JP4418627B2 - ミカノリド誘導体、その製造及びその医療用途 - Google Patents

ミカノリド誘導体、その製造及びその医療用途 Download PDF

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Description

本発明はミカノリドの新規誘導体、それらの製造方法並びにそれらの医療用途特に抗ガン剤、抗菌剤及び抗ウィルス剤としての医療用途に関する。
ミカニア（Mikania）属の熱帯植物例えばM.コルダータ（cordata）、M.スカンデンス（scandens）又はM.ミクランサ（micrantha）はインド、南米及び中米の或る伝統的な薬局方の一部である。グアコ、ベジュコデフィンカ、セプ、リアネ フランコア、マタフィンカあるいはまたベドリンの名称の下で、ミカニアの抽出物は抗生物質及び抗炎症剤として用いられる。
ミカニアの抽出物から生ずる活性物質が単離され且つ特徴付けられている；これらの活性物質はミカノリド及びジヒドロミカノリド（以下の図型の構造式を参照）及び少ない程度でスカンデノリドである。これらの活性物質はゲルマクレイン科のセスキテルペン類即ち炭化水素骨格として4−イソプロピル−1,7−ジメチルシクロデカンを有するセスキテルペン類である（Herz等のテトラヘドロン レターズ（1967）3111〜3115；Kiang等の植物化学（1968）7；1035〜1037；Cuenca等のJ. Nat. Prod.（1988），51，625〜626）。
Figure 0004418627
ミカニアの抽出物を研究すると黄色ブドウ球菌及び鵞口瘡カンジダに対して抗菌活性があるのが報告されている（Facey等のJ. Pharm. Pharmacol. (1999) 51，1455〜1460；Mathur等のRev. Latinoam. Quim. (1975) 6, 201〜205）。殺軟体動物活性、殺魚活性及び殺菌活性はまたジヒドロミカノリドについて記載されている（Vasquez等のAG会議、アムステルダム、オランダ、23〜30 7月 1999、ポスターNo.316）。
構造を解明する目的のため、ミカノリド及びジヒドロミカノリドの或る単純な誘導体、特に以下に示した式（A1）及び（A2）の化合物
Figure 0004418627
（但しRは水素原子又はアセチル基を表わす）は合成されており、Herz等のJ. Org. Chem. (1970), 35, 1453〜1464に記載されている。然しながら、これらの化合物について薬理活性は開示されていない。
本出願人は最近PCT特許出願WO 01/39720においてミカノリド及びジヒドロミカノリドにはDNA−ポリメラーゼの阻害に関連する抗増殖活性が賦与されることを記載した。然しながら、ミカノリド類は医薬用途に望ましい物理化学特性を全て有するものでない。何故ならばミカノリド類はきわめて難水溶性であり、また安定ではないからであり、これは特に注射剤型ではそれらの製薬用途を相対的に困難とさせる。
国際特許公開WO 01/39720 Herz等のテトラヘドロン レターズ(1967) 3111〜3115 Kiang等の植物化学（1968）7: 1035〜1037 Cuenca等のJ. Nat. Prod. (1988), 51, 625〜626 Facey等のJ. Pharm. Pharmacol. (1999) 51, 1455〜1460 Mathur等のRev. Latinoam. Quim. (1975), 6, 201〜205 Herz等のJ. Org. Chem. (1970) 35, 1453〜1464
本出願人は今般、異常な細胞増殖に因る疾病の処置に用いることができ、特にガン、ウィルス性の疾病及び細菌及び寄生虫の感染の処置に用い得る新規な半合成ミカノリド誘導体を開発した。これらの化合物はミカノリド及びジヒドロミカノリドの活性と同様な又はそれより大きくさえある活性を保持しながら、ミカノリド及びジヒドロミカノリドよりも良好な溶解度と良好な安定性との利点を有する。
本発明の要旨は、次式(I)1 若しくは(I)2
Figure 0004418627
 の化合物
［但しR1は水素原子又はSR4又はNR4R5基を表わし；
R2はSR6又はNR6R7を表わし；
R3はOH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18又はO(CO)NHR18を表わし；
R4及びR6は個々にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ１個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の１つを表わし、
R5及びR7は個々に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ１個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の１つを表わし、
R4及びR5はそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 8 R 9 −、−NR 10 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず、
R6及びR7はそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 11 R 12 −、−NR 13 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず、
R8、R10、R11及びR13は別個に、水素原子又はアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表わし、
R9及びR12は別個に水素原子を表わすか又はR9及びR12の各々はそれぞれR8及びR11と一緒になってそれを担持する炭素原子に対して何れかの側で結合した−O−(CH2)2−O−基を形成することができるものであり、然しながらかかる基はNR4R5又はNR6R7基当り１個存在するものであり；
R14はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表わすかあるいはアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の１つであってそれらのアリール又はヘテロアリール基上にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ又はフェニル基から選んだ１個又はそれ以上の基で随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の１つを表わし；
あるいはまたR14はR14−COOHで表される天然アミノ酸の残基又はかかるアミノ酸の光学鏡像体の残基を表わし；
R15、R16及びR17は個々にアルキル基又はフェニル基を表わし；
R18はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表わすかあるいはアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の１つであってそれらのアリール又はヘテロアリール基上にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ又はフェニル基から選んだ１個又はそれ以上の基で随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の１つを表わし；
然しながら該化合物が式(I)2に対応する時はR1は水素原子を表わさないことが理解されるものである。］又は式（I）1 若しくは（I）2の化合物の塩である。式（I）1及び（I）2の化合物をまとめて式（I）の化合物と呼ぶ。
アルキル基とは但し書きがなければ１〜12個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。シクロアルキル基とは但し書きがなければ３〜７個の炭素原子を含有する単環式の炭素系を意味する。ハロアルキル基とは、水素原子の少なくとも１個（場合によってはその全て）がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。単環式又は複素環式のアリール基とは但し書きがなければ１〜３個の縮合環式系を意味し、縮合環の少なくとも１個が芳香族環である単環式又は複素環式系を意味し、縮合環の少なくとも１個が１個又はそれ以上の異原子（O、N又はS）を含有する時は系は複素環系と呼ばれる。アリール基とは但し書きがなければ単環式のアリール基を意味する。ヘテロアリール基とは複素環式アリール基を意味する。ハロアルキル基とは水素原子の少なくとも１個（場合によってはその全て）がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。最後に、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル及びヘテロアラルキル基とはそれぞれ、それのアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアラルキル基が前述した意味を有するアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル及びアラルキル基を意味する。
天然のアミノ酸とはバリン（Val）、ロイシン（Leu）、イソロイシン（Ile）、メチオニン（Met）、フェニルアラニン（Phe）、アスパラギン（Asn）、グルタミン酸（Glu）、グルタミン（Gln）、ヒスチジン（His）、リシン（Lys）、アルギニン（Arg）、アスパラギン酸（Asp）、グリシン（Gly）、アラニン（Ala）、セリン（Ser）、トレオニン（Thr）、チロシン（Tyr）、トリプトファン（Trp）、システイン（Cys）又はプロリン（Pro）と理解される。
１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基とは特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル基を意味する。アルコキシ基とは特にメトキシ、エトキシ及びイソプロポキシ基を意味し、特にメトキシ及びエトキシ基を意味する。シクロアルキル基とは、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を意味する。ハロアルキル基とは特にトリフルオロメチル基を意味する。単環式アリール基とは特にフェニル、ナフチル及びフェナントリル基を意味し、好ましくはフェニル及びナフチル基、より好ましくはフェニル基を意味する。複素環式アリール基とは特にピロリル、フラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル及びキノリルを意味し、好ましくはフラニル、ベンゾフラニル、チエニル及びベンゾチエニル基を意味する。アラルキル基とは特にフェナルキル基、好ましくはベンジル基を意味する。ヘテロアラルキル基とは特にチエニルアルキル、フラニルアルキル、ピロリルアルキル及びチアゾリルアルキル基（これらの基のアルキル基は好ましくはメチル基である）を意味し、好ましくはチエニルアルキル基（好ましくはチエニルメチル基）を表わす。
次の特性の少なくとも１つを有する式（I）の化合物が好ましい；
i）化合物は式(I)1に対応する；
ii）R1は水素原子又はNR4R5基を表わす；
iii）R2はNR6R7基を表わす；
iv）R3はOH又はO(CO)R14、OSiR15R16R17又はO(CO)NHR18基を表わす。
より好ましくは、式（I）の化合物はそれが次の特性の少なくとも１つを有するようなものである；
i）化合物は式(I)1に対応する；
ii）R1は水素原子を表わす；
iii）R2はNR6R7基を表わす；
iv）R3はO(CO)R14、OSiR15R16R17又はO(CO)NHR18基を表わす。
全く特に、式（I）の化合物はそれが次の特性の少なくとも１つを有するようなものである；
i）化合物は式(I)1に対応する；
ii）R1は水素原子を表わす；
iii）R2はNR6R7基を表わし、好ましくはR6及びR7が個々に水素原子及びアルキル基から選んだNR6R7基を表わす；
iv）R3はO(CO)R14、OSiR15R16R17又はO(CO)NHR18基を表わす。
更に、R2は全く好ましくはR6及びR7がアルキル基であるNR6R7基を表わし、特にR6及びR7がメチル基であるNR6R7基を表わす。R3は全く好ましくはO(CO)NHR18基を表わす。
好ましくはまた、R4はアルキル又はアラルキル基を表わし、R5は水素原子又はアルキル基を表わしあるいはまたR4及びR5はこれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成し、追加の構成成分は−CR8R9−、−NR10−、−O−及び−S−基から選ばれる。好ましくはR8は個々にそれを包含する各回毎に水素原子又はアルキル基（水素原子が好ましい）を表わし、R9は個々にそれを包含する各回毎に水素原子を表わす。好ましくはR10は個々にそれを包含する各回毎に水素原子又はアルキル基を表わす。
好ましくはまた、R6はアルキル基又はアラルキル基を表わし、R7は水素原子又はアルキル基を表わし、あるいはまたR6及びR7はそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成し、追加の構成成分は−CR11R12−、−NR13−、−O−及び−S−基から選ばれる。好ましくは、R11は個々にそれを包含する各回毎に水素原子又はアルキル基又はアルコキシカルボニル基（水素原子が好ましい）を表わしあるいはまたR11及びR12は一緒になってそれを担持する炭素原子に対して何れかの側に結合した−O−(CH2)2−O−基を表わす。好ましくは、R13は個々にそれを包含する各回毎に水素原子又はアルキル基を表わす。
更に、R14はアルキル又はシクロアルキル基を表わすかあるいはアリール又はヘテロアリール基の１つであってハロゲン原子又はハロアルキル又はフェニル基で随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基の１つを表わすのが好ましい。R14はシクロアルキル基を表わすかあるいはハロゲン原子又はハロアルキル基により随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基の１つを表わすのがより好ましい。より好ましい要領では、R14はシクロヘキシル基を表わすか又はハロゲン原子で随意に置換されたフェニル、チエニル又はベンゾチエニル基の１つを表わす。
最後に、R15、R16及びR17はアルキル基を表わすのが好ましい。特に好ましい要領では、R15、R16及びR17基の１つがtert−ブチル基を表わし、残りの２つがメチル基を表わすものである。
最後に、R18はアルキル、シクロアルキル又はアダマンチル基を表わすかあるいはハロゲン原子又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ又はフェニル基により随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基の１つを表わす。より好ましくは、R18はシクロアルキル基を表わすかあるいはアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基により随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基の１つを表わす。尚より好ましくはR18はアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ基により随意に置換されたフェニル、チエニル又はベンゾチエニル基の１つを表わす。
更には、R4及びR5がこれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成する時は、NR4R5基は、その炭素又は窒素原子の１つ上にアルキル基（好ましくはメチル又はエチル基であり、より好ましくはメチル基である）により随意に置換されたあるいは炭素原子に対して何れかの側で結合した−O−(CH2)2−O−基により随意に置換されたピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル基の１つを表わすのが好ましい。R4及びR5がそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜7員の複素環を形成する時は、NR4R5基は、その炭素又は窒素原子の１つ上にアルキル基（好ましくはメチル基である）により随意に置換されたピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル基の１つを表わすのがより好ましい。
同様に、R6及びR7がそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜7員の複素環を形成する時は、NR6R7基は、その炭素又は窒素原子の１つ上にアルキル基（好ましくはメチル又はエチル基であり、より好ましくはメチル基である）により随意に置換されたあるいは炭素原子に対して何れかの側で結合した−O−(CH2)2−O−基により随意に置換されたピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル基の１つを表わすのが好ましい。R6及びR7がそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜7員の複素環を形成する時は、NR6R7基はその炭素又は窒素原子の１つ上でアルキル基（好ましくはメチル基である）により随意に置換されたピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル基の１つを表わすのが好ましい。
本発明は特に実施例に記載した次の化合物に関する：
(1) 12−ジイソプロピルアミノメチル−7−メチル−3,6,10,15−テトラオキサペンタシクロ[12.2.1.02,4.05,7.09,13]ヘプタデク−1(17)−エン−11,16−ジオン；
(2) 12−ジメチルアミノ−3−ジメチルアミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(3) 12−ベンジル(メチル)アミノ−3−ベンジル(メチル)アミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(4) 11−ヒドロキシ−8−メチル−12−モルホリノ−3−モリホリノメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(5) 12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(6) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(7) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピロリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(8) エチル 1−[11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル]−4−ピペリジンカルボキシレート；
(9) 12−(4−ベンジルピペリジノ)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6,08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(10) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピペリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(11) 12−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(12) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−モルホリノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(13) 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(14) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート；
(15) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−11−フェニルカルボニルオキシ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン；
(16) エチル 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル カーボネート；
(17) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3−イソブチルスルファニルメチル−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(18) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
(19) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート；
(20) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート；
(21) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート；
(22) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート；
(23) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ヘプタノエート；
(24) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート；
(25) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート；
(26) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルブタノエート；
(27) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート；
(28) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−フロエート；
(29) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 5−ニトロ−2−フロエート；
(30) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チエニルアセテート；
(31) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル フェノキシアセテート；
(32) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルフェニルカルバメート；
(33) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−2−イルカルバメート；
(34) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−メトキシフェニルカルバメート；
(35) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2(メチルチオ)フェニルカルバメート；
(36) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート；
(37) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルカルバメート；
(38) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルカルバメート；
(39) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート；
(40) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルアセテート；
(41) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルアセテート；
(42) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チオフェン−3−カルボキシレート；
(43) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 5−フェニルチエン−2−イルカルバメート；
(44) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−アダマンチルカルバメート；
(45) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−ナフチルカルバメート；
(46) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−tert−ブチル−6−メチルフェニルカルバメート；
(47) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2,5−ジメトキシフェニルカルバメート；
並びにこれらの塩。
本発明は全く特に次の化合物に関する；
a) 12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
b) 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
c) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート；
d) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート；
e) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート；
f) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート；
g) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルブタノエート；
h) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェンカルボキシレート；
i) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルカルバメート；
j) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート；
並びにそれらの塩。
式（I）の化合物の塩に関しては、式（I）の化合物のマレエート、フマレート、メタンスルホネート及び塩酸塩が好ましく、特に実施例に記載した塩が好ましく、即ち次の化合物である；
イ． 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチルアンモニウム)マレエート；
ロ． 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチルアンモニウム)フマレート；
ハ． 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチルアンモニウム)メタンスルホネート；
ニ． 11−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン 塩酸塩；及び
ホ． 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート 塩酸塩。
本発明の要旨は、次式(I)'1及び(I)'2
Figure 0004418627
 に対応する式(I)'
Figure 0004418627
 の化合物
［但し
Figure 0004418627
 R1は水素原子又はSR4又はNR4R5基を表わし；
R2はSR6又はNR6R7を表わし；
R3はOH、O(CO)R14、OSiR15R16R17を表わし；
R4及びR6は個々にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ１個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の１つを表わし、
R5及びR7は個々に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ１個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の１つを表わし、
R4及びR5はそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 8 R 9 −、−NR 10 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず、；
R6及びR7はそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 11 R 12 −、−NR 13 −及び−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず；
R8、R10、R11及びR13は別個に、水素原子又はアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表わし、
R9及びR12は別個に水素原子を表わすか又はR9及びR12の各々はそれぞれR8及びR11と一緒になってそれを担持する炭素原子に対して何れかの側で結合した−O−(CH2)2−O−基を形成することができるものであり、然しながらかかる基はNR4R5又はNR6R7基当り１個存在するものであり；
R14はアルキル基又はシクロアルキル基を表わすかあるいはアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の１つであってそれらのアリール又はヘテロアリール基上にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ１個又はそれ以上の基で随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の１つを表わし；
R15、R16及びR17は個々にアルキル基又はフェニル基を表わし；
然しながら該化合物が式(I)2'に対応する時はR1は水素原子を表わさないことが理解されるものである。］
又はこれの塩である。
本発明の要旨はまた次式(I)''1及び(I)''2
Figure 0004418627
 に対応する式(I)''
Figure 0004418627
 の化合物
［但し
Figure 0004418627
 R1は水素原子又はSR4又はNR4R5基を表わし；
R2はSR6又はNR6R7を表わし；
R3はOH、O(CO)R14、O(CO)OR14又はOSiR15R16R17を表わし；
R4、R5、R6及びR7は個々に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ１個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の１つを表わし、
R4及びR5はそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 8 R 9 −、−NR 10 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず；
R6及びR7はそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 11 R 12 −、−NR 13 −及び−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず；
R8、R10、R11及びR13は別個に、水素原子又はアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表わし、
R9及びR12は別個に水素原子を表わすか又はR9及びR12の各々はそれぞれR8及びR11と一緒になってそれを担持する炭素原子に対して何れかの側で結合した−O−(CH2)2−O−基を形成することができるものであり、然しながらかかる基はNR4R5又はNR6R7基当り１個存在するものであり；
R14、R15、R16及びR17は個々に水素原子、アルキル基を表わすか又はアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ１個又はそれ以上の基によって随意に置換されたアリール又はアラルキル基の１つを表わし；
然しながら該化合物が式(I)''2に対応する時はR1は水素原子を表わさないことが理解されるものである。］
あるいはこれらの塩である。
本発明の化合物は、治療有効量の式(I)、(I)'又は(I)''の化合物又はかかる化合物の製薬上許容しうる塩を患者に投与することにより、患者例えばヒトの如き哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害できる。
式(I)、(I)'又は(I)''の化合物は抗腫瘍活性を有する。該化合物は、治療有効量の式(I)、(I)'又は(I)''の化合物又はかかる化合物の製薬上許容しうる塩を患者に投与することにより患者の腫瘍の処置に用い得る。腫瘍又はガンの例には食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、結腸、胸、子宮頚管、子宮内膜体、卵巣、前立腺、精巣、膀胱、腎臓、肝臓、スイ臓、骨、結合組織、皮膚例えばメラノーマ、眼、脳及び中枢神経系のガンがあり、並びに甲状腺のガン、白血病、ホジキン病、ホジキン病のリンパ腫以外のリンパ腫、多発性骨髄腫等がある。
本発明の化合物は、また住血性ベン毛虫類の阻害により（例えばトリパマソーマ又はリーシュマニアの感染の阻害）あるいはプラスモジウム（例えばマラリアにおける如き）の阻害により寄生虫感染の処置に用いることができ且つまたウィルス感染及び疾病の処置に用い得る。
これらの特性は、本発明の化合物を製薬用途に適当とさせる。それ故、本発明の要旨はまた、医薬として前記した式(I)、(I)'又は(I)''の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩である。本発明はまたこれらの化合物又はこれの製薬上許容しうる塩を含有する製薬組成物に関する。本発明の別の要旨は、DNAポリメラーゼを阻害するのに意図した医薬、特に異常な細胞増殖（特にガン又はアテローマ性動脈硬化症、前立腺の良性過形成及び線維症）に因る疾病並びにウィルス性の疾病及び寄生虫の疾病、特に原虫類（例えばマラリア）によって惹起される疾病又は原生生物（例えばアメーバ）によって惹起される疾病を処置するのに意図した医薬を製造するための、これらの化合物又はそれの製薬上許容しうる塩の使用である。最後に、本発明はまた細菌性起源の疾病を処置するのに意図した医薬を製造するための前記した式(I)、(I)'又は(I)''の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩の使用に関する。
製薬上許容しうる塩とは、特に無機酸の付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩あるいは有機酸の付加塩例えばアセテート、マレエート、フマレート、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、パモエート及びステアレートを意味する。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの如き塩基から形成した塩も、これらを用い得る時、本発明の範囲内に包含される。製薬上許容しうる塩の別例については、「基本薬剤用の塩の選択」Int. J. Pharm. (1986)，33，201〜217の参考文献を参照し得る。
本発明の化合物を含有する製薬組成物は例えば粉末、丸薬、顆粒、錠剤、リポソーム、ゼラチンカプセル又は座薬の如き固体形であり得る。丸薬、錠剤又はゼラチンカプセルは、製薬組成物を被験者の小腸中に未消化のまま進行させ得るのに十分な時間被験者の胃中の胃酸又は酵素の作用から該組成物を保護し得る物質で被覆し得る。該化合物はまた局所的に投与でき例えば腫瘍の正確な位置に投与できる。該化合物はまた徐放過程により（例えば徐放組成物又は潅流ポンプを用いて）投与できる。適当な固体担持体は例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。
本発明の化合物を含有する製薬組成物はまた例えば溶液、乳液、懸濁液又は徐放処方物の如き液体形でも呈示できる。適当な液体担体は例えば水、有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール例えばポリエチレングリコール並びに水に入れた種々の割合でのそれらの混合物であり得る。
本発明の医薬の投与は局所、経口、非経口方式により筋肉内注射等により行い得る。
前記した疾病又は病害の処置に提供すべき本発明の化合物の投与量は、投与方法、処置すべき被験者の年令及び体重並びに被験者の健康状態に応じて変化し、最終的な決定はかかりつけの医者又は獣医師によってなされる。かかりつけの医者又は獣医師によって決定されたかかる量はここでは「治療有効量」と記載する。
式(I)の化合物について前記した好適さと同じ好適さは、式(I)'又は(I)''の化合物に対して、式(I)、(I)'又は(I)''の医薬に対して、式(I)、(I)'又は(I)''の化合物を含有する製薬組成物に対して及び医薬を製造するための式(I)、(I)'又は(I)''の化合物の使用に対して、必要な変更を加えて適用できる。
本発明によると、式(I)、(I)'又は(I)''の化合物は以下に記載した方法によって製造できる。
式(I)、(I)'又は(I)''の化合物及びそれらの塩の製造
式(I)1の化合物の製造；
ケース１：R 1 =H
この形式の化合物の製造は以下の反応図式１に要約される。塩基の存在下にテトラヒドロフラン又はアセトンの如き不活性溶剤中で好ましくは0℃〜50℃よりなる温度で、より好ましくは室温で第１級又は第２級アミンHNR6R7又はチオールR6SHの如き親核子を添加することによりジヒドロミカノリドを製造する。
R3がOHでない場合には、得られた中間体は次式R14(CO)−Halの反応剤（又は無水物（R14(CO)2O）の如き均等な反応剤）、R18O(CO)−Hal、Hal−SiR15R16R17（Halはハロゲン原子を表わす）又はR18−NCOの反応剤の１つで処理して所望の最終生成物を得る。一般に、この反応はジクロロメタン、トリクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はトルエンの如き非プロトン溶剤中で好ましくは0℃〜110℃よりなる温度でしかも場合によってはトリエチルンアミン又は4−ジメチルアミノピリジンの如き塩基の存在下に行なう。これらの型式の反応はアルコール又はアミン官能基を保護するのにしばしば用いることにより当業者には周知である（当業者は次の参考文献；Greene等の「有機合成における保護基」２版Wiley、ニューヨーク1991を特に有用に調べることができる）。例えばシリル化反応に関しては、これは塩基の存在下に非プロトン溶剤中で0℃〜50℃の温度でアルコール化合物を塩化シリルで処理することにより一般に行なう。
Figure 0004418627
R3＝OCOR14をもつ化合物を得る追加の方法は、例えばジメチルアミノピリジンの如き塩基及び例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC.HCl）の如きカップリング剤の存在下に中間体のアルコールを酸R14−COOHで処理することからなる。
ケース２：R 1 ＝R 2 ≠H
R1＝R2≠HでR3がヒドロキシ基を表わす式(I)1の化合物は、塩基の存在下にテトラヒドロフラン又はアセトンの如き不活性溶剤中で好ましくは0℃〜50℃の温度で、より好ましくは室温で第１級又は第２級アミンHNR4R5又はチオールR4SHの如き親核子を添加することによりミカノリドから製造できる。
R3がOHでない場合には、式R14(CO)−Hal（又は例えば無水物R14(CO)2Oの如き同等な反応剤）、R18O(CO)-Hal、Hal−SiR15R16R17（Halはハロゲン原子を表わす）又はR18−NCOの化合物を用いて別の反応を行なって所望の最終化合物を得る。この反応はケース１に開示したのと同様な要領で行ない得る。
Figure 0004418627
R3=OCOR14をもつ化合物を得る追加の方法は、例えばジメチルアミノピリジンの如き塩基及び例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC.HCl）の如きカップリング剤の存在下に中間体のアルコールを酸R14−COOHで処理することからなる。
ケース３：R 1 ≠H及びR 1 ≠R 2
この場合には、式(I)2の化合物をケース１と同じ反応にかけてR1≠R2の所望の最終化合物を製造する。
Figure 0004418627
式(I)2の化合物の製造：
式(I)2の化合物は反応図式４に示す如く、塩基の存在下にテトラヒドロフラン又はアセトンの如き不活性溶剤中で好ましくは0℃〜50℃の温度で、より好ましくは室温で第１級又は第２級アミンHNR6R7あるいはまたチオールR6SHの如き親核子を添加することによりミカノリドから製造できる。
Figure 0004418627
式（I）の化合物の塩：
本発明の或る化合物は常法により製薬上許容しうる塩の形で製造できる。これらの塩に関しては、当業者はGould等の「基本医薬用の塩の選択」Int. J. Pharm. (1986)，33，201〜217による文献を有用に調べることができる。
但し書きがなければ、ここで用いたすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。同様に、ここに挙げた全ての刊行物、特許出願、全ての特許及び全ての他の参考文献は参考のためここに組入れてある。
次の実施例は前記の方法を例示するために呈示するが、本発明の範囲を限定するものと何ら考えるべきでない。
実施例で用いた命名法は原則としてIUPAC標準規格に合致する。実施例１〜36についてはACD/Name（商標）ソフトウエア（バージョン4.53）を用い、実施例37〜52についてはACD/Name（商標）ソフトウエア（バージョン5.00）を用いて決定した。
以下の数字で示した番号付けは、一般式(I)1及び(I)2の多環上の置換基−CH2−R1、R2及びR3の位置に関して実施例１〜36について用いた：
Figure 0004418627
実施例１： 12−ジイソプロピルアミノメチル−7−メチル−3,6,10,15−テトラオキサペンタシクロ[11.2.1.02,4.05,7.09,13]ヘキサデク−1(17)−エン−11,16−ジオン；
ジイソプロピルアミン（500μモル：70μl）を、アセトン（1ml）中のミカノリド（100μモル；29mg）の溶液に添加する。反応物を30分間室温で攪拌し次いで溶剤を減圧下での蒸発により除去する。残渣をエーテルに溶解させ、濾過し、真空下で乾燥する。白色粉末の形で10mgの生成物が得られた。
NMR-1H (DMSO): 0.90-1.30 (m, 15H); 1.85 (m, 2H); 2.15 (t, 2H); 3.15-3.50 (m, 4H); 3.95 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 5.50 (s, 1H); 6.00 (s, 1H); 6.25 (s, 1H); 7.60 (s, 1H).
実施例２：12−ジメチルアミノ−3−ジメチルアミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
ジメチルアミン（160μモル；80μl；THF中の2M）の溶液をアセトン（0.3ml）中のミカノリド（30μモル；９mg）の溶液に添加する。反応物を30分間室温で攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をエーテルに溶解させ、濾過し、真空下に乾燥する。白色粉末の形で６mgの所期化合物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.11 (s, 3H); 1.94-1.97 (m, 2H); 2.20 (s, 6H); 2.47 (s, 6H); 2.67 (m, 2H); 2.85 (t, 1H); 3.07 (d, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.52 (d, 1H); 3.63 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 5.36 (s, 1H); 5.47 (s, 1H); 8.00 (s, 1H).
NMR-13C (DMSO): 20.68; 42.85; 43.37; 44.71; 45.92; 49.95; 57.84; 58.24; 61.61; 62.97; 67.94; 77.09; 80.67; 131.46; 151.01; 172.03; 174.98.
実施例３：12−ベンジル(メチル)アミノ−3−ベンジル(メチル)アミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
この化合物は実施例２の化合物の合成について記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期化合物が得られた。
NMR-1H (DMSO): 1.12 (s, 3H); 1.96 ( m, 2H); 2.10 (m, 1H); 2.15 (s, 3H); 2.47 (m, 2H); 2.83 (d, 2H); 2.89 (d, 1H); 3.22 (d, 1H); 3.26 (m, 1H); 3.58 (dd, 2H); 3.69 (m, 1H); 3.89 (d, 1H); 3.93 (s, 2H); 4.73 (m, 1H); 5.47 (d, 1H); 5.52 (s, 1H); 7.23-7.40 (m, 10H); 8.10 (s, 1H).
NMR-13C (DMSO): 20.65; 39.08; 40.54; 42.09; 43.09; 43.52; 50.18; 56.57; 57.85; 60.17; 61.14; 62.21; 62.33; 68.37; 77.22; 81.01; 126.07; 128.30; 131.48; 138.88; 139.67; 150.35; 172.16; 175.18.
実施例４：11−ヒドロキシ−8−メチル−12−モルホリノ−3−モルホリノメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
この化合物は実施例２の化合物の合成について記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期の生成物が得られた。
NMR-1H (DMSO): 1.13 (s, 3H); 1.85-2.10 (m, 2H); 2.36 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.74 (m, 4H); 2.88 (t, 1H); 2.95 (m, 2H); 3.10 (d, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.50-3.70 (m, 10H); 4.64 (m, 1H); 5.49 (s, 1H); 5.50 (d, 1H); 8.01 (s, 1H).
実施例５：12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
ジメチルアミン（500μモル、250μl、THF中の２M）の溶液をアセトン（1ml）中のジヒドロミカノリド（100μモル、29mg）の溶液に添加する。反応物を２時間室温で攪拌し次いで溶剤を減圧下に蒸発により除去する。残渣をエーテルに溶解させ、濾過し、真空下に乾燥する。白色粉末の形で25mgの生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.10 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.90 (dd, 1H); 1.99 (t, 1H); 2.49 (s, 6H); 2.58 (t, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.06 (d, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 5.34 (s, 1H); 5.37 (d, 1H); 8.00 (s, 1H).
実施例６： 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチル)アンモニウム マレエート；
アセトン（0.5ml）中のマレイン酸（0.1ミリモル；11.6mg）の溶液を、アセトン（0.5mg）中の実施例５の化合物（0.1ミリモル；34mg）の溶液に添加する。得られる沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。白色粉末の形で24mgの所期生成物を得た。融点：178.5℃
NMR-1H (DMSO): 1.09 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.63 (t, 1H); 2.70-3.70 (m, 9H); 3.79 (t, 1H); 4.38 (s, 1H); 4.68 (m, 1H); 5.45 (s, 1H); 6.07 (s, 2H); 8.31 (s, 1H).
実施例７： 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチル)アンモニウムフマレート；
アセトン（3ml）中のフマル酸（0.1ミリモル；11.6mg）の溶液をアセトン（0.5ml）中の実施例５の化合物（0.1ミリモル；34mg）の溶液に添加する。得られる沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥する。白色粉末の形で15mgの所期生成物を得た。融点：159℃。
NMR-1H (DMSO): 1.11(s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.92 (dd, 1H); 2.02 (m, 1H); 2.58 (t, 1H); 2.80-4.00 (m, 11H); 4.64 (m, 1H); 5.34 (s, 1H); 6.61 (s, 2H); 8.01 (s, 1H).
実施例８： 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチル)アンモニウム メタンスルホネート；
メタンスルホン酸（0.1ミリモル；1ml；アセトン中の0.1N）の溶液をアセトン（2ml）中の実施例５の化合物（0.1ミリモル；34mg）の溶液に添加する。沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥する。白色粉末の形で24mgの所期生成物を得た。融点：220℃。
NMR-1H (DMSO): 1.09 (s, 3H); 1.29 (d, 3H); 1.97 (dd, 1H); 2.07 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.65 (t, 1H); 2.80-3.15 (m, 7H); 3.28 (d, 1H); 3.85 (t, 1H); 4.66-4.72 (m, 2H); 5.49 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 10.04 (s, 1H).
実施例９：11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
この化合物は実施例５の化合物の合成について記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。融点：210℃。
NMR-1H (DMSO): 0.80-3.50 (m, 23H); 3.60-3.75 (m, 2H); 4.62 (m, 1H); 5.32 (s, 2H); 8.01 (s, 1H).
実施例１０： 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピロリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
この化合物は実施例５の化合物の合成について記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.12 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.69 (m, 4H); 1.91 (dd, 1H); 2.00 (m, 1H); 2.60 (t, 1H); 2.80 (m, 4H); 2.95 (m, 1H); 3.02 (d, 1H); 3.45 (s, 1H); 3.63 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 5.34 (s, 1H); 5.42 (d, 1H); 7.97 (s,1H).
実施例１１： エチル−1−[11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル]−4−ピペリジン カルボキシレート；
この化合物は実施例５の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.00-4.00 (m, 25H); 4.04 (q, 2H); 4.64 (m, 1H); 5.35 (s, 1H); 5.48 (d, 1H); 8.07 (s, 1H).
実施例１２： 12−(4−ベンジルピペリジノ)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
この化合物は実施例５の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.00-1.80 (m, 12H); 1.85-2.10 (m, 2H); 2.35-4.00 (m, 6H); 4.63 (m, 1H); 5.33 (m, 2H); 7.00-7.20 (m, 5H); 8.03 (s, 1H).
実施例１３： 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピペリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
この化合物は実施例５の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.11 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.35-1.70 (m, 6H); 1.82-2.14 (m, 2H); 2.57-3.18 (m, 7H); 3.50-3.75 (m, 2H); 4.64 (m, 1H); 5.34 (m, 2H); 8.04 (s, 1H).
実施例１４： 12−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
この化合物は実施例５の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.11 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.40-1.80 (m, 6H); 1.85-2.05 (m, 2H); 2.58-4.00 (m, 17H); 4.67 (m, 1H); 5.37 (s, 1H); 5.44 (d, 1H); 8.08 (s, 1H).
実施例１５： 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−モルホリノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
この化合物は実施例５の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.10 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.89 (dd, 1H); 2.01 (m, 1H); 2.61 (t, 1H); 2.75 (m, 2H); 3.95 (m, 3H); 3.08 (d, 1H); 3.55-3.75 (m, 5H); 4.63(1H); 5.33 (s, 1H); 5.54 (d, 1H); 8.04 (s, 1H).
実施例１６： 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
Tert−ブチルジメチルシリル クロリド（80μモル、12mg）を、DMF（0.5ml）中の実施例５の化合物（80μモル；27mg）とイミダゾール（160μモル；11mg）との溶液に添加する。得られる溶液を20時間攪拌し次いで反応物を水にそそぐ。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウムの溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸イソプロピルとジクロロメタンとの混合物（20／80）でシリカ上で溶離する。白色粉末の形で20mgの生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 0.04 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.89 (s, 9H); 1.14 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.90 (dd, 1H); 1.99 (dd, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.63 (t, 1H); 2.93-2.98 (m, 1H); 3.12 (d, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 5.36 (s, 1H); 8.03 (s, 1H).
実施例１７： 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート；
無水酢酸（150μモル；15μl）をピリジン（0.5ml）中の実施例９の化合物（100μモル；40mg）の溶液に添加する。得られた溶液を20時間攪拌し、次いで反応物を水にそそぐ。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機相を水洗し次いで塩化ナトリウムの溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し次いで蒸発させる。残渣を酢酸イソプロピルとジクロロメタンとの混合物（20／80）でシリカ上に溶離する。白色粉末の形で16mgの生成物を得た。NMR-1H (DMSO): 0.90 (d, 3H); 1.11 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.35 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.94 (dd, 1H); 2.03 (d, 1H); 2.09 (s, 3H); 2.43 (t, 1H); 2.60 (t, 1H); 2.98 (d, 1H); 2.94-3.05 (m, 2H); 3.36-3.45 (m, 4H); 4.07 (d, 1H); 4.64 (dd, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.38 (s, 1H); 8.12 (s, 1H).
実施例１８： 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−11−フェニルカルボニルオキシ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン；
塩化ベンゾイル（400μモル；46μl）をピリジン（0.5ml）中の実施例９の化合物（100μモル；40mg）の溶液に添加する。反応物を２時間攪拌し、次いで実施例17の化合物の製造についてと同じ要領で処理する。白色粉末の形で25mgの生成物を得た。融点：234℃。
NMR-1H (DMSO): 0.73 (d, 3H); 1.18 (s, 3H); 1.25 (m, 1H); 1.27 (d, 3H); 1.45-1.60 (m, 2H); 2.00 (dd, 1H); 2.10 (m, 1H); 2.65 (t, 1H); 2.92-3.15 (m, 3H); 3.45 (m, 2H); 3.54 (d, 1H); 4.18 (d, 1H); 4.36 (t, 1H); 4.74 (m, 1H); 4.95 (t, 1H); 5.41 (s, 1H); 7.58 (t, 2H); 7.70 (t, 1H); 8.01 (d, 2H); 8.19 (s, 1H).
実施例１９： エチル 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル カーボネート；
エチル クロロホルメート（300μモル；28μl）をピリジン（0.5ml）中の実施例９の化合物（100μモル；40mg）の溶液に添加する。反応物を２時間攪拌し次いで実施例17の化合物の製造についてと同じ要領で処理する。白色粉末の形で20mgの生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 0.88 (d, 3H); 1.10-1.40 (m, 12H); 1.59 (m, 2H); 2.90-2.10 (m, 2H); 2.35-2.50 (m, 2H); 2.58 (t, 1H); 2.80 (d, 1H); 2.95-3.07 (m, 2H); 3.40 (d, 1H); 4.11-4.25 (m, 3H); 4.43 (dd, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.39 (s, 1H); 8.13 (s, 1H).
実施例２０： 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3−イソブチルスルファニルメチル−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
2−メチル−1−プロパンジオール（500μモル；54μl）を、アセトン（1ml）中のミカノリド（100μモル；30mg）とジメチルアミノピリジン（10μモル；1.2mg）との溶液に添加する。反応物を２時間室温で攪拌し、次いで溶剤を減圧下に蒸発させる。残渣をエーテルに溶解させ、沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥する。白色粉末の形で35mgの生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 0.96 (m, 12H); 1.15 (s, 3H); 1.77 (m, 2H); 1.93 (d, 2H); 2.50 (m, 4H); 2.80-2.98 (m, 4H); 3.39 (m, 1H); 3.76 (m, 1H); 4.07 (d, 1H); 4.62 (q, 1H); 5.52 (s, 1H); 5.62 (s, 1H); 80.6 (s, 1H).
実施例２１： 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
2−メチル−1−プロパンチオール（500μモル；54μl）を、アセトン（1ml）中のジヒドロミカノリド（100μモル；30mg）とジメチルアミノピリジン（10μモル；1.2mg）との溶液に添加する。反応物を２時間室温で攪拌し、次いで溶剤を減圧下に蒸発させる。残渣をエーテルに溶解させ、次いで生成した沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥する。白色粉末の形で25mgの生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 0.96 (t, 6H); 1.13 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.78 (m, 1H); 1.89 (dd, 1H); 2.00 (t, 1H); 2.48 (m, 2H); 2.62 (t, 1H); 2.82 (d, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.07 (d, 1H); 4.57 (m, 1H); 5.40 (s, 1H); 5.61 (d, 1H); 8.06 (s, 1H).
実施例２２： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.21 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 1.98 (dd, 1H); 2.08 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.66 (t, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.51 (d, 1H); 4.04 (d, 1H); 4.71 (m, 1H); 5.06 (dd, 1H); 4.43 (s, 1H); 7.58 (m, 2H); 7.70 (t, 1H); 8.01 (d, 2H); 8.20 (s, 1H).
実施例２３： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート；
この化合物は実施例17の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.14 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.05 (t, 1H); 2.08 (s, 3H); 2.45 (s, 6H); 2.62 (t, 1H); 3.97 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.90 (d, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.39 (s, 1H); 8.12 (s, 1H).
実施例２４： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.14 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.08-1.48 (m, 5H); 1.58 (m, 1H); 1.68 (m, 2H); 1.84 (t, 2H); 1.93 (dd, 1H); 2.03 (t, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.44 (s, 6H); 2.61 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.32 (t, 1H); 3.87 (d, 1H); 4.66 (m, 1H); 4.77 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 8.12 (s, 1H).
実施例２５： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.20 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 1.97 (dd, 1H); 2.08 (t, 1H); 2.46 (s, 6H); 2.65 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.50 (d, 1H); 4.04 (d, 1H); 4.71 (m, 1H); 5.04 (dd, 1H); 5.43 (s, 1H); 7.41 (t, 2H); 8.06 (dd, 2H); 8.20 (s, 1H).
実施例２６： 11−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン 塩酸塩；
塩酸（0.3ミリモル；0.3ml；エーテル中の1N）の溶液を、アセトン（2ml）中の実施例16の化合物（0.22ミリモル；100mg）の溶液に添加する。沈殿物を濾過し、少量のアセトンで洗浄し、エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥する。白色粉末の形で70mgの所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 0.14 (d, 6H); 0.90 (s, 9H); 1.15 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.85 (dd, 1H); 2.05 (t, 1H); 2.72 (t, 1H); 2.90-3.25 (m, 7H); 3.72 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.76 (m, 2H); 5.46 (s, 1H); 8.70 (d, 1H); 11.64 (s, 1H).
実施例２７： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ヘプタノエート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 0.86 (t, 3H); 1.14 (s, 3H); 1.20-1.35 (m, 9H); 1.55 (m, 2H); 1.95 (dd, 1H); 2.02 (t, 1H); 2.35 (t, 2H); 2.44 (s, 6H); 2.61 (t, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.33 (t, 1H); 3.89 (d, 1H); 4.68 (s, 1H); 4.77 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 8.12 (s, 1H).
実施例２８： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.21 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 2.01 (dd, 1H); 2.06 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.66 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.09 (d, 1H); 4.73 (m, 1H); 5.04 (dd, 1H); 5.44 (s, 1H); 7.96 (d, 2H); 8.19 (d, 2H); 8.21 (s, 1H).
実施例２９： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.20 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.99 (m, 1H); 2.07 (t, 1H); 2.49 (s, 6H); 2.65 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.47 (d, 1H); 4.00 (d, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.01 (dd, 1H); 5.43 (s, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H).
実施例３０： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルメタノエート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期の生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.00 (s, 9H); 1.15 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.03 (t, 1H); 2.24 (dd, 2H); 2.45 (s, 6H); 2.62 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.32 (d, 1H); 3.86 (d, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.81 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 8.12 (s, 1H).
実施例３１： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.22 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 2.01 (dd, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.50 (s, 6H); 2.66 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.52 (d, 1H); 4.05 (d, 1H); 4.71 (m, 1H); 5.06 (dd, 1H); 5.44 (s, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.56 (t, 1H); 8.09 (t, 2H); 8.21 (s, 1H); 8.27 (s, 1H).
実施例３２： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−フロエート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.19 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.97 (dd, 1H); 2.07 (t, 1H); 2.47 (s, 6H); 2.64 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.46 (d, 1H); 4.00 (d, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.98 (dd, 1H); 5.43 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 7.36 (d, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.18 (s, 1H).
実施例３３： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 5−ニトロ−2−フロエート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.19 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 1.98 (dd, 1H); 2.08 (t, 1H); 2.45 (s, 6H); 2.64 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 4.08 (d, 1H); 4.72 (m, 1H); 4.97 (dd, 1H); 5.44 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.21 (s, 1H).
実施例３４： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート 塩酸塩；
塩酸（0.8ミリモル；0.8ml；エーテル中の1N）の溶液を、アセトン（4ml）中の実施例29の化合物（0.44ミリモル；196mg）の溶液に添加する。沈殿物を濾取し、少量のアセトンで洗浄し、エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥する。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.23 (s, 3H); 1.29 (d, 3H); 1.90 (dd, 1H); 2.13 (t, 1H); 2.76 (t, 1H); 2.85-3.25 (m, 7H); 3.95 (m, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.02 (m, 1H); 5.38 (m, 1H); 5.51 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.86 (s, 1H); 12.12 (s, 1H).
実施例３５： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チエニルアセテート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.14 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.04 (m, 1H); 2.38 (s, 6H); 2.61 (t, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.37 (d, 1H); 3.88 (d, 1H); 4.00 (d, 2H); 4.68 (m, 1H); 4.78 (dd, 1H); 5.39 (s, 1H); 6.98 (m, 2H); 7.43 (d, 1H); 8.12 (s, 1H).
実施例３６： 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル フェノキシアセテート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.23 (s, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.04 (dd, 1H); 2.13 (t, 1H); 2.58 (s, 6H); 2.67 (t, 6H); 3.06 (m, 1H); 3.48 (d, 1H); 4.08 (d, 1H); 4.77 (m, 1H); 4.86 (m, 1H); 4.96 (dd, 2H); 5.50 (s, 1H); 7.05 (m, 3H); 7.38 (m, 2H); 8.23 (s, 1H).
実施例３７： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルフェニルカルバメート；
4−tert−ブチルフェニルイソシアネート（250μモル；44mg）を、1,2−ジクロロエタン（10ml）中の実施例５の化合物（200μモル；67mg）の溶液に添加する。得られた溶液を60℃で20時間攪拌してから溶剤を減圧下に蒸発させる。残渣をアセトンとジクロロメタンとの混合物（20／80）を用いてシリカ上に溶離する。残渣をエーテルに溶解させ、濾過し、減圧下に乾燥する。白色粉末の形で36mgの生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.18 (s, 3H); 1.25 (s, 9H); 1.27 (d, 3H); 1.95 (dd, 1H); 2.08 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.64 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.91 (d, 1H); 4.69 (m, 1H); 4.80 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 7.29 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 8.12 (s, 1H); 9.67 (s, 1H).
実施例３８： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]−オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−2−カルバメート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.18 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.95 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.64 (t, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.79 (m, 1H); 5.40 (s, 1H); 6.61 (s, 1H); 6.82 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 10.78 (s, 1H).
実施例３９： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ−[3,2−c]オキシレノ[f]−オキサシクロウンデシン−9−イル 2−メトキシフェニルカルバメート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.17 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.05 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.63 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.87 (d, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.80 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 6.90 (t, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.09 (t, 1H); 7.59 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.59 (s, 1H).
実施例４０： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2(メチルチオ)フェニルカルバメート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.17 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.95 (dd, 1H); 2.08 (t, 1H); 2.40 (s, 3H); 2.48 (s, 6H); 2.63 (t, １H); 2.98 (m, 1H); 3.37 (s, 1H); 3.84 (s, 1H); 4.67 (m, 1H); 4.80 (dd, 1H); 5.39 (s, 1H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.32 (t, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.90 (s, 1H).
実施例４１： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.17 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.35 (t, 3H); 1.95 (dd, 1H); 2.05 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.63 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.90 (d, 1H); 4.07 (q, 2H); 4.67 (m, 1H); 4.79 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 6.90 (t, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.07 (t, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.46 (s, 1H).
実施例４２： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルカルバメート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.18 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.95 (dd, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.64 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.90 (d, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.80 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.43 (t, 1H); 8.12 (s, 1H); 10.08 (s, 1H).
実施例４３： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルカルバメート；
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.20 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 1.98 (dd, 1H); 2.07 (m, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.65 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.97 (d, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.82 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.14 (m, 2H); 10.00 (s, 1H).
実施例４４： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート；
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（200μモル；38mg）、N−tertブチルオキシカルボニル グリシン（200μモル；35mg）、トリエチルアミン（200μモル；28μl）及びジメチルアミノピリジン（10μモル；3mg）をジクロロメタン（5ml）中の実施例５の化合物（200μモル；60mg）の溶液に添加する。該溶液を室温で３時間攪拌し、NaHCO3の溶液にそそぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄してからMgSO4上で乾燥させ、濾過する。溶剤は減圧下での蒸留により除去する。残渣はアセトンとジクロロメタンとの混合物（40／60）を用いてシリカ上に溶離する。残渣をエーテルに溶解し、濾過し、真空下に乾燥させる。白色粉末の形で25mgの生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.15 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.39 (s, 9H); 1.92 (dd, 1H); 2.05 (t, 1H); 2.43 (s, 6H); 2.62 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.35 (t, 1H); 3.75 (t, 2H); 3.84 (d, 1H); 4.67 (m, 1H); 4.81 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 8.13 (s, 1H).
実施例４５： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルアセテート；
この化合物は実施例44の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.14 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.37 (s, 6H); 2.61 (t, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.33 (t, 1H); 3.77 (s, 2H); 3.88 (d, 1H); 4.67 (m, 1H); 4.78 (dd, 1H); 5.39 (s, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.50 (t, 1H); 8.11 (s, 1H).
実施例４６： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルアセテート；
NMR-1H (DMSO): 1.13 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.04 (t, 1H); 2.26 (s, 6H); 2.60 (t, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.88 (d, 1H); 4.04 (s, 2H); 4.67 (m, 1H); 4.74 (dd, 1H); 5.38 (s, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.64 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.09 (s, 1H).
実施例４７： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チオフェン−3−カルボキシレート；
この化合物は実施例44の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.19 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.97 (dd, 1H); 2.07 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.65 (t, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.46 (d, 1H); 3.98 (s, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.02 (m, 1H); 5.43 (s, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.69 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.40 (s, 1H).
実施例４８： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 5−フェニルチエン−2−イルカルバメート；
この化合物は実施例37の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.20 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.97 (dd, 1H); 2.03 (t, 1H); 2.38 (s, 6H); 2.67 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.37 (d, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.69 (m, 1H); 4.81 (m, 1H); 5.41 (s, 1H); 6.60 (s, 1H); 7.22 (m, 2H); 7.36 (t, 2H); 7.55 (d, 2H); 8.14 (s, 1H); 10.93 (s, 1H).
実施例４９： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−アダマンチルカルバメート；
この化合物は実施例37の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.14 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.60 (s, 6H); 1.80-1.94 (m, 6H); 1.94-2.09 (m, 4H); 2.47 (s, 6H); 2.62 (t, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.21 (d, 1H); 3.38 (s, 1H); 3.76 (s, 1H); 4.64 (m, 2H); 5.37 (s, 1H); 6.96 (s, 1H); 8.05 (s, 1H).
実施例５０： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−ナフチルカルバメート；
この化合物は実施例37の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.20 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 1.96 (dd, 3H); 2.07 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.66 (t, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.95 (d, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.87 (dd, 1H); 5.42 (s, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.82 (m, 3H); 8.10 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 10.01 (s, 1H).
実施例５１： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−tert−ブチル−6−メチルフェニルカルバメート；
この化合物は実施例37の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.14 (s, 3H); 1.20-1.42 (m, 12H); 1.92 (dd, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.52 (s, 6H); 2.62 (m, 1H); 2.95 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.88 (m, 1H); 4.80-4.95 (m, 2H); 5.40 (s, 1H); 7.13 (m, 2H); 7.22 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.69 (s, 1H).
実施例５２： 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2.5−ジメトキシフェニルカルバメート；
この化合物は実施例37の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
NMR-1H (DMSO): 1.17 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.06 (m, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.64 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.69 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.89 (d, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.80 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 6.63 (d, 1H); 6.94 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.58 (s, 1H).
本発明の化合物の薬理研究
本発明の化合物の有用性は次の事例：
(i) E.Coli（大腸菌）のDNAポリメラーゼの存在下にDNAフラグメント中への32Pで標識したシトシンの取込み（無細胞系）；
(ii) ３時間の期間に亘って分裂中のHT29腫瘍細胞中へのトリチウム標識したチミジンの取込み（細胞系）；及び
(iii) ２種のヒトの細胞株Mia-Paca 2及びDU145の増殖におけるこれらの化合物での処置での効果により特に証明できる。
1) 試験方法
細胞株
DU-145（ヒトの前立腺ガン細胞）、HT29（結腸のガン）及びMia-Paca 2（ヒトのスイ臓ガン細胞はアメリカン ティシュー カルチュア コレクション（American Tissue Culture Collection）（ロックビル、メリーランド、米国）から取得される。
無細胞系においてDNAポリメラーゼの存在下でDNA中へのデオキシシチジン（5'-[アルファ32P]−トリホスフェートの取込み
DNAの標識付け（labelling）はDNAポリメラーゼ酵素の活性により、ヌクレオチドを包有するDNAフラグメントについて行なう。これらのヌクレオチドからdCTPは放射性リン（32P）で標識される。
プラスミドDNA（pc DNA 3、インビトロゲン、オランダ）を45μlのTE溶液（10mMのトリス−HCl、pH 8、1mMのEDTA）中に２ngの濃度に希釈し、10分間100℃に加熱することにより変性してから氷中で直接置換する。変性したDNAを、dATP、dGTP、dTTP、クレノウ（Klenow）DNAポリメラーゼ酵素及びランダムプライマー類（レジプリムIIランダムプリム標識付け系、RPN 1633、RPN 1634、アメルシャム ファルマシア バイオテク社）の緩衝剤溶液を含有する試験管に配置する。２μlのレディビュ（Redivue）デオキシシチジン5'−{アルファ32P}−トリフォスフェート（250μCiの特異活性アメルシャム オーセイ 仏国）を添加して反応を開始する。該反応は10分間37℃で供試化合物の存在下又は不在下に行なう。12,000rpmで10分間遠心分離後に、標識したDNAを200μlのイソプロパノールに回収し次いで70％エタノールで洗浄する。完全に乾燥した後に、DNAを50μlのTEに溶解する。10μLを5mlのシンチレーター（インスタゲル＋シンチレーションカウンター パッカード ルンギス 仏国）中で計数する。結果は対照に関して試料中の標識したヌクレオチドの取込み阻害率（％）として表わす；
100−[(処理した試料のDPM／対照のDPM)×100]。
指数型の成長段階におけるDNA細胞中へのトリチウムで標識したチミジンの取込み
10％の子牛胎児血清（ギブコBRL、セルギー ポントアゼ 仏国）を補充した培地（DME、ギブコBRL、セルギー ポントアゼ 仏国）を有する96個の凹み付き板（カルチュルプレート96、パッカード、ルンギス、仏国）中にHT29細胞を播種する（１個の凹み当り4000個の細胞）。３日目に、培地を取出し、供試化合物を有する又は有しないトリチウム標識チミジン（5'−チミジンTRK.328、1mCi、0.6μCi／凹み、アメルシャム、オルセイ 仏国）を含有する培地と置換する。処理は３時間行なう。次いで培地を取出し、細胞を200μlのPBS（ギブコBRL、セルギー ポントアゼ 仏国）で２回洗浄する。溶解溶液（SDS1.25％、EDTA 5mM）を室温で10分間添加し、次いで75μlのシンチレーチング液（ミクロシント40、パッカード、ルンギス 仏国）を添加する。トップカウント（パッカード、ルンギス、仏国）を用いて板を読み取る。これらの試験は２回行ない、結果は、対照試料中への標識付きヌクレオチドの取込みについて、供試化合物で処理した試料中への標識付きヌクレオチドの取込みに関して結果を表わす（試料のDPM／対照のDPM）。
細胞増殖の測定
加熱することにより変性した10％子牛胎児血清（ギブコ-BRL、セルギー ポントアゼ、仏国）、50000単位／lのペニシリン及び50mg／lのストレプトマイシン（ギブコ-BRL、セルギー ポントアゼ 仏国）及び2mMのグルタミン（ギブコ-BRL、セルギー ポントアゼ 仏国）を補充した80μlのダルベッコ改質イーグル培地（ギブコ-BRL、セルギー ポントアゼ、仏国）に配置した細胞を０日目に96個の凹みの板に播種した。供試化合物の各々の濃度を増大しながら細胞を１日目に96時間処理した。この期間の終了時に、ホルマザンの形成をもたらす生きた細胞中でミトコンドリアのデヒドロゲナーゼによりテトラゾリウム塩WST1の開裂に基づいた比色試験により細胞増殖の定量化を評価する（べーリンガー マンハイム、メイラン、仏国）。これらの試験は供試濃度当り８回の測定をしながら２回実施する。生成物は10-2でジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解させ、最後に0.5％のDMSOを有する培地で用いる。
2) 結果
100μg/mlの濃度で、ジヒドロミカノリドと同様に実施例16の化合物は無細胞系でDNAポリメラーゼの活性を阻害する（表I）。
Figure 0004418627
更に、ジヒドロミカノリドと同様に実施例16の化合物はヒトのHT29細胞のDNA中にトリチウム標識したチミジンの取込みを阻害する（表II）。
Figure 0004418627
最後に、実施例1〜3、９、16、18、22、24〜32及び39〜43の化合物は30μMより低いか又はこれに等しいIC50阻止濃度でDU-145細胞株の増殖を阻害し、然るに実施例1〜10、12、16〜20、22、24〜37及び39〜44の化合物は30μMより低いか又はこれに等しいIC50阻止濃度でミアーパカ２細胞株の増殖を阻害する。

Claims (16)

  1. 次式(I)1 若しくは(I)2
    Figure 0004418627
    の化合物
    ［但しR1は水素原子又はSR4又はNR4R5基を表わし；
    R2はSR6又はNR6R7を表わし；
    R3はOH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18又はO(CO)NHR18を表わし；
    R4及びR6は個々にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ１個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の１つを表わし、
    R5及びR7は個々に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ１個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の１つを表わし、
    R4及びR5はそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 8 R 9 −、−NR 10 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず、
    R6及びR7はそれらを担持する窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 11 R 12 −、−NR 13 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず、
    R8、R10、R11及びR13は別個に、水素原子又はアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表わし、
    R9及びR12は別個に水素原子を表わすか又はR9及びR12の各々はそれぞれR8及びR11と一緒になってそれを担持する炭素原子に対して何れかの側で結合した−O−(CH2)2−O−基を形成することができるものであり、然しながらかかる基はNR4R5又はNR6R7基当り１個存在するものであり；
    R14はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表わすかあるいはアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の１つであってそれらのアリール又はヘテロアリール基上にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ又はフェニル基から選んだ１個又はそれ以上の基で随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の１つを表わし；
    あるいはまたR14はR14−COOHで表される天然アミノ酸の残基又はかかるアミノ酸の光学鏡像体の残基を表わし；
    R15、R16及びR17は個々にアルキル基又はフェニル基を表わし；
    R18はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表わすかあるいはアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の１つであってそれらのアリール又はヘテロアリール基上にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ又はフェニル基から選んだ１個又はそれ以上の基で随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の１つを表わし；
    然しながら該化合物が式(I)2に対応する時はR1は水素原子を表わさないことが理解されるものである。］又は式（I）1 若しくは（I） 2の化合物の塩。
  2. 式(I)1に相当するかあるいはかかる化合物の塩であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. R1は水素原子又はNR4R5基を表わし；
    R2はNR6R7基を表わし；
    R3はOH又はO(CO)R14、OSiR15R16R17又はO(CO)NHR18基を表わすことを特徴とする請求項２記載の化合物。
  4. 式(I)2に対応することを特徴とする請求項１記載の化合物。
  5. 次の化合物の１つ；
    (1) 12−ジイソプロピルアミノメチル−7−メチル−3,6,10,15−テトラオキサペンタシクロ[12.2.1.02,4.05,7.09,13]ヘプタデク−1(17)−エン−11,16−ジオン；
    (2) 12−ジメチルアミノ−3−ジメチルアミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (3) 12−ベンジル(メチル)アミノ−3−ベンジル(メチル)アミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (4) 11−ヒドロキシ−8−メチル−12−モルホリノ−3−モリホリノメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (5) 12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (6) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (7) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピロリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (8) エチル 1−[11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル]−4−ピペリジンカルボキシレート；
    (9) 12−(4−ベンジルピペリジノ)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6,08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (10) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピペリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (11) 12−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (12) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−モルホリノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (13) 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (14) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート；
    (15) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−11−フェニルカルボニルオキシ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン；
    (16) エチル 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル カーボネート；
    (17) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3−イソブチルスルファニルメチル−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (18) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (19) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート；
    (20) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート；
    (21) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート；
    (22) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート；
    (23) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ヘプタノエート；
    (24) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート；
    (25) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート；
    (26) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルブタノエート；
    (27) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート；
    (28) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−フロエート；
    (29) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 5−ニトロ−2−フロエート；
    (30) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チエニルアセテート；
    (31) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル フェノキシアセテート；
    (32) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルフェニルカルバメート；
    (33) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−2−イルカルバメート；
    (34) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−メトキシフェニルカルバメート；
    (35) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2(メチルチオ)フェニルカルバメート；
    (36) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート；
    (37) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルカルバメート；
    (38) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルカルバメート；
    (39) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート；
    (40) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルアセテート；
    (41) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルアセテート；
    (42) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チオフェン−3−カルボキシレート；
    (43) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 5−フェニルチエン−2−イルカルバメート；
    (44) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−アダマンチルカルバメート；
    (45) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−ナフチルカルバメート；
    (46) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−tert−ブチル−6−メチルフェニルカルバメート；
    (47) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2,5−ジメトキシフェニルカルバメート；
    又はこれらの１つの塩
    であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  6. 医薬として、請求項１記載の式（I)1 若しくは（I)2の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
  7. 次の化合物の１つ；
    (1) 12−ジイソプロピルアミノメチル−7−メチル−3,6,10,15−テトラオキサペンタシクロ[12.2.1.02,4.05,7.09,13]ヘプタデク−1(17)−エン−11,16−ジオン；
    (2) 12−ジメチルアミノ−3−ジメチルアミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (3) 12−ベンジル(メチル)アミノ−3−ベンジル(メチル)アミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (4) 11−ヒドロキシ−8−メチル−12−モルホリノ−3−モリホリノメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (5) 12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (6) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (7) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピロリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (8) エチル 1−[11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル]−4−ピペリジンカルボキシレート；
    (9) 12−(4−ベンジルピペリジノ)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6,08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (10) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピペリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (11) 12−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (12) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−モルホリノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (13) 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (14) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート；
    (15) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−11−フェニルカルボニルオキシ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン；
    (16) エチル 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル カーボネート；
    (17) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3−イソブチルスルファニルメチル−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (18) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (19) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート；
    (20) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート；
    (21) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート；
    (22) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート；
    (23) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ヘプタノエート；
    (24) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート；
    (25) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート；
    (26) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルブタノエート；
    (27) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート；
    (28) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−フロエート；
    (29) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 5−ニトロ−2−フロエート；
    (30) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チエニルアセテート；
    (31) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル フェノキシアセテート；
    (32) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルフェニルカルバメート；
    (33) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−2−イルカルバメート；
    (34) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−メトキシフェニルカルバメート；
    (35) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2(メチルチオ)フェニルカルバメート；
    (36) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート；
    (37) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルカルバメート；
    (38) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルカルバメート；
    (39) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート；
    (40) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルアセテート；
    (41) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルアセテート；
    (42) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チオフェン−3−カルボキシレート；
    (43) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 5−フェニルチエン−2−イルカルバメート；
    (44) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−アダマンチルカルバメート；
    (45) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−ナフチルカルバメート；
    (46) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−tert−ブチル−6−メチルフェニルカルバメート；
    (47) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2,5−ジメトキシフェニルカルバメート；
    又はこれらの１つの製薬上許容しうる塩
    であることを特徴とする請求項６記載の化合物。
  8. 有効成分として請求項１記載の式（I)1 若しくは（I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩を含有してなる製薬組成物。
  9. 有効成分として次の化合物の１つ；
    (1) 12−ジイソプロピルアミノメチル−7−メチル−3,6,10,15−テトラオキサペンタシクロ[12.2.1.02,4.05,7.09,13]ヘプタデク−1(17)−エン−11,16−ジオン；
    (2) 12−ジメチルアミノ−3−ジメチルアミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (3) 12−ベンジル(メチル)アミノ−3−ベンジル(メチル)アミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (4) 11−ヒドロキシ−8−メチル−12−モルホリノ−3−モリホリノメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (5) 12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (6) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (7) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピロリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (8) エチル 1−[11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル]−4−ピペリジンカルボキシレート；
    (9) 12−(4−ベンジルピペリジノ)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6,08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (10) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピペリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (11) 12−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (12) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−モルホリノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (13) 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (14) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート；
    (15) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−11−フェニルカルボニルオキシ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン；
    (16) エチル 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル カーボネート；
    (17) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3−イソブチルスルファニルメチル−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (18) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン；
    (19) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート；
    (20) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート；
    (21) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート；
    (22) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート；
    (23) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ヘプタノエート；
    (24) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート；
    (25) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート；
    (26) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルブタノエート；
    (27) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート；
    (28) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−フロエート；
    (29) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 5−ニトロ−2−フロエート；
    (30) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チエニルアセテート；
    (31) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル フェノキシアセテート；
    (32) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルフェニルカルバメート；
    (33) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−2−イルカルバメート；
    (34) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−メトキシフェニルカルバメート；
    (35) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2(メチルチオ)フェニルカルバメート；
    (36) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート；
    (37) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルカルバメート；
    (38) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルカルバメート；
    (39) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート；
    (40) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルアセテート；
    (41) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルアセテート；
    (42) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チオフェン−3−カルボキシレート；
    (43) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 5−フェニルチエン−2−イルカルバメート；
    (44) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−アダマンチルカルバメート；
    (45) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−ナフチルカルバメート；
    (46) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−tert−ブチル−6−メチルフェニルカルバメート；
    (47) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2,5−ジメトキシフェニルカルバメート；
    又はこれらの１つの製薬上許容しうる塩
    を含有することを特徴とする請求項８記載の製薬組成物。
  10. DNAポリメラーゼを阻害するのに意図した医薬を製造するための請求項１記載の式（I)1 若しくは（I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩の使用。
  11. 異常な細胞増殖に因る疾病を処置するのに意図した医薬を製造するための請求項１記載の式（I)1 若しくは（I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩の使用。
  12. 異常な細胞増殖に因る疾病はガンであることを特徴とする請求項１１記載の使用。
  13. 異常な細胞増殖に因る疾病はアテローマ性動脈硬化症、前立腺の良性過形成及び線維症から選ばれることを特徴とする請求項１１記載の使用。
  14. ウィルス性の疾病を処置するのに意図した医薬を製造するための請求項１記載の式（I)1 若しくは（I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩の使用。
  15. 寄生虫による疾病を処置するのに意図した医薬を製造するための請求項１記載の式（I)1 若しくは（I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩の使用。
  16. 細菌性起源の疾病を処置するのに意図した医薬を製造するための請求項１記載の式（I)1 若しくは（I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩の使用。
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