KR100859227B1

KR100859227B1 - 미카놀리드의 유도체, 그의 제조 및 그의 치료상 용도

Info

Publication number: KR100859227B1
Application number: KR1020037009279A
Authority: KR
Inventors: 올리비에 라베른느; 쉬리스토프 랑코; 그레그와르 프르보스; 방 퐁 탕
Original assignee: 소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스.세.에르.아.에스.)
Priority date: 2001-01-12
Filing date: 2002-01-11
Publication date: 2008-09-18
Also published as: TWI293302B; WO2002055523A1; RU2003124760A; JP4418627B2; US6887869B2; DE60209698D1; CN1234711C; CA2433981A1; BR0206311A; NZ526690A; US20040122084A1; AR035681A1; AU2002229870B2; RU2278121C2; ATE319716T1; MXPA03006162A; CN1484646A; KR20030066806A; EP1353926A1; DE60209698T2

Abstract

본 발명은 신규한 미카놀리드 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들의 치료상 용도, 특히 항암제 및 항바이러스제로서의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 하위의 화학식 I₁ 및 I₂에 상응하는 화학식 I의 화합물에 상응한다.

<화학식 I> <화학식 I₁> <화학식 I₂>

상기 식에서, R₁은 H, SR₄ 또는 NR₄R₅을 나타내고; R₂는 SR₆ 또는 NR₆R₇을 나타내고; R₃은 OH, O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇, O(CO)OR ₁₈ 또는 O(CO)NHR₁₈을 나타내고; 라디칼 R₄, R₅, R₁₅ 및 R₁₇은 독립적으로 (특히) 알킬 라디칼을 나타내고, 라디칼 R₅ 및 R₇은 (특히) 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택된 라디칼을 나타내고, 각 라디칼 R₁₄ 및 R₁₈은 독립적으로 (특히) 알킬 또는 시클로알킬 라디칼, 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로알킬 라디칼 중 하나를 나타내며; 다만, 화합물이 하위의 화학식 I₂에 상응하는 경우 R₁은 수소 원자를 나타내지 않는다.

미카놀리드, 항암제, 항바이러스제

Description

미카놀리드의 유도체, 그의 제조 및 그의 치료상 용도 {Mikanolide Derivatives, Their Preparation and Therapeutic Uses}

본 발명의 주제는 미카놀리드 (mikanolide)의 신규 유도체, 그의 제조 방법, 및 특히 항암제, 항균제 및 항바이러스제로서 그의 치료상 용도이다.

미카니아 (Mikania)속의 열대 식물, 예를 들어 미카니아 코르다타 (M. cordata), 미카니아 스칸덴스 (M. scandens) 또는 미카니아 미크란타 (M. micrantha)는 인도, 남아메리카 및 중앙 아메리카의 전통적인 약전의 일부이다. 그와코 (guaco), 베주코 데 핀카 (bejuco de finca), 세푸 (cepu), 리앙느 프랑소아즈 (liane francois), 마타핀카 (matafinca) 또는 베돌린 (vedolin)이라는 명칭으로, 미카니아의 추출물은 항생제 및 항염증제로 사용된다.

미카니아의 추출물로부터 유래된 활성 물질을 단리하여 특성을 분석하였다. 이들은 미카놀리드 및 디히드로미카놀리드 (하기 화학식 중 이들의 구조를 참조), 구체적으로는 스칸데놀리드이다. 이들은, 즉 탄화수소 골격으로 4-이소프로필-1,7-디메틸시클로데칸을 갖는 게르마크레인과 (germacrane family)의 세스퀴테르펜이다 (문헌 [Herz et al., Tetrahedron Lett. (1967) 3111-3115; Kiang et al., Phytochemistry (1968)7: 1035-1037; Cuenca et al., J. Nat. Prod. (1988), 51, 625-626] 참조).

미카놀리드의 추출물에 대한 연구에서는 황색포도상구균 (Staphylococus aureus) 및 칸디다균 (Candida albicans)에 대한 항균성 활성을 보고하고 있다 (문헌 [Facey et al., J. Pharm. Pharmacol. (1999) 51, 1455-1460; Mathur et al., Rev. Latinoam. Quim. (1975), 6, 201-205]). 디히드로미카놀리드에 대해서는 연체동물구제성 (molluscicidal), 살어성 (piscicidal) 및 살균성 활성도 또한 기술되어 있다 (문헌 [Vasquez et al., AG Meeting, Amsterdam, Netherlands, 26-30 July 1999, poster No. 316]).

구조를 밝히려는 목적을 위해, 미카놀리드 및 디히드로미카놀리드의 특정한 간단한 유도체 및 특히, 하기 화합물 A₁ 및 A₂ (식 중, R은 수소 원자 또는 아세틸기임)을 합성하였으며, 이는 문헌 [Herz et al., J. Org. Chem. (1970), 35, 1453-1464]에 기재되어 있다. 그러나, 이들 화합물에 대한 약리학적 활성은 개시되어 있지 않다.

본원 출원인은 최근 PCT 특허 출원 WO 제01/39720호에 미카놀리드 및 디히드로미카놀리드에는 DNA-폴리머라제의 저해와 관련한 항증식성 활성이 있다고 기재하였다. 그러나, 미카놀리드는 매우 수용성이거나 매우 안정성이지 못하지 때문에 약제 용도를 위한 모든 바람직한 물리화학적 특성을 갖지 못하며, 이는 그의 특히 주사형태의 제약 용도를 비교적 어렵게 만든다.

이제, 본원 출원인은 비정상적인 세포 증식으로 인한 질병의 치료, 특히 암, 바이러스성 질병 및 세균성 및 기생충 감염의 치료에 사용될 수 있는 신규한 반합성 미카놀리드 유도체를 개발하였다. 이러한 화합물은 미카놀리드 및 디히드로미카놀리드의 활성과 유사하거나 또는 더욱 큰 활성을 유지하면서 이들보다 용해성 및 안정성이 더욱 양호하다는 이점을 갖는다.

본 발명의 주제는 하위의 화학식 I₁ 및 I₂에 상응하는 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 염이다.

상기 식에서,

R₁은 수소 원자 또는 SR₄ 또는 NR₄R₅ 라디칼을 나타내고;

R₂는 SR₆ 또는 NR₆R₇을 나타내고;

R₃은 OH, O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇, O(CO)OR₁₈ 또는 O(CO)NHR₁₈을 나타내고;

R₄ 및 R₆은 독립적으로 알킬 라디칼, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 알킬, 히드록시 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 아릴기 상에서 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬 라디칼 중 하나를 나타내고,

R₅ 및 R₇은 독립적으로 수소 원자, 알킬 라디칼, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 알킬, 히드록시 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 아릴기 상에서 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬 라디칼 중 하나를 나타내고,

R₄ 및 R₅는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로고리를 형성할 수 있고, 추가의 구성원은 -CR₈R₉-, -NR₁₀-, -O- 및 -S- 라디칼로부터 선택될 수 있되, 상기 헤테로고리내에는 -O- 또는 -S-로부터의 구성원이 하나만 있을 수 있으며,

R₆ 및 R₇은 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로고리를 형성할 수 있고, 추가의 구성원은 -CR₁₁R₁₂-, -NR₁₃-, -O- 및 -S- 라디칼로부터 선택될 수 있되, 상기 헤테로고리내에는 -O- 또는 -S-로부터의 구성원이 하나만 있을 수 있고,

R₈, R₁₀, R₁₁ 및 R₁₃은 각 경우 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,

R₉ 및 R₁₂는 각 경우 독립적으로 수소 원자를 나타내거나, 또는 각각의 R₉ 및 R₁₂가 각각 R₈ 및 R₁₁과 함께, 이들을 보유하는 탄소 원자에 양 끝이 결합되는 -O-(CH₂)₂-O- 라디칼을 형성하되, 상기 라디칼은 NR₄R₅ 또는 NR ₆R₇ 라디칼 하나당 최대 1개만 존재할 수 있거나, 각 경우 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;

R₁₄는 알킬, 시클로알킬 또는 아다만틸 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 니트로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오 또는 페닐 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 아릴 또는 헤테로아릴기 상에서 임의로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 중 하나를 나타내거나; 또는

R₁₄는 R₁₄-COOH가 천연 아미노산 또는 상기 아미노산의 광학 에난티오머를 나타내는 것이고;

R₁₅, R₁₆ 및 R₁₇은 독립적으로 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내고;

R₁₈은 알킬, 시클로알킬 또는 아다만틸 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 니트로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오 또는 페닐 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 아릴 또는 헤테로아릴기 상에서 임의로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼을 나타내며;

다만, 화합물이 하위의 화학식 I₂에 상응하는 경우에는 R₁은 수소 원자를 나 타내지 않는다.

알킬은 달리 상술하지 않는다면 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 달리 상술하지 않는다면 탄소수 3 내지 7의 모노시클릭 탄소계를 의미한다. 할로알킬은 수소 원자 중 하나 이상 (및 임의로는 모두)가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴은 달리 상술하지 않는다면 1개 이상이 방향족 고리인 1 내지 3개의 축합 고리를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭계를 의미하며, 구성하는 고리 중 하나 이상이 1개 이상의 헤테로원자 (O, N 또는 S)를 포함하는 경우 헤테로시클릭이라 한다. 아릴은 달리 상술하지 않는다면 카르보시클릭 아릴 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 의미한다. 할로알킬은 수소 원자 중 하나 이상 (및 임의로는 모두)가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 마지막으로, 할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.

알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬 및 헤테로아르아킬 라디칼은 각각 이들의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아르알킬 라디칼이 상기 표시된 의미를 갖는 알콕시, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬 라디칼을 의미한다.

천연 아미노산은 발린 (Val), 류신 (Leu), 이소류신 (Ile), 메티오닌 (Met), 페닐알라닌 (Phe), 아스파라긴 (Asn), 글루탐산 (Glu), 글루타민 (Gln), 히스티딘 (His), 리신 (Lys), 아르기닌 (Arg), 아스파르트산 (Asp), 글리신 (Gly), 알라닌 (Ala), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 티로신 (Tyr), 트립토판 (Trp), 시스테인 (Cys) 또는 프롤린 (Pro)을 의미한다.

탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 라디칼을 의미한다. 알콕시는 특히 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시 라디칼, 특히 메톡시 및 에톡시 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 의미한다. 할로알킬은 특히 트리플루오로메틸 라디칼을 의미한다. 카르보시클릭 아릴은 특히 페닐, 나프틸 및 페난트릴 라디칼, 바람직하게는 페닐 및 나프틸 라디칼, 더욱 바람직하게는 페닐 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릭 아릴은 특히 피롤릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴 및 퀴놀릴 라디칼, 바람직하게는 푸라닐, 벤조푸라닐, 티에닐 및 벤조티에닐 라디칼을 의미한다. 아르알킬은 특히 펜알킬 라디칼, 바람직하게는 벤질 라디칼을 의미한다. 헤테로아르알킬은 특히 티에닐알킬, 푸라닐알킬, 피롤릴알킬 및 티아졸릴알킬 라디칼 (상기 라디칼의 알킬 라디칼은 바람직하게 메틸 라디칼임), 바람직하게는 티에닐알킬 라디칼 (바람직하게는 티에닐메틸)을 의미한다.

하기 특성 중 적어도 하나 이상을 갖는 화학식 I의 화합물의 바람직하다:

ㆍ 하위의 화학식 I₁에 상응하는 화합물;

ㆍ R₁이 수소 원자 또는 NR₄R₅ 라디칼임;

ㆍ R₂가 NR₆R₇ 라디칼임;

ㆍ R₃이 OH, 또는 O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇ 또는 O(CO)NHR₁₈ 라디칼임.

더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 특성 중 적어도 하나 이상을 가질 것이다:

ㆍ 하위의 화학식 I₁에 상응하는 화합물;

ㆍ R₁이 수소 원자임;

ㆍ R₂가 NR₆R₇ 라디칼임;

ㆍ R₃이 O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇ 또는 O(CO)NHR ₁₈ 라디칼임.

특히, 화학식 I의 화합물은 하기 특성 중 적어도 하나 이상을 가질 것이다:

ㆍ 하위의 화학식 I₁에 상응하는 화합물;

ㆍ R₁이 수소 원자임;

ㆍ R₂가 NR₆R₇ 라디칼, 바람직하게는 R₆ 및 R₇은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택된 NR₆R₇ 라디칼임;

또한, R₂는 매우 바람직하게는 R₆ 및 R₇이 알킬 라디칼인 NR₆R ₇ 라디칼, 특히 R₆ 및 R₇이 메틸 라디칼인 NR₆R₇ 라디칼을 나타낼 것이다. R₃은 매우 바람직하게는 O(CO)NHR₁₈ 라디칼을 나타낼 것이다.

또한, 바람직하게는 R₄는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타낼 것이고, R₅는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타낼 것이거나, 또는 R₄ 및 R₅는 또한 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로고리를 형성할 것이고, 추가의 구성원은 -CR₈R₉-, -NR₁₀-, -O- 및 -S- 라디칼로부터 선택된다. 바람직하게는, R ₈은 각 경우 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (바람직하게는 수소 원자)를 나타낼 것이고, R₉는 각 경우 독립적으로 수소 원자를 나타낼 것이다. 바람직하게는, R₁₀은 각 경우 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타낼 것이다.

또한, 바람직하게 R₆은 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타낼 것이고, R₇은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타낼 것이거나, 또는 R₆ 및 R₇은 또한 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로고리를 형성할 것이며, 추가의 구성원은 -CR₁₁R₁₂-, -NR₁₃-, -O- 및 -S- 라디칼로부터 선택된다. 바람직하게는, R₁₁은 각 경우 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 알콕시카르보닐 라디칼 (바람직하게는 수소 원자)를 나타낼 것이거나, 또는 R₁₁ 및 R₁₂는 함께, 이들을 보유하는 탄소 원자에 양 끝이 결합되는 -O-(CH₂)₂-O- 라디칼을 나타낼 것이다. 바람직하게는, R₁₃은 각 경우 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타낼 것이다.

또한, R₁₄는 바람직하게는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자, 또는 할로알킬 또는 페닐 라디칼로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로알킬 라디칼 중 하나를 나타낼 것이다. 더욱 바람직하게는, R₁₄는 시클로알킬 라디칼, 또는 할로겐 원자, 또는 할로알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 할로알킬 라디칼 중 하나를 나타낼 것이다. 더욱 바람직하게는, R₁₄는 시클로헥실 라디칼이거나, 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 페닐, 티에틸 또는 벤조티에틸 라디칼 중 하나를 나타낼 것이다.

마지막으로, R₁₅, R₁₆ 및 R₁₇은 바람직하게는 알킬 라디칼을 나타낼 것이다. 특히 바람직한 방법에서, R₁₅, R₁₆ 및 R₁₇ 중 하나는 tert-부틸 라디칼을 나타낼 것이고, 다른 2개는 메틸 라디칼을 나타낼 것이다.

마지막으로, R₁₈은 바람직하게는 알킬, 시클로알킬 또는 아다만틸 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타낼 것이다. 더욱 바람직하게는, R₁₈은 시클로알킬 라디칼이거나, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타낼 것이다. 더욱더 바람직하게는, R₁₈은 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐, 티에닐 또는 벤조티에틸 라디칼 중 하나를 나타낼 것이다.

또한, R₄ 및 R₅가 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로고리 를 형성하는 경우, NR₄R₅ 라디칼은 바람직하게 그의 탄소 또는 질소 원자상에서 알킬 라디칼 (바람직하게는 메틸 또는 에틸 라디칼이고, 더욱 바람직하게는 메틸 라디칼)에 의해, 또는 한 탄소 원자에 양 끝이 결합되는 -O-(CH₂)₂-O- 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 피롤릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 라디칼 중 하나를 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R₄ 및 R₅가 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로고리를 형성하는 경우, NR₄R₅ 라디칼은 그의 탄소 또는 질소 원자 상에서 알킬 라디칼 (바람직하게는 메틸 라디칼)에 의해 임의로 치환된 피롤릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 라디칼을 나타낼 것이다.

유사하게는, R₆ 및 R₇이 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로고리를 형성하는 경우, NR₆R₇ 라디칼은 바람직하게는 그의 탄소 또는 질소 원자 중 하나 상에서 알킬 라디칼 (바람직하게는 메틸 또는 에틸 라디칼, 더욱 바람직하게는 메틸 라디칼)에 의해 임의로 치환된, 또는 한 탄소 원자에 양 끝이 결합되는 -O-(CH₂)₂-O- 라디칼에 의해 임의로 치환된 피롤릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R₆ 및 R₇이 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로고리를 형성하는 경우, NR₆R₇ 라디칼은 바람직하게는 그의 탄소 또는 질소 원자 중 하나 상에서 알킬 라디칼 (바람 직하게는 메틸 라디칼)에 의해 임의로 치환된 피롤릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐 라디칼을 나타낸다.

본 발명은 특히 실시예에 기재된 하기 화합물들에 관한 것이다:

- 12-디이소프로필아미노메틸-7-메틸-3,6,10,15-테트라옥사펜타시클로 [12.2.1.0^2,4.0^5,7.0^9,13]헵타데크-1(17)-엔-11,16-디온;

- 12-디메틸아미노-3-디메틸아미노메틸-11-히드록시-8-메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-벤질(메틸)아미노-3-벤질(메틸)아미노메틸-11-히드록시-8-메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-8-메틸-12-모르폴리노-3-모르폴리노메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-디메틸아미노-11-히드록시-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

-11-히드록시-3,8-디메틸-12-피롤리디노-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 에틸 1-[11-히드록시-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,1O]헥사데크-13(16)-엔-12-일]-4-피페리딘카르복실레이트;

- 12-(4-벤질피페리디노)-11-히드록시-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-3,8-디메틸-12-피페리디노-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11. 2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-11-히드록시-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-3,8-디메틸-12-모르폴리노-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11. 2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-(tert-부틸디메틸실록시)-12-디메틸아미노-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 아세테이트;

- 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-11-페닐카르보닐옥시-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔;

- 에틸 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트 라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 카르보네이트;

- 11-히드록시-12-이소부틸술파닐-3-이소부틸술파닐메틸-8-메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-12-이소부틸술파닐-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 벤조에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 아세테이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 시클로헥산카르복실레이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 4-플루오로벤조에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 헵타노에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-티오펜카르복실레이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 3,3-디메틸부타노에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 1-벤조티오펜-2-카르복실레이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-푸로에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 5-니트로-2-푸로에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-티에닐아세테이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 페녹시아세테이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 4-tert-부틸페닐카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 티엔-2-일카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2-메톡시페닐카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노-푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2-(메틸티오)페닐카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2-에톡시페닐카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 티엔-3-일카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 1-벤조티엔-3-일카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노-푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 N-(ter-부톡시카르보닐)글리시네이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 티엔-3-일아세테이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 1-벤조티엔-3-일아세테이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 티오펜-3-카르복실레이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 5-페닐티엔-2-일카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 1-아다만틸카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2-나프틸카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노-푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2-tert-부틸-6-메틸페닐카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노-푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2,5-디메톡시페닐카르바메이트;

및 이들의 염.

본 발명은 특히 하기 화합물에 관한 것이다:

및 이들의 염.

화학식 I의 화합물의 염에서, 화학식 I의 화합물의 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트 및 히드로클로라이드, 특히 실시예에 기재된 것, 즉:

- 11-히드록시-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-12-일(디메틸)암모늄 말레에이트;

- 11-히드록시-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-12-일(디메틸)암모늄 푸마레이트;

- 11-히드록시-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,1O]헥사데크-13(16)-엔-12-일(디메틸)암모늄 메탄술포네이트;

- 11-{[(tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-12-디메틸아미노-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온 히드로클로라이드; 및

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-티오펜카르복실레이트 히드로클로라이드

가 바람직하다.

본 발명의 주제는 또한 하위의 화학식 I'₁ 및 I'₂에 상응하는 화학식 I'의 화합물, 또는 화학식 I'의 화합물의 염이다.

상기 식에서,

R₁은 수소 원자 또는 SR₄ 또는 NR₄R₅ 라디칼을 나타내고;

R₂는 SR₆ 또는 NR₆R₇을 나타내고;

R₃은 OH, O(CO)R₁₄, O(CO)OR₁₄ 또는 OSiR₁₅R₁₆R ₁₇을 나타내고;

R₁₄는 알킬 또는 시클로알킬을 나타내거나, 또는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 니트로, 히드록시 또는 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 그들이 아릴 또는 헤테로아릴기 상에서 임의로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 중 하나를 나타내고;

R₁₅, R₁₆ 및 R₁₇은 독립적으로 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내며;

다만, 화합물이 하위의 화학식 I'₂에 상응하는 경우에는 R₁은 수소 원자를 나타내지 않는다.

본 발명의 주제는 또한 하위의 화학식 I"₁ 및 I"₂에 상응하는 화학식 I"의 화합물, 또는 화학식 I"의 화합물의 염이다.

<화학식 I">

<화학식 I"₁>

<화학식 I"₂>

상기 식에서,

R₁은 수소 원자 또는 SR₄ 또는 NR₄R₅ 라디칼을 나타내고;

R₂는 SR₆ 또는 NR₆R₇을 나타내고;

R₄, R₅, R₆ 및 R₇은독립적으로 수소 원자, 알킬 라디칼, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 알킬, 히드록시 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 아릴기 상에서 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬 라디칼 중 하나를 나타내고;

R₉ 및 R₁₂는 각 경우 독립적으로 수소 원자를 나타내거나, 또는 각각의 R₉ 및 R₁₂가 각각 R₈ 및 R₁₁과 함께, 이들을 보유하는 탄소 원자에 양 끝이 결합되는 -O-(CH₂)₂-O- 라디칼을 형성하되, 상기 라디칼은 NR₄R₅ 또는 NR ₆R₇ 라디칼 하나당 최대 1 개만 존재할 수 있거나, 각 경우 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;

R₁₄, R₁₅, R₁₆ 및 R₁₇은 독립적으로 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 이들의 아릴기 상에서 알킬, 히드록시 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬 라디칼 중 하나를 나타내며;

다만, 화합물이 하위의 화학식 I"₂에 상응하는 경우에는 R¹은 수소 원자를 나타내지 않는다.

본 발명의 화합물은 환자 (예, 인간과 같은 포유동물)에게 치료상 유효량의 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 환자에서 비정상적인 세포 증식을 저해할 수 있다.

화학식 I, I' 또는 I"의 화합물은 항종양 활성을 갖는다. 이들은 환자에게 치료상 유효량의 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 환자에서 종양의 치료에 사용될 수 있다. 종양 또는 암의 예는 식도암, 위암, 소장암, 직장암, 협강암, 인두암, 후두암, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁 경부암, 자궁내막암, 난소암, 전립선암, 고환암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 골암, 결합조직암, 피부암 (예, 흑색종), 눈암, 뇌암 및 중추신경계의 암 뿐만 아니라 갑상선암, 백혈병, 호지킨병, 호지킨병 이외의 림프종, 다발성 골수종 등을 포함한다.

상기는 또한 주혈편모충 (예, 트리파노소마 또는 레슈마니아 감염)의 저해 또는 플라스모디아 (plasmodia) (예, 말라리라)의 저해에 의해 기생충 감염의 치료 뿐만 아니라 바이러스성 감염 및 질병의 치료에도 사용될 수 있다.

이러한 특성들로 인해 본 발명의 화합물들은 제약상 용도에 적합하다. 따라서, 본 발명의 주제는 상기 기재된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 약제로서의 용도이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물들 또는 그들의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 주제는 DNA 폴리머라제를 저해하여 특히 비정상적인 세포 증식 (특히 암 또는 아테롬성 동맥경화증, 전립선 양성 과형성증 및 섬유증)으로 인한 질병 뿐만 아니라 바이러스성 질병 및 기생충성 질병 (특히, 원충류 (예, 말라리아) 또는 원생생물 (예, 아메바에 의해 야기된 질병)로 인한 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다. 마지막으로, 본 발명은 세균 기원 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 기재된 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

제약상 허용되는 염은 특히 무기산의 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 포스페이트, 디포스페이트 및 니트레이트, 또는 유기산의 부가염, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 및 스테아레이트를 의미한다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염이 사용될 수 있을 때, 이들도 또한 본 발명의 범위에 속한다. 제약상 허용되는 염의 다른 예에 대해서는 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 참조한다.

본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 예를 들어 분말, 환약, 과립, 정제, 리포솜, 젤라틴 캡슐 또는 좌약과 같은 고체형일 수 있다. 환약, 정제 또는 젤라틴 캡슐은 환자의 위 내에서의 위산 또는 효소의 작용으로부터 조성물이 소화되지 않고 환자의 소장으로 갈 수 있도록 충분한 시간 동안 상기 조성물을 보호할 수 있는 물질로 코팅될 수 있다. 화합물은 또한 국소적으로 (예를 들어 종양의 정확한 위치에) 투여될 수 있다. 화합물은 또한 서방형 공정에 따라 투여될 수 있다 (예를 들어 서방형 조성물 또는 관류 펌프를 사용함). 적절한 고체 담체는 예를 들어 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 카보네이트, 활석, 당류, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다.

본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 액체형, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 서방형 제형으로 존재할 수 있다. 적절한 액체 담체는 예를 들어 물, 유기 용매, 예를 들어 글리세롤 또는 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 다양한 비율의 물 중 혼합물일 수 있다.

본 발명에 따른 약제의 투여는 국소적, 경구, 비경구 경로에 의해, 근육내 주사 등에 의해 수행될 수 있다.

상기 표시된 질병 또는 장애의 치료에 제공되는 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여 방법, 치료하려는 환자의 연령 및 체중, 및 환자의 상태에 따라 변화되며, 최종적인 결정은 의사 또는 수의사의 참석하에 결정된다. 의사 또는 수의사 의 참석하에 결정된 양을 본 명세서에서는 "치료상 유효한 양"이라고 부른다.

화학식 I의 화합물에 대해 상기 표시된 것과 동일한 문헌은 화학식 I' 또는 I"의 화합물, 화학식 I, I' 또는 I"의 약제, 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 약제 제조에서 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물의 용도에 필요에 따라 변경하여 적용가능하다.

본 발명에 따라, 화학식 I, I' 또는 I"의 화합물은 하기 기재된 공정에 의해 제조될 수 있다.

화학식 I, I' 또는 I"의 화합물 및 이들의 염의 제조

하위의 화학식 I의 화합물의 제조

사례 1: R ₁ = H:

이러한 유형의 화합물의 제조는 하기 반응식 1에 요약한다. 염기의 존재하에서 테트라히드로푸란 또는 아세톤과 같은 불활성 용매 중에서 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 주위 온도에서 1급 또는 2급 아민 HNR₆R₇ 또는 티올 R₆SH와 같은 친핵체를 첨가함으로써 디히드로미카놀리드로부터 상기 화합물을 제조할 수 있다.

R₃이 OH가 아닌 경우, 화학식 R₁₄(CO)-Hal의 화합물 (또는 예를 들어 (R₁₄(CO)₂O)와 같은 동등한 약품), R₁₈O(CO)-Hal, Hal-SiR₁₅R ₁₆R₁₇ 무수물 (Hal은 할로겐 원자를 나타냄) 또는 R₁₈-NCO을 사용하여 두번째 반응을 수행하여 목적하는 최종 화합물을 얻는다. 일반적으로, 상기 반응은 디클로로메탄, 트리클로로에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비양자성 용매 중 바람직하게는 0 ℃ 내지 110 ℃의 온도에서, 임의로는 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 이러한 유형의 반응은 당업자들이 알코올 또는 아민 관능기를 보호하는데 종종 사용하기 때문에 (특히 문헌 [Greene et al., "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd edition, Wiley, New-York, 1991]를 유용하게 참고할 수 있는) 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어 실릴화 반응은, 일반적으로 염기의 존재하에서 비양자성 용매 중 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 실릴 클로라이드를 사용하여 알코올성 화합물을 처리함으로써 수행된다.

R₃ = OCOR₁₄인 화합물을 얻기 위한 또다른 방법은 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC.HCl)와 같은 커플링제의 존재하에서 중간체 알코올을 산 R₁₄-COOH로 처리하는 것을 포함한다.

사례 2: R ₁ = R ₂ ≠H:

염기의 존재하에서 테트라히드로푸란 또는 아세톤과 같은 불활성 용매 중에서 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 주위 온도에서 1급 또는 2급 아민 HNR₆R₇ 또는 티올 R₆SH와 같은 친핵체를 첨가함으로써 미카놀리드로부터 R₁ = R₂ ≠H이고 R₃이 히드록실기인 화학식I₁의 화합물을 제조할 수 있다.

R₃이 OH가 아닌 경우, 화학식 R₁₄(CO)-Hal의 화합물 (또는 예를 들어 (R₁₄(CO)₂O)와 같은 동등한 약품), R₁₈O(CO)-Hal 또는 Hal-SiR₁₅R ₁₆R₁₇ 무수물 (Hal은 할로겐 원자를 나타냄) 또는 R₁₈-NCO을 사용하여 두번째 반응을 수행하여 목적하는 최종 화합물을 얻는다. 상기 반응은 사례 1에 개시된 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있다.

R₃ = OCOR₁₄인 화합물을 얻기 위한 또다른 방법은 디메틸아미노피리딘과 같은 염기 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC.HCl)과 같은 커플링제의 존재하에서 중간체 알코올을 산 R₁₄-COOH로 처리하는 것을 포함한다.

사례 3: R ₁ ≠H 및 R ₁ ≠R ₂

이러한 경우, 화학식 I₂의 화합물을 사례 1에서와 동일하게 반응시켜 R₁ ≠R₂인 목적하는 최종 화합물을 제조한다.

하위의 화학식 I ₂ 의 화합물의 제조:

염기의 존재하에서 테트라히드로푸란 또는 아세톤과 같은 불활성 용매 중에서 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 주위 온도에서 1급 또는 2급 아민 HNR₆R₇ 또는 티올 R₆SH와 같은 친핵체를 첨가함으로써 미카놀리드로부터 하위의 화학식 I₂의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 4).

화학식 I의 화합물의 염:

본 발명의 특정 화합물은 통상적인 방법에 따라 제약상 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. 상기 염에 관해서, 당업자는 유용하게 문헌 [Gould et al., "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 참조할 수 있다.

달리 상술하지 않는다면, 본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 당업계의 일반적인 기술자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게는, 모든 문헌, 특허 출원, 모든 특허 및 본원에 언급된 모든 다른 언급된 문헌은 그 거명에 의해 본원에 포함된다.

하기 실시예들은 상기 공정을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것으로 여겨져서는 안된다.

원칙적으로 실시예에 사용한 명명법은 IUPAC 표준에 따른다. 실시예 1 내지 36에서는 ACD/네임 ^(R) (Name) 소프트웨어 (4.53 버젼)를, 실시예 37 내지 52에서는 ACD/네임 ^(R) 소프트웨어 (5.00 버젼)을 사용하여 결정하였다.

하기 화학식에 표시된 숫자는 실시예 1 내지 36에서 하위의 화학식 I ₁ 및 I ₂ 의 다중고리상의 치환체 -CH ₂ -R ₁ , R ₂ 및 R ₃ 의 위치에 대해 사용한다:

실시예 1 : 12-디이소프로필아미노메틸-7-메틸-3,6,10,15-테트라옥사펜타시클로 [12.2.1.0 ^2,4 .0 ^5,7 .0 ^9,13 ]헵타데크-1(17)-엔-11,16-디온:

디이소프로필아민 (500 μmol; 70 ㎕)을 아세톤 (1 ml) 중 미카놀리드 (100 μmol; 29 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반시킨 후, 감압하에서 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르에 용해하고 여과하여 진공하에서 건조시켰다. 10 mg의 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 2 : 12-디메틸아미노-3-디메틸아미노메틸-11-히드록시-8-메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

디메틸아민 (160 μmol; 80 ㎕; THF 중 2 M)의 용액을 아세톤 (0.3 ml) 중 미카놀리드 (30 μmol; 9 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해하고 여과하여 진공하에서 건조시켰다. 6 mg의 예상 화합물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 3 : 12-벤질(메틸)아미노-3-벤질(메틸)아미노메틸-11-히드록시-8-메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

실시예 2의 화합물의 합성에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 상기 화합물을 얻었다. 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 4 : 11-히드록시-8-메틸-12-모르폴리노-3-모르폴리노메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

실시예 5 : 12-디메틸아미노-11-히드록시-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

디메틸아민 (500 μmol; 250 ㎕; THF 중 2 M)의 용액을 아세톤 (1 ml) 중 디히드로미카놀리드 (100 μmol; 29 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 감압하에서 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르에 용해하고 여과하여 진공하에서 건조시켰다. 25 mg의 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 6 : 11-히드록시-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-12-일(디메틸)암모늄 말레에이트:

아세톤 (0.5 ml) 중 말레산 (0.1 mmol; 11.6 mg)의 용액을 아세톤 (0.5 ml) 중 실시예 5의 화합물 (0.1 mmol; 34 mg)의 용액에 첨가하였다. 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하여 감압하에서 건조시켰다. 24 mg의 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다. 융점: 178.5 ℃

실시예 7 : 11-히드록시-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-12-일(디메틸)암모늄 푸마레이트:

아세톤 (3 ml) 중 푸마르산 (0.1 mmol; 11.6 mg)의 용액을 아세톤 (0.5 ml) 중 실시예 5의 화합물 (0.1 mmol; 34 mg)의 용액에 첨가하였다. 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하여 감압하에서 건조시켰다. 15 mg의 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다. 융점: 159 ℃

실시예 8 : 11-히드록시-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,1O ]헥사데크-13(16)-엔-12-일(디메틸)암모늄 메탄술포네이트:

메탄술폰산 (0.1 mmol; 1 ml; 아세톤 중 0.1 N)의 용액을 아세톤 (2 ml) 중 실시예 5의 화합물 (0.1 mmol; 34 mg)의 용액에 첨가하였다. 침전물을 여과하고 아세톤으로 세척하여 감압하에서 건조시켰다. 24 mg의 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다. 융점: 220 ℃

실시예 9 : 11-히드록시-3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

실시예 5의 화합물의 합성에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 상기 화합물을 얻었다. 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다. 융점: 210 ℃

실시예 10 : 11-히드록시-3,8-디메틸-12-피페리디노-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11. 2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

실시예 5의 화합물의 합성에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 상기 화합물을 얻었다. 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 11 : 에틸 1-[11-히드록시-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-12-일]-4-피페리딘카르복실레이트:

실시예 12 : 12-(4-벤질피페리디노)-11-히드록시-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

실시예 13 : 11-히드록시-3,8-디메틸-12-피페리디노-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

실시예 14 : 12-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-11-히드록시-3,8-디메틸 -5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

실시예 15 : 11-히드록시-3,8-디메틸-12-모르폴리노-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

실시예 16 : 11-(tert-부틸디메틸실록시)-12-디메틸아미노-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

테르부틸디메틸실릴 클로라이드 (80 μmol; 12 mg)을 DMF (0.5 ml) 중 실시예 5의 화합물 (80 μmol; 27 mg) 및 이미다졸 (160 μmol; 11 mg)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 20 시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 물에 이어 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 후 증발시켰다. 이소프로필 아세테이트 및 디클로로메탄 (20/80)의 혼합물을 사용한 실리카 상에서 잔류물을 용리시켰다. 20 mg의 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 17 : 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 아세테이트:

아세트산 무수물 (150 μmol; 15 ㎕)을 피리딘 (0.5 ml) 중 실시예 9의 화합물 (100 μmol; 40 mg)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 20 시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 물에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 얻어진 유기상을 물에 이어 염화나트륨의 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에 건조시키고 여과한 후 증발시켰다. 이소프로필 아세테이트 및 디클로로메탄 (20/80)의 혼합물을 사용한 실리카 상에서 잔류물을 용리시켰다. 16 mg의 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 18 : 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-11-페닐카르보닐옥시-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔:

염화 벤조일 (400 μmol; 46 ㎕)을 피리딘 (0.5 ml) 중 실시예 9의 화합물 (100 μmol; 40 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반시킨 후, 실시예 17의 화합물의 제조와 동일한 방법으로 처리하였다. 25 mg의 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다. 융점: 234 ℃.

실시예 19 : 에틸 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 카르보네이트:

에틸 클로로포르메이트 (300 μmol; 28 ㎕)을 피리딘 (0.5 ml) 중 실시예 9의 화합물 (100 μmol; 40 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반시킨 후, 실시예 17의 화합물의 제조와 동일한 방법으로 처리하였다. 20 mg의 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 20 : 11-히드록시-12-이소부틸술파닐-3-이소부틸술파닐메틸-8-메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

2-메틸-1-프로판티올 (500 μmol; 54 ㎕)을 아세톤 (1 ml) 중 미카놀리드 (100 μmol; 30 mg) 및 디메틸아미노피리딘 (10 μmol; 1.2 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 증발제 거하였다. 잔류물을 에테르에 용해하고, 침전물을 여과하고 에테르로 세척하여 진공하에서 건조시켰다. 35 mg의 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 21 : 11-히드록시-12-이소부틸술파닐-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온:

2-메틸-1-프로판티올 (500 μmol; 54 ㎕)을 아세톤 (1 ml) 중 디히드로미카놀리드 (100 μmol; 30 mg) 및 디메틸아미노피리딘 (10 μmol; 1.2 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르에 용해한 후, 형성된 침전물을 여과하고 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 25 mg의 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 22 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 벤조에이트:

실시예 18의 화합물의 합성에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 상기 화합물 을 얻었다. 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 23 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 아세테이트:

실시예 17의 화합물의 합성에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 상기 화합물을 얻었다. 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 24 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 시클로헥산카르복실레이트:

실시예 18의 화합물의 합성에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 상기 화합물을 얻었다. 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 25 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 4-플루오로벤조에이트:

실시예 26 : 11-{[(tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-12-디메틸아미노-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온 히드로클로라이드:

염산 (0.3 mmol; 0.3 ml; 에테르 중 1 N)의 용액을 아세톤 (2 ml) 중 실시예 16의 화합물 (0.22 mmol: 100 mg)의 용액에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 소량의 아세톤으로 및 에테르로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 70 mg의 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 27 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 헵타노에이트:

실시예 28 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클 로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트:

실시예 29 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-티오펜카르복실레이트:

실시예 30 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 3,3-디메틸부타노에이트:

실시예 31 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 1-벤조티오펜-2-카르복실레이트:

실시예 32 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-푸로에이트:

실시예 33 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 5-니트로-2-푸로에이트:

실시예 34 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-티오펜카르복실레이트 히드로클로라이드:

염산 (0.8 mmol; 0.8 ml; 에테르 중 1 N)의 용액을 아세톤 (4 ml) 중 실시예 29의 화합물 (0.44 mmol: 196 mg)의 용액에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 소량의 아세톤으로 및 에테르로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 180 mg의 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 35 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-티에닐아세테이트:

실시예 36 : 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0 ^2,6 .0 ^8,10 ]헥사데크-13(16)-엔-11-일 페녹시아세테이트:

실시예 37 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 4-tert-부틸페닐카르바메이트:

4-테르부틸페닐이소시아네이트 (250 μmol; 44 mg)을 1,2-디클로로에탄 (10 ml)의 실시예 5의 화합물 (200 μmol; 67 mg)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 60 ℃에서 20 시간 동안 교반시킨 후, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 아세톤 및 디클로로메탄 (20/80)의 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 잔류물을 용리시켰다. 잔류물을 에테르에 용해하고 여과하여 진공하에서 건조시켰다. 36 mg의 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 38 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 티엔-2-일카르바메이트:

실시예 39 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2-메톡시페닐카르바메이트:

실시예 40 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노-푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2-(메틸티오)페닐카르바메이트:

실시예 41 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2-에톡시페닐카르바메이트:

실시예 42 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 티엔-3-일카르바메이트:

실시예 43 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 1-벤조티엔-3-일카르바메이트:

실시예 44 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노-푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 N-(ter-부톡시카르보닐)글리시네이트:

1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (200 μmol; 38 mg), N-테르부틸옥시카르보닐글리신 (200 μmol; 35 mg), 트리에틸아민 (200 μmol; 28 ㎕) 및 디메틸아미노피리딘 (10 μmol; 3 mg)을 디클로로메탄 (5 ml) 중 실시예 5의 화합물 (200 μmol; 60 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반시키고, NaHCO₃의 용액에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물에 이어 염화나트륨의 포화 용액으로 세척한 후, MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증류하여 제거하였다. 아세톤 및 디클로로메탄 (40/60)의 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 잔류물을 용리하였다. 잔류물을 에테르에 용해하고 여과하여 진공하에서 건조시켰다. 25 mg의 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 45 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 티엔-3-일아세테이트:

실시예 44의 화합물 합성에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 상기 화합물을 얻었다. 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 46 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 1-벤조티엔-3-일아세테이트:

실시예 47 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 티오펜-3-카르복실레이트:

실시예 48 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 5-페닐티엔-2-일카르바메이트:

실시예 37의 화합물 합성에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 상기 화합물을 얻었다. 예상 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.

실시예 49 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 1-아다만틸카르바메이트:

실시예 50 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2-나프틸카르바메이트:

실시예 51 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노-푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2-tert-부틸-6-메틸페닐카르바메이트:

실시예 52 : 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노-푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2,5-디메톡시페닐카르바메이트:

본 발명의 화합물에 대한 약리학적 연구

본 발명의 화합물의 유용성은 특히 하기에 대한 화합물의 치료 효과에 의해 증명될 수 있다:

- 대장균의 DNA 폴리머라제의 존재하에서 DNA 단편내로의 ³²P로 표지된 시토 신의 혼입 (무세포계);

- 3 시간에 걸친 분할에서 HT29 종양 세포의 DNA 내로의 트리튬표지 티미딘의 혼입 (세포계): 및

- 2개의 인간 세포주 Mia-Paca2 및 DU146의 증식.

1) 공정

세포주

DU-145 (인간 전립선암 세포), HT29 (결장암) 및 Mia-PaCa2 (인간 췌장암 세포)를 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션 (American Tissue Culture Collection; 미국 매릴렌드주 록빌 소재)로부터 얻었다.

무세포계에서 DNA 폴리머라제의 존재하에서 DNA내로의 데옥시시티딘 5'-[알파 ³² P]-트리포스페이트의 혼입

DNA 폴리머라제 효소의 활성에 의해 뉴클레오티드를 혼입한 DNA 단편에 대해 DNA의 표지를 수행하였다. 상기 뉴클레오티드로부터, dCTP를 방사성 인 (³²P)으로 표지하였다.

플라즈미드 DNA (pc DNA 3, 네덜란드 소재의 인비트로겐 (invitrogen))를 45 ㎕의 TE 용액 (10 mM Tris-HCl, pH 8, 1 mM EDTA) 중 2 ng의 농도로 희석하고, 100 ℃로 10 분 동안 가열함으로써 변성시킨 후, 바로 얼음 중에 넣었다. dATP, dGTP, dTTP, 클레나우 (Klenow) DNA 폴리머라제 효소 및 랜덤 프라이머 (레디프라임 (Rediprime) II 랜덤 프라임 표지 시스템, RPN 1633, RPN 1634, 아머샴 파마 바이 오텍 (Amersham pharmacia biotech))의 완충 용액을 함유하는 튜브에 상기 변성된 DNA를 넣었다. 2 ㎕의 레디뷰 (Redivue) 데옥시시티딘 5'-[알파³²P]-트리포스페이트 (250 μCi 비(比)특이 활성, 프랑스 오르세이 소재의 아머샴 (Amersham))를 첨가하여 반응을 시작하였다. 시험하려는 화합물의 존재하 또는 부재하에서 37 ℃에서 10 분 동안 반응을 수행하였다. 5 ㎕의 EDTA (0.2 M)를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 12,000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하고 200 ㎕의 이소프로판올 중에서 표지된 DNA를 회수한 후, 70 ％ 에탄올로 세척하였다. 완전히 건조시킨 후, DNA를 50 ㎕의 TE에 용해하였다. 10 ㎕를 5 ml의 신틸레이터 (인스타겔 플러스 앤드 신틸레이션 카운터 (Instagel plus and scintillation counter), 프랑스 렁지스 소재의 패커드 (Packard)) 중 계수하였다. 대조군에 대한 결과를 샘플 중 표지된 뉴클레오티드의 혼입을 저해하는 퍼센트로 표시하였다: 100 - [(처리한 샘플의 DPM/대조군 DPM) x 100].

지수적 생장기 중 DNA 세포내로의 트리튬으로 표지된 티미딘의 혼입

10 ％의 우태아혈청 (프랑스 세르지-폰토이즈 소재의 기브코 (Gibco) BRL)으로 보충된 매질 (DME, 프랑스 세르지-폰토이즈 소재의 기브코 BRL)을 사용하여 96-웰 플레이트 (컬쳐플레이트 (culturPlate)-96, 프랑스 렁지스 소재의 패커드)(웰 당 400개의 세포)에 HT29 세포를 시딩하였다. 3일째에, 매질을 제거하고 트리튬표지 티미딘 (5'-티미딘 TRK. 328, 1 mCi, 0.6 μCi/웰, 프랑스 오르세이 소재의 아머샴)을 함유하며 화합물이 있거나 없는 매질로 대체하였다. 3 시간 동안 처리하 였다. 이어서, 매질을 제거하고 세포를 200 ㎕의 PBS (프랑스 세르지-폰토이즈 소재의 기브코 BRL)로 2회 세척하였다. 용균 용액 (SDS 1.25 ％, EDTA 5 mM)을 10 분 동안 주위 온도에서 첨가한 후, 75 ㎕의 섬광 액체 (마이크로신트 (microscint) 40, 프랑스 렁지스 소재의 패커드)를 첨가하였다. 탑카운트 (Topcount) (프랑스 렁지스 소재의 패커드)를 사용하여 플레이트를 읽었다. 이들 시험들을 2회 수행하였고, 결과를 화합물로 처리한 샘플 중 표지된 뉴클레오티드의 혼입/대조군 샘플 중 표지된 뉴클레오디드의 혼입 (샘플 DPM/대조군 DPM)에 대해 표시하였다.

세포 증식의 측정

가열에 의해 불활성화된 10 ％의 우태아 혈청 (프랑스 세르지-폰토이즈 소재의 기브코 BRL), 50000 유닛/l의 페니실린 및 50 mg/l의 스트렙토마이신 (프랑스 세르지-폰토이즈 소재의 기브코 BRL)으로 보충된 80 ㎕의 둘베코 (Dulbecco)의 개질된 이글 (Eagle) 매질 (프랑스 세르지-폰토이즈 소재의 기브코 BRL)에 세포를 넣고, 0일째에 2 mM의 글루타민 (프랑스 세르지-폰토이즈 소재의 기브코 BRL)을 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 1일째에 시험하려는 각 화합물의 농도를 증가시키면서 세포를 96 시간 동안 처리하였다. 상기 기간의 마지막에 세포 증식의 정량을 생세포 중 포르마잔 (프랑스 메일란 소재의 뵈링거 만하임 (Boehringer Mannheim))의 형성을 야기하는 미토콘드리아 탈수소효소에 의한 테트라졸륨 염 WST1의 절단을 기재로 한 비색정량 시험에 의해 평가하였다. 상기 실험들을 시험한 농도당 8회씩 정량하여 2회 수행하였다. 생성물을 10^-2 M에서 디메틸술폭시드 (DMSO) 중 용해하 고, 마지막으로 0.5 ％ DMSO와 함께 배양액 중 사용하였다.

2) 결과

100 ㎍/ml의 농도에서, 실시예 16의 화합물은 디히드로미카놀리드와 마찬가지로 무세포계에서 DNA 폴리머라제의 활성을 저해하였다 (표 1).

％ 혼입 저해율
디히드로미카놀리드	77 ±11
실시예 16	70 ±8

또한, 실시예 16의 화합물은 디히드로미카놀리드와 마찬가지로 인간 HT29 세포의 DNA내로의 트리튬표지 티미딘의 혼입을 저해하였다 (표 2).

(샘플 dpm/대조군 dpm)
농도 ㎍/ml	100	50	25
디히드로미카놀리드	0.14	0.22	0.98
실시예 16	0.52	0.58	0.71

마지막으로, 실시예 1 내지 3, 9, 16, 18, 22, 24 내지 32 및 39 내지 43의 화합물들은 30 μM 이하의 IC₅₀ 저해 농도로 DU-124 세포주의 증식을 저해하였지만, 실시예 1 내지 10, 12, 16 내지 20, 22, 24 내지 37 및 39 내지 44의 화합물들은 30 μM 이하의 IC₅₀ 저해 농도로 Mia-Paca2 세포주의 증식을 저해하였다.

Claims

하위의 화학식 I₁ 및 I₂에 상응하는 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 염.

<화학식 I>

<화학식 I₁>

<화학식 I₂>

상기 식에서,

R₁은 수소 원자 또는 SR₄ 또는 NR₄R₅ 라디칼을 나타내고;

R₂는 SR₆ 또는 NR₆R₇을 나타내고;

R₃은 OH, O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇, O(CO)OR₁₈ 또는 O(CO)NHR₁₈을 나타내고;

R₄ 및 R₆은 독립적으로 알킬 라디칼, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 알킬, 히드록시 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 아릴기 상에서 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬 라디칼 중 하나를 나타내고,

R₅ 및 R₇은 독립적으로 수소 원자, 알킬 라디칼, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 알킬, 히드록시 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 아릴기 상에서 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬 라디칼 중 하나를 나타내고,

R₄ 및 R₅는 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로고리를 형성할 수 있고, 추가의 구성원은 -CR₈R₉-, -NR₁₀-, -O- 및 -S- 라디칼로부터 선택될 수 있되, 상기 헤테로고리내에는 -O- 또는 -S-로부터의 구성원이 하나만 있을 수 있으며,

R₆ 및 R₇은 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로고리를 형성할 수 있고, 추가의 구성원은 -CR₁₁R₁₂-, -NR₁₃-, -O- 및 -S- 라디칼로부터 선택될 수 있되, 상기 헤테로고리내에는 -O- 또는 -S-로부터의 구성원이 하나만 있을 수 있고,

R₈, R₁₀, R₁₁ 및 R₁₃은 각 경우 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 알콕시카르보닐 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고,

R₉ 및 R₁₂는 각 경우 독립적으로 수소 원자를 나타내거나, 또는 각각의 R₉ 및 R₁₂가 각각 R₈ 및 R₁₁과 함께, 이들을 보유하는 탄소 원자에 양 끝이 결합되는 -O-(CH₂)₂-O- 라디칼을 형성하되, 상기 라디칼은 NR₄R₅ 또는 NR₆R₇ 라디칼 하나당 최대 1개만 존재할 수 있거나, 각 경우 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;

R₁₄는 알킬, 시클로알킬 또는 아다만틸 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 니트로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오 또는 페닐 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 아릴 또는 헤테로아릴기 상에서 임의로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 중 하나를 나타내거나; 또는

R₁₄는 R₁₄-COOH가 천연 아미노산 또는 상기 아미노산의 광학 에난티오머를 나타내는 것이고;

R₁₅, R₁₆ 및 R₁₇은 독립적으로 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내고;

R₁₈은 알킬, 시클로알킬 또는 아다만틸 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 니트로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오 또는 페닐 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 아릴 또는 헤테로아릴기 상에서 임의로 치환될 수 있는 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 라디칼 중 하나를 나타내고;

여기서, 상기 알킬은 1개 내지 6개의 탄소를 함유하고, 시클로알킬은 3개 내지 7개의 탄소를 함유하고, 시클로알킬알킬은 (C₃-C₇)시클로알킬-(C₁-C₆)알킬을 나타내고, 히드록시알킬은 히드록시-(C₁-C₆)알킬을 나타내며, 아릴은 페닐 및 나프틸로부터 선택되고, 아르알킬은 벤질을 나타내고, 헤테로아릴은 푸라닐, 벤조푸라닐, 티에닐 및 벤조티에닐로부터 선택되고, 헤테로아르알킬은 푸라닐-메틸, 벤조푸라닐-메틸, 티에닐-메틸 및 벤조티에닐-메틸로부터 선택되며;

다만, 화합물이 하위의 화학식 I₂에 상응하는 경우에는 R₁은 수소 원자를 나타내지 않는다.
제1항에 있어서, 하위의 화학식 I₁에 상응하는 화합물이거나 또는 그러한 화합물의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제2항에 있어서,

ㆍ R₁은 수소 원자 또는 NR₄R₅ 라디칼을 나타내고;

ㆍ R₂는 NR₆R₇ 라디칼을 나타내고;

ㆍ R₃은 OH 또는 O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇ 또는 O(CO)NHR₁₈ 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 하위의 화학식 I₂에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서,

- 12-디이소프로필아미노메틸-7-메틸-3,6,10,15-테트라옥사펜타시클로 [12.2.1.0^2,4.0^5,7.0^9,13]헵타데크-1(17)-엔-11,16-디온;

- 12-디메틸아미노-3-디메틸아미노메틸-11-히드록시-8-메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-벤질(메틸)아미노-3-벤질(메틸)아미노메틸-11-히드록시-8-메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-8-메틸-12-모르폴리노-3-모르폴리노메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-디메틸아미노-11-히드록시-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

-11-히드록시-3,8-디메틸-12-피롤리디노-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 에틸 1-[11-히드록시-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,1O]헥사데크-13(16)-엔-12-일]-4-피페리딘카르복실레이트;

- 12-(4-벤질피페리디노)-11-히드록시-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시 클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-3,8-디메틸-12-피페리디노-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11. 2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-11-히드록시-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-3,8-디메틸-12-모르폴리노-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11. 2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-(tert-부틸디메틸실록시)-12-디메틸아미노-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 아세테이트;

- 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-11-페닐카르보닐옥시-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔;

- 에틸 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 카르보네이트;

- 11-히드록시-12-이소부틸술파닐-3-이소부틸술파닐메틸-8-메틸-5,9,15-트리 옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-12-이소부틸술파닐-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 벤조에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 아세테이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 시클로헥산카르복실레이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 4-플루오로벤조에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 헵타노에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-티오펜카르복실레이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 3,3-디메틸부타노에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 1-벤조티오펜-2-카르복실레이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-푸로에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 5-니트로-2-푸로에이트;

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의 화합물 중 하나 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
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활성 성분으로 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암, 아테롬성 동맥경화증, 전립선 양성 과형성증 및 섬유증을 치료하기 위한 제약 조성물.
제8항에 있어서, 활성 성분으로

- 12-디이소프로필아미노메틸-7-메틸-3,6,10,15-테트라옥사펜타시클로 [12.2.1.0^2,4.0^5,7.0^9,13]헵타데크-1(17)-엔-11,16-디온;

- 12-디메틸아미노-3-디메틸아미노메틸-11-히드록시-8-메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-벤질(메틸)아미노-3-벤질(메틸)아미노메틸-11-히드록시-8-메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-8-메틸-12-모르폴리노-3-모르폴리노메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-디메틸아미노-11-히드록시-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

-11-히드록시-3,8-디메틸-12-피롤리디노-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 에틸 1-[11-히드록시-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,1O]헥사데크-13(16)-엔-12-일]-4-피페리딘카르복실레이트;

- 12-(4-벤질피페리디노)-11-히드록시-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-3,8-디메틸-12-피페리디노-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11. 2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-11-히드록시-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-3,8-디메틸-12-모르폴리노-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11. 2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-(tert-부틸디메틸실록시)-12-디메틸아미노-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시 클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 아세테이트;

- 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-11-페닐카르보닐옥시-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔;

- 에틸 3,8-디메틸-12-(4-메틸피페리디노)-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 카르보네이트;

- 11-히드록시-12-이소부틸술파닐-3-이소부틸술파닐메틸-8-메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로[11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 11-히드록시-12-이소부틸술파닐-3,8-디메틸-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-4,14-디온;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 벤조에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 아세테이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 시클로헥산카르복실레이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 4-플루오로벤조에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 헵타노에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-티오펜카르복실레이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 3,3-디메틸부타노에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 1-벤조티오펜-2-카르복실레이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-푸로에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 5-니트로-2-푸로에이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 2-티에닐아세테이트;

- 12-(디메틸아미노)-3,8-디메틸-4,14-디옥소-5,9,15-트리옥사테트라시클로 [11.2.1.0^2,6.0^8,10]헥사데크-13(16)-엔-11-일 페녹시아세테이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 4-tert-부틸페닐카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 티엔-2-일카르바메이트;

- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2-메톡시페닐카르바메이트;

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- 8-(디메틸아미노)-3,10a-디메틸-2,6-디옥소데카히드로-4,7-메테노-푸로 [3,2-c]옥시레노[f]옥사시클로운데신-9-일 2,5-디메톡시페닐카르바메이트

의 화합물 중 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
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제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암, 아테롬성 동맥경화증, 전립선 양성 과형성증 및 섬유증을 치료하기 위한 약제.
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제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 바이러스성 질병을 치료하기 위한 약제.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 기생충성 질병을 치료하기 위한 약제.
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