DE60209698T2

DE60209698T2 - Mikanolid-derivate, ihre herstellung und ihr gebrauch für therapeutische anwendungen

Info

Publication number: DE60209698T2
Application number: DE60209698T
Authority: DE
Inventors: Olivier Lavergne; Christophe Lanco; Gregoire Prevost; Poon Beng TENG
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2001-01-12
Filing date: 2002-01-11
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2022-01-12
Also published as: JP4418627B2; KR20030066806A; WO2002055523A1; TWI293302B; CN1484646A; CN1234711C; MY130454A; RU2003124760A; DE60209698D1; US6887869B2; MXPA03006162A; NZ526690A; CZ20032167A3; ATE319716T1; JP2004520353A; CA2433981A1; KR100859227B1; AR035681A1; RU2278121C2; EP1353926B1

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue Mikanolidderivate, ihre Herstellungsverfahren sowie ihre therapeutischen Anwendungen insbesondere als antikanzeröse, antibakterielle und antivirale Mittel.
Die tropischen Pflanzen der Gattung Mikania, wie M. cordata, M. scandens oder M. micrantha, gehören zu manchen traditionellen Arzneimittellisten Indiens, Südamerikas und Zentralamerikas. Mikania-Extrakte werden unter den Bezeichnungen Guaco, Bejuco de Finca, Cepu, Liane francois, Matafinca oder auch Vedolin als Antibiotika und entzündungshemmende Mittel verwendet.
Aus Mikania-Extrakten stammende aktive Substanzen wurden isoliert und charakterisiert: das Mikanolid und das Dihydromikanolid (siehe ihre unten abgebildeten Strukturen) und in einem geringeren Maß Scandenolide. Dies sind Sesquiterpene der Familie der Germacrane, d.h. sie haben 4-Isopropyl-1,7-dimethylcyclodecan als Kohlenwasserstoffgerüst (Herz u. Mitarb., Tetrahedron Lett. (1967), 3111–3115; Kiang u. Mitarb., Phytochemistry (1968) 7: 1035–1037; Cuenca u. Mitarb., J. Nat. Prod. (1988), 51, 625–626).
Die Untersuchungen der Mikania-Extrakte ergeben eine antimikrobielle Wirkung gegen Staphylococus aureus und Candida albicans (Facey u. Mitarb., J. Pharm. Pharmacol. (1999) 51, 1455–1460; Mathur u. Mitarb., Ref. Latinoam. Quim. (1975), 6, 201–205). Facey und sein Team haben insbesondere nachgewiesen, dass die organischen Extrakte von M. micrantha, die in der traditionellen Medizin in Form von Abkochungen für die Behandlungen von Hautinfektionen und Geschwüren verwendet werden, eine antibakterielle Wirkung besitzen und dass Mikanolid und Dihydromikanolid unter den Wirkstoffen dieser organischen Extrakte waren (Facey u. Mitarb., J. Pharm. Pharmacol. (1999), 51(12), 1455–60). Molluskizide, piszizide und bakterizide Wirkungen wurden auch bei Dihydromikanolid beschrieben (Vasquez u. Mitarb., AG Meeting, Amsterdam, Niederlande, 26–30 Juli 1999, Poster Nr. 316).
Zur Klärung von Strukturen wurden manche einfache Mikanolid- und Dihydromikanolidderivate und insbesondere die Verbindungen der unten dargestellten allgemeinen Formeln (A1) und (A2)
in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt, synthetisiert und in Herz u. Mitarb., J. Org. Chem. (1970), 35, 1453–1464, beschrieben. In dieser Schrift wird jedoch bei diesen Verbindungen keine pharmakologische Wirkung beschrieben.
Zuvor haben S.M. Kupchan und sein Team (S.M. Kupchan u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. (1966), 88(15), 3674–3676) zwei Sesquiterpendilactone vom Typ Germacran aus der Pflanze Elephantopus elatus Bertol. (Compositae) isoliert, und zwar das Elephantin (A3) und das Elephantopin (A4), die unten dargestellt sind.
Diese beiden Verbindungen wurden als tumorhemmende Wirkstoffe beschrieben.
Die Anmelderin hat unlängst in der französischen Patentanmeldung FR 2 801 792 beschrieben, dass Mikanolid und Dihydromikanolid eine antiproliferative Wirkung besitzen, die mit der Hemmung der DNA-Polymerase verbunden sei (Patentanmeldung PCT WO 01/39720). Die Mikanolide besitzen jedoch nicht alle physikalisch-chemischen Eigenschaften, die für eine medikamentöse Verwendung wünschenswert wären, da sie weder sehr wasserlöslich noch sehr stabil sind, was ihre pharmazeutische Verwendung insbesondere in injizierbarer Form relativ schwierig macht.
Die Anmelderin hat gegenwärtig neue halbsynthetische Mikanolidderivate entwickelt, die für die Behandlung der Krankheiten verwendet werden können, die auf anormale Zellenproliferationen zurückzuführen sind, und zwar insbesondere für die Behandlung von Krebs, viralen Erkrankungen und bakteri ellen und parasitären Infektionen. Diese Verbindungen besitzen den Vorteil einer besseren Löslichkeit und einer besseren Stabilität als Mikanolid und Dihydromikanolid und behalten gleichzeitig eine Wirkung bei, die in etwa die dieser Substanzen ist oder sogar höher ist.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
entsprechend den allgemeinen Unterformeln (I)₁ und (I)₂,
in denen
R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Rest SR₄ oder NR₄R₅ darstellt;
R₂ SR₆ oder NR₆R₇ darstellt;
R₃ OH, O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇, O(CO)OR₁₈ oder O(CO)NHR₁₈ darstellt;
R₄ und R₆ unabhängig voneinander einen Alkylrest, einen Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Hydroxyalkylrest oder auch einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellen, die gegebenenfalls an ihrer Arylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus den Resten Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ausgewählt sind,
R₅ und R₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Hydroxyalkylrest oder auch einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellen, die gegebenenfalls an ihrer Arylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus den Resten Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ausgewählt sind,
wobei R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Gliedern bilden können, wobei die ergänzenden Glieder aus den Resten -CR₈R₉-, -NR₁₀-, -O- und -S- ausgewählt sind, wobei jedoch gilt, dass sich in diesem Heterocyclus nur ein einziges aus -O- oder -S- ausgewähltes Glied befinden kann,
und R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Gliedern bilden können, wobei die ergänzenden Glieder aus den Resten -CR₁₁R₁₂-, -NR₁₃-, -O- und -S- ausgewählt sind, wobei jedoch gilt, dass sich in diesem Heterocyclus nur ein einziges aus -O- oder -S- ausgewähltes Glied befinden kann,
R₈, R₁₀, R₁₁ und R₁₃ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkylrest darstellen,
wobei R₉ und R₁₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom darstellen oder jeder der Reste R₉ und R₁₂ mit R₈ bzw. R₁₁ einen Rest -O-(CH₂)₂-O- bilden kann, der zu beiden Seiten an das ihn tragende Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei ein solcher Rest jedoch pro Rest NR₄R₅ oder NR₆R₇ maximal nur einmal vorhanden ist, jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen;
R₁₄ einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantylrest oder einen der Reste Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl darstellt, die gegebenenfalls an ihrer Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus einem Halogenatom und den Resten Alkyl, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Phenyl ausgewählt sind,
oder R₁₄ so beschaffen ist, dass R₁₄-COOH eine natürliche Aminosäure oder das optische Enantiomer einer solchen Aminosäure darstellt;
R₁₅, R₁₆ und R₁₇ unabhängig voneinander einen Alkylrest oder einen Phenylrest darstellen;
R₁₈ einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantylrest oder einen der Reste Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl darstellt, die gegebenenfalls an ihrer Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus einem Halogenatom und den Resten Alkyl, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Phenyl ausgewählt sind;
wobei jedoch gilt, dass, wenn die Verbindungen der allgemeinen Unterformel (I)₂ entsprechen, dann stellt R₁ kein Wasserstoffatomatom dar;
oder die Salze dieser Verbindungen.
Unter Alkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffato men. Unter Cycloalkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, ein kohlenstoffhaltiges monocyclisches System mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Unter Halogenalkyl versteht man einen Alkylrest, bei dem mindestens eines der Wasserstoffatome (und gegebenenfalls alle) durch ein Halogenatom ersetzt ist. Unter carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, ein carbocyclisches oder heterocyclisches System mit ein bis drei kondensierten Ringen, von denen mindestens einer ein aromatischer Ring ist, wobei ein System heterocyclisch genannt wird, wenn mindestens einer der Ringe, aus denen es besteht, ein oder mehrere Heteroatome (O, N oder S) aufweist. Unter Aryl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen carbocyclischen Arylrest. Unter Heteroaryl versteht man einen heterocyclischen Arylrest. Unter Halogenalkyl versteht man einen Alkylrest, bei dem mindestens eines der Wasserstoffatome (und gegebenenfalls alle) durch ein Halogenatom ersetzt ist. Unter Halogenatom versteht man schließlich die Atome Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Unter den Resten Alkoxy, Hydroxyalkyl, Cycloalkylalkyl, Aralkyl und Heteroaralkyl versteht man die Reste Alkoxy, Hydroxyalkyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl, deren Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und Heteroaralkylreste die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Unter natürlicher Aminosäure versteht man Valin (Val), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Methionin (Met), Phenylalanin (Phe), Asparagin (Asn), Glutaminsäure (Glu), Glutamin (Gln), Histidin (His), Lysin (Lys), Arginin (Arg), Asparaginsäure (Asp), Glycin (Gly), Alanin (Ala), Serin (Ser), Threonin (Thr), Tyrosin (Tyr), Tryptophan (Trp), Cystein (Cys) oder Prolin (Pro).
Unter linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht man insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl. Unter Alkoxy versteht man insbesondere die Reste Methoxy, Ethoxy und Isopropoxy und insbesondere die Reste Methoxy und Ethoxy. Unter Cycloalkyl versteht man insbesondere die Reste Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Unter Halogenalkyl versteht man insbesondere den Rest Trifluormethyl. Unter carbocyclischem Aryl versteht man insbesondere die Reste Phenyl, Naphtyl und Phenantryl, vorzugsweise die Reste Phenyl und Naphtyl und noch bevorzugter den Rest Phenyl. Unter heterocyclischem Aryl versteht man insbesondere die Reste Pyrrolyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl und Chinolyl und vorzugsweise die Reste Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl und Benzothienyl. Unter Aralkyl versteht man insbesondere einen Phenalkylrest und vorzugsweise den Benzylrest. Unter Heteroaralkyl versteht man insbesondere einen Rest Thienylalkyl, Furanylalkyl, Pyrrolylalkyl und Thiazolylalkyl (wobei der Alkylrest dieser Reste vorzugsweise ein Methylrest ist) und vorzugsweise einen Rest Thienylalkyl (vorzugsweise Thienylmethyl).
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die mindestens eines der folgenden Merkmale besitzt, wird bevorzugt:

• die Verbindung entspricht der allgemeinen Unterformel (I)₁;
• R₁ stellt ein Wasserstoffatom oder einen Rest NR₄R₅ dar;
• R₂ stellt einen Rest NR₆R₇ dar;
• R₃ stellt OH oder einen der Reste O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇ oder O(CO)NHR₁₈ dar.

Noch bevorzugter ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) so beschaffen, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale aufweist:

• die Verbindung entspricht der allgemeinen Unterformel (I)₁;
• R₁ stellt ein Wasserstoffatom dar;
• R₂ stellt einen Rest NR₆R₇ dar;
• R₃ stellt einen Rest O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇ oder O(CO)NHR₁₈ dar.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist insbesondere so beschaffen, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale aufweist:

• die Verbindung entspricht der allgemeinen Unterformel (I)₁;
• R₁ stellt ein Wasserstoffatom dar;
• R₂ stellt einen Rest NR₆R₇ und vorzugsweise einen Rest NR₆R₇ dar, in dem R₆ und R₇ unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom und einem Alkylrest ausgewählt sind;
• R₃ stellt einen Rest O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇ oder O(CO)NHR₁₈ dar.

R₂ stellt ferner ganz bevorzugt einen Rest NR₆R₇ dar, in dem R₆ und R₇ Alkylreste sind, und insbesondere einen Rest NR₆R₇, in dem R₆ und R₇ Methylreste sind. R₃ stellt ganz bevorzugt einen Rest O(CO)NHR₁₈ dar.
R₄ stellt ferner vorzugsweise einen Alkyl- oder Aralkylrest dar und R₅ stellt ein Wasserstoffatom oder einen Alkyrest dar oder R₄ und R₅ bilden auch zusammen mit dem Stickstoffatom, dass sie trägt, einen Heterozyklus mit 5 bis 7 Gliedern, wobei die komplementären Glieder aus den Resten -CR₈R₉-, -NR₁₀-, -O- und -S- ausgewählt sind. R₈ stellt vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest (und vorzugsweise ein Wasserstoffatom) dar und R₉ stellt jeweils ein Wasserstoffatom dar. R₁₀ stellt jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest dar.
R₆ stellt vorzugsweise auch einen Alkyl- oder Aralkylrest dar und R₇ stellt ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest dar oder R₆ und R₇ bilden auch zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Heterozyklus mit 5 bis 7 Gliedern, wobei die komplementären Glieder aus den Resten -CR₁₁R₁₂-, -NR₁₃-, -O- und -S- ausgewählt sind. R₁₁ stellt vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest (und vorzugsweise ein Wasserstoffatom) dar oder R₁₁ und R₁₂ stellen auch einmal zusammen einen Rest -O-(CH₂)₂-O- dar, der zu beiden Seiten an das Kohlenstoffatom, das ihn trägt, gebunden ist. R₁₃ stellt vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest dar.
R₁₄ stellt außerdem vorzugsweise einen Alkyl- oder Cycloalkylrest oder einen der Reste Aryl oder Heteroaryl, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sind, oder einen Halogenalkyl- oder Phenylrest dar. R₁₄ stellt noch bevorzugter einen Cycloalkylrest oder einen der Reste Aryl oder Heteroaryl dar, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Halogenalkylrest substituiert sind. Noch bevorzugter stellt R₁₄ einen Cyclohexylrest oder einen der Reste Phenyl, Thienyl oder Benzothienyl dar, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sind.
R₁₅, R₁₆ und R₁₇ stellen ferner vorzugsweise Alkylreste dar. Besonders bevorzugt stellt einer der Reste R₁₅, R₁₆ und R₁₇ einen Rest tert-Butyl dar und die beiden anderen stellen Methylreste dar.
R₁₈ stellt schließlich vorzugsweise einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantylrest oder einen der Reste Aryl oder Heteroaryl dar, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem der Reste Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Phenyl substituiert sind. Noch bevorzugter stellt R₁₈ einen Cycloalkylrest oder einen der Reste Aryl oder Heteroaryl dar, die gegebenenfalls mit einem der Reste Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio substituiert sind. Noch bevorzugter stellt R₁₈ einen der Reste Phenyl, Thienyl oder Benzothienyl dar, die gegebenenfalls mit einem Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest substituiert sind.
Wenn R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Ketten darstellt, stellt der Rest NR₄R₅ ferner vorzugsweise einen der Reste Pyrrolyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl dar, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest (wobei dieser vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylrest und insbesondere ein Methylrest ist) an einem seiner Kohlenstoff- oder Stickstoffatome oder mit einem Rest -O-(CH₂)₂-O- substituiert ist, der zu beiden Seiten an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Wenn R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Gliedern bilden, stellt der Rest NR₄R₅ bevorzugter einen der Reste Pyrrolyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl dar, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest (wobei dieser vorzugsweise ein Methylrest ist) an einem seiner Kohlenstoff- oder Stickstoffatome substituiert ist.
Ebenso wenn R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Heterocyclus von 5 bis 7 Gliedern bilden, stellt der Rest NR₆R₇ vorzugsweise einen der Reste Pyrrolyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl dar, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest (wobei dieser vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylrest und bevorzugter ein Methylrest ist) an einem seiner Kohlenstoff- oder Stickstoffatome oder mit einem Rest -O-(CH₂)₂-O- substituiert ist, der zu beiden Seiten an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Wenn R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Heterocyclus von 5 bis 7 Gliedern bilden, stellt der Rest NR₆R₇ noch bevorzugter einen der Reste Pyrrolyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Thiomorpholinyl dar, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest (wobei dieser vorzugsweise ein Methylrest ist) an einem seiner Kohlenstoff- oder Stickstoffatome substituiert ist.
Die Erfindung betrifft insbesondere die folgenden in den Beispiel beschriebenen Verbindungen:

– 12-Diisopropylaminomethyl-7-methyl-3,6,10,15-tetraoxapentacyclo[12.2.1.0^2,4.0^5,7.0^9,13]heptadec-1(17)-en-11,16-dion;
– 12-Dimethylamino-3-dimethylaminomethyl-11-hydroxy-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 12-Benzyl(methyl)amino-3-benzyl(methyl)aminomethyl-11-hydroxy-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]-hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 11-Hydroxy-8-methyl-12-morpholino-3-morpholinomethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 12-Dimethylamino-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-pyrrolidino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 1-[11-Hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-12-yl]-4-piperidinethylcarboxylat;
– 12-(4-Benzylpiperidino)-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-piperidino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 12-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.8^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-morpholino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 11-(tert-Butyldimethylsiloxy)-12-dimethylamino-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylacetat;
– 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-11-phenylcarbonyloxy-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]-hexadec-13(16)-en;
– 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylethylcarbonat;
– 11-Hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylmethyl-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]-hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 11-Hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylbenzoat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylacetat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylcyclohexancarboxylat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-4-fluorbenzoat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylheptanoat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-4-(trifluormethyl)benzoat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thiophencarboxylat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-3,3-dimethylbutanoat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-1-benzothiophen-2-carboxylat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-furoat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-5-nitro-2-furoat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thienylacetat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylphenoxyacetat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-4-tert-butylphenylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-2-ylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-methoxyphenylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-(methylthio)phenylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-ethoxyphenylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-3-ylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-benzothien-3-ylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-N-(tert-butoxycarbonyl)glycinat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-3-ylacetat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-benzothien-3-ylacetat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthiophen-3-carboxylat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-5-phenylthien-2-ylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-adamantylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-naphtylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-tert-butyl-6-methylphenylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2,5-dimethoxyphenylcarbamat;

Die Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Verbindungen:

– 12-Dimethylamino-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 11-(tert-Butyldimethylsiloxy)-12-dimethylamino-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylbenzoat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6,0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylcyclohexancarboxylat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-4-fluorbenzoat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thiophencarboxylat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-3,3-dimethylbutanoat;
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-1-benzothiophen-2-carboxylat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-4-tert-butylphenylcarbamat;
– 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-ethoxyphenylcarbamat;

Was die Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) betrifft, so werden die Maleate, Fumarate, Methansulfonate und Chlorhydrate von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt, und zwar insbesondere diejenigen, die in den Beispielen beschrieben sind, und zwar:

– 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-12-yl(dimethyl)ammoniummaleat;
– 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-12-yl(dimethyl)ammoniumfumarat;
– 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-12-yl(dimethyl)ammoniummethansulfonat;
– 11-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-12-(dimethylamino)-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo-[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dionchlorhydrat; und
– 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thiophencarboxylatchlorhydrat.

Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)'
entsprechend den allgemeinen Unterformeln (I)'₁ und (I)'₂
in denen
R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Rest SR₄ oder NR₄R₅ darstellt;
R₂ SR₆ oder NR₆R₇ darstellt;
R₃ OH, O(CO)R₁₄, O(CO)OR₁₄ oder OSiR₁₅R₁₆R₁₇ darstellt;
R₄ und R₆ unabhängig voneinander einen Alkylrest, einen der Reste Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellen, die gegebenenfalls an ihrer Arylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus den Resten Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ausgewählt sind,
R₅ und R₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen der Reste Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellen, die gegebenenfalls an ihrer Arylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus den Resten Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ausgewähtl sind,
wobei R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstofatom, das sie trägt, einen Heterocyclus von 5 bis 7 Gliedern bilden können, wobei die komplementären Glieder aus den Resten -CR₈R₉-, -NR₁₀-, -O- und -S- ausgewählt sind, wobei jedoch gilt, dass sich in diesem Heterocyclus nur ein einziges aus -O- oder -S- ausgewähltes Glied befinden kann,
und R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, dass sie trägt, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Gliedern bilden können, wobei die ergänzenden Glieder aus den Resten -CR₁₁R₁₂-, -NR₁₃-, -O- und -S- ausgewählt sind, wobei jedoch gilt, dass sich in diesem Heterocyclus nur ein einziges aus -O- oder -S- ausgewähltes Glied befinden kann,
R₈, R₁₀, R₁₁ und R₁₃ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Aralkyl darstellen,
R₉ und R₁₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder jeder der Reste R₉ und R₁₂ mit R₈ bzw. R₁₁ einen Rest -O-(CH₂)₂-O- gebunden ist, der zu beiden Seiten an das Kohlenstoffatom, das ihn trägt, bilden kann, wobei ein solcher Rest jedoch höchstens einmal pro Rest NR₄R₅ oder NR₆R₇ vorhanden ist;
R₁₄ einen Alkyl- oder Cycloalkylrest oder einen der Reste Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl darstellt, die gegebenenfalls an ihrer Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus einem Halogenatom und den Resten Alkyl, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy oder Alkoxy ausgewählt sind;
R₁₅, R₁₆ und R₁₇ unabhängig voneinander einen Alkylrest oder einen Phenylrest darstellen;
wobei jedoch gilt, dass, wenn die Verbindungen der allgemeinen Unterformel (I)'₂ entsprechen, dann stellt R₁ kein Wasserstoffatom dar;
oder die Salze von diesen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)''
entsprechend den allgemeinen Unterformeln (I)''₁ und (I)''₂
in denen R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Rest SR₄ oder
NR₄R₅ darstellt;
R₂ SR₆ oder NR₆R₇ darstellt;
R₃ OH, O(CO)R₁₄, O(CO)OR₁₄ oder OSiR₁₅R₁₆R₁₇ darstellt;
R₄, R₅, R₆ und R₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen der Reste Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Hydroxyalkyl oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellen, die gegebenenfalls an ihrer Arylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus den Resten Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ausgewählt sind,
wobei R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Gliedern bilden können, wobei die ergänzenden Glieder aus den Resten -CR₈R₉-, -NR₁₀-, -O- und -S- ausgewählt sind, wobei jedoch gilt,
dass sich in diesem Heterocyclus nur ein einziges aus -O- oder -S- ausgewähltes Glied befinden kann,
und R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Gliedern bilden können, wobei die ergänzenden Glieder aus den Resten -CR₁₁R₁₂-, -NR₁₃-, -O- und -S- ausgewählt sind, wobei jedoch gilt, dass sich in diesem Heterocyclus nur ein einziges aus -O- oder -S- ausgewähltes Glied befinden kann,
R₈, R₁₀, R₁₁ und R₁₃ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Aralkyl darstellen,
R₉ und R₁₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder jeder der Reste R₉ und R₁₂ mit R₈ bzw. R₁₁ einen Rest -O-(CH₂)₂-O- bilden kann, der zu beiden Seiten an das Kohlenstoffatom, das ihn trägt, gebunden ist, wobei ein solcher Rest jedoch pro Rest NR₄R₅ oder NR₆R₇ höchstens einmal vorhanden ist;
R₁₄, R₁₅, R₁₆ und R₁₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellen, die gegebenenfalls an ihrer Arylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus den Resten Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ausgewählt sind;
wobei jedoch gilt, dass wenn die Verbindungen der allgemeinen Unterformel (I)''₂ entsprechen, dann stellt R₁ kein Wasserstoffatom dar;
oder die Salze von diesen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die anormalen Zellenproliferationen bei einem Patienten, beispielsweise einen Säuger wie dem Menschen, hemmen, indem diesem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), (I)' oder (I)'' oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung verabreicht wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (I)' oder (I)'' besitzen eine antitumorale Wirkung. Sie können für die Behandlung von Tumoren bei einem Patienten durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), (I)' oder (I)'' oder eines phar mazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung verwendet werden. Beispiele von Tumoren oder Krebsarten umfassen Krebs der Speiseröhre, des Magens, des Darms, des Rektum, der Mundhöhle, des Rachens, des Kehlkopfs, der Lunge, des Kolon, der Brust, des Cervix Uteri, des corpus endometrium, der Eierstöcke, der Prostata, der Hoden, der Blase, der Nieren, der Leber, des Pankreas, der Knochen, der Bindegewebe, der Haut, beispielsweise Melanome, der Augen, des Gehirns und des Zentralnervensystems sowie Schilddrüsenkrebs, Leukämie, Hodgkin-Krankheit, andere Lymphome als Hodgkin, multiple Myelome und andere.
Sie können auch für die Behandlung von parasitären Infektionen durch Hemmung der Hämoflagellaten (beispielsweise bei Trypanosomie oder Leishmania-Infektionen) oder durch Hemmung der Plasmodie (wie beispielsweise bei der Malaria), aber auch für die Behandlung von viralen Infektionen oder Erkrankungen verwendet werden.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine pharmazeutische Verwendung geeignet. Gegenstand der Erfindung sind deshalb die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (I)' oder (I)'' oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als Medikamente. Sie betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze enthalten. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung dieser Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Herstellung von Medikamenten, die zur Hemmung der DNA-Polymerasen und insbesondere zur Behandlung von Krankheiten bestimmt sind, die durch anormale Zellenproliferationen verursacht werden (insbesondere Krebs oder Atherosklerose, gutartige Hyperplasie der Prostata und Fibrosen) sowie von viralen und parasitären Krankheiten, insbesondere solchen, die durch Protozoen verursacht werden (beispielsweise Malaria) oder durch Protisten (beispielsweise die durch Amöben verursachten Krankheiten). Die Erfindung betrifft schließlich die Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (I)' oder (I)'' oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von Krankheiten bakteriellen Ursprungs bestimmt ist.
Unter pharmazeutisch annehmbarem Salz versteht man insbesondere Additionssalze von anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorhydrat, Bromhydrat, Iodhydrat, Sulfat, Phosphat, Diphosphat und Nitrat, oder organischen Säuren, wie z.B. Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Pamoat und Stearat. In den Bereich der Erfindung fallen ferner, wenn sie verwendbar sind, die aus Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid gebildeten Salze. Für weitere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird auf "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217, verwiesen.
Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester Form vorliegen, wie z.B. Pulver, Pillen, Granulat, Tabletten, Liposome, Gelatinekapseln oder Suppositorien. Die Pillen, Tabletten oder Gelatinekapseln können mit einer Substanz bedeckt sein, die die Zusammensetzung vor der Einwirkung der Magensäure oder der Enzyme im Magen des Patienten während eines Zeitraums schützen kann, der ausreicht, um dieser Zusammensetzung zu erlauben, unverdaut in den Dünndarm des Patienten zu gelangen. Die Verbindung kann auch örtlich verabreicht werden, beispielsweise am Standort eines Tumors selbst. Die Verbindung kann auch gemäß einem Prozess anhaltender Freisetzung verabreicht werden (beispielsweise unter Verwendung einer Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung oder einer Infusionspumpe). Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder eine Formulierung mit anhaltender Freisetzung. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Glycerin oder Glykole wie Polyethylenglykol, sowie ihre Mischungen in unterschiedlichen Verhältnissen in Wasser sein.
Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf topischem, oralem, parenteralem Weg, durch intramuskuläre Injektion usw. stattfinden.
Die für die Behandlung der oben erwähnten Krankheiten oder Störungen vorzusehende Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung variiert je nach Verabreichungsart, Alter und Körpergewicht des zu behandelnden Patienten sowie dessen Zustand und wird endgültig durch den behandelnden Arzt oder Tierarzt entschieden. Eine solche durch den behandelnden Arzt oder Tierarzt bestimmte Menge wird im vorliegenden Text "therapeutisch wirksame Menge" genannt.
Die oben bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angeführten Präferenzen sind mutatis mutandis auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)' oder (I)'', auf die Medikamente der allgemeinen Formel (I), (I)' oder (I)'', auf die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), (I)' oder (I)'' enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und auf die Verwendungen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), (I)' oder (I)'' für die Herstellung von Medikamenten anwendbar.
Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (I)' oder (I)'' mit Hilfe der im Nachstehenden beschriebenen Verfahren herstellen.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (I)' oder (I)'' und ihrer Salze
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Unterformel (I)₁:
FALL 1: R₁ = H
Die Herstellung dieses Typs von Verbindungen ist im nachstehenden Schema 1 zusammengefasst. Das Dihydromikanolid durch Zusatz eines Nucleophils, wie eines primären oder sekundären Amins HNR₆R₇, oder eines Thiols R₆SH in Gegenwart einer Base, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Aceton, bei einer Temperatur von vorzugsweise 0°C bis 50°C und bevorzugter bei Raumtemperatur.
In dem Fall, in dem R₃ nicht OH ist, behandelt man das erhaltene Zwischenprodukt mit einem der Reagenzien der allgemeinen Formel R₁₄(CO)-Hal (oder einem äquivalenten Reagens, wie z.B. dem Anhydrid (R₁₄(CO))₂O), R₁₈O(CO)-Hal, Hal-SiR₁₅R₁₆R₁₇ (wobei Hal ein Halogenatom darstellt) oder R₁₈-NCO), um die gewünschte Endverbindung zu erhalten. Diese Reaktion findet allgemein in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Trichlorethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Toluol, bei einer Temperatur von vorzugsweise 0°C bis 110°C und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin, statt. Diese Reaktionstypen sind dem Fachmann bekannt (der zweckmäßigerweise insbesondere das folgende Werk zu Rate ziehen kann: Greene u. Mitarb., "Protective groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe, Wiley, New-York, 1991), da diese häufig zum Schützen einer Alkohol- oder Aminfunktion verwendet werden. Was beispielsweise die Silylierungsreaktion betrifft, so wird diese im Allgemeinen durch Behandlung einer alkoholischen Verbindung mit einem Silylchlorid in Gegenwart einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C durchgeführt.
Schema 1
Eine zusätzliche Methode zur Herstellung von Verbindungen mit R₃ = OCOR₁₄ besteht darin, dass der Zwischenalkohol mit der Säure R₁₄-COOH in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Dimethylaminopyridin, und eines Kupplungsmittels, wie beispielsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (EDC.HCl) behandelt wird.
FALL 2: R₁ = R₂ ≠ H
Die Verbindungen der Formel (I)₁, in der R₁ = R₂ ≠ H und R₃ eine Hydroxylgruppe darstellt, können aus Mikanolid durch Zusatz eines Nucleophils, wie eines primären oder sekundären Amins HNR₄R₅, oder eines Thiols R₄SH in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Aceton, bei einer Temperatur von vorzugsweise 0°C bis 50°C und noch bevorzugter bei Raumtemperatur hergestellt werden.
In dem Fall, in dem R₃ nicht OH ist, wird eine zweite Reaktion mit Hilfe einer Verbindung der allgemeinen Formel R₁₄(CO)-Hal (oder eines äquivalenten Reagens, wie z.B. das Anhydrid (R₁₄(CO))₂O), R₁₈O(CO)-Hal, Hal-SiR₁₅R₁₆R₁₇ (wobei Hal ein Halogenatom darstellt) oder R₁₈-NCO) durchgeführt, um die gewünschte Endverbindung zu erhalten. Diese Reaktion kann ähnlich wie die im FALL 1 beschriebene Reaktion durchgeführt werden.
Schema 2
Eine zusätzliche Methode zur Herstellung von Verbindungen mit R₃ = OCOR₁₄ besteht darin, dass der Zwischenalkohol mit der Säure R₁₄-COOH in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Dimethylaminopyridin, und eines Kopplungsmittels, wie beispielsweise 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (EDC.HCl) behandelt wird.
FALL 3: R₁ ≠ und R₁ ≠ R₂:
In diesem Fall wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I)₂ denselben Reaktionen wie im FALL 1 unterzogen, um die gewünschte Endverbindung zu ergeben, in der R₁ ≠ R₂.
Schema 3
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Unterformel (I)₂:
Die Verbindungen der Unterformel (I)₂ können gemäß Schema 4 ausgehend von Mikanolid durch Zusatz eines Nucleophils, wie eines primären oder sekundären Amins HNR₆R₇, oder eines Thiols R₆SH in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Aceton bei einer Temperatur von vorzugsweise 0°C bis 50°C und noch bevorzugter bei Raumtemperatur hergestellt werden.
Schema 4
Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
Manche erfindungsgemäße Verbindungen können in der Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen nach den gebräuchlichen Methoden hergestellt werden. Was diese Salze betrifft, so kann der Fachmann zweckmäßigerweise den Artikel von Gould u. Mitarb., "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217, zu Rate ziehen.
Sofern sie nicht anders definiert werden, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von einem normalen Fachmann des Bereichs, zu dem die Erfindung gehört, verstanden werden. Ferner gelten alle Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, alle Patente und alle hier erwähnten Schriften als durch Bezug aufgenommen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorstehenden Verfahren und dürfen auf keinen Fall als eine Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
BEISPIELE
Die bei den Beispielen verwendete Nomenklatur stimmt im Prinzip mit den Normen IUPAC überein. Sie wurde bei den Beispielen 1 bis 36 mit Hilfe der Software ACD/Name^® (Version 4.53) und bei den Beispielen 37 bis 52 mit Hilfe der Software ACD/Name^® (Version 5.0) bestimmt.
Die in der nachstehenden Figur angegebene Nummerierung wird bei den Beispielen 1 bis 36 für die Stellungen der Substituenten -CH₂-R₁, R₂ und R₃ auf den Polycyclen der allgemeinen Unterformeln (I)₁ und (I)₂ verwendet:
Beispiel 1: 12-Diisopropylaminomethyl-7-methyl-3,6,10,15-tetraoxapentacyclo[12.2.1.0^2,4.0^5,7.0^9,13]heptadec-1(17)-en-11,16-dion:
Einer Lösung von Mikanolid (100 μmol; 29 mg) in Aceton (1 ml) setzt man Diisopropylamin zu (500 μmol; 70 μl). Die Reaktionsmasse wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann wird das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, filtriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 10 mg Produkt in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 0,90-1,30 (m, 15H); 1,85 (m, 2H); 2,15 (t, 2H); 3,15-3,50 (m, 4H); 3,95 (s, 1H); 4,75 (m, 1H); 5,50 (s, 1H); 6,00 (s, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,60 (s, 1H).
Beispiel 2: 12-Dimethylamino-3-dimethylaminomethyl-11-hydroxy-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Einer Lösung von Mikanolid (30 μmol; 9 mg) in Aceton (0,3 ml) setzt man eine Dimethylaminlösung zu (160 μmol; 80 μl; 2M in THF). Die Reaktionsmasse wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, filtriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 6 mg der erwarteten Verbindung in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 1,11 (s, 3H); 1,94-1,97 (m, 2H); 2,20 (s, 6H); 2,47 (s, 6H); 2,67 (m, 2H); 2,85 (t, 1H); 3,07 (d, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,52 (d, 1H); 3,63 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,36 (2, 1H); 5,47 (s, 1H); 8,00 (s, 1H).
¹³C-NMR (DMSO): 20,68; 42,85; 43,37; 44,71; 45,92; 49,95; 57,84; 58,24; 61,61; 62,97; 67,94; 77,09; 80,67; 131,46; 151,01; 172,03; 174,98.
Beispiel 3: 12-Benyl(methyl)amino-3-benzyl(methyl)aminomethyl-11-hydroxy-8-methyl-5,9,15-trioxtetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Diese Verbindung wird durch eine ähnliche Vorgehensweise erhalten, wie sie für die Synthese der Verbindung von Beispiel 2 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,12 (s, 3H); 1,96 (m, 2H); 2,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,47 (m, 2H); 2,83 (d, 2H); 2,89 (d, 1H); 3,22 (d, 1H), 3,26 (m, 1H); 3,58 (dd, 2H); 3,69 (m, 1H); 3,89 (d, 1H); 3,93 (s, 2H); 4,73 (m, 1H); 5,47 (d, 1H); 5,52 (s, 1H); 7,23-7,40 (m, 10H); 8,10 (s, 1H).
¹³C-NMR (DMSO): 20,65; 39,08; 40,54; 42,09; 43,09; 43,52; 50,18; 56,57; 57,85; 60,17; 61,14; 62,21; 62,33; 68,37; 77,22; 81,01; 126,07; 128,30; 131,48; 138,88; 139,67; 150,35; 172,16; 175,18.
Beispiel 4: 11-Hydroxy-8-methyl-12-morpholino-3-morpholinomethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Diese Verbindung wird durch eine ähnliche Vorgehensweise erhalten, wie sie für die Synthese der Verbindung von Beispiel 2 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,13 (s, 3H); 1,85-2,10 (m, 2H); 2,36 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,74 (m, 4H); 2,88 (t, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,10 (d, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,50-3,70 (m, 10H); 4,64 (m, 1H); 5,49 (s, 1H); 5,50 (d, 1H); 8,01 (s, 1H).
Beispiel 5: 12-Dimethylamino-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Einer Lösung von Dihydromikanolid (100 μmol, 29 mg) in Aceton (1 ml) setzt man eine Dimethylaminlösung zu (500 μmol, 250 μl, 2M in THF). Die Reaktionsmasse wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wird das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, filtriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 25 mg Produkt in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 1,10 (s, 3H); 1,25 (d, 3H), 1,90 (dd, 1H); 1,99 (t, 1H); 2,49 (s, 6H); 2,58 (t, 1H); 2,94 (m, 1H); 3,06 (d, 1H); 3,51 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 4,62 (m, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,37 (d, 1H); 8,00 (s, 1H).
Beispiel 6: 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-12-yl(dimethyl)ammoniummaleat:
Man setzt eine Lösung von Maleinsäure (0,1 mmol; 11,6 mg) in Aceton (0,5 ml) einer Lösung der Verbindung von Beispiel, 5 (0,1 mmol; 34 mg) in Aceton (0,5 ml) zu. Der Niederschlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 24 mg des erwarteten Produkts in der Form eines weißen Pulvers. Schmelzpunkt: 178,5°C.
¹H-NMR (DMSO): 1,09 (s, 3H); 1,28 (d, 3H); 1,94 (dd, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,63 (t, 1H); 2,70-3,70 (m, 9H); 3,79 (t, 1H); 4,38 (s, 1H); 4,68 (m, 1H); 5,45 (s, 1H); 6,07 (s, 2H); 8,31 (s, 1H).
Beispiel 7: 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-12-yl(dimethyl)ammoniumfumarat:
Man setzt eine Lösung von Fumarsäure (0,1 mmol; 11,6 mg) in Aceton (3 ml) einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5 (0,1 mmol; 34 mg) in Aceton (0,5 ml) zu. Der Niederschlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 15 mg des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers. Schmelzpunkt: 159°C.
¹H-NMR (DMSO): 1,11 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,92 (dd, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,58 (t, 1H); 2,80-4,00 (m, 11H); 4,64 (m, 1H); 5,34 (s, 1H); 6,61 (s, 2H); 8,01 (s, 1H).
Beispiel 8: 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-12-yl(dimethyl)ammoniummethansulfonat:
Man setzt eine Lösung von Methansulfonsäure (0,1 mmol; 1 ml; 0,1 N in Aceton) einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5 (0,1 mmol; 34 mg) in Aceton (2 ml) zu. Der Niederschlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 24 mg des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers. Schmelzpunkt: 220°C.
¹H-NMR (DMSO): 1,09 (s, 3H); 1,29 (d, 3H); 1,97 (dd, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,65 (t, 1H); 2,80-3,15 (m, 7H); 3,28 (d, 1H); 3,85 (t, 1H); 4,66-4,72 (m, 2H); 5,49 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 10,04 (s, 1H).
Beispiel 9: 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Diese Verbindung wird mit einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten. Schmelzpunkt: 210°C.
¹H-NMR (DMSO): 0,80-3,50 (m, 23H); 3,60-3,75 (m, 2H); 4,62 (m, 1H); 5,32 (s, 2H); 8,01 (s, 1H).
Beispiel 10: 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-pyrrolidino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Diese Verbindung wird mit einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,12 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,69 (m, 4H); 1,94 (dd, 1H); 2,00 (m, 1H); 2,60 (t, 1H); 2,80 (m, 4H); 2,95 (m, 1H); 3,02 (d, 1H); 3,45 (s, 1H); 3,63 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,34 (s, 1H); 5,42 (d, 1H); 7,97 (s, 1H).
Beispiel 11: 1-[11-Hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-yl]-4-piperidinethylcarboxylat:
Diese Verbindung wird mit einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,00-4,00 (m, 25H); 4,04 (q, 2H); 4,64 (m, 1H); 5,35 (s, 1H); 5,48 (d, 1H); 8,07 (s, 1H).
Beispiel 12: 12-(4-Benzylpiperidino)-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Diese Verbindung wird mit einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,00-1,80 (m, 12H); 1,85-2,10 (m, 2H); 2,35-4,00 (m, 6H); 4,63 (m, 1H); 5,33 (m, 2H); 7,00-7,20 (m, 5H); 8,03 (s, 1H).
Beispiel 13: 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-piperidino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Diese Verbindung wird mit einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,11 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,35-1,70 (m, 6H); 1,85-2,14 (m, 2H); 2,57-3,18 (m, 7H); 3,50-3,75 (m, 2H); 4,64 (m, 1H); 5,34 (m, 2H); 8,04 (s, 1H).
Beispiel 14: 12-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Diese Verbindung wird mit einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,11 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,40-1,80 (m, 6H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,58-4,00 (m, 17H); 4,67 (m, 1H); 5,37 (s, 1H); 5,44 (d, 1H); 8,08 (s, 1H).
Beispiel 15: 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-morpholino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Diese Verbindung wird mit einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 5 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,10 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,89 (dd, 1H); 2,01 (m, 1H); 2,61 (t, 1H); 2,75 (m, 2H); 3,95 (m, 3H); 3,08 (d, 1H); 3,55-3,75 (m, 5H); 4,63 (1H); 5,33 (s, 1H); 5,54 (d, 1H); 8,04 (s, 1H).
Beispiel 16: 11-(tert-Butyldimethylsiloxy)-12-dimethylamino-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5 (80 μmol; 27 mg) und von Imidazol (160 μmol; 11 mg) in DMF (0,5 ml) setzt man Terbutyldimethylsilylchlorid (80 μmol, 12 mg) zu. Man rührt die erhaltene Lösung während 20 Stunden und gießt dann die Reaktionsmasse in Wasser. Man extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser und dann mit einer Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wird über Siliciumoxid mit einer Mischung aus Isopropylacetat und Dichlormethan (20/80) eluiert. Man erhält 20 mg Produkt in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 0,04 (s, 3H); 0,07 (s, 3H); 0,89 (s, 9H); 1,14 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,90 (dd, 1H); 1,99 (dd, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,63 (t, 1H); 2,93-2,98 (m, 1H); 3,12 (d, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,61 (m, 1H); 5,36 (s, 1H); 8,03 (s, 1H).
Beispiel 17: 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidin)-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo{11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylacetat:
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 9 (100 μml; 40 mg) in Pyridin (0,5 ml) setzt man Essigsäureanhydrid (150 μmol; 15 μl) zu. Man rührt die erhaltene Lösung während 20 Stunden und gießt dann die Reaktionsmasse in Wasser. Man extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat und wäscht die erhaltene organische Phase mit Wasser und dann mit einer Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wird über Siliciumoxid mit einer Mischung aus Isopropylacetat und Dichlormethan (20/80) eluiert. Man erhält 16 mg Produkt in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 0,90 (d, 3H); 1,11 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,35 (m, 1H); 1,60 (m, 2H), 1,94 (dd, 1H); 2,03 (d, 1H); 2,09 (s, 3H); 2,43 (t, 1H); 2,60 (t, 1H); 2,98 (d, 1H); 2,94-3,05 (m, 2H); 3,36-3,45 (m, 4H); 4,07 (d, 1H); 4,64 (dd, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,38 (s, 1H); 8,12 (s, 1H).
Beispiel 18: 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-11-phenylcarbonyloxy-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en:
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 9 (100 μmol; 40 mg) in Pyridin (0,5 ml) setzt man Benzoylchlorid (400 μmol; 46 μl) zu. Die Reaktionsmasse wird während 2 Stunden gerührt und dann auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung von Beispiel 17 behandelt. Man erhält 25 mg Produkt in Form eines weißen Pulvers. Schmelzpunkt: 234°C.
¹H-NMR (DMSO): 0,73 (d, 3H); 1,18 (s, 3H); 1,25 (m, 1H); 1,27 (d, 3H); 1,45-1,60 (m, 2H); 2,00 (dd, 1H); 2,10 (m, 1H); 2,65 (t, 1H); 2,92-3,15 (m, 3H); 3,45 (m, 2H); 3,54 (d, 1H); 4,18 (d, 1H); 4,36 (t, 1H); 4,74 (m, 1H); 4,95 (t, 1H); 5,41 (s, 1H); 7,58 (t, 2H); 7,70 (t, 1H); 8,01 (d, 2H); 8,19 (s, 1H).
Beispiel 19: 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-11-ylethylcarbonat:
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 9 (100 μmol; 40 mg) in Pyridin (0,5 ml) setzt man Ethylchlorformiat (300 μmol; 28 μl) zu. Die Reaktionsmasse wird während 2 Stunden gerührt und dann auf dieselbe Weise wie bei der Herstellung der Verbindung von Beispiel 17 behandelt. Man erhält 20 mg Produkt in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 0,88 (d, 3H); 1,10-1,40 (m, 12H); 1,59 (m, 2H); 2,90-2,10 (m, 2H); 2,35-2,50 (m, 2H); 2,58 (t, 1H); 2,80 (d, 1H); 2,95-3,07 (m, 2H); 3,40 (d, 1H); 4,11-4,25 (m, 3H); 4,43 (dd, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,39 (s, 1H); 8,13 (s, 1H).
Beispiel 20: 11-Hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylmethyl-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Einer Lösung von Mikanolid (100 μl; 30 mg) und Dimethylaminopyridin (10 μmol; 1,2 mg) in Aceton (1 ml) setzt man 2-Methyl-1-propanthiol (500 μmol; 54 μl) zu. Die Reaktionsmasse wird während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, der Niederschlag wird filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 35 mg Produkt in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 0,96 (m, 12H); 1,15 (s, 3H); 1,77 (m, 2H); 1,93 (d, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,80-2,98 (m, 4H); 3,39 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 4,07 (d, 1H); 4,62 (q, 1H); 5,52 (s, 1H); 5,62 (s, 1H); 8,06 (s, 1H).
Beispiel 21: 11-Hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dion:
Einer Lösung von Dihydromikanolid (100 μmol; 30 mg) und Dimethylaminopyridin (10 μmol; 1,2 mg) in Aceton (1 ml) setzt man 2-Methyl-1-propanthiol (500 μmol; 54 μl) zu. Die Reaktionsmasse wird während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen und dann wird der gebildete Niederschlag filtriert, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 25 mg Produkt in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 0,96 (t, 6H); 1,13 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,78 (m, 1H); 1,89 (dd, 1H); 2,00 (t, 1H); 2,48 (m, 2H); 2,62 (t, 1H); 2,82 (d, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 4,07 (d, 1H); 4,57 (m, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,61 (d, 1H); 8,06 (s, 1H).
Beispiel 22: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-11-ylbenzoat:
Diese Verbindung wird in einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,21 (s, 3H); 1,28 (d, 3H), 1,98 (dd, 1H), 2,08 (t, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,66 (t, 1H); 3,01 (m, 1H); 3,51 (d, 1H); 4,04 (d, 1H); 4,71 (m, 1H); 5,06 (dd, 1H); 4,43 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,70 (t, 1H); 8,01 (d, 2H), 8,20 (s, 1H).
Beispiel 23: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-11-ylacetat:
Diese Verbindung wird in einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 17 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,14 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,94 (dd, 1H); 2,05 (t, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,45 (s, 6H); 2,62 (t, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,90 (d, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,78 (m, 1H), 5,39 (s, 1H); 8,12 (s, 1H).
Beispiel 24: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-11-ylcyclohexancarboxylat:
Diese Verbindung wird in einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,14 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,08-1,48 (m, 5H); 1,58 (m, 1H); 1,68 (m, 2H); 1,84 (t, 2H); 1,93 (dd, 1H); 2,03 (t, 1H); 2,37 (m, 1H); 2,44 (s, 6H); 2,61 (t, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,32 (t, 1H); 3,87 (d, 1H); 4,66 (m, 1H); 4,77 (dd, 1H); 5,40 (s, 1H); 8,12 (s, 1H).
Beispiel 25: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-11-yl-4-fluorbenzoat:
Diese Verbindung wird in einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,20 (s, 3H); 1,28 (d, 3H); 1,97 (dd, 1H); 2,08 (t, 1H); 2,46 (s, 6H); 2,65 (t, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,50 (d, 1H); 4,04 (d, 1H); 4,71 (m, 1H); 5,04 (dd, 1H); 5,43 (s, 1H); 7,41 (t, 2H); 8,06 (dd, 2H); 8,20 (s, 1H).
Beispiel 26: 11-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-12-(dimethylamino)-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-4,14-dionchlorhydrat:
Man setzt eine Salzsäurelösung (0,3 mmol; 0,3 ml; 1N in Ether) einer Lösung der Verbindung von Beispiel 16 (0,22 mmol; 100 mg) in Aceton (2 ml) zu. Der Niederschlag wird filtriert, mit etwas Aceton und mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 70 mg des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 0,14 (d, 6H); 0,90 (s, 9H); 1,15 (s, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,85 (dd, 1H); 2,05 (t, 1H); 2,72 (t, 1H); 2,90-3,25 (m, 7H); 3,72 (m, 1H); 3,93 (m, 1H); 4,76 (m, 2H); 5,46 (s, 1H); 8,70 (d, 1H); 11,64 (s, 1H).
Beispiel 27: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylheptanoat:
Diese Verbindung wird in einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,14 (s, 3H); 1,20-1,35 (m, 9H); 1,55 (m, 2H); 1,95 (dd, 1H); 2,02 (t, 1H); 2,35 (t, 2H); 2,44 (s, 6H); 2,61 (t, 1H); 2,96 (m, 1H); 3,33 (t, 1H); 3,89 (d, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,77 (dd, 1H); 5,40 (s, 1H); 8,12 (s, 1H).
Beispiel 28: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-11-yl-4-(trifluormethyl)benzoat:
Diese Verbindung wird in einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,21 (s, 3H); 1,28 (d, 3H); 2,01 (dd, 1H); 2,06 (t, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,66 (t, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,55 (d, 1H); 4,09 (d, 1H); 4,73 (m, 1H); 5,04 (dd, 1H); 5,44 (s, 1H); 7,96 (d, 2H); 8,19 (d, 2H); 8,21 (s, 1H).
Beispiel 29: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,11]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thiophencarboxylat:
Diese Verbindung wird in einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschriebe nen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,20 (s, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,99 (m, 1H); 2,07 (t, 1H); 2,49 (s, 6H); 2,65 (t, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,00 (d, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,01 (dd, 1H); 5,43 (s, 1H); 7,26 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,01 (dd, 1H); 8,18 (s, 1H).
Beispiel 30: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-3,3-dimethylbutanoat:
Diese Verbindung wird in einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,00 (s, 9H); 1,15 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,94 (dd, 1H); 2,03 (t, 1H); 2,24 (dd, 2H); 2,45 (s, 6H); 2,62 (t, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,32 (d, 1H); 3,86 (d, 1H); 4,65 (m, 1H); 4,81 (dd, 1H); 5,40 (s, 1H); 8,12 (s, 1H).
Beispiel 31: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-1-benzothiopen-2-carboxylat:
Diese Verbindung wird in einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,22 (s, 3H); 1,28 (d, 3H); 2,01 (dd, 1H); 2,08 (m, 1H); 2,50 (s, 6H); 2,66 (t, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,52 (d, 1H); 4,05 (d, 1H); 4,71 (m, 1H); 5,06 (dd, 1H); 5,44 (s, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 8,09 (t, 2H); 8,21 (s, 1H); 8,27 (s, 1H).
Beispiel 32: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-furoat:
Diese Verbindung wird in einem Verfahren erhalten, das dem für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschriebenen Verfahren ähnlich ist. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,19 (s, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,97 (dd, 1H); 2,07 (t, 1H); 2,47 (s, 6H); 2,64 (t, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,46 (d, 1H); 4,00 (d, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,98 (dd, 1H); 5,43 (s, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,18 (s, 1H).
Beispiel 33: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-5-nitro-2-furoat:
Diese Verbindung wird mit einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschriebenen wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,19 (s, 3H); 1,28 (d, 3H); 1,98 (dd, 1H); 2,08 (t, 1H); 2,45 (s, 6H); 2,64 (t, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,53 (d, 1H); 4,08 (d, 1H); 4,72 (m, 1H); 4,97 (dd, 1H); 5,44 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,21 (s, 1H).
Beispiel 34: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thiophencarboxylatchlorhydrat:
Man setzt eine Salzsäurelösung (0,8 mmol; 0,8 ml; 1N in Ether) einer Lösung der Verbindung von Beispiel 29 (0,44 mmol; 196 mg) in Aceton (4 ml) zu. Der Niederschlag wird filtriert, mit etwas Aceton und mit Ether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 180 mg des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 1,23 (s, 3H); 1,29 (d, 3H); 1,90 (dd, 1H); 2,13 (t, 1H); 2,76 (t, 1H); 2,85-3,25 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 4,78 (m, 1H); 5,02 (m, 1H); 5,38 (m, 1H); 5,51 (s, 1H); 7,29 (t, 1H); 7,97 (s, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,86 (s, 1H); 12,12 (s, 1H).
Beispiel 35: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thienylacetat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,14 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,94 (dd, 1H); 2,04 (m, 1H); 2,38 (s, 6H); 2,61 (t, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,37 (d, 1H); 3,88 (d, 1H); 4,00 (d, 2H); 4,68 (m, 1H); 4,78 (dd, 1H); 5,39 (s, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 8,12 (s, 1H).
Beispiel 36: 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylphenoxyacetat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,23 (s, 3H); 1,35 (d, 3H); 2,04 (dd, 1H); 2,13 (t, 1H); 2,58 (s, 6H); 2,67 (t, 1H); 3,06 (m, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,08 (d, 1H); 4,77 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 4,96 (dd, 2H); 5,50 (s, 1H); 7,05 (m, 3H); 7,38 (m, 2H); 8,23 (s, 1H).
Beispiel 37: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-4-tert-butylphenylcarbamat:
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5 (200 μmol; 67 mg) in 1,2 Dichlorethan (10 ml) setzt man 4-Terbutylphenylisocyanat (250 μmol; 44 mg) zu. Man rührt die erhaltene Lösung während 20 Stunden bei 60°C, bevor das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird über Siliciumoxid eluiert, indem eine Mischung aus Aceton und Dichlormethan (20/80) verwendet wird. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, filtriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 36 mg Produkt in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 1,18 (s, 3H); 1,25 (s, 9H); 1,27 (d, 3H); 1,95 (dd, 1H); 2,08 (t, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,64 (t, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,91 (d, 1H); 4,69 (m, 1H); 4,80 (dd, 1H); 5,40 (s, 1H); 7,29 (d, 2H); 7,38 (d, 2H); 8,12 (s, 1H); 9,67 (s, 1H).
Beispiel 38: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-thien-2-ylcarbamat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,18 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,95 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,64 (t, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,79 (m, 1H); 5,40 (s, 1H); 6,61 (s, 1H); 6,82 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 10,78 (s, 1H).
Beispiel 39: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-methoxyphenylcarbamat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,17 (s, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,94 (dd, 1H); 2,05 (t, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,63 (t, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,87 (d, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,80 (dd, 1H); 5,40 (s, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,59 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,59 (s, 1H).
Beispiel 40: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-(methylthio)phenylcarbamat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,17 (s, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,95 (dd, 1H); 2,08 (t, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,48 (s, 6H); 2,63 (t, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,37 (s, 1H); 3,84 (d, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,80 (dd, 1H); 5,39 (s, 1H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,32 (t, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,90 (s, 1H).
Beispiel 41: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-ethoxyphenylcarbamat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,17 (s, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,35 (t, 3H); 1,95 (dd, 1H); 2,05 (t, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,63 (t, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,90 (d, 1H); 4,07 (q, 2H); 4,67 (m, 1H); 4,79 (dd, 1H); 5,40 (s, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,46 (s, 1H).
Beispiel 42: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-thien-3-ylcarbamat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,18 (s, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,95 (dd, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,64 (t, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,90 (d, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,80 (dd, 1H); 5,40 (s, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,43 (t, 1H); 8,12 (s, 1H); 10,08 (s, 1H).
Beispiel 43: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-benzothien-3-ylcarbamat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 18 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,20 (s, 3H); 1,28 (d, 3H); 1,98 (dd, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,65 (t, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,70 (m, 1H); 4,82 (dd, 1H); 5,40 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,14 (m, 2H); 10,00 (s, 1H).
Beispiel 44: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-N-(ter-butoxycarbonyl)glycinat:
Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5 (200 μmol; 60 mg) in Dichlormethan (5 ml) setzt man 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (200 μmol; 38 mg), N-Terbutyloxycarbonylglycin (200 μmol; 35 mg), Triethylamin (200 μmol; 28 μl) und Dimethylaminopyridin (10 μmol; 3 mg) zu. Die Lösung wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf eine NaHCO₃-Lösung geschüttet und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und dann mit einer an Natriumchlorid gesättigten Lösung gewaschen, bevor sie über MgSO₄ getrocknet und filtriert wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über Siliciumoxid eluiert, indem eine Mischung aus Aceton und Dichlormethan (40/60) verwendet wird. Der Rückstand wird in Ether aufgenommen, filtriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 25 mg Produkt in Form eines weißen Pulvers.
¹H-NMR (DMSO): 1,15 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,39 (s, 9H); 1,92 (dd, 1H); 2,05 (t, 1H); 2,43 (s, 6H); 2,62 (t, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,35 (t, 1H); 3,75 (t, 2H); 3,84 (d, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,81 (dd, 1H); 5,40 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 8,13 (s, 1H).
Beispiel 45: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-thien-3-ylacetat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 44 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,14 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,94 (dd, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,37 (s, 6H); 2,61 (t, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,33 (t, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,88 (d, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,78 (dd, 1H); 5,39 (s, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,50 (t, 1H); 8,11 (s, 1H).
Beispiel 46: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-benzothien-3-ylacetat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 44 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,13 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,94 (dd, 1H); 2,04 (t, 1H); 2,26 (s, 6H); 2,60 (t, 1H), 2,96 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,88 (d, 1H); 4,04 (s, 2H); 4,67 (m, 1H); 4,74 (dd, 1H); 5,38 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,09 (s, 1H).
Beispiel 47: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthiophen-3-carboxylat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 44 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,19 (s, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,97 (dd, 1H); 2,07 (t, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,65 (t, 1H); 2,99 (m, 1H); 3,46 (d, 1H); 3,98 (s, 1H); 4,70 (m, 1H); 5,02 (m, 1H); 5,43 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,40 (s, 1H).
Beispiel 48: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-5-phenylthien-2-ylcarbamat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 37 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,20 (s, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,97 (dd, 1H); 2,03 (t, 1H); 2,38 (s, 6H); 2,67 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,37 (d, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,69 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 5,41 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 7,22 (m, 2H); 7,36 (t, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,14 (s, 1H); 10,93 (s, 1H).
Beispiel 49: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-adamantylcarbamat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 37 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,14 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,80-1,94 (m, 6H); 1,94-2,09 (m, 4H); 2,47 (s, 6H); 2,62 (t, 1H); 2,96 (m, 1H); 3,21 (d, 1H); 3,38 (s, 1H); 3,76 (s, 1H); 4,64 (m, 2H); 5,37 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 8,05 (s, 1H).
Beispiel 50: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-naphtylcarbamat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 37 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO: 1,20 (s, 3H); 1,28 (d, 3H); 1,96 (dd, 1H); 2,07 (t, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,66 (t, 1H); 3,01 (m, 1H); 3,37 (m, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,70 (m, 1H); 4,87 (dd, 1H); 5,42 (s, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,46 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,82 (m, 3H); 8,10 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 10,01 (s, 1H).
Beispiel 51: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-tert-butyl-6-methylphenylcarbamat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 37 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,14 (s, 3H); 1,20-1,42 (m, 12H); 1,92 (dd, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,52 (s, 6H); 2,62 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 4,80-4,95 (m, 2H); 5,40 (s, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,22 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,69 (s, 1H).
Beispiel 52: 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2,5-dimethoxyphenylcarbamat:
Diese Verbindung wird in einem ähnlichen Verfahren erhalten, wie es für die Synthese der Verbindung von Beispiel 37 beschrieben wurde. Das erwartete Produkt wird in Form eines weißen Pulvers erhalten.
¹H-NMR (DMSO): 1,17 (s, 3H); 1,27 (d, 3H); 1,94 (dd, 1H); 2,06 (m, 1H); 2,48 (s, 6H); 2,64 (t, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,89 (d, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,80 (dd, 1H); 5,40 (s, 1H); 6,63 (d, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,58 (s, 1H).
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann insbesondere durch die Wirkung einer Behandlung mit eben diesen Verbindungen nachgewiesen werden, und zwar durch:

– Inkorporierung von mit ³²P markiertem Cytosin in ein DNA-Fragment in Gegenwart von DNA-Polymerase von E. Coli (azelluläres System);
– Inkorporierung von tritiiertem Thymidin in die DNA der in Teilung begriffenen Tumorzellen HT29 über einen Zeitraum von 3 Stunden (zelluläres System); und
– Proliferation von zwei Linien von menschlichen Zellen Mia-Paca2 und DU145.

1) Vorgehensweisen
Zelllinien
Die Zelllinien DU-145 (menschliche Prostatakrebszellen), HT29 (Kolonkrebs) und Mia-PaCa2 (menschliche Pankreaskrebszellen) wurden bei American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA) erworben.
Inkorporation von Deoxycytidin 5'-[alpha³²P]-Triphosphat in eine DNA in Gegenwart von DNA-Polymerase in einem azellulären System
Die Markierung der DNA findet an einem DNA-Fragment statt, das dank der Aktivität des Enzyms DNA-Polymerase Nucleotide inkorporiert. Unter diesen Nucleotiden wird dCTP mit radioaktivem Phosphor (³²P) markiert.
Die Plasmid-DNA (pc DNA 3, invitrogen, Niederlande) wird auf eine Konzentration von 2 ng in 45 μl Lösung TE (10 mM Tris-HCl, pH 8, 1mM EDTA) verdünnt und durch Erhitzen auf 100°C während 10 Minuten denaturiert, bevor sie direkt in Eis gesetzt wird. Die denaturierte DNA wird in ein Glas eingebracht, das die Pufferlösung von dATP, dGTP, dTTP, Enzym DNA-Polymerase Klenow und die aleatorischen Primer (Rediprime II random prime labelling system, RPN 1633, RPN 1634, Amersham pharmacia biotech) enthält. 2 μl Redivue Deoxycytidin 5'-[alpha³²P]-Triphosphat (250 μCi spezifische Aktivität Amersham, Orsay, Frankreich) werden zugesetzt, um die Reaktion zu starten. Die Reaktion wird in Gegenwart der Testverbindung oder nicht während 10 min bei 37°C durchgeführt. Die Reaktion wird durch Zusatz von 5 μl EDTA (0,2 M) gestoppt. Die markierte DNA wird nach 10 min Zentrifugation bei 12.000 rpm in 200 μl Isopropanol gewonnen und dann in 70 %-igem Ethanol gewaschen. Nach vollständiger Trocknung wird die DNA in 50 μl TE solubilisiert. Zehn μL werden in 5 ml Szintillationsmittel gezählt (Instagel plus und Szin tillationszähler Packard, Rungis, Frankreich). Die Ergebnisse werden ausgedrückt im Prozentsatz der Hemmung der Inkorporation des markierten Nucleotids in die Probe bezüglich des Vergleichs: 100 – [(DPM der behandelten Probe/DPM Vergleich) × 100].
Inkorporation von mit Tritium markiertem Thymidin in die DNA von Zellen in exponentieller Wachstumsphase
Zellen HT29 werden in Platten mit 96 Vertiefungen (culturPlate-96, Packard, Rungis, Frankreich) (4000 Zellen pro Vertiefung) mit dem Medium (DME, Gibco BRL, Cergy-Pontoise, Frankreich, ergänzt durch 10 % Kalbsfötusserum, Gibco BRL, Cergy-Pontoise, Frankreich) beimpft. Am Tag 3 wird das Medium entfernt und durch Medium, das tritiiertes Thymidin enthält (5'-Thymidin TRK.328, 1 mCi, 0,5 μCi/Vertiefung, Amersham, Orsay, Frankreich), mit oder ohne die Verbindung ersetzt. Die Behandlungen finden während 3 Stunden statt. Dann wird das Medium entfernt und die Zellen werden 2 mal mit 200 μl PBS (Gibco BRL, Cergy-Pontoise, Frankreich) gewaschen. Die Lyselösung (SDS 1,25 %, EDTA, 5 mM) wird während 10 min bei Raumtemperatur zugesetzt und dann werden 75 μl Szintillationsflüssigkeit (microscint 40, Packard, Rungis, Frankreich) zugesetzt. Die Lesung der Platten findet auf Topcount (Packard, Rungis, Frankreich) statt. Diese Tests werden doppelt ausgeführt und die Ergebnisse werden ausgedrückt durch das Verhältnis der Incorporation des markierten Nucleotids in die mit der Verbindung behandelte Probe zur Incorporation des markierten Nucleotids in der Vergleichsprobe (DPM der Probe/DPM Vergleich).
Messung der Zellenproliferation
Die Zellen in 80 μl Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, Frankreich), ergänzt durch 10 durch Erhitzung inaktiviertes Kalbsfötusserum (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, Frankreich), 50000 Einheiten/l Penicillin und 50 mg/l Streptomycin (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, Frankreich) und 2 mM Glutamin (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, Frankreich) wurden am Tag 0 auf einer Platte mit 96 Vertiefungen eingeimpft. Die Zellen wurden am Tag 1 während 96 Stunden mit steigenden Konzentrationen jeder der Testverbindungen behandelt. Am Ende dieser Periode wird die Quantifizierung der Zellenproliferation durch einen kolorimetrischen Test ermittelt, der auf der Abspaltung des Tetrazoliumsalzes WST1 durch die mitochondrialen Dehydrogenasen in den lebensfähigen Zellen beruht, die zur Bildung von Formazan führt (Boehringer Mannheim, Meylan, Frankreich). Diese Tests werden doppelt mit 8 Bestimmungen pro getestete Konzentration ausgeführt. Die Produkte werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) zu 10^–2 M solubilisiert und abschließend in Kultur mit 0,5 % DMSO verwendet.
2) Ergebnisse
Bei einer Konzentration von 100 μg/ml hemmt die Verbindung von Beispiel 16 ganz wie Dihydromikanolid die Aktivität der DNA-Polymerase in einem azellulären System (Tabelle I).
Tabelle I
Ferner hemmt die Verbindung von Beispiel 16 wie Dihydromikanolid die Inkorporation von tritiiertem Thymidin in die DNA der menschlichen Zellen HT29 (Tabelle II).
Tabelle II
Schließlich hemmen die Verbindungen der Beispiele 1 bis 3, 9, 16, 18, 22, 24 bis 32, 37 und 39 bis 43 die Proliferation der Zellenlinien DU-145 mit einer hemmenden Konzentration CI₅₀ von weniger als oder gleich 30 μM, während die Verbindungen der Beispiele 1 bis 10, 12, 16 bis 20, 22, 24 bis 37 und 39 bis 44 die Proliferation der Zellenlinien Mia-Paca2 mit einer hemmenden Konzentration CI₅₀ von weniger als oder gleich 30 μM hemmen.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I)
entsprechend den allgemeinen Unterformeln (I)₁ und (I)₂,
in denen R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Rest SR₄ oder NR₄R₅ darstellt; R₂ SR₆ oder NR₆R₇ darstellt; R₃ OH, O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇, O(CO)OR₁₈ oder O(CO)NHR₁₈ darstellt; R₄ und R₆ unabhängig voneinander einen Alkylrest, einen Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Hydroxyalkylrest oder auch einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellen, die gegebenenfalls an ihrer Arylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus den Resten Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ausgewählt sind, R₅ und R₇ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Hydroxyalkylrest oder auch einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellen, die gegebenenfalls an ihrer Arylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus den Resten Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy ausgewählt sind, wobei R₄ und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Gliedern bilden können, wobei die ergänzenden Glieder aus den Resten -CR₈R₉-, -NR₁₀-, -O- und -S- ausgewählt sind, wobei jedoch gilt, dass sich in diesem Heterocyclus nur ein einziges aus -O- oder -S- ausgewähltes Glied befinden kann, und R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie trägt, einen Heterocyclus mit 5 bis 7 Gliedern bilden können, wobei die ergänzenden Glieder aus den Resten -CR₁₁R₁₂-, -NR₁₃-, -O- und -S- ausgewählt sind, wobei jedoch gilt, dass sich in diesem Heterocyclus nur ein einziges aus -O- oder -S- ausgewähltes Glied befinden kann, R₈, R₁₀, R₁₁ und R₁₃ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkylrest darstellen, wobei R₉ und R₁₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder jeder der Reste R₉ und R₁₂ mit R₈ bzw. R₁₁ einen Rest -O-(CH₂)₂-O- bilden kann, der zu beiden Seiten an das ihn tragende Kohlenstoffatom gebunden ist, wobei ein solcher Rest jedoch pro Rest NR₄R₅ oder NR₆R₇ maximal nur einmal vorhanden ist; R₁₄ einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantylrest oder einen der Reste Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl darstellt, die gegebenenfalls an ihrer Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus einem Halogenatom und den Resten Alkyl, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Phenyl ausgewählt sind, oder R₁₄ so beschaffen ist, dass R₁₄-COOH eine natürliche Aminosäure oder das optische Enantiomer einer solchen Aminosäure darstellt; R₁₅, R₁₆ und R₁₇ unabhängig voneinander einen Alkylrest oder einen Phenylrest darstellen; R₁₈ einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantylrest oder einen der Reste Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaralkyl darstellt, die gegebenenfalls an ihrer Aryl- oder Heteroarylgruppe mit einem oder mehreren Resten substituiert sind, die aus einem Halogenatom und den Resten Alkyl, Halogenalkyl, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio oder Phenyl ausgewählt sind; wobei jedoch gilt, dass, wenn die Verbindungen der allgemeinen Unterformel (I)₂ entsprechen, dann stellt R₁ kein Wasserstoffatom dar; oder ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der allgemeinen Unterformel (I)₁ entspricht oder ein Salz einer solchen Verbindung ist.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass: • R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Rest NR₄R₅ darstellt; • R₂ einen Rest NR₆R₇ darstellt; • R₃ OH oder einen der Reste O(CO)R₁₄, OSiR₁₅R₁₆R₁₇ oder O(CO)NHR18 darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der allgemeinen Unterformel (I)₂ entspricht.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: – 12-Diisopropylaminomethyl-7-methyl-3,6,10,15-tetraoxapentacyclo[12.2.1.0^2,4.0^5,7.0^9,13]heptadec-1(17)-en-11,16-dion; – 12-Dimethylamino-3-dimethylaminomethyl-11-hydroxy-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-Benzyl(methyl)amino-3-benzyl(methyl)aminomethyl-11-hydroxy-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-8-methyl-12-morpholino-3-morpholinomethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-Dimethylamino-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-pyrrolidino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 1-[11-Hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-12-yl]-4-piperidinethylcarboxylat; – 12-(4-Benzylpiperidino)-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-piperidino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-morpholino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13-(16)-en-4,14-dion; – 11-(tert-Butyldimethylsiloxy)-12-dimethylamino-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13-(16)-en-4,14-dion; – 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylacetat; – 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-11-phenylcarbonyloxy-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en; – 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylethylcarbonat; – 11-Hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylmethyl-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylbenzoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylacetat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylcyclohexancarboxylat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-4-fluorbenzoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylheptanoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-4-(trifluormethyl)benzoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thiophencarboxylat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-3,3-dimethylbutanoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-1-benzothiophen-2-carboxylat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-furoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-5-nitro-2-furoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thienylacetat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylphenoxyacetat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-4-tert-butylphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-2-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-methoxyphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-(methylthio)phenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-ethoxyphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-3-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-benzothien-3-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-N-(tert-butoxycarbonyl)glycinat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-3-ylacetat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-benzothien-3-ylacetat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthiophen-3-carboxylat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-5-phenylthien-2-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-adamantylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-naphtylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-tert-butyl-6-methylphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2,5-dimethoxyphenylcarbamat; oder ein Salz einer dieser Verbindungen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Form eines Medikaments.
Medikament nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: – 12-Diisopropylaminomethyl-7-methyl-3,6,10,15-tetraoxapentacyclo[12.2.1.0^2,4.0^5,7.0^9,13]heptadec-1(17)-en-11,16-dion; – 12-Dimethylamino-3-dimethylaminomethyl-11-hydroxy-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-Benzyl(methyl)amino-3-benzyl(methyl)aminomethyl-11-hydroxy-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-8-methyl-12-morpholino-3-morpholinomethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-Dimethylamino-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-pyrrolidino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 1-[11-Hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-12-yl]4-piperidinethylcarboxylat; – 12-(4-Benzylpiperidino)-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-piperidino-5,9,15-trioxotetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-morpholino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13-(16)-en-4,14-dion; – 11-(tert-Butyldimethylsiloxy)-12-dimethylamino-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13-(16)-en-4,14-dion; – 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylacetat; – 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-11-phenylcarbonyloxy-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en; – 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylethylcarbonat; – 11-Hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylmethyl-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylbenzoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylacetat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylcyclohexancarboxylat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-4-fluorbenzoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylheptanoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-4-(trifluormethyl)benzoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thiophencarboxylat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-3,3-dimethylbutanoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-1-benzothiophen-2-carboxylat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-furoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-5-nitro-2-furoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thienylacetat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylphenoxyacetat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-4-tert-butylphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-2-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-methoxyphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-(methylthio)phenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-ethoxyphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-3-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-benzothien-3-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-N-(tert-butoxycarbonyl)glycinat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-3-ylacetat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-benzothien-3-ylacetat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthiophen-3-carboxylat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-5-phenylthien-2-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-adamantylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-naphtylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-tert-butyl-6-methylphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2,5-dimethoxyphenylcarbamat; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Verbindungen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine der folgenden Verbindungen enthält: – 12-Diisopropylaminomethyl-7-methyl-3,6,10,15-tetraoxapentacyclo[12.2.1.0^2,4.0^5,7.0^9,13]heptadec-1(17)-en-11,16-dion; – 12-Dimethylamino-3-dimethylaminomethyl-11-hydroxy-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-Benzyl(methyl)amino-3-benzyl(methyl)aminomethyl-11-hydroxy-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-8-methyl-12-morpholino-3-morpholinomethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-Dimethylamino-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-pyrrolidino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 1-[11-Hydroxy-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-12-yl]-4-piperidinethylcarboxylat; – 12-(4-Benzylpiperidino)-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-piperidino-5,9,15-trioxotetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-11-hydroxy-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-3,8-dimethyl-12-morpholino-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13-(16)-en-4,14-dion; – 11-(tert-Butyldimethylsiloxy)-12-dimethylamino-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13-(16)-en-4,14-dion; – 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylacetat; – 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-11-phenylcarbonyloxy-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en; – 3,8-Dimethyl-12-(4-methylpiperidino)-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylethylcarbonat; – 11-Hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylmethyl-8-methyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 11-Hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3,8-dimethyl-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-4,14-dion; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylbenzoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylacetat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylcyclohexancarboxylat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-4-fluorbenzoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylheptanoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-4-(trifluormethyl)benzoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thiophencarboxylat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-3,3-dimethylbutanoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-1-benzothiophen-2-carboxylat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-furoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-5-nitro-2-furoat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-yl-2-thienylacetat; – 12-(Dimethylamino)-3,8-dimethyl-4,14-dioxo-5,9,15-trioxatetracyclo[11.2.1.0^2,6.0^8,10]hexadec-13(16)-en-11-ylphenoxyacetat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-4-tert-butylphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-2-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-methoxyphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-(methylthio)phenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-ethoxyphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-3-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-benzothien-3-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-N-(tert-butoxycarbonyl)glycinat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthien-3-ylacetat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-benzothien-3-ylacetat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-ylthiophen-3-carboxylat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-5-phenylthien-2-ylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-1-adamantylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-naphtylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2-tert-butyl-6-methylphenylcarbamat; – 8-(Dimethylamino)-3,10a-dimethyl-2,6-dioxodecahydro-4,7-methenofuro[3,2-c]oxireno[f]oxacycloundecin-9-yl-2,5-dimethoxyphenylcarbamat; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer dieser Verbindungen.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung für die Herstel lung eines Medikaments, das zur Hemmung der DNA-Polymerasen bestimmt ist.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von Krankheiten bestimmt ist, die durch anormale Zellenproliferationen verursacht werden.
Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die durch anormale Zellenproliferationen verursachte Krankheit Krebs ist.
Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die durch anormale Zellenproliferationen verursachte Krankheit ausgewählt ist aus: Atherosklerose, gutartige Hyperplasie der Prostata und Fibrosen.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von Viruskrankheiten bestimmt ist.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung für die Herstellung eines Medikaments, das für die Behandlung von parasitären Krankheiten bestimmt ist.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung für die Herstel lung eines Medikaments, das für die Behandlung von Krankheiten bakteriellen Ursprungs bestimmt ist.