JP4418627B2 - ミカノリド誘導体、その製造及びその医療用途 - Google Patents
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Description
(但しRは水素原子又はアセチル基を表わす)は合成されており、Herz等のJ. Org. Chem. (1970), 35, 1453〜1464に記載されている。然しながら、これらの化合物について薬理活性は開示されていない。
[但しR1は水素原子又はSR4又はNR4R5基を表わし;
R2はSR6又はNR6R7を表わし;
R3はOH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18又はO(CO)NHR18を表わし;
R4及びR6は個々にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ1個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の1つを表わし、
R5及びR7は個々に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ1個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の1つを表わし、
R4及びR5はそれらを担持する窒素原子と一緒になって5〜7員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 8 R 9 −、−NR 10 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず、
R6及びR7はそれらを担持する窒素原子と一緒になって5〜7員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 11 R 12 −、−NR 13 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず、
R8、R10、R11及びR13は別個に、水素原子又はアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表わし、
R9及びR12は別個に水素原子を表わすか又はR9及びR12の各々はそれぞれR8及びR11と一緒になってそれを担持する炭素原子に対して何れかの側で結合した−O−(CH2)2−O−基を形成することができるものであり、然しながらかかる基はNR4R5又はNR6R7基当り1個存在するものであり;
R14はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表わすかあるいはアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の1つであってそれらのアリール又はヘテロアリール基上にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ又はフェニル基から選んだ1個又はそれ以上の基で随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の1つを表わし;
あるいはまたR14はR14−COOHで表される天然アミノ酸の残基又はかかるアミノ酸の光学鏡像体の残基を表わし;
R15、R16及びR17は個々にアルキル基又はフェニル基を表わし;
R18はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表わすかあるいはアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の1つであってそれらのアリール又はヘテロアリール基上にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ又はフェニル基から選んだ1個又はそれ以上の基で随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の1つを表わし;
然しながら該化合物が式(I)2に対応する時はR1は水素原子を表わさないことが理解されるものである。]又は式(I)1 若しくは(I)2の化合物の塩である。式(I)1及び(I)2の化合物をまとめて式(I)の化合物と呼ぶ。
i)化合物は式(I)1に対応する;
ii)R1は水素原子又はNR4R5基を表わす;
iii)R2はNR6R7基を表わす;
iv)R3はOH又はO(CO)R14、OSiR15R16R17又はO(CO)NHR18基を表わす。
i)化合物は式(I)1に対応する;
ii)R1は水素原子を表わす;
iii)R2はNR6R7基を表わす;
iv)R3はO(CO)R14、OSiR15R16R17又はO(CO)NHR18基を表わす。
i)化合物は式(I)1に対応する;
ii)R1は水素原子を表わす;
iii)R2はNR6R7基を表わし、好ましくはR6及びR7が個々に水素原子及びアルキル基から選んだNR6R7基を表わす;
iv)R3はO(CO)R14、OSiR15R16R17又はO(CO)NHR18基を表わす。
(1) 12−ジイソプロピルアミノメチル−7−メチル−3,6,10,15−テトラオキサペンタシクロ[12.2.1.02,4.05,7.09,13]ヘプタデク−1(17)−エン−11,16−ジオン;
(2) 12−ジメチルアミノ−3−ジメチルアミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(3) 12−ベンジル(メチル)アミノ−3−ベンジル(メチル)アミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(4) 11−ヒドロキシ−8−メチル−12−モルホリノ−3−モリホリノメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(5) 12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(6) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(7) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピロリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(8) エチル 1−[11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル]−4−ピペリジンカルボキシレート;
(9) 12−(4−ベンジルピペリジノ)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6,08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(10) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピペリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(11) 12−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(12) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−モルホリノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(13) 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(14) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート;
(15) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−11−フェニルカルボニルオキシ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン;
(16) エチル 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル カーボネート;
(17) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3−イソブチルスルファニルメチル−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(18) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(19) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート;
(20) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート;
(21) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート;
(22) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート;
(23) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ヘプタノエート;
(24) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート;
(25) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート;
(26) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルブタノエート;
(27) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート;
(28) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−フロエート;
(29) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 5−ニトロ−2−フロエート;
(30) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チエニルアセテート;
(31) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル フェノキシアセテート;
(32) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルフェニルカルバメート;
(33) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−2−イルカルバメート;
(34) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−メトキシフェニルカルバメート;
(35) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2(メチルチオ)フェニルカルバメート;
(36) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート;
(37) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルカルバメート;
(38) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルカルバメート;
(39) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート;
(40) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルアセテート;
(41) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルアセテート;
(42) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チオフェン−3−カルボキシレート;
(43) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 5−フェニルチエン−2−イルカルバメート;
(44) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−アダマンチルカルバメート;
(45) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−ナフチルカルバメート;
(46) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−tert−ブチル−6−メチルフェニルカルバメート;
(47) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2,5−ジメトキシフェニルカルバメート;
並びにこれらの塩。
a) 12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
b) 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
c) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート;
d) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート;
e) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート;
f) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート;
g) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルブタノエート;
h) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェンカルボキシレート;
i) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルカルバメート;
j) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート;
並びにそれらの塩。
イ. 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチルアンモニウム)マレエート;
ロ. 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチルアンモニウム)フマレート;
ハ. 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチルアンモニウム)メタンスルホネート;
ニ. 11−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン 塩酸塩;及び
ホ. 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート 塩酸塩。
[但し
R2はSR6又はNR6R7を表わし;
R3はOH、O(CO)R14、OSiR15R16R17を表わし;
R4及びR6は個々にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ1個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の1つを表わし、
R5及びR7は個々に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ1個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の1つを表わし、
R4及びR5はそれらを担持する窒素原子と一緒になって5〜7員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 8 R 9 −、−NR 10 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず、;
R6及びR7はそれらを担持する窒素原子と一緒になって5〜7員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 11 R 12 −、−NR 13 −及び−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず;
R8、R10、R11及びR13は別個に、水素原子又はアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表わし、
R9及びR12は別個に水素原子を表わすか又はR9及びR12の各々はそれぞれR8及びR11と一緒になってそれを担持する炭素原子に対して何れかの側で結合した−O−(CH2)2−O−基を形成することができるものであり、然しながらかかる基はNR4R5又はNR6R7基当り1個存在するものであり;
R14はアルキル基又はシクロアルキル基を表わすかあるいはアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の1つであってそれらのアリール又はヘテロアリール基上にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ1個又はそれ以上の基で随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の1つを表わし;
R15、R16及びR17は個々にアルキル基又はフェニル基を表わし;
然しながら該化合物が式(I)2'に対応する時はR1は水素原子を表わさないことが理解されるものである。]
又はこれの塩である。
[但し
R2はSR6又はNR6R7を表わし;
R3はOH、O(CO)R14、O(CO)OR14又はOSiR15R16R17を表わし;
R4、R5、R6及びR7は個々に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ1個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の1つを表わし、
R4及びR5はそれらを担持する窒素原子と一緒になって5〜7員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 8 R 9 −、−NR 10 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず;
R6及びR7はそれらを担持する窒素原子と一緒になって5〜7員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 11 R 12 −、−NR 13 −及び−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず;
R8、R10、R11及びR13は別個に、水素原子又はアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表わし、
R9及びR12は別個に水素原子を表わすか又はR9及びR12の各々はそれぞれR8及びR11と一緒になってそれを担持する炭素原子に対して何れかの側で結合した−O−(CH2)2−O−基を形成することができるものであり、然しながらかかる基はNR4R5又はNR6R7基当り1個存在するものであり;
R14、R15、R16及びR17は個々に水素原子、アルキル基を表わすか又はアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ1個又はそれ以上の基によって随意に置換されたアリール又はアラルキル基の1つを表わし;
然しながら該化合物が式(I)''2に対応する時はR1は水素原子を表わさないことが理解されるものである。]
あるいはこれらの塩である。
式(I)1の化合物の製造;
ケース1:R 1 =H
この形式の化合物の製造は以下の反応図式1に要約される。塩基の存在下にテトラヒドロフラン又はアセトンの如き不活性溶剤中で好ましくは0℃〜50℃よりなる温度で、より好ましくは室温で第1級又は第2級アミンHNR6R7又はチオールR6SHの如き親核子を添加することによりジヒドロミカノリドを製造する。
R1=R2≠HでR3がヒドロキシ基を表わす式(I)1の化合物は、塩基の存在下にテトラヒドロフラン又はアセトンの如き不活性溶剤中で好ましくは0℃〜50℃の温度で、より好ましくは室温で第1級又は第2級アミンHNR4R5又はチオールR4SHの如き親核子を添加することによりミカノリドから製造できる。
この場合には、式(I)2の化合物をケース1と同じ反応にかけてR1≠R2の所望の最終化合物を製造する。
式(I)2の化合物は反応図式4に示す如く、塩基の存在下にテトラヒドロフラン又はアセトンの如き不活性溶剤中で好ましくは0℃〜50℃の温度で、より好ましくは室温で第1級又は第2級アミンHNR6R7あるいはまたチオールR6SHの如き親核子を添加することによりミカノリドから製造できる。
本発明の或る化合物は常法により製薬上許容しうる塩の形で製造できる。これらの塩に関しては、当業者はGould等の「基本医薬用の塩の選択」Int. J. Pharm. (1986),33,201〜217による文献を有用に調べることができる。
実施例1: 12−ジイソプロピルアミノメチル−7−メチル−3,6,10,15−テトラオキサペンタシクロ[11.2.1.02,4.05,7.09,13]ヘキサデク−1(17)−エン−11,16−ジオン;
ジイソプロピルアミン(500μモル:70μl)を、アセトン(1ml)中のミカノリド(100μモル;29mg)の溶液に添加する。反応物を30分間室温で攪拌し次いで溶剤を減圧下での蒸発により除去する。残渣をエーテルに溶解させ、濾過し、真空下で乾燥する。白色粉末の形で10mgの生成物が得られた。
実施例2:12−ジメチルアミノ−3−ジメチルアミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
ジメチルアミン(160μモル;80μl;THF中の2M)の溶液をアセトン(0.3ml)中のミカノリド(30μモル;9mg)の溶液に添加する。反応物を30分間室温で攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をエーテルに溶解させ、濾過し、真空下に乾燥する。白色粉末の形で6mgの所期化合物を得た。
NMR-13C (DMSO): 20.68; 42.85; 43.37; 44.71; 45.92; 49.95; 57.84; 58.24; 61.61; 62.97; 67.94; 77.09; 80.67; 131.46; 151.01; 172.03; 174.98.
実施例3:12−ベンジル(メチル)アミノ−3−ベンジル(メチル)アミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
この化合物は実施例2の化合物の合成について記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期化合物が得られた。
NMR-13C (DMSO): 20.65; 39.08; 40.54; 42.09; 43.09; 43.52; 50.18; 56.57; 57.85; 60.17; 61.14; 62.21; 62.33; 68.37; 77.22; 81.01; 126.07; 128.30; 131.48; 138.88; 139.67; 150.35; 172.16; 175.18.
実施例4:11−ヒドロキシ−8−メチル−12−モルホリノ−3−モルホリノメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
この化合物は実施例2の化合物の合成について記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期の生成物が得られた。
実施例5:12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
ジメチルアミン(500μモル、250μl、THF中の2M)の溶液をアセトン(1ml)中のジヒドロミカノリド(100μモル、29mg)の溶液に添加する。反応物を2時間室温で攪拌し次いで溶剤を減圧下に蒸発により除去する。残渣をエーテルに溶解させ、濾過し、真空下に乾燥する。白色粉末の形で25mgの生成物を得た。
実施例6: 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチル)アンモニウム マレエート;
アセトン(0.5ml)中のマレイン酸(0.1ミリモル;11.6mg)の溶液を、アセトン(0.5mg)中の実施例5の化合物(0.1ミリモル;34mg)の溶液に添加する。得られる沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥する。白色粉末の形で24mgの所期生成物を得た。融点:178.5℃
NMR-1H (DMSO): 1.09 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.63 (t, 1H); 2.70-3.70 (m, 9H); 3.79 (t, 1H); 4.38 (s, 1H); 4.68 (m, 1H); 5.45 (s, 1H); 6.07 (s, 2H); 8.31 (s, 1H).
実施例7: 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチル)アンモニウムフマレート;
アセトン(3ml)中のフマル酸(0.1ミリモル;11.6mg)の溶液をアセトン(0.5ml)中の実施例5の化合物(0.1ミリモル;34mg)の溶液に添加する。得られる沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥する。白色粉末の形で15mgの所期生成物を得た。融点:159℃。
実施例8: 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル (ジメチル)アンモニウム メタンスルホネート;
メタンスルホン酸(0.1ミリモル;1ml;アセトン中の0.1N)の溶液をアセトン(2ml)中の実施例5の化合物(0.1ミリモル;34mg)の溶液に添加する。沈殿物を濾取し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥する。白色粉末の形で24mgの所期生成物を得た。融点:220℃。
実施例9:11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
この化合物は実施例5の化合物の合成について記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。融点:210℃。
実施例10: 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピロリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
この化合物は実施例5の化合物の合成について記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例11: エチル−1−[11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル]−4−ピペリジン カルボキシレート;
この化合物は実施例5の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例12: 12−(4−ベンジルピペリジノ)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
この化合物は実施例5の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例13: 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピペリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
この化合物は実施例5の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例14: 12−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
この化合物は実施例5の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例15: 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−モルホリノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
この化合物は実施例5の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例16: 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
Tert−ブチルジメチルシリル クロリド(80μモル、12mg)を、DMF(0.5ml)中の実施例5の化合物(80μモル;27mg)とイミダゾール(160μモル;11mg)との溶液に添加する。得られる溶液を20時間攪拌し次いで反応物を水にそそぐ。水性相を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウムの溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸イソプロピルとジクロロメタンとの混合物(20/80)でシリカ上で溶離する。白色粉末の形で20mgの生成物を得た。
実施例17: 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート;
無水酢酸(150μモル;15μl)をピリジン(0.5ml)中の実施例9の化合物(100μモル;40mg)の溶液に添加する。得られた溶液を20時間攪拌し、次いで反応物を水にそそぐ。水性相を酢酸エチルで2回抽出し、得られた有機相を水洗し次いで塩化ナトリウムの溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し次いで蒸発させる。残渣を酢酸イソプロピルとジクロロメタンとの混合物(20/80)でシリカ上に溶離する。白色粉末の形で16mgの生成物を得た。NMR-1H (DMSO): 0.90 (d, 3H); 1.11 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.35 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.94 (dd, 1H); 2.03 (d, 1H); 2.09 (s, 3H); 2.43 (t, 1H); 2.60 (t, 1H); 2.98 (d, 1H); 2.94-3.05 (m, 2H); 3.36-3.45 (m, 4H); 4.07 (d, 1H); 4.64 (dd, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.38 (s, 1H); 8.12 (s, 1H).
実施例18: 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−11−フェニルカルボニルオキシ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン;
塩化ベンゾイル(400μモル;46μl)をピリジン(0.5ml)中の実施例9の化合物(100μモル;40mg)の溶液に添加する。反応物を2時間攪拌し、次いで実施例17の化合物の製造についてと同じ要領で処理する。白色粉末の形で25mgの生成物を得た。融点:234℃。
実施例19: エチル 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル カーボネート;
エチル クロロホルメート(300μモル;28μl)をピリジン(0.5ml)中の実施例9の化合物(100μモル;40mg)の溶液に添加する。反応物を2時間攪拌し次いで実施例17の化合物の製造についてと同じ要領で処理する。白色粉末の形で20mgの生成物を得た。
実施例20: 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3−イソブチルスルファニルメチル−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
2−メチル−1−プロパンジオール(500μモル;54μl)を、アセトン(1ml)中のミカノリド(100μモル;30mg)とジメチルアミノピリジン(10μモル;1.2mg)との溶液に添加する。反応物を2時間室温で攪拌し、次いで溶剤を減圧下に蒸発させる。残渣をエーテルに溶解させ、沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥する。白色粉末の形で35mgの生成物を得た。
実施例21: 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
2−メチル−1−プロパンチオール(500μモル;54μl)を、アセトン(1ml)中のジヒドロミカノリド(100μモル;30mg)とジメチルアミノピリジン(10μモル;1.2mg)との溶液に添加する。反応物を2時間室温で攪拌し、次いで溶剤を減圧下に蒸発させる。残渣をエーテルに溶解させ、次いで生成した沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥する。白色粉末の形で25mgの生成物を得た。
実施例22: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例23: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート;
この化合物は実施例17の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例24: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例25: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例26: 11−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン 塩酸塩;
塩酸(0.3ミリモル;0.3ml;エーテル中の1N)の溶液を、アセトン(2ml)中の実施例16の化合物(0.22ミリモル;100mg)の溶液に添加する。沈殿物を濾過し、少量のアセトンで洗浄し、エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥する。白色粉末の形で70mgの所期生成物を得た。
実施例27: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ヘプタノエート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例28: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例29: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例30: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルメタノエート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期の生成物を得た。
実施例31: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例32: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−フロエート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例33: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 5−ニトロ−2−フロエート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例34: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート 塩酸塩;
塩酸(0.8ミリモル;0.8ml;エーテル中の1N)の溶液を、アセトン(4ml)中の実施例29の化合物(0.44ミリモル;196mg)の溶液に添加する。沈殿物を濾取し、少量のアセトンで洗浄し、エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥する。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例35: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チエニルアセテート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例36: 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル フェノキシアセテート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例37: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルフェニルカルバメート;
4−tert−ブチルフェニルイソシアネート(250μモル;44mg)を、1,2−ジクロロエタン(10ml)中の実施例5の化合物(200μモル;67mg)の溶液に添加する。得られた溶液を60℃で20時間攪拌してから溶剤を減圧下に蒸発させる。残渣をアセトンとジクロロメタンとの混合物(20/80)を用いてシリカ上に溶離する。残渣をエーテルに溶解させ、濾過し、減圧下に乾燥する。白色粉末の形で36mgの生成物を得た。
実施例38: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]−オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−2−カルバメート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例39: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ−[3,2−c]オキシレノ[f]−オキサシクロウンデシン−9−イル 2−メトキシフェニルカルバメート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例40: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2(メチルチオ)フェニルカルバメート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例41: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例42: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルカルバメート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例43: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルカルバメート;
この化合物は実施例18の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例44: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート;
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(200μモル;38mg)、N−tertブチルオキシカルボニル グリシン(200μモル;35mg)、トリエチルアミン(200μモル;28μl)及びジメチルアミノピリジン(10μモル;3mg)をジクロロメタン(5ml)中の実施例5の化合物(200μモル;60mg)の溶液に添加する。該溶液を室温で3時間攪拌し、NaHCO3の溶液にそそぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄してからMgSO4上で乾燥させ、濾過する。溶剤は減圧下での蒸留により除去する。残渣はアセトンとジクロロメタンとの混合物(40/60)を用いてシリカ上に溶離する。残渣をエーテルに溶解し、濾過し、真空下に乾燥させる。白色粉末の形で25mgの生成物を得た。
実施例45: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルアセテート;
この化合物は実施例44の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例46: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルアセテート;
NMR-1H (DMSO): 1.13 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.04 (t, 1H); 2.26 (s, 6H); 2.60 (t, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.88 (d, 1H); 4.04 (s, 2H); 4.67 (m, 1H); 4.74 (dd, 1H); 5.38 (s, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.64 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.99 (d, 1H); 8.09 (s, 1H).
実施例47: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チオフェン−3−カルボキシレート;
この化合物は実施例44の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例48: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 5−フェニルチエン−2−イルカルバメート;
この化合物は実施例37の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例49: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−アダマンチルカルバメート;
この化合物は実施例37の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例50: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−ナフチルカルバメート;
この化合物は実施例37の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例51: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−tert−ブチル−6−メチルフェニルカルバメート;
この化合物は実施例37の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
実施例52: 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2.5−ジメトキシフェニルカルバメート;
この化合物は実施例37の化合物の合成に記載したのと同様な方法により得られる。白色粉末の形で所期生成物を得た。
本発明の化合物の薬理研究
本発明の化合物の有用性は次の事例:
(i) E.Coli(大腸菌)のDNAポリメラーゼの存在下にDNAフラグメント中への32Pで標識したシトシンの取込み(無細胞系);
(ii) 3時間の期間に亘って分裂中のHT29腫瘍細胞中へのトリチウム標識したチミジンの取込み(細胞系);及び
(iii) 2種のヒトの細胞株Mia-Paca 2及びDU145の増殖におけるこれらの化合物での処置での効果により特に証明できる。
細胞株
DU-145(ヒトの前立腺ガン細胞)、HT29(結腸のガン)及びMia-Paca 2(ヒトのスイ臓ガン細胞はアメリカン ティシュー カルチュア コレクション(American Tissue Culture Collection)(ロックビル、メリーランド、米国)から取得される。
DNAの標識付け(labelling)はDNAポリメラーゼ酵素の活性により、ヌクレオチドを包有するDNAフラグメントについて行なう。これらのヌクレオチドからdCTPは放射性リン(32P)で標識される。
100−[(処理した試料のDPM/対照のDPM)×100]。
10%の子牛胎児血清(ギブコBRL、セルギー ポントアゼ 仏国)を補充した培地(DME、ギブコBRL、セルギー ポントアゼ 仏国)を有する96個の凹み付き板(カルチュルプレート96、パッカード、ルンギス、仏国)中にHT29細胞を播種する(1個の凹み当り4000個の細胞)。3日目に、培地を取出し、供試化合物を有する又は有しないトリチウム標識チミジン(5'−チミジンTRK.328、1mCi、0.6μCi/凹み、アメルシャム、オルセイ 仏国)を含有する培地と置換する。処理は3時間行なう。次いで培地を取出し、細胞を200μlのPBS(ギブコBRL、セルギー ポントアゼ 仏国)で2回洗浄する。溶解溶液(SDS1.25%、EDTA 5mM)を室温で10分間添加し、次いで75μlのシンチレーチング液(ミクロシント40、パッカード、ルンギス 仏国)を添加する。トップカウント(パッカード、ルンギス、仏国)を用いて板を読み取る。これらの試験は2回行ない、結果は、対照試料中への標識付きヌクレオチドの取込みについて、供試化合物で処理した試料中への標識付きヌクレオチドの取込みに関して結果を表わす(試料のDPM/対照のDPM)。
加熱することにより変性した10%子牛胎児血清(ギブコ-BRL、セルギー ポントアゼ、仏国)、50000単位/lのペニシリン及び50mg/lのストレプトマイシン(ギブコ-BRL、セルギー ポントアゼ 仏国)及び2mMのグルタミン(ギブコ-BRL、セルギー ポントアゼ 仏国)を補充した80μlのダルベッコ改質イーグル培地(ギブコ-BRL、セルギー ポントアゼ、仏国)に配置した細胞を0日目に96個の凹みの板に播種した。供試化合物の各々の濃度を増大しながら細胞を1日目に96時間処理した。この期間の終了時に、ホルマザンの形成をもたらす生きた細胞中でミトコンドリアのデヒドロゲナーゼによりテトラゾリウム塩WST1の開裂に基づいた比色試験により細胞増殖の定量化を評価する(べーリンガー マンハイム、メイラン、仏国)。これらの試験は供試濃度当り8回の測定をしながら2回実施する。生成物は10-2でジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、最後に0.5%のDMSOを有する培地で用いる。
100μg/mlの濃度で、ジヒドロミカノリドと同様に実施例16の化合物は無細胞系でDNAポリメラーゼの活性を阻害する(表I)。
Claims (16)
- 次式(I)1 若しくは(I)2
[但しR1は水素原子又はSR4又はNR4R5基を表わし;
R2はSR6又はNR6R7を表わし;
R3はOH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18又はO(CO)NHR18を表わし;
R4及びR6は個々にアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ1個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の1つを表わし、
R5及びR7は個々に水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表わすかあるいはアリール又はアラルキル基であってそれらのアリール基上にアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシ基から選んだ1個又はそれ以上の基により随意に置換されたアリール又はアラルキル基の1つを表わし、
R4及びR5はそれらを担持する窒素原子と一緒になって5〜7員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 8 R 9 −、−NR 10 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず、
R6及びR7はそれらを担持する窒素原子と一緒になって5〜7員の複素環を形成でき、追加の構成成分は、−CR 11 R 12 −、−NR 13 −、−O−及び−S−基から選ばれるが、但し、−O−及び−S−基は同時に該複素環中に存在し得ず、
R8、R10、R11及びR13は別個に、水素原子又はアルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表わし、
R9及びR12は別個に水素原子を表わすか又はR9及びR12の各々はそれぞれR8及びR11と一緒になってそれを担持する炭素原子に対して何れかの側で結合した−O−(CH2)2−O−基を形成することができるものであり、然しながらかかる基はNR4R5又はNR6R7基当り1個存在するものであり;
R14はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表わすかあるいはアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の1つであってそれらのアリール又はヘテロアリール基上にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ又はフェニル基から選んだ1個又はそれ以上の基で随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の1つを表わし;
あるいはまたR14はR14−COOHで表される天然アミノ酸の残基又はかかるアミノ酸の光学鏡像体の残基を表わし;
R15、R16及びR17は個々にアルキル基又はフェニル基を表わし;
R18はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表わすかあるいはアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の1つであってそれらのアリール又はヘテロアリール基上にハロゲン原子及びアルキル、ハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ又はフェニル基から選んだ1個又はそれ以上の基で随意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の1つを表わし;
然しながら該化合物が式(I)2に対応する時はR1は水素原子を表わさないことが理解されるものである。]又は式(I)1 若しくは(I) 2の化合物の塩。 - 式(I)1に相当するかあるいはかかる化合物の塩であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R1は水素原子又はNR4R5基を表わし;
R2はNR6R7基を表わし;
R3はOH又はO(CO)R14、OSiR15R16R17又はO(CO)NHR18基を表わすことを特徴とする請求項2記載の化合物。 - 式(I)2に対応することを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 次の化合物の1つ;
(1) 12−ジイソプロピルアミノメチル−7−メチル−3,6,10,15−テトラオキサペンタシクロ[12.2.1.02,4.05,7.09,13]ヘプタデク−1(17)−エン−11,16−ジオン;
(2) 12−ジメチルアミノ−3−ジメチルアミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(3) 12−ベンジル(メチル)アミノ−3−ベンジル(メチル)アミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(4) 11−ヒドロキシ−8−メチル−12−モルホリノ−3−モリホリノメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(5) 12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(6) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(7) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピロリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(8) エチル 1−[11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル]−4−ピペリジンカルボキシレート;
(9) 12−(4−ベンジルピペリジノ)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6,08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(10) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピペリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(11) 12−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(12) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−モルホリノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(13) 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(14) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート;
(15) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−11−フェニルカルボニルオキシ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン;
(16) エチル 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル カーボネート;
(17) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3−イソブチルスルファニルメチル−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(18) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(19) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート;
(20) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート;
(21) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート;
(22) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート;
(23) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ヘプタノエート;
(24) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート;
(25) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート;
(26) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルブタノエート;
(27) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート;
(28) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−フロエート;
(29) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 5−ニトロ−2−フロエート;
(30) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チエニルアセテート;
(31) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル フェノキシアセテート;
(32) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルフェニルカルバメート;
(33) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−2−イルカルバメート;
(34) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−メトキシフェニルカルバメート;
(35) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2(メチルチオ)フェニルカルバメート;
(36) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート;
(37) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルカルバメート;
(38) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルカルバメート;
(39) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート;
(40) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルアセテート;
(41) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルアセテート;
(42) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チオフェン−3−カルボキシレート;
(43) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 5−フェニルチエン−2−イルカルバメート;
(44) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−アダマンチルカルバメート;
(45) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−ナフチルカルバメート;
(46) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−tert−ブチル−6−メチルフェニルカルバメート;
(47) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2,5−ジメトキシフェニルカルバメート;
又はこれらの1つの塩
であることを特徴とする請求項1記載の化合物。 - 医薬として、請求項1記載の式(I)1 若しくは(I)2の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
- 次の化合物の1つ;
(1) 12−ジイソプロピルアミノメチル−7−メチル−3,6,10,15−テトラオキサペンタシクロ[12.2.1.02,4.05,7.09,13]ヘプタデク−1(17)−エン−11,16−ジオン;
(2) 12−ジメチルアミノ−3−ジメチルアミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(3) 12−ベンジル(メチル)アミノ−3−ベンジル(メチル)アミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(4) 11−ヒドロキシ−8−メチル−12−モルホリノ−3−モリホリノメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(5) 12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(6) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(7) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピロリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(8) エチル 1−[11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル]−4−ピペリジンカルボキシレート;
(9) 12−(4−ベンジルピペリジノ)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6,08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(10) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピペリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(11) 12−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(12) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−モルホリノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(13) 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(14) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート;
(15) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−11−フェニルカルボニルオキシ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン;
(16) エチル 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル カーボネート;
(17) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3−イソブチルスルファニルメチル−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(18) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(19) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート;
(20) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート;
(21) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート;
(22) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート;
(23) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ヘプタノエート;
(24) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート;
(25) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート;
(26) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルブタノエート;
(27) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート;
(28) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−フロエート;
(29) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 5−ニトロ−2−フロエート;
(30) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チエニルアセテート;
(31) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル フェノキシアセテート;
(32) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルフェニルカルバメート;
(33) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−2−イルカルバメート;
(34) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−メトキシフェニルカルバメート;
(35) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2(メチルチオ)フェニルカルバメート;
(36) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート;
(37) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルカルバメート;
(38) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルカルバメート;
(39) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート;
(40) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルアセテート;
(41) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルアセテート;
(42) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チオフェン−3−カルボキシレート;
(43) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 5−フェニルチエン−2−イルカルバメート;
(44) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−アダマンチルカルバメート;
(45) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−ナフチルカルバメート;
(46) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−tert−ブチル−6−メチルフェニルカルバメート;
(47) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2,5−ジメトキシフェニルカルバメート;
又はこれらの1つの製薬上許容しうる塩
であることを特徴とする請求項6記載の化合物。 - 有効成分として請求項1記載の式(I)1 若しくは(I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩を含有してなる製薬組成物。
- 有効成分として次の化合物の1つ;
(1) 12−ジイソプロピルアミノメチル−7−メチル−3,6,10,15−テトラオキサペンタシクロ[12.2.1.02,4.05,7.09,13]ヘプタデク−1(17)−エン−11,16−ジオン;
(2) 12−ジメチルアミノ−3−ジメチルアミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(3) 12−ベンジル(メチル)アミノ−3−ベンジル(メチル)アミノメチル−11−ヒドロキシ−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(4) 11−ヒドロキシ−8−メチル−12−モルホリノ−3−モリホリノメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(5) 12−ジメチルアミノ−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(6) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(7) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピロリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(8) エチル 1−[11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−12−イル]−4−ピペリジンカルボキシレート;
(9) 12−(4−ベンジルピペリジノ)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6,08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(10) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−ピペリジノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(11) 12−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(12) 11−ヒドロキシ−3,8−ジメチル−12−モルホリノ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(13) 11−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−12−ジメチルアミノ−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(14) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート;
(15) 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−11−フェニルカルボニルオキシ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン;
(16) エチル 3,8−ジメチル−12−(4−メチルピペリジノ)−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル カーボネート;
(17) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3−イソブチルスルファニルメチル−8−メチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(18) 11−ヒドロキシ−12−イソブチルスルファニル−3,8−ジメチル−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−4,14−ジオン;
(19) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ベンゾエート;
(20) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル アセテート;
(21) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル シクロヘキサンカルボキシレート;
(22) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−フルオロベンゾエート;
(23) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル ヘプタノエート;
(24) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート;
(25) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チオフェンカルボキシレート;
(26) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 3,3−ジメチルブタノエート;
(27) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 1−ベンゾチオフェン−2−カルボキシレート;
(28) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−フロエート;
(29) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 5−ニトロ−2−フロエート;
(30) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル 2−チエニルアセテート;
(31) 12−(ジメチルアミノ)−3,8−ジメチル−4,14−ジオキソ−5,9,15−トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデク−13(16)−エン−11−イル フェノキシアセテート;
(32) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 4−tert−ブチルフェニルカルバメート;
(33) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−2−イルカルバメート;
(34) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−メトキシフェニルカルバメート;
(35) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2(メチルチオ)フェニルカルバメート;
(36) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−エトキシフェニルカルバメート;
(37) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルカルバメート;
(38) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルカルバメート;
(39) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート;
(40) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チエン−3−イルアセテート;
(41) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−ベンゾチエン−3−イルアセテート;
(42) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル チオフェン−3−カルボキシレート;
(43) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 5−フェニルチエン−2−イルカルバメート;
(44) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 1−アダマンチルカルバメート;
(45) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−ナフチルカルバメート;
(46) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2−tert−ブチル−6−メチルフェニルカルバメート;
(47) 8−(ジメチルアミノ)−3,10a−ジメチル−2,6−ジオキソデカヒドロ−4,7−メテノフロ[3,2−c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン−9−イル 2,5−ジメトキシフェニルカルバメート;
又はこれらの1つの製薬上許容しうる塩
を含有することを特徴とする請求項8記載の製薬組成物。 - DNAポリメラーゼを阻害するのに意図した医薬を製造するための請求項1記載の式(I)1 若しくは(I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩の使用。
- 異常な細胞増殖に因る疾病を処置するのに意図した医薬を製造するための請求項1記載の式(I)1 若しくは(I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩の使用。
- 異常な細胞増殖に因る疾病はガンであることを特徴とする請求項11記載の使用。
- 異常な細胞増殖に因る疾病はアテローマ性動脈硬化症、前立腺の良性過形成及び線維症から選ばれることを特徴とする請求項11記載の使用。
- ウィルス性の疾病を処置するのに意図した医薬を製造するための請求項1記載の式(I)1 若しくは(I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩の使用。
- 寄生虫による疾病を処置するのに意図した医薬を製造するための請求項1記載の式(I)1 若しくは(I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩の使用。
- 細菌性起源の疾病を処置するのに意図した医薬を製造するための請求項1記載の式(I)1 若しくは(I)2の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩の使用。
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