CN1484646A - 薇甘菊内酯衍生物,其制备方法及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的薇甘菊内酯衍生物，其制备方法及其治疗用途，特别是作为抗癌剂和抗病毒剂的用途。化合物相当于通式(I)，其对应于子通式(I)1和(I)2，其中R1表示H、SR4或NR4R5；R2表示SR6或NR6R7；R3表示OH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18或O(CO)NHR18；基团R4、R6、R15、R16和R17中的每一个都彼此独立地表示(尤其是)烷基，基团R5和R7尤其是表示彼此独立地选自氢原子和烷基的基团，基团R14和R18中的每一个都彼此独立地表示(尤其是)烷基或环烷基或任选地取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基之一；条件是当化合物对应于子通式(I)2时，则R1不表示氢原子。
Description
本发明涉及新的薇甘菊内酯衍生物，其制备方法及其治疗用途，特别是作为抗癌剂、抗菌剂和抗病毒剂的用途。
薇甘菊属热带植物例如假泽兰(mikania cordata)、米甘草(mikaniascandens)或薇甘菊(mikania micrantha)是印度、南美洲和中美洲的某些传统药典的一部分。薇甘菊属的提取物被称为guaco、bejuco de finca、cepu、liane francois、matafinca或vedolin，它们被用作抗生素和抗炎剂。
已对源自薇甘菊提取物的活性物质进行了分离和鉴定：它们是薇甘菊内酯和二氢薇甘菊内酯(参见下图中它们的结构)，以及少量的scandenolides。这些化合物是大根香叶烷家族的倍半萜化合物，即，具有4-异丙基-1，7-二甲基环癸烷作为烃骨架结构(Herz等，Tetrahedron Lett.(1967)3111-3115；Kiang等，Phytochemistry(1968)7：1035-1037；Cuenca等，J.Nat.Prod.(1988)，51，625-626)。
薇甘菊内酯 二氢薇甘菊内酯
对薇甘菊提取物的研究表明，其对金黄色葡萄球菌(Staphylococusaureus)和白色念珠菌(Candida albicans)具有抗菌活性(Facey等，J.Pharm.Pharmacol.(1999)51，1455-1460；Mathur等，Rev.Latinoam.Quiff.(1975)，6，201-205)。关于二氢薇甘菊内酯的杀软体动物、杀鱼和杀菌活性也有报道(Vasquez等，AG会议，Amsterdam，荷兰，1999年7月26-30日，布告号316)。
为了阐明结构，合成了一些简单的薇甘菊内酯和二氢薇甘菊内酯的衍生物，特别是如下通式(A1)和(A2)所示的化合物
其中R表示氢原子或乙酰基，这些化合物记载于Herz等，J.Org.Chem.(1970)，35，1453-1464。但是，没有公开这些化合物的药理学活性。
本申请人最近在PCT专利申请WO 01/39720中描述了薇甘菊内酯和二氢薇甘菊内酯具有与抑制DNA聚合酶有关的抗增殖活性。但是，薇甘菊内酯并不具备作为药物应用所需的所有物理化学特性，因为它们的水溶性不是很大并且不很稳定，这使得它们的药物应用较为困难，特别是以注射的形式使用时。
本申请人开发出了一种新的半合成的薇甘菊内酯衍生物，该化合物可用于治疗由异常细胞增殖所引起的疾病，特别是癌症、病毒性疾病和细菌及寄生虫感染。这些化合物的优点在于其溶解度和稳定性优于薇甘菊内酯和二氢薇甘菊内酯，同时还保持了与薇甘菊内酯和二氢薇甘菊内酯相似甚至比其更强的活性。
本发明的主题是通式(I)的化合物或其盐
其对应于子通式(I)1和(I)2
其中
R1表示氢原子或SR4或NR4R5基团；
R2表示SR6或NR6R7；
R3表示OH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18或O(CO)NHR18；
R4和R6彼此独立的表示烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或任选地在其芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基或芳烷基之一，
R5和R7彼此独立的表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或任选地在其芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基或芳烷基之一，
R4和R5可以与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自-O-或-S-的成员，并且
R6和R7可以与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自-O-或-S-的成员，
R8、R10、R11和R13在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，
R9和R12在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子，或者R9和R12可以各自与R8和R11一起分别形成每一侧均连接在携带它们的碳原子上的-O-(CH2)2-O-基团，但是，对于每个NR4R5或NR6R7基团而言，这样的基团至多只存在一次，在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基；
R14表示烷基、环烷基或金刚烷基或任选地在其芳基或杂芳基上被一个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、烷硫基或苯基的基团取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，或者
R14使得R14-COOH表示天然氨基酸或这样的氨基酸的旋光对映体；
R15、R16和R17彼此独立的表示烷基或苯基；
R18表示烷基、环烷基或金刚烷基或任选地在其芳基或杂芳基上被一个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、烷硫基或苯基的基团取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一；
但应当理解，当化合物对应于子通式(I)2时，则R1不表示氢原子。
除非另有说明，烷基是指含有1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的直链或支链的烷基。除非另有说明，环烷基是指含有3至7个碳原子的单环碳体系。卤代烷基是指其中的至少一个氢原子(任选所有的氢原子)被卤原子取代的烷基。除非另有说明，碳环或杂环芳基是指含有1至3个稠环(其中的至少一个是芳环)的碳环或杂环体系，当至少一个环包含一个或多个杂原子(O、N或S)时的环系被称为杂环。除非另有说明，芳基是指碳环芳基。杂芳基是指杂环芳基。最后，卤原子是指氟、氨、溴或碘原子。
烷氧基、羟基烷基、环烷基烷基、芳烷基和杂芳烷基分别是指其中的烷基、环烷基、芳基和杂芳烷基具有前面所述的含义的烷氧基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基。
天然氨基酸是指缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、天冬氨酸(Asp)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、半胱氨酸(Cys)或脯氨酸(Pro)。
含有1至6个碳原子的直链或支链烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。烷氧基尤其是指甲氧基、乙氧基和丙氧基，特别是甲氧基和乙氧基。环烷基尤其是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。卤代烷基尤其是指三氟甲基。碳环芳基尤其是指苯基、萘基和菲基，优选苯基和萘基，更优选苯基。杂环芳基尤其是指吡咯基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚基和喹啉基，优选呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基。芳烷基尤其是指苯基烷基，优选苄基。杂芳烷基尤其是指噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡咯基烷基和噻唑基烷基(所述基团的烷基优选为甲基)，优选噻吩基烷基(优选噻吩基甲基)。
具有如下特征之一的通式(I)化合物是优选的：
·化合物对应于子通式(I)1；
·R1表示氢原子或NR4R5基团；
·R2表示NR6R7基团；
·R3表示OH或O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18基团。
更优选通式(I)的化合物是至少具有如下特征之一的化合物：
·化合物对应于子通式(I)1；
·R1表示氢原子；
·R2表示NR6R7基团；
·R3表示O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18基团。
特别是，通式(I)的化合物是至少具有如下特征之一的化合物：
·化合物对应于子通式(I)1；
·R1表示氢原子；
·R2表示NR6R7基团，优选其中的R6和R7彼此独立的选自氢原子和烷基的NR6R7基团；
·R3表示O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18基团。
此外，R2将特别优选表示其中的R6和R7是烷基的NR6R7基团，尤其是其中的R6和R7是甲基的NR6R7基团。R3特别优选表示O(CO)NHR18基团。
还优选R4表示烷基或芳烷基且R5表示氢原子或烷基，或者R4和R5与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-。优选R8在其每次被涉及时彼此独立的表示氢原子或烷基(优选氢原子)，并且R9在其每次被涉及时彼此独立地表示氢原子。优选R10在其每次被涉及时彼此独立地表示氢原子或烷基。
还优选R6表示烷基或芳烷基且R7表示氢原子或烷基，或者R6和R7与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-。优选R11在其每次被涉及时彼此独立地表示氢原子或烷基或烷氧基羰基(优选氢原子)，或者R11和R12合在一起表示每一侧均连接在携带它们的碳原子上的-O-(CH2)2-O-基团。优选R13在其每次被涉及时彼此独立地表示氢原子或烷基。
此外，R14优选表示烷基或环烷基或任选地被卤原子或卤代烷基或苯基取代的芳基或杂芳基之一。更优选R14表示环烷基或任选地被卤原子或卤代烷基取代的芳基或杂芳基之一。按照更优选的方式，R14表示环己基或任选地被卤原子取代的苯基、噻吩基或苯并噻吩基之一。
最后，R15、R16和R17优选表示烷基。按照特别优选的方式，R15、R16和R17中的一个表示叔丁基，另外两个表示甲基。
最后，R18优选表示烷基、环烷基或金刚烷基或任选地被卤原子或烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基或苯基取代的芳基或杂芳基之一。更优选R18表示环烷基或任选地被烷基、烷氧基或烷硫基取代的芳基或杂芳基之一。仍然更优选R18表示任选地被烷基、烷氧基或烷硫基取代的苯基、噻吩基或苯并噻吩基之一。
此外，当R4和R5与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环时，NR4R5基团优选表示任选地在其碳或氮原子之一上被烷基(优选为甲基或乙基，更优选甲基)取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基之一，或者通过-O-(CH2)2-O-基团的两侧连接到碳原子上。更优选当R4和R5与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环时，NR4R5基团表示任选地在其碳或氮原子之一上被烷基(优选为甲基)取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基之一。
类似地，当R6和R7与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环时，NR6R7基团优选表示任选地在其碳或氮原子之一上被烷基(优选甲基或乙基，更优选甲基)取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，或者通过-O-(CH2)2-O-基团的两侧连接到碳原子上。更优选当R6和R7与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环时，NR6R7基团表示任选地在其碳或氮原子之一上被烷基(优选为甲基)取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基之一。
本发明尤其涉及实施例中所述的如下化合物及其盐：
12-二异丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧杂五环[12.2.1.02，4.05，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮；
12-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-苄基(甲基)氨基-3-苄基(甲基)氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-8-甲基-12-吗啉代-3-吗啉代甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-二甲基氨基-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
1-[11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]-4-哌啶甲酸乙酯；
12-(4-苄基哌啶子基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-吗啉代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；
3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-11-苯基羰基氧基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯；
乙基3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸酯；
11-羟基-12-异丁硫基-3-异丁硫基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-12-异丁硫基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基环己烷甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-糠酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-糠酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩基乙酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-(甲硫基)苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-一甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-金刚烷基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯。
本发明特别涉及如下化合物及其盐类：
12-二甲基氨基-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基环己烷甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯。
关于通式(I)化合物的盐，优选通式(I)化合物的马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐和盐酸盐，尤其是实施例中所描述的那些，即：
11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)马来酸铵；
11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)富马酸铵；
11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)甲磺酸铵；
11-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮盐酸盐；和
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯盐酸盐。
本发明还涉及通式(I)′的化合物或其盐：
其对应于子通式(I)′1和(I)′2：
其中
R1表示氢原子或SR4或NR4R5基团；
R2表示SR6或NR6R7；
R3表示OH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18或O(CO)NHR18；
R4和R6彼此独立的表示烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或任选地在其芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基或芳烷基之一，
R5和R7彼此独立的表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或任选地在其芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基或芳烷基之一，
R4和R5可以与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自-O-或-S-的成员，并且
R6和R7可以与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自-O-或-S-的成员，
R8、R10、R11和R13在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，
R9和R12在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子，或者R9和R12可以各自与R8和R11一起分别形成每一侧均连接在携带它们的碳原子上的-O-(CH2)2-O-基团，但是，对于每个NR4R5或NR6R7基团而言，这样的基团至多只存在一次，在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基；
R14表示烷基或环烷基或任选地在其芳基或杂芳基上被一个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、硝基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一；
R15、R16和R17彼此独立的表示烷基或苯基；
但应当理解，当化合物对应于子通式(I)′2时，则R1不表示氢原子。
本发明还涉及通式(I)″的化合物或其盐：
其对应于子通式(I)″1和(I)″2
其中
R1表示氢原子或SR4或NR4R5基团；
R2表示SR6或NR6R7；
R3表示OH、O(CO)R14、O(CO)OR14或OSiR15R16R17；
R4、R5、R6和R7彼此独立的表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或任选地在其芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基或芳烷基之一，
R4和R5可以与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自-O-或-S-的成员，并且
R6和R7可以与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自-O-或-S-的成员，
R8、R10、R11和R13在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，
R9和R12在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子，或者R9和R12可以各自与R8和R11一起分别形成每一侧均连接在携带它们的碳原子上的-O-(CH2)2-O-基团，但是，对于每个NR4R5或NR6R7基团而言，这样的基团至多只存在一次，在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基；R14、R15、R16和R17彼此独立的表示氢原子、烷基或任选地在它们的芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基芳烷基；
但应当理解，当化合物对应于子通式(I)″2时，则R1不表示氢原子。
通过将治疗学上有效量的通式(I)、(I)’或(I)”的化合物或该化合物的可药用盐施用给患者，本发明的化合物可以抑制患者例如哺乳动物如人类的异常细胞增殖。
通式(I)、(I)′或(I)″的化合物具有抗肿瘤活性。通过将治学上有效量的通式(I)、(I)′或(I)″的化合物或该化合物的可药用盐施用给患者，可以将它们用于治疗患者的肿瘤。肿瘤或癌症的例子包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳房、子宫颈、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤(例如黑瘤)、眼睛、脑和中枢神经系统的癌症以及甲状腺癌、白血病、Hodgkin’s疾病、不同于Hodgkin’s疾病的淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
通过抑制血鞭毛虫(例如锥虫或利什曼原虫感染)或抑制疟原虫(例如疟疾)，还可以将它们用于治疗寄生虫感染，而且可用于治疗病毒性感染和疾病。
这些性能使得本发明的化合物适于药物用途。因此，本发明还涉及将前述的通式(I)、(I)′或(I)″的化合物或其可药用盐用作药物。本发明还涉及含有这些化合物或其可药用盐的药物组合物。本发明的另一个主题是这些化合物或其可药用盐在生产能够抑制DNA聚合酶的药物中的用途，特别是在生产用于治疗因异常细胞增殖所引起的疾病(尤其是癌症或动脉粥样硬化、前列腺的良性增生和纤维组织的形成)以及病毒性疾病和寄生虫疾病，特别是因原生动物(例如疟疾)或原生生物(例如因变形虫引起的疾病)引起的疾病的药物中的用途。最后，本发明涉及前述通式(I)、(I)′或(I)″的化合物或其可药用盐在制备用于治疗由细菌引起的疾病的药物中的用途。
可药用盐尤其是指无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐和硝酸盐或有机酸盐诸如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。当它们被使用时，从诸如氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱形成的盐也在本发明的范围内。对于其它的可药用盐的例子，可以参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Phare.(1986)，33，201-217。
含有本发明化合物的药物组合物可以是固体的形式，诸如散剂、丸剂、粒剂、片剂、脂质体、明胶胶囊或栓剂。丸剂、片剂或明胶胶囊可以用能够防止组合物受到被治疗者胃内的胃酸或酶作用的物质包衣，以便能有足够的时间使得该组合物以未消化的形式进入小肠。还可以将该化合物局部给药，例如在肿瘤的精确位置给药。还可以将该化合物以缓释的方式(例如使用缓释组合物或灌注泵)给药。适宜的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、碳酸镁、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、凝胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物还可以是液体的形式，诸如溶液、乳液、混悬液或持续释放的制剂。适宜的液体载体可以是例如水、有机溶剂诸如甘油或乙二醇诸如聚乙二醇，以及它们与水的各种比例的混合物。
本发明的药物可以通过局部、口服、非肠道途径、肌肉注射等方式进行给药。
对于治疗前面所示的疾病或病症而言，本发明化合物的剂量根据给药方法、被治疗者的年龄和体重及其状态而变化，并且最终由主治医生或兽医来决定。在本文中，将由主治医生或兽医确定的量称作“治疗学上的有效量”。
以上关于通式(I)化合物所描述的优选内容在细节上作必要的修改后也适于通式(I)′或(I)″的化合物、通式(I)、(I)′或(I)″的药物、含有通式(I)、(I)′或(I)″化合物的药物组合物以及通式(I)、(I)′或(I)″的化合物用于制备药物的用途。
根据本发明，通式(I)、(I)′或(I)″的化合物可通过以下所述的方法制备。
通式(I)、(I)′或(I)″的化合物及其盐的制备
子通式(I)1的化合物的制备：
第一种情况：R1＝H；
将该类化合物的制备概述在以下的图示1中。在碱存在下、在惰性溶剂诸如四氢呋喃或丙酮中、在优选0℃至50℃的温度下、更优选在室温下通过加入亲核试剂诸如伯胺或仲胺HNR6R7或者硫醇R6SH来制备二氢薇甘菊内酯。
在其中的R3不是OH的情况下，将得到的中间体用通式R14(CO)-Hal(或等同试剂诸如酸酐(R14(CO))2O)、R18O(CO)-Hal、Hal-SiR15R16R17(Hal表示卤原子)或R18-NCO的化合物中的一种进行处理以得到所需的终产物。该反应通常在非质子溶剂诸如二氯甲烷、三氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或甲苯中、在优选0℃至110℃的温度下并任选地在碱、诸如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。这些反应类型对于本领域的技术人员是已知的(他们可以特别有用地查阅如下参考文献：Greene等，″Protective groups inOrganic Synthesis″，第2版，Wiley，New-York，1991)，因为经常将它们用于保护醇或胺官能团。例如，关于硅烷基化反应，通常在碱存在下、在非质子溶剂中、在0℃至50℃的温度下用硅烷基氯化物处理醇类化合物来进行。
图1
用于制备其中的R3＝OCOR14的化合物的另外的方法包括在碱、诸如二甲基氨基吡啶和偶联剂、诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)的存在下用酸R14-COOH处理中间体醇类。
第2种情况：R1＝R2≠H：
其中的R1＝R2≠H且R3表示羟基的式(I)1化合物可以从薇甘菊内酯通过在碱存在下、在惰性溶剂诸如四氢呋喃或丙酮中、在优选0℃至50℃的温度下、更优选在室温下加入亲核试剂诸如伯胺或仲胺HNR4R5或硫醇R4SH来制备。在其中的R3不是OH的情况下，使用通式R14(CO)-Hal(或等同试剂诸如(R14(CO))2O)、R18O(CO)-Hal或Hal-SiR15R16R17(Hal表示卤原子)或R18-NCO的化合物进行第二步反应以得到所需的终产物。该反应可以按照与第1种情况中公开的相类似的方式来进行。
图2
用于制备其中的R3＝OCOR14的化合物的另外的方法包括在碱、诸如二甲基氨基吡啶和偶联剂、诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)的存在下用酸R14-COOH处理中间体醇类。
第3种情况：R1≠H且R1≠R2：
在这种情况下，将通式(I)2的化合物进行与第1种情况相同的反应以生成所需的其中的R1≠R2的终产物。
图3
子通式(I)2的化合物的制备：
按照图4，子通式(I)2的化合物可以从薇甘菊内酯通过在碱存在下、在惰性溶剂诸如四氢呋喃或丙酮中、在优选0℃至50℃的温度下、更优选在室温下加入亲核试剂、诸如伯胺或仲胺HNR6R7或硫醇R6SH来制备。
图4
通式(I)化合物的盐的制备：
本发明的某些化合物可以按照常规方法以可药用盐的形式来制备。关于这些盐类，本领域技术人员可以查阅Gould等的文章″Salt selection forbasic drugs″，Iht.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
除非另有说明，本文中用到的所有技术术语和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的具有相同的含义。类似地，将本文中提到的所有出版物、专利申请、所有专利以及所有其它参考文献引入作为参考。
提出如下实施例以解释说明上述方法，决不应将如下实施例看作是对本发明范围的限制。
实施例
用于实施例的命名法原则上符合IUPAC标准。对于实施例1至36使用ACD/Name_软件(4.53版本)、对于实施例37至52则使用ACD/Name_软件(5.0版本)来确定命名。
关于取代基-CH2-R1、R2和R3在子通式(I)1和(I)2的多环上的位置，将下图中所示的编号用于实施例1至36：
实施例1：12-二异丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧杂五环[12.2.1.02，4 05，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮：
将二异丙基胺(500μmol；70μl)加入到薇甘菊内酯(100μmol；29mg)的丙酮(1ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后减压蒸除溶剂。将残余物加入到乙醚中，过滤并真空干燥。得到10mg白色粉末状产物。
NMR-1H(DMSO)：0.90-1,30(m，15H)；1.85(m，2H)；2.15(t，2H)；3.15-3.50(m，4H)；3.95(s，1H)；4.75(m，1H)；5.50(s，1H)；6.00(s，1H)；6.25(s，1H)；7.60(s，1H)。
实施例2：12-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
将二甲基胺溶液(160μmol；80μl；2M的THF溶液)加入到薇甘菊内酯(30μmol；9mg)的丙酮(0.3ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后减压浓缩。将残余物加入到乙醚中，过滤并真空干燥。得到6mg白色粉末状的预期化合物。
NMR-1H(DMSO)：1.11(s，3H)；1.94-1.97(m，2H)；2.20(s，6H)；2.47(s，6H)；2.67(m，2H)；2.85(t，1H)；3.07(d，1H)；3.15(m，1H)；3.52(d，1H)；3.63(m，1H)；4.62(m，1H)；5.36(s，1H)；5.47(s，1H)；8.00(s，1H)。
NMR-13C(DMSO)：20.68；42.85；43.37；44.71；45.92；49.95；57.84；58.24；61.61；62.97；67.94；77.09；80.67；131.46；151.01；172.03；174.98。
实施例3：12-苄基(甲基)氨基-3-苄基(甲基)氨基甲基-11-羟基-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物按照与合成实施例2的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.12(s，3H)；1.96(m，2H)；2.10(m，1H)；2.15(s，3H)；2.47(m，2H)；2.83(d，2H)；2.89(d，1H)；3.22(d，1H)；3.26(m，1H)；3.58(dd，2H)；3.69(m，1H)；3.89(d，1H)；3.93(s，2H)；4.73(m，1H)；5.47(d，1H)；5.52(s，1H)；7.23-7.40(m，10H)；8.10(s，1H)。
NMR-13C(DMSO)：20.65；39.08；40.54；42.09；43.09；43.52；50.18；56.57；57.85；60.17；61.14；62.21；62.33；68.37；77.22；81.01；126.07；128.30；131.48；138.88；139.67；150.35；172.16；175.18。
实施例4：11-羟基-8-甲基-12-吗啉代-3-吗啉代甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物按照与合成实施例2的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.13(s，3H)；1.85-2.10(m，2H)；2.36(m，2H)；2.40(m，2H)；2.74(m，4H)；2.88(t，1H)；2.95(m，2H)；3.10(d，1H)；3.24(m，1H)；3.50-3.70(m，10H)；4.64(m，1H)；5.49(s，1H)；5.50(d，1H)；8.01(s，1H)。
实施例5：12-二甲基氨基-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
将二甲基胺(500μmol，250μl，2M的THF溶液)的溶液加入的二氢薇甘菊内酯(100μmol，29mg)的丙酮(1ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸除溶剂。将残余物加入到乙醚中，过滤并真空干燥。得到25mg白色粉末状产物。
NMR-1H(DMSO)：1.10(s，3H)；1.25(d，3H)，1.90(dd，1H)；1.99(t，1H)；2.49(s，6H)；2.58(t，1H)；2.94(m，1H)；3.06(d，1H)；3.51(m，1H)；3.63(m，1H)；4.62(m，1H)；5.34(s，1H)；5.37(d，1H)；8.00(s，1H)。
实施例6：11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)马来酸铵：
将马来酸(0.1mmol；11.6mg)的丙酮(0.5ml)溶液加入到实施例5的化合物(0.1mmol；34mg)的丙酮(0.5ml)溶液中。将沉淀过滤，用丙酮洗涤然后减压干燥。得到24mg白色粉末状的预期产物。熔点：178.5℃。
NMR-1H(DMSO)：1.09(s，3H)；1.28(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.05(m，1H)；2.63(t，1H)；2.70-3.70(m，9H)；3.79(t，1H)；4.38(s，1H)；4.68(m，1H)；5.45(s，1H)；6.07(s，2H)；8.31(s，1H)。
实施例7：11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)富马酸铵：
将富马酸(0.1mmol；11.6mg)的丙酮(3ml)溶液加入到实施例5的化合物(0.1mmol；34mg)的丙酮(0.5ml)溶液中。将沉淀过滤，用丙酮洗涤然后减压干燥。得到15mg白色粉末状的预期产物。熔点：159℃。
NMR-1H(DMSO)：1.11(s，3H)；1.25(d，3H)；1.92(dd，1H)；2.02(m，1H)；2.58(t，1H)；2.80-4.00(m，11H)；4.64(m，1H)；5.34(s，1H)；6.61(s，2H)；8.01(s，1H)。
实施例8：11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)甲磺酸铵：
将甲磺酸(0.1mmol；1ml；0.1N的丙酮溶液)溶液加入到实施例5的化合物(0.1mmol；34mg)的丙酮(2ml)溶液中。将沉淀过滤，用丙酮洗涤然后减压干燥。得到24mg白色粉末状的预期产物。熔点：220℃。
NMR-1H(DMSO)：1.09(s，3H)；1.29(d，3H)；1.97(dd，1H)；2.07(m，1H)；2.30(s，3H)；2.65(t，1H)；2.80-3.15(m，7H)；3.28(d，1H)；3.85(t，1H)；4.66-4.72(m，2H)；5.49(s，1H)；6.94(s，1H)；8.44(s，1H)；10.04(s，1H)。
实施例9：11-羟基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物按照与合成实施例5的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。熔点：210℃。
NMR-1H(DMSO)：0.80-3.50(m，23H)；3.60-3.75(m，2H)；4.62(m，1H)；5.32(s，2H)；8.01(s，1H)。
实施例10：11-羟基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物按照与合成实施例5的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.12(s，3H)；1.25(d，3H)；1.69(m，4H)；1.91(dd，1H)；2.00(m，1H)；2.60(t，1H)；2.80(m，4H)；2.95(m，1H)；3.02(d，1H)；3.45(s，1H)；3.63(m，1H)；4.61(m，1H)；5.34(s，1H)；5.42(d，1H)；7.97(s，1H)。
实施例11：1-[11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]-4-哌啶甲酸乙酯：
该化合物按照与合成实施例5的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.00-4.00(m，25H)；4.04(q，2H)；4.64(m，1H)；5.35(s，1H)；5.48(d，1H)；8.07(s，1H)。
实施例12：12-(4-苄基哌啶子基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物按照与合成实施例5的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.00-1.80(m，12H)；1.85-2.10(m，2H)；2.35-4.00(m，6H)；4.63(m，1H)；5.33(m，2H)；7.00-7.20(m，5H)；8.03(s，1H)。
实施例13：11-羟基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物按照与合成实施例5的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.11(s，3H)；1.26(d，3H)；1.35-1.70(m，6H)；1.85-2.14(m，2H)；2.57-3.18(m，7H)；3.50-3.75(m，2H)；4.64(m，1H)；5.34(m，2H)；8.04(s，1H)。
实施例14：12-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物按照与合成实施例5的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.11(s，3H)；1.26(d，3H)；1.40-1.80(m，6H)；1.85-2.05(m，2H)；2.58-4.00(m，17H)；4.67(m，1H)；5.37(s，1H)；5.44(d，1H)；8.08(s，1H)。
实施例15：11-羟基-3，8-二甲基-12-吗啉代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物按照与合成实施例5的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.10(s，3H)；1.25(d，3H)；1.89(dd，1H)；2.01(m，1H)；2.61(t，1H)；2.75(m，2H)；3.95(m，3H)；3.08(d，1H)；3.55-3.75(m，5H)；4.63(1H)；5.33(s，1H)；5.54(d，1H)；8.04(s，1H)。
实施例16：11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
将叔丁基二甲基硅烷基(80μmol，12mg)加入到实施例5的化合物(80μmmol；27mg)和咪唑(160μmol；11mg)的DMF(0.5ml)溶液中。将得到的溶液搅拌20小时，然后将反应混合物倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取两次，将有机相用水洗涤然后用氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发。将残余物用乙酸异丙酯和二氯甲烷的混合物(20/80)在二氧化硅上洗脱。得到20mg白色粉末状产物。
NMR-1H(DMSO)：0.04(s，3H)；0.07(s，3H)；0.89(s，9H)；1.14(s，3H)；1.25(d，3H)；1.90(dd，1H)；1.99(dd，1H)；2.48(s，6H)；2.63(t，1H)；2.93-2.98(m，1H)；3.12(d，1H)；3.43(m，1H)；3.80(m，1H)；4.61(m，1H)；5.36(s，1H)；8.03(s，1H)。
实施例17：3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯：
将乙酸酐(150μmol；15μ1)加入到实施例9的化合物(100μmol；40mg)的吡啶(0.5ml)溶液中。将得到的溶液搅拌20小时，然后将反应混合物倒入水中。将水相用乙酸乙酯萃取两次，将得到的有机相用水洗涤然后用氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发。将残余物用乙酸异丙酯和二氯甲烷的混合物(20/80)在二氧化硅上洗脱。得到16mg白色粉末状产物。
NMR-1H(DMSO)：0.90(d，3H)；1.11(s，3H)；1.26(d，3H)；1.35(m，1H)；1.60(m，2H)，1.94(dd，1H)；2.03(d，1H)；2.09(s，3H)；2.43(t，1H)；2.60(t，1H)；2.98(d，1H)；2.94-3.05(m，2H)；3.36-3.45(m，4H)；4.07(d，1H)；4.64(dd，1H)；4.70(m，1H)；5.38(s，1H)；8.12(s，1H)。
实施例18：3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-11-苯基羰基氧基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯：
将苯甲酰氯(400μmol；46μl)加入到实施例9的化合物(100μmol；40mg)的吡啶(0.5ml)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后按照与制备实施例17的化合物所描述的相同的方式进行处理。得到25mg白色粉末状产物。熔点：234℃。
NMR-1H(DMSO)：0.73(d，3H)；1.18(s，3H)；1.25(m，1H)；1.27(d，3H)；1.45-1.60(m，2H)；2.00(dd，1H)；2.10(m，1H)；2.65(t，1H)；2.92-3.15(m，3H)；3.45(m，2H)；3.54(d，1H)；4.18(d，1H)；4.36(t，1H)；4.74(m，1H)；4.95(t，1H)；5.41(s，1H)；7.58(t，2H)；7.70(t，1H)；8.01(d，2H)；8.19(s，1H)。
实施例19：乙基3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸酯：
将氯甲酸乙酯(300μmol；28μl)加入到实施例9的化合物(100μmol；40mg)的吡啶(0.5ml)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后按照与制备实施例17的化合物所描述的相同的方式进行处理。得到20mg白色粉末状产物。
NMR-1H(DMSO)：0.88(d，3H)；1.10-1.40(m，12H)；1.59(m，2H)；2.90-2.10(m，2H)；2.35-2.50(m，2H)；2.58(t，1H)；2.80(d，1H)；2.95-3.07(m，2H)；3.40(d，1H)；4.11-4.25(m，3H)；4.43(dd，1H)；4.70(m，1H)；5.39(s，1H)；8.13(s，1H)。
实施例20：11-羟基-12-异丁硫基-3-异丁硫基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
将2-甲基-1-丙硫醇(500μmol；54μl)加入到薇甘菊内酯(100μmol；30mg)和二甲基氨基吡啶(10μmol；1.2mg)的丙酮(1ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸除溶剂。将残余物加入到乙醚中，然后将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥。得到35mg白色粉末状产物。
NMR-1H(DMSO)：0.96(m，12H)；1.15(s，3H)；1.77(m，2H)；1.93(d，2H)；2.50(m，4H)；2.80-2.98(m，4H)；3.39(m，1H)；3.76(m，1H)；4.07(d，1H)；4.62(q，1H)；5.52(s，1H)；5.62(s，1H)；8.06(s，1H)。
实施例21：11-羟基-12-异丁硫基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
将2-甲基-1-丙硫醇(500μmol；54μl)加入到二氢薇甘菊内酯(100μmol；30mg)和二甲基氨基吡啶(10μmol；1.2mg)的丙酮(1ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸除溶剂。将残余物加入到乙醚中，然后滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥。得到25mg白色粉末状产物。
NMR-1H(DMSO)：0.96(t，6H)；1.13(s，3H)；1.25(d，3H)；1.78(m，1H)；1.89(dd，1H)；2.00(t，1H)；2.48(m，2H)；2.62(t，1H)；2.82(d，1H)，2.98(m，1H)；3.78(m，1H)；4.07(d，1H)；4.57(m，1H)；5.40(s，1H)；5.61(d，1H)；8.06(s，1H)。
实施例22：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.21(s，3H)；1.28(d，3H)；1.98(dd，1H)；2.08(t，1H)；2.48(s，6H)；2.66(t，1H)；3.01(m，1H)；3.51(d，1H)；4.04(d，1H)；4.71(m，1H)；5.06(dd，1H)；4.43(s，1H)；7.58(m，2H)；7.70(t，1H)；8.01(d，2H)；8.20(s，1H)。
实施例23：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯：
该化合物按照与合成实施例17的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.14(s，3H)；1.26(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.05(t，1H)；2.08(s，3H)；2.45(s，6H)；2.62(t，1H)；3.97(m，1H)；3.32(m，1H)；3.90(d，1H)；4.68(m，1H)；4.78(m，1H)；5.39(s，1H)；8.12(s，1H)。
实施例24：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基环己烷甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.14(s，3H)；1.26(d，3H)；1.08-1.48(m，5H)；1.58(m，1H)；1.68(m，2H)；1.84(t，2H)；1.93(dd，1H)；2.03(t，1H)；2.37(m，1H)；2.44(s，6H)；2.61(t，1H)；2.98(m，1H)；3.32(t，1H)；3.87(d，1H)；4.66(m，1H)；4.77(dd，1H)；5.40(s，1H)；8.12(s，1H)。
实施例25：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.20(s，3H)；1.28(d，3H)；1.97(dd，1H)；2.08(t，1H)；2.46(s，6H)；2.65(t，1H)；3.00(m，1H)；3.50(d，1H)；4.04(d，1H)；4.71(m，1H)；5.04(dd，1H)；5.43(s，1H)；7.41(t，2H)；8.06(dd，2H)；8.20(s，1H)。
实施例26：11-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮盐酸盐：
将盐酸溶液(0.3mmol；0.3ml；1N的乙醚溶液)加入到实施例16的化合物(0.22mmol；100mg)的丙酮(2ml)溶液中。滤出沉淀，用少量丙酮、乙醚洗涤然后减压干燥。得到70mg白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：0.14(d，6H)；0.90(s，9H)；1.15(s，3H)；1.27(d，3H)；1.85(dd，1H)；2.05(t，1H)；2.72(t，1H)；2.90-3.25(m，7H)；3.72(m，1H)；3.93(m，1H)；4.76(m，2H)；5.46(s，1H)；8.70(d，1H)；11.64(s，1H)。
实施例27：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：0.86(t，3H)；1.14(s，3H)；1.20-1.35(m，9H)；1.55(m，2H)；1.95(dd，1H)；2.02(t，1H)；2.35(t，2H)；2.44(s，6H)；2.61(t，1H)；2.96(m，1H)；3.33(t，1H)；3.89(d，1H)；4.68(m，1H)；4.77(dd，1H)；5.40(s，1H)；8.12(s，1H)。
实施例28：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.21(s，3H)；1.28(d，3H)；2.01(dd，1H)；2.06(t，1H)；2.48(s，6H)；2.66(t，1H)；3.00(m，1H)；3.55(d，1H)；4.09(d，1H)；4.73(m，1H)；5.04(dd，1H)；5.44(s，1H)；7.96(d，2H)；8.19(d，2H)；8.21(s，1H)。
实施例29：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.20(s，3H)；1.27(d，3H)；1.99(m，1H)；2.07(t，1H)；2.49(s，6H)；2.65(t，1H)；3.00(m，1H)；3.47(d，1H)；4.00(d，1H)；4.70(m，1H)；5.01(dd，1H)；5.43(s，1H)；7.26(t，1H)；7.87(d，1H)；8.01(dd，1H)；8.18(s，1H)。
实施例30：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[1[.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.00(s，9H)；1.15(s，3H)；1.26(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.03(t，1H)；2.24(dd，2H)；2.45(s，6H)；2.62(t，1H)；2.98(m，1H)；3.32(d，1H)；3.86(d，1H)；4.65(m，1H)；4.81(dd，1H)；5.40(s，1H)；8.12(s，1H)。
实施例31：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.22(s，3H)；1.28(d，3H)；2.01(dd，1H)；2.08(m，1H)；2.50(s，6H)；2.66(t，1H)；3.00(m，1H)；3.52(d，1H)；4.05(d，1H)；4.71(m，1H)；5.06(dd，1H)；5.44(s，1H)；7.50(t，1H)；7.56(t，1H)；8.09(t，2H)；8.21(s，1H)；8.27(s，1H)。
实施例32：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-糠酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.19(s，3H)；1.27(d，3H)；1.97(dd，1H)；2.07(t，1H)；2.47(s，6H)；2.64(t，1H)；3.00(m，1H)；3.46(d，1H)；4.00(d，1H)；4.70(m，1H)；4.98(dd，1H)；5.43(s，1H)；6.72(d，1H)；7.36(d，1H)；8.03(s，1H)；8.18(s，1H)。
实施例33：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-糠酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.19(s，3H)；1.28(d，3H)；1.98(dd，1H)；2.08(t，1H)；2.45(s，6H)；2.64(t，1H)；3.00(m，1H)；3.53(d，1H)；4.08(d，1H)；4.72(m，1H)；4.97(dd，1H)；5.44(s，1H)；7.65(d，1H)；7.80(d，1H)；8.21(s，1H)。
实施例34：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯盐酸盐：
将盐酸溶液(0.8mmol；0.8ml；1N的乙醚溶液)加入到实施例29的化合物(0.44mmol；196mg)的丙酮(4ml)溶液中。滤出沉淀，用少量丙酮、乙醚洗涤然后减压干燥。得到180mg白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.23(s，3H)；1.29(d，3H)；1.90(dd，1H)；2.13(t，1H)；2.76(t，1H)；2.85-3.25(m，7H)；3.95(m，1H)；4.78(m，1H)；5.02(m，1H)；5.38(m，1H)；5.51(s，1H)；7.29(t，1H)；7.97(s，1H)；8.08(d，1H)；8.86(s，1H)；12.12(s，1H)。
实施例35：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩基乙酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.14(s，3H)；1.26(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.04(m，1H)；2.38(s，6H)；2.61(t，1H)；2.97(m，1H)；3.37(d，1H)；3.88(d，1H)；4.00(d，2H)；4.68(m，1H)；4.78(dd，1H)；5.39(s，1H)；6.98(m，2H)；7.43(d，1H)；8.12(s，1H)。
实施例36：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.23(s，3H)；1.35(d，3H)；2.04(dd，1H)；2.13(t，1H)；2.58(s，6H)；2.67(t，1H)；3.06(m，1H)；3.48(d，1H)；4.08(d，1H)；4.77(m，1H)；4.86(m，1H)；4.96(dd，2H)；5.50(s，1H)；7.05(m，3H)；7.38(m，2H)；8.23(s，1H)。
实施例37：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯：
将4-叔丁基苯基异氰酸酯(250μmol；44mg)加入到实施例5的化合物(200μmol；67mg)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中。将得到的溶液在60℃下搅拌20小时，然后减压蒸除溶剂。将残余物用丙酮和二氯甲烷的混合物(20/80)在二氧化硅上洗脱。将残余物加入到乙醚中，过滤并真空干燥。得到36mg白色粉末状产物。
NMR-1H(DMSO)：1.18(s，3H)；1.25(s，9H)；1.27(d，3H)；1.95(dd，1H)；2.08(t，1H)；2.48(s，6H)；2.64(t，1H)；2.98(m，1H)；3.37(m，1H)；3.91(d，1H)；4.69(m，1H)；4.80(dd，1H)；5.40(s，1H)；7.29(d，2H)；7.38(d，2H)；8.12(s，1H)；9.67(s，1H)。
实施例38：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.18(s，3H)；1.26(d，3H)；1.95(m，1H)；2.06(m，1H)；2.48(s，6H)；2.64(t，1H)；2.97(m，1H)；3.36(m，1H)；3.90(m，1H)；4.68(m，1H)；4.79(m，1H)；5.40(s，1H)；6.61(s，1H)；6.82(s，1H)；6.94(s，1H)；8.13(s，1H)；10.78(s，1H)。
实施例39：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.17(s，3H)；1.27(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.05(t，1H)；2.48(s，6H)；2.63(t，1H)；2.98(m，1H)；3.37(m，1H)；3.80(s，3H)；3.87(d，1H)；4.68(m，1H)；4.80(dd，1H)；5.40(s，1H)；6.90(t，1H)；7.02(d，1H)；7.09(t，1H)；7.59(d，1H)；8.12(s，1H)；8.59(s，1H)。
实施例40：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-(甲硫基)苯基氨基甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.17(s，3H)；1.27(d，3H)；1.95(dd，1H)；2.08(t，1H)；2.40(s，3H)；2.48(s，6H)；2.63(t，1H)；2.98(m，1H)；3.37(s，1H)；3.84(d，1H)；4.67(m，1H)；4.80(dd，1H)；5.39(s，1H)；7.15-7.25(m，3H)；7.32(t，1H)；8.10(s，1H)；8.90(s，1H)。
实施例41：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.17(s，3H)；1.27(d，3H)；1.35(t，3H)；1.95(dd，1H)；2.05(t，1H)；2.48(s，6H)；2.63(t，1H)；2.98(m，1H)；3.34(m，1H)；3.90(d，1H)；4.07(q，2H)；4.67(m，1H)；4.79(dd，1H)；5.40(s，1H)；6.90(t，1H)；7.01(d，1H)；7.07(t，1H)；7.58(d，1H)；8.12(s，1H)；8.46(s，1H)。
实施例42：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.18(s，3H)；1.27(d，3H)；1.95(dd，1H)；2.05(m，1H)；2.48(s，6H)；2.64(t，1H)；2.98(m，1H)；3.36(m，1H)；3.90(d，1H)；4.68(m，1H)；4.80(dd，1H)；5.40(s，1H)；7.04(d，1H)；7.22(s，1H)；7.43(t，1H)；8.12(s，1H)；10.08(s，1H)。
实施例43：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例18的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H (DMSO)：1.20(s，3H)；1.28(d，3H)；1.98(dd，1H)；2.07(m，1H)；2.48(s，6H)；2.65(t，1H)；2.98(m，1H)；3.40(m，1H)；3.97(d，1H)；4.70(m，1H)；4.82(dd，1H)；5.40(s，1H)；7.40(m，2H)；7.65(s，1H)；7.95(d，1H)；8.14(m，2H)；10.00(s，1H)。
实施例44：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯：
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3乙基碳二亚胺(200μmol；38mg)、N-叔丁氧基羰基甘氨酸(200μmol；35mg)、三乙基胺(200μmol；28μl)和二甲基氨基吡啶(10μmol；3mg)加入到实施例5的化合物(200μmol；60mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将溶液在室温下搅拌3小时，倒入NaHCO3溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用MgSO4干燥并过滤。通过减压蒸馏蒸除溶剂。将残余物用丙酮和二氯甲烷的混合物(40/60)在二氧化硅上洗脱。将残余物加入到乙醚中，过滤并真空干燥。得到25mg白色粉末状产物。
NMR-1H(DMSO)：1.15(s，3H)；1.26(d，3H)；1.39(s，9H)；1.92(dd，1H)；2.05(t，1H)；2.43(s，6H)；2.62(t，1H)；2.98(m，1H)；3.35(t，1H)；3.75(t，2H)；3.84(d，1H)；4.67(m，1H)；4.81(dd，1H)；5.40(s，1H)；7.25(t，1H)；8.13(s，1H)。
实施例45：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯：
该化合物按照与合成实施例44的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.14(s，3H)；1.26(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.05(m，1H)；2.37(s，6H)；2.61(t，1H)；2.97(m，1H)；3.33(t，1H)；3.77(s，2H)；3.88(d，1H)；4.67(m，1H)；4.78(dd，1H)；5.39(s，1H)；7.04(d，1H)；7.36(s，1H)；7.50(t，1H)；8.11(s，1H)。
实施例46：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯：
该化合物按照与合成实施例44的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.13(s，3H)；1.25(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.04(t，1H)；2.26(s，6H)；2.60(t，1H)；2.96(m，1H)；3.32(m，1H)；3.88(d，1H)；4.04(s，2H)；4.67(m，1H)；4.74(dd，1H)；5.38(s，1H)；7.40(m，2H)；7.64(s，1H)；7.79(d，1H)；7.99(d，1H)；8.09(s，1H)。
实施例47：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例44的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.19(s，3H)；1.27(d，3H)；1.97(dd，1H)；2.07(t，1H)；2.48(s，6H)；2.65(t，1H)；2.99(m，1H)；3.46(d，1H)；3.98(s，1H)；4.70(m，1H)；5.02(m，1H)；5.43(s，1H)；7.49(s，1H)；7.69(s，1H)；8.18(s，1H)；8.40(s，1H)。
实施例48：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例37的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.20(s，3H)；1.27(d，3H)；1.97(dd，1H)；2.03(t，1H)；2.38(s，6H)；2.67(m，1H)；2.98(m，1H)；3.37(d，1H)；3.94(m，1H)；4.69(m，1H)；4.81(m，1H)；5.41(s，1H)；6.60(s，1H)；7.22(m，2H)；7.36(t，2H)；7.55(d，2H)；8.14(s，1H)；10.93(s，1H)。
实施例49：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-金刚烷基氨基甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例37的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.14(s，3H)；1.26(d，3H)；1.60(s，6H)；1.80-1.94(m，6H)；1.94-2.09(m，4H)；2.47(s，6H)；2.62(t，1H)；2.96(m，1H)；3.21(d，1H)；3.38(s，1H)；3.76(s，1H)；4.64(m，2H)；5.37(s，1H)；6.96(s，1H)；8.05(s，1H)。
实施例50：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例37的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.20(s，3H)；1.28(d，3H)；1.96(dd，1H)；2.07(t，1H)；2.48(s，6H)；2.66(t，1H)；3.01(m，1H)；3.37(m，1H)；3.95(d，1H)；4.70(m，1H)；4.87(dd，1H)；5.42(s，1H)；7.38(t，1H)；7.46(t，1H)；7.55(d，1H)；7.82(m，3H)；8.10(s，1H)；8.14(s，1H)；10.01(s，1H)。
实施例51：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例37的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.14(s，3H)；1.20-1.42(m，12H)；1.92(dd，1H)；2.05(m，1H)；2.25(s，3H)；2.52(s，6H)；2.62(m，1H)；2.95(m，1H)；3.36(m，1H)；3.88(m，1H)；4.80-4.95(m，2H)；5.40(s，1H)；7.13(m，2H)；7.22(s，1H)；8.13(s，1H)；8.69(s，1H)。
实施例52：8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯：
该化合物按照与合成实施例37的化合物所描述的类似的方法制得。得到白色粉末状的预期产物。
NMR-1H(DMSO)：1.17(s，3H)；1.27(d，3H)；1.94(dd，1H)；2.06(m，1H)；2.48(s，6H)；2.64(t，1H)；2.98(m，1H)；3.33(m，1H)；3.69(s，3H)；3.76(s，3H)；3.89(d，1H)；4.68(m，1H)；4.80(dd，1H)；5.40(s，1H)；6.63(d，1H)；6.94(d，1H)；7.32(s，1H)；8.12(s，1H)；8.58(s，1H)。
本发明化合物的药理学研究
本发明化合物的用途尤其可以通过用这些化合物处理对下述试验产生的影响来证实：
-在大肠杆菌DNA聚合酶的存在下在DNA片段中掺入用32P标记的胞嘧啶(无细胞体系)；
-在3小时的分裂时间内在HT29肿瘤细胞的DNA中掺入含氚的胸腺嘧啶核苷(细胞体系)；和
-两种人类细胞系Mia-Paca2和DU145的增殖。
1)方法
细胞系
DU-145(人前列腺癌细胞)、HT29(结肠癌)和Mia-PaCa2(人的胰腺癌细胞)都得自American Tissue Culture Collection (Rockville，Maryland，USA)。
在无细胞体系中，在DNA聚合酶的存在下在DNA中掺入脱氧胞苷5′-[α32P]-三磷酸
DNA的标记在DNA片段上进行，所述DNA片段可以借助DNA聚合酶的活性掺入核苷酸。由这些核苷酸将dCTP用放射性的磷(32P)标记。
将质粒DNA(pc DNA 3，invitrogen，NetheRlands)在45μl TE溶液(10mM Tris-HCl，pH8，1mM EDTA)中稀释至2ng的浓度并通过在100℃下加热10分钟使其变性，然后直接置于冰中。将变性的DNA置于含有dATP、dGTP、dTTP、Klenow DNA聚合酶和随机引物(Rediprime II随机引物标记系统，RPN 1633，RPN 1634，Amersham pharmacia biotech)的缓冲溶液的试管中。加入2μl Redivue脱氧胞苷5′-[α32P]-三磷酸(250μCi比活性，Amersham，Orsay，France)以开始反应。反应在37℃下在存在或不存在待测化合物的条件下进行10分钟。通过加入5μl EDTA(0.2M)终止反应。在12,000rpm下离心分离10分钟后在200μl异丙醇中回收标记的DNA，然后用70％的乙醇洗涤。完全干燥后，将DNA溶于50μl TE。将10μL在5ml的闪烁剂(Instagel plus and scintillation counter Packard，Rungis，France)中计数。结果用相对于对照而言，掺入样品中的标记的核苷酸的抑制百分数表示：100-[(处理后的样品的DPM/对照的DPM)×100]。在指数生长期细胞的DNA中掺入氚标记的胸腺嘧啶核苷
将HT29细胞接种在含有培养基(DME，Gibco BRL，Cergy-Pontoise，France)的96孔板(culturPlate-96，Packard，Rungis，France)(4000个细胞/孔)中，所述培养基中添加有10％胎牛血清(Gibco BRL，Cergy-Pontoise，France)。在第3天，除去培养基并用含或不含化合物的含有氚代胸腺嘧啶核苷(5′-胸腺嘧啶核苷TRK.328，1mCi，0.6μCi/孔，Amersham，Orsay，France)的培养基代替。处理3小时。然后将培养基除去并将细胞用200μlPBS(Gibco BRL，Cergy-Pontoise，France)洗涤两次。在室温下在10分钟内加入溶解溶液(SDS 1.25％，EDTA 5mM)，然后加入75μl闪烁液体(microscint 40，Packard，Rungis，France)。使用Topcount(Packard，Rungis，France)对板进行读数。这些试验一式两份地进行，并将结果表示为在用化合物处理的样品中掺入的标记的核苷酸与对照样品中掺入的标记的核苷酸的比值(样品DPM/对照DPM)。
细胞增殖的测定
将置于80μl Dulbecco改性的Eagle培养基(Gibco-BRL，Cergy-Pontoise，France)中的细胞在第0天接种在96-孔板上，所述培养基中补充有10％通过加热灭活的胎牛血清(Gibco-BRL，Cergy-Pontoise，France)、50000单位/l青霉素和50mg/l链霉素(Gibco-BRL，Cergy-Pontoise，France)，以及2mM谷酰胺(Gibco-BRL，Cergy-Pontoise，France)。在第1天将细胞用浓度递增的各待测化合物处理96小时。在该段时间的最后，通过比色法评估细胞增殖的量，所述比色法是基于四唑盐WST1被活细胞内的线粒体脱氢酶裂解而产生甲_(Boehringer Mannheim，Meylan，France)。这些试验一式两份地进行，每个浓度测定8次。将产物以10-2M的浓度溶于二甲基亚砜(DMSO)，在最终用于培养基时含有0.5％DMSO。
2)结果
在浓度为100μg/ml时，实施例16的化合物和二氢薇甘菊内酯一样可以在无细胞体系内抑制DNA聚合酶的活性(表I)。
表I
| 掺入的抑制％ | |
| 二氢薇甘菊内酯 | 77±11 |
| 实施例16 | 70±8 |
此外，实施例16的化合物和二氢薇甘菊内酯一样可以抑制在人类HT29细胞的DNA内掺入含氚的胸腺嘧啶核苷(表II)。
表II
| (样品的dpm/对照的dpm) |
| 浓度μg/ml 100 50 25 |
| 二氢薇甘菊内酯0.14 0.22 0.98 |
| 实施例16 0.52 0.58 0.71 |
最后，实施例1至3、9、16、18、22、24至32和39至43的化合物抑制DU-145细胞系增殖的IC50抑制浓度小于或等于30μM，而实施例1至10、12、16至20、22、24至37和39至44的化合物抑制Mia-Paca2细胞系增殖的IC50抑制浓度小于或等于30μM。
Claims (15)
1、通式(I)的化合物或通式(I)化合物的盐
其对应于子通式(I)1和(I)2
其中
R1表示氢原子或SR4或NR4R5基团；
R2表示SR6或NR6R7；
R3表示OH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18或O(CO)NHR18；
R4和R6彼此独立的表示烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或任选地在其芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基或芳烷基之一，
R5和R7彼此独立的表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基或任选地在其芳基上被一个或多个选自烷基、羟基或烷氧基的基团取代的芳基或芳烷基之一，
R4和R5可以与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自-O-或-S-的成员，并且
R6和R7可以与携带它们的氮原子一起形成5至7元的杂环，另外的成员选自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-基团，但应当理解，在所述的杂环中只能有一个选自-O-或-S-的成员，
R8、R10、R11和R13在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，
R9和R12在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子，或者R9和R12可以各自与R8和R11一起分别形成每一侧均连接在携带它们的碳原子上的-O-(CH2)2-O-基团，但是，对于每个NR4R5或NR6R7基团而言，这样的基团至多只存在一次，在它们每次被涉及时都彼此独立的表示氢原子或烷基；R14表示烷基、环烷基或金刚烷基或任选地在其芳基或杂芳基上被一个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、烷硫基或苯基的基团取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，或者
R14使得R14-COOH表示天然氨基酸或这样的氨基酸的旋光对映体；
R15、R16和R17彼此独立的表示烷基或苯基；
R18表示烷基、环烷基或金刚烷基或任选地在其芳基或杂芳基上被一个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、烷硫基或苯基的基团取代的芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一；
但应当理解，当化合物对应于子通式(I)2时，则R1不表示氢原子。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它对应于子通式(I)1，或者是该化合物的盐。
3、根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：
·R1表示氢原子或NR4R5基团；
·R2表示NR6R7基团；
·R3表示OH或O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18基团。
4、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它对应于子通式(I)2。
5、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它是如下化合物之一或其盐：
12-二异丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧杂五环[12.2.1.02，4.05，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮；
12-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-苄基(甲基)氨基-3-苄基(甲基)氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-8-甲基-12-吗啉代-3-吗啉代甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-二甲基氨基-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
1-[11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]4-哌啶甲酸乙酯；
12-(4-苄基哌啶子基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-吗啉代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；
3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-11-苯基羰基氧基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯；
乙基3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸酯；
11-羟基-12-异丁硫基-3-异丁硫基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-12-异丁硫基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳113(16)-烯-11-基环己烷甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-糠酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-糠酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩基乙酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-(甲硫基)苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-金刚烷基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯。
6、用作药物的权利要求1所定义的通式(I)化合物或其可药用盐。
7、根据权利要求6所述的药物，其特征在于它是如下化合物之一或其可药用盐：
12-二异丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧杂五环[12.2.1.02，4.05，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮；
12-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-苄基(甲基)氨基-3-苄基(甲基)氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-8-甲基-12-吗啉代-3-吗啉代甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-二甲基氨基-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
1-[11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]-4-哌啶甲酸乙酯；
12-(4-苄基哌啶子基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-吗啉代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；
3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-11-苯基羰基氧基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯；
乙基3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸酯；
11-羟基-12-异丁硫基-3-异丁硫基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-12-异丁硫基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基环己烷甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-糠酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-糠酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩基乙酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-(甲硫基)苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-金刚烷基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯；8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯。
8、一种药物组合物，其含有作为活性成分的权利要求1所定义的通式(I)的化合物或其可药用盐。
9、根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于它含有作为活性成分的如下化合物之一或其可药用盐：
12-二异丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧杂五环[12.2.1.02，4.05，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮；
12-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，0.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-苄基(甲基)氨基-3-苄基(甲基)氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-8-甲基-12-吗啉代-3-吗啉代甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-二甲基氨基-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
1-[11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]4-哌啶甲酸乙酯；
12-(4-苄基哌啶子基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-3，8-二甲基-12-吗啉代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；
3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-11-苯基羰基氧基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯；
乙基3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸酯；
11-羟基-12-异丁硫基-3-异丁硫基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
11-羟基-12-异丁硫基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基环己烷甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-糠酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-糠酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩基乙酸酯；
12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-(甲硫基)苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-金刚烷基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯；
8-(二甲基氨基)-3，10a-二甲基-2，6-二氧代十氢-4，7-甲炔基-呋喃并[3，2-c]氧杂环丙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯。
10、权利要求1所定义的通式(I)化合物或其可药用盐在制备用于抑制DNA聚合酶的药物中的用途。
11、权利要求1所定义的通式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由异常细胞增殖所引起的疾病的药物中的用途。
12、根据权利要求11所述的用途，其特征在于由异常细胞增殖所引起的疾病是癌症。
13、根据权利要求11所述的用途，其特征在于由异常细胞增殖所引起的疾病选自动脉粥样硬化、前列腺的良性增生和纤维组织形成。
14、权利要求1所定义的通式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗病毒性疾病的药物中的用途。
15、权利要求1所定义的通式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗寄生虫病的药物中的用途。
16、权利要求1所定义的通式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由细菌引起的疾病的药物中的用途。
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