판되고 있는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 낮은 수용해도 및 1%밖에 되지 않은 경구 흡수율의 문제점을 극복하여 약리적 효과를 높일 수 있는 신규한 염 형태를 개발하기 위해 연구 노력한 결과 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산 보다 수용해도가 240배 증가 된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트로서 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 치료 또는 예방용 약제학적 조성물로 사용될 수 있다.

Description

신규한 테노포비어 알라펜아미드 염 및 이의 제조방법
본 발명은 테노포비어 알라펜아미드 신규한 염 형태인 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염(Tenofovir alafenamide hemifumarate) 은 뉴클레오타이드 아날로그 역전사효소 및 HBV 폴리머라아제 억제제로서 길리어드사이언스에 의해 개발되어 상품명 베믈리디정(vemlidy)으로 판매되고 있으며, HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 약물이다.
테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염는 대한민국 등록특허공보 제 10-0767432호, 대한민국 등록특허공보 제 10-0749160호, 대한민국 등록특허공보 제 10-1612642호에 기재되어 있으며, 화학명 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸]아미노]페녹시포스피닐]메톡시]프로필]아데닌의 헤미푸마레이트로 표기되며, 하기 구조식(화학식 1)으로 표현된다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019018435-appb-I000001
테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 물과 친화적인 구조이지만 수용해도가 0.236 mg/mL밖에 되지 않아 약물에 대한 경구 흡수율이 1% 밖에 되지 않는다는 보고가 있다.
따라서 이를 개선하기 위한 새로운 테노포비어 알라펜아미드 염형태의 개발이 매우 필요하다.
또한 이와 같은 노력으로 국제공개특허공보 WO2016/205141 A1에서 테노포비어 알라펜아미드의 다양한 산부가염 및 공결정들을 개시하고 있지만, 이에 대한 수용해도 데이터는 존재하지 않는다.
따라서 본 발명자들은 수용해도를 높일 수 있는 신규염에 대한 연구를 노력한 결과 나파다실산을 이용하여 현재 보고된 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 수용해도 보다 240배 이상 증가시킬 수 있고, 체내 흡수에 유리한 신규한 염형태인 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트를 개발하였다.
이에 본 발명자들은 테노포비어 알라펜아미드 신규한 염인 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 및 이에 대한 제조방법 그리고 수용해도 결과를 개시하고자 한다.
본 발명자들은 현재 시판되고 있는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 낮은 수용해도 및 1% 밖에 되지 않은 경구 흡수율의 문제점을 극복하여 약리적 효과를 높일 수 있는 신규한 염 형태에 대해 연구를 거듭한 결과 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산 보다 수용해도가 240배 증가될 수 있는 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트를 개발하였다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면 본 발명은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각 7.004±0.2, 7.484±0.2, 8.338±0.2, 8.631±0.2, 8.907±0.2, 9.875±0.2, 10.573±0.2, 10.866±0.2, 11.172±0.2, 11.833±0.2, 12.142±0.2, 12.573±0.2, 13.037±0.2, 14.044±0.2, 14.98±0.2, 15.471±0.2, 15.793±0.2, 16.03±0.2, 16.831±0.2, 17.205±0.2, 17.769±0.2, 18.489±0.2, 19.045±0.2, 19.899±0.2, 20.188±0.2, 21.049±0.2, 21.714±0.2, 22.307±0.2, 22.875±0.2, 23.364±0.2, 23.673±0.2, 24.444±0.2, 24.719±0.2, 25.095±0.2, 26.036±0.2, 26.411±0.2, 26.869±0.2, 27.291±0.2, 27.953±0.2, 28.549±0.2, 29.481±0.2, 30.057±0.2, 30.976±0.2, 31.523±0.2, 32.458±0.2, 32.954±0.2에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표기되는 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 결정을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2019018435-appb-I000002
예컨대 본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 1]과 같을 수 있다.
[표 1]
Figure PCTKR2019018435-appb-I000003
또한 본 발명은 밀폐 팬을 사용한 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 177.20℃±3℃ 및 흡열온도 180.69℃±3℃의 흡열피크를 보이는 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트를 제공한다.
본 발명자들은 종래의 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염이 갖는 낮은 용해도에 의한 1% 밖에 되지 않은 경구 흡수율을 극복하기 위해, 높은 수용해도를 갖고 있어, 경구 흡수율을 개선할 수 있는 신규한 염인 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트를 얻고자 하였다.
그 결과, 본 발명자들은 상술한 장점을 갖는 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레에트를 제조할 수 있는 방법 및 조건들을 개발하였고, 이렇게 하여 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 240배 증가된 수용해도에 의해 경구 흡수율을 증가 시킬 수 있어, 그 자체로서 의약품의 유효성분으로 사용하기에 적합함을 규명하였다.
도 1과 2에서 화학식 2로 표시되는 본 발명의 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염과 상이한 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 3과 4에서 화학식 2로 표시되는 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알레판아미드 헤미푸마르산염과 상이한 온도시차열량 분석의 열량곡선을 나타낸다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 도 1에 표시된 X선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 도 3의 온도시차주사(DSC)열량분석의 열량곡선을 갖는다.
본 발명은 현재 시판되고 있는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 낮은 수용해도로 인한 체내 흡수율에 대한 문제점을 극복하고, 열역학적으로 보다 안정한 테노포비어 알라펜아미드 신규한 염 형태로서 의약품 유효성분으로 사용하기 적합하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 신규 염형태인 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 제조방법을 제공한다:
(a) 국내출원번호 10-2019-0045945로 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 메탄올에 용해하고, 나파다실산 1당량을 아세톤, 메탄올, 또는 에탄올에 용해하는 단계를 포함한다.
(b) 상기 단계 (a)의 용액을 혼합하여, 100rpm - 500rpm 으로, 바람직하게 200rpm - 300rpm 또는 더 바람직하게 200rpm으로 교반 하는 단계를 포함한다.
(c) 상기 단계 (b)에서 석출된 결정을 여과하는 단계를 포함한다.
(d) 상기 단계 (c)에서 수득 된 결정을 45도에서 16시간 진공건조 하는 단계를 포함한다.
참고로 국내출원번호 10-2019-0045945호에서는 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 다음과 같이 제조한다.
(a) 테노포비어 알라펜아미드 산부가염을 메틸렌클로라이드 또는 메틸렌클로라이드와 메탄올의 혼합용매에 용해하거나 현탁하고 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 조절한 후 유기층을 분리하는 단계;
(b) 상기 단계 (a) 의 결과물에 흡습제로 황산마그네슘(MgSO4) 또는 황산나트륨(Na2SO4)을 첨가하며 교반하는 단계;
(c) 상기 단계 (b) 의 결과물을 여과한 후 감압 농축 및 건조하는 단계;
(d) 상기 단계 (c) 의 결과물에 아세톤, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 또는 에틸아세테이트의 혼합용매(cosolvent)를 첨가하고, 격렬한 교반 및 선택적 시딩(seeding)을 통하여 결정형 테노포비어 알라펜아미드 유리염기를 수득하는 단계.
예컨대 구체적으로 다음과 같이 제조할 수도 있다.
상온에서 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 20g을 메틸란클로라이드 500mL 와 메탄올 50mL를 투입하여 용해하였다. 10% 탄산 나트륨 수용액을 투입하여 10분간 교반하면서, pH를 9-10 정도로 맞춘 후 유기층을 분리하였다. 황산마그네슘을 이용하여 유기층의 수분을 제거한 후 여과하고 45도에서 감압농축하였다. 이후 에틸아세테이트 100mL를 투입한 후 상온에서 2시간 교반한 후 여과하여(에틸아세테이트 20mL로 세척) 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 신규 결정형 12g을 수득하였다.
본 발명의 효과는 아래와 같다.
본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염에 비하여 수용해도가 240배 증가 되어 경구 흡수율을 높일 수 있어, 약학 조성물의 유용한 유효성분으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트염에 비해 체내 흡수율을 높일 수 있기 때문에, 약학 조성물의 유용한 유효성분으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 대한민국 등록특허공보 제10-1612642호 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 분말 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 3는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 온도 시차주사 열량계 (DSC) 결과를 도시한 것이다.
도 4는 본대한민국 등록특허공보 제10-1612642호 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 온도 시차주사 열량계 (DSC)를 도시한 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 수소핵자기공명분광 스펙트럼(H-NMR) 결과를 도시한 것이다.
도 6는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 탄소핵자기공명분광 스펙트럼(C-NMR) 결과를 도시한 것이다.
도 7는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 수용해성 결과를 나타낸다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[ 실시예 1] 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 신규 결정형 제조
24도에서 국내출원번호 10-2019-0045945로 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 20g을 메탄올 400mL에 용해하였다. 그 후 나파다실산 12.5g을 아세톤 40mL에 용해하였다. 이후 두 용액을 혼합하여 24도에서 2시간 200rpm으로 교반한 후 여과하여 (메탄올 20mL로 세척)테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 13g을 수득하였다.
[ 실시예 2] 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 신규 결정형 제조
24도에서 국내출원번호 10-2019-0045945로 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 20g을 메탄올 400mL에 용해하였다. 그 후 나파다실산 12.5g을 메탄올 60mL에 용해하였다. 이후 두 용액을 혼합하여 24도에서 2시간 200rpm으로 교반한 후 여과하여 (메탄올 20mL로 세척)테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 12.2g을 수득하였다.
[ 실시예 3] 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 신규 결정형 제조
24도에서 국내출원번호 10-2019-0045945로 제조된 테노포비어 알라펜아미드 유리염기 20g을 메탄올 400mL에 용해하였다. 그 후 나파다실산 12.5g을 에탄올 80mL에 용해하였다. 이후 두 용액을 혼합하여 24도에서 2시간 200rpm으로 교반한 후 여과하여 (메탄올 20mL로 세척)테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 13g을 수득하였다.
[ 실험예 1] 분말 X-선 회절 ( PXRD )
PXRD 분석(도 1,2 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35°2θ까지 3°분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.
[ 실험예 2] 온도 시차주사 열량법 ( DSC )
TA사 로 부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 30℃ 에서 300℃까지 10℃/min의 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도3,4 참조)을 수행하였다.
[ 실험예 3] 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 용해도 평가
상기 실시예에서 제조한 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트의 수용해도 및 pH 6.8에서의 용해도를 측정하여 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염과 비교하기 위해 우선 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염 10㎍/ml에서 50㎍/ml 까지 농도를 설정하여 10배 희석 한 후 직선성을 나타내었다. 나타낸 직선성에서의 R2=0.993로 신뢰 할 수 있는 수치를 얻었다. 이 직선성을 이용하여 5ml의 water와 pH 6.8 수용액에 고체가 침전 될 때까지 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염과 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트를 투입하였다. 그 후 1시간 교반 한 후 한시간 정치 하였다. 정치 된 용액의 상등액 1ml를 샘플링 한 후 메탄올을 이용하여 10배 희석 한 후 희석 된 용매를 HPLC로 분석한 후 테노포비어 알라펜아미드 피크의 넓이를 이용하여 용해도를 측정하였다. 그 결과를 아래 [표 2]에 정리하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2019018435-appb-I000004
상기 표 2에서 보는 것과 같이 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 수용해도와 비교하였을 때 약 240배 정도 높은 수용해도를 나타내었다. 그리고 육안으로 그 용해성을 확인하기 위해 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트와 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염를 각각 60mg/mL로 하여 물에 용해되는지 확인하였다. 그 결과 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염은 용해되지 않았으며, 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 잘 용해 된다는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마르산염의 문제점인 체내 흡수를 증가시킬 수 있어 약리적 효과를 개선 시킬 수 있을 것이라 기대한다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (4)

  1. 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 7.004±0.2, 8.631±0.2, 8.907±0.2, 10.866±0.2, 11.172±0.2, 14.044±0.2, 14.98±0.2 및 21.714±0.2 를 포함하는 2θ회절각에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖고, 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 177.20℃±3℃ 및 흡열온도 180.69℃±3℃의 흡열피크를 보이는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2 로 표기되는 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 결정형.
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2019018435-appb-I000005
  2. 제 1 항에 있어서, 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 도1에 표시된 분말 X선 회절패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트.
  3. 제 1 항에 있어서, 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트는 도3에 표시된 온도시차주사 열량분석을 특징으로 하는 결정형 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트.
  4. 제 1 항에 따른 테노포비어 알라펜아미드 헤미나파다실레이트 결정형을 주성분으로 하는 클레오타이드 아날로그 역전사효소 및 HBV 폴리머라아제 억제제로서 HIV-1 감염 및 만성 B형 간염의 치료에 유용한 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
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