DD210274A5 - Verfahren zur herstellung von guaninderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Guaninderivaten, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden.Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Guaninderivate der allgm.Formel I,worin R tief1 ein Wasserstoffatom bedeutet,R tief2 ein Wasserstoffatom,ein Fluoratom,eine Methoxygruppe oder eine Methylthiogruppe bedeutet u.R ein Wasserstoffatom,eine Hydroxylgruppe oder eine Mercaptogruppe bedeutet,wobei,wenn R tief3 ein Wasserstoffatom ist,R tief2 eine Methoxy-oder Methylthiogruppe bedeutet, und wenn R tief 3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, R tief 2 ein Fluoratom, eine Methoxygruppe oder Methylthiogruppe bedeutet wobei ferner R tief 1 auch eine Methoxygruppe oder ein Fluoratom sein kann,wenn R tief 2 eine Methoxygruppe oder ein Fluoratom ist, und deren physiologisch vertraegliche Salze oder optischen Isomeren derselben hergestellt.

Description

-Sf-

Berlin, den 22.11.1983 62 635/12/39

Verfahren zur Herstellung von Guaninderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten neuen Guaninderivate können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten für die Behandlung von. Virusinfektionen verarbeitet werden.

Die Wirkungen von Viren auf Körperfunktionen sind das Endresultat von Veränderungen, die im zellulären und subaellulären Bereich auftreten. Die pathogenen Veränderungen im zellulären Bereich sind unterschiedlich für unterschiedliche Kombinationen von Viren und Gastzellen. Obwohl einige Viren eine allgemeine Zerstörung (Absterben) bestimmter Zellen verursachen, können andere Viren Zellen in einen neoplastischen Zustand überführen.

Wichtige übliche VirusInfektionen sind Herpes dermatitis (einschließlich Herpes labialis), Herpes keratitis, Herpes genitalis, Herpes zoster, Herpes enciphalitis, Mononucleosis-Infektionen und Cvtomegalovirus-Infektionen, die alle durch Viren verursacht werden, welche zu der Gruppe der Herpesviren gehören. Andere wichtige Viruserkrankungen sind. Influenza A und B, die durch Influenza-A-Virus bzw. Influenza-B-Virus hervorgerufen werden« Sine andere wichtige übliliche Viruserkrankung ist Virus-Hepatitis, und besonders Hepatitis B-VirusInfektionen sind weit verbreitet. Wirksame und selektive Antivirusmittel werden für die Behandlung . dieser Erkrankungen sowie für andere durch Viren hervorgerufene Erkrankungen benötigt*.

Bei verschiedenen unterschiedlichen Viren sowohl vom DiTA-

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als auch vom PJM-Tyρ fand man, daß sie bei Tieren TuEiore verursachen. Die Wirkung cancerogener Chemikalien kann bei Tieren aur Aktivierung latenter Tumorviren führen. Es ist möglich., daß Tumorviren auch bei menschlichen Tumoren beteiligt sind. Die wahrscheinlichsten Fälle bei Menschen, die . heute bekannt sind, sind Leukämie, Sarconi, Brust car cinome, Burkitΐ-Lymphome, ETasopnarynxcarcinome und Halskrebs, wo RM-T umor viren und Herpes viren indiziert wurden. Dies macht die Suche nach selektiven Inhibitoren tumorerzeugender Viren und ihrer Funktionen zu einem wichtigen Unterfangen bei der Bemühung, Krebs zu behandeln.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die'Verbindung 9-(4-Hydroxybutyl)-guanin ist in Ghem« Pharm* Bull. 17 (1969), Seiten 1268 bis 1270 und in Agr. Biol» Ghem,, 37 (1973), Seiten 2037 bis 2043 beschrieben. Pur diese Verbindung ist jedoch keine Antivirusaktivität oder andere pharmakologische Aktivität beschrieben.

Die US-PS 4 199 574 betrifft eine breite Klasse substituier-' ter Purine der allgemeinen Formel

Ή - CH-X-GH - GH-R¹⁵

L⁶ ^ i* .

worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Azido, Thio, Alkylthio, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino bedeutet, R Wasserstoff, Halo-

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gen, Alkylthio, Acylamino, Amino oder Azido bedeutet, P. . Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtkettiges oder zyklisches Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzyloxyalkyl oder Phenyl bebedeutet, P. Wasserstoff, Hydroxy oder Alkyl bedeutet, R ^ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Alkyl, Hydroxyalkyl, Benzyloxy, Benzoyloxy, Benzoyloxymethyl, Sulfamoyloxy, Phosphatcarboxy-

C } propionyloxy, geradkettiges oder zyklisches Acyloxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy, oder eine substituierte Carbamoylgruppe der Formel UHCO-Z bedeutet, worin Z Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, die gegebenenfalls durch · eine oder mehrere Sulfonyl-, Amino- oder Carbamoylgruppen oder Halogenatome substituiert sein können, R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, wobei, wenn X Sauerstoff ist und R , R , R und R Wasserstoffatome bedeuten, R nicht Amino oder Methylamine ist, wenn R⁵ Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet» Von diesen Verbindungen wird behauptet, daß sie Antivirusaktivität gegen verschiedene Klassen von DIJA- und RUA-Viren besitzen« 9-(2-Hydroxyäthoxymethyl)-guanin und 2-Amino-9-(2-hydroxyäthoxymethyl)-adenin werden als Beispiele beson-

'•-^ ders aktiver Verbindungen erwähnt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit Antivirusaktivität»

Darlegung; des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter Wirkung gegen Viren, insbesondere gegen Herpesviren, die verschiedene Erkrankungen bei Tieren, einschließlich Menschen, verursachen können, und zwar sowohl übliche Infektionen als auch neoplastische Erkrankungen, wie Cancer,

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Diese erfindungsgemäßen Verbindungen sind Guaninderivate der allgemeinen Portnel

CH₀OH ²

worin R-. ein Wass erst off atom, bedeutet, Rp ein Wasserstoff- atoffi. oder Flnorator, eine Method gruppe oder Methylthiogruppe bedeutet und H^ ein WasserstoffatOd₅ eine Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe bedeutet, wobei, wenn R- ein Wasserst off atom ist, R₂ eine Methoxygruppe oder Methylthiogruppe bedeutet und, wenn R- eine Hydroxylgruppe ist, R₂ ein KLuoratoGi, eine Methosygruppe oder Methylthiogruppe bedeutet und wobei ferner R- auch eine.Methoxygruppe oder ein Fluoratom sein kann, wenn R₂ eine Methoxygruppe oder ein Pluoratom ist, sowie physiologisch verträgliche Salze oder optische Isomere hiervon,

Ss wurde gefunden, daß solche Verbindungen eine Antiviruswirk nag haben und bestimmte Yirusfunktionen einschließlich tumorerzeugender Punktionen und der Virusvermehrung hemmen*

Die Erfindung betrifft somit Verbindungen und physiologisch verträgliche Salze, derselben, die brauchbar bei der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Viruserkrankungen sind und die in der therapeutischen und/oder pro-

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phylaktlachen Behandlung von durch Viren verursacht ein Cancer brauchbar sein können«

Ein wirksames selektives Antivirusmittel mit annehmbaren Nebenwirkungen sollte eine selektive Hemniwirkung auf eine spezifische Virusfunktion des zu bekämpfenden Virus haben« Bs ist daher ein. Aspekt der vorliegenden Erfindung, eine neue Methode zur Bekämpfung von VirusInfektionen unter Verwendung eines Antivirusmittel zu erhalten, das eine selektive Hemmwirkung auf Virusfunktionen hat, aber nur eine vernachlässigbare Hemmwirkung auf Punktionen der Gastzellen ausübt.

Die Erfindung betrifft auch neue pharmazeutische Präparate, die die Antivirusmittel enthalten.

Obwohl die Erfindung, breit gesprochen, eine neue Methode zur Bekämpfung von Virusinfekt ionen bei Tieren, einschließlich Menschen, sowie Verbindungen für die Verwendung bei einer solchen Behandlung betrifft, ist sie besonders brauchbar bei der Behandlung von Herpesvirus-Infektionen»

Ein besonders wichtiges Anwendungsgebiet für die Verbindungen nach der Erfindung ist die Behandlung von Herpesvirus-Infekt ionen« Unter den Herpesviren können Herpes simples vom Typ 1 und 2, Varizellenvirus (Herpes zoster), infektiöse Mononucleose verursachende Viren (d. h« Spstein-Barr-Virus) und Cytomegalovirus erwähnt werden« Wichtige .Erkrankungen, die von Herpesviren verursacht werden, sind Herpes dermatitis (einschließlich Herpes labialis), Herpes genitalis, Herper keratitis, Herpes enciphalitis und Herpes zoster.

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Bin anderer möglicher Anwendungsbereich, für die Verbindungen nach, der Erfindung sind die Behandlung von Cancer und Tumoren, . besonders jenen, die durch Viren verursacht werden. Diese Wirkung kann man auf unterschiedliche ?/eise erhalten, d. h. durch Hemmung der Umwandlung virusinfiziert er Zellen in einen neoplastischen Zustand, durch Hemmung der Virusausbreitung von umgewandelten Zellen auf andere normale Zellen und durch Hemmung des Wachstums von durch Viren umgewandelten Zellen,

Ein anderes Anwendungsgebiet für die Verbindungen nach der Erfindung ist die Hemmung umgeformter Zellen infolge der Anwesenheit spezieller Herpesvirusenzyme, wie Thymidinkinase, in diesen Zellen,

Sin· möglicher'Anwendungsbereich für die Verbindungen nach der Erfindung bezüglich der Cancei-Gh.emoth.erapie ist die Behandlung von Leukämie, Lymphomen, einschließlich Burkitt-Lymphomen und Hodgkxn' s-Krankheit, Sarcomen, Brust carcinom, Basopharyirs-Carcinomen und Halskrebs, wo Viren gefunden werden, Andere mögliche Anwendungsbereiche für die Verbindungen nach der Erfindung bezüglich Cancer-Chemotherapie sind die Behandlung vom multiplem Myelom und Cancer der Lungen (und Bronchien), des Magens, der Leber, des Dickdarms, der Blase, der Lippen, der Knochen, der nieren, der Eileiter, der Prostata, der Bauchspeicheldrüse, der Haut (Melanom), des Mastdarms, der Speicheldrüsen, des Mundes, der Speiseröhre, der Hoden, des Gehirns (und der Hirnhaut), der Schilddrüsen, der Gallenblase (und der Gallenleiter), der Nase, des Kehlkopfes, der Bindegewebe, des Penis, der Vulva, der Vagina, des Corpus uteri und^ der Zunge,

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Die Erfindung liefert außerdem:

k» Eine Methode zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Viren bei Tieren, einschließlich Menschen, verursacht werden,, indem man dem. so infizierten Tier eine therapeutisch wirksame Menge an Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes derselben verabreicht ,

S. eine Methode zur Hemmung der Vermehrung von Viren, besonders von Herpesviren, bei Tieren, einschließlich Menschen, indem man einem eine solche Behandlung benötigenden Tier eine Verbindung der Formel I oder ein physiolo-' gisch verträgliches Salz derselben in einer für die Hemmung dieser Vermehrung ausreichenden Mengen verabreicht,

0«. eine-Methode· zur Behandlung von virus induziert en neoplastischen Erkrankungen bei Tieren, einachließlich Menschen," durch Hemmung des Virusfunktionen ausdrückenden Z eil wachs turns, indem man einem so infizierten Tier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eine physiologisch verträglichen Salzes derselben verabreicht,

D. eine Methode zur Hemmung des Wachstums durch Viren umgeformter Zellen in Tieren, einachließlich Menschen, indem man einem eine solche Behandlung benötigenden Tier eine Verbindung der Formel I oder ein physiologisch verträgli-. ches Salz derselben in einer für die Hemmung dieses Wachstums ausreichenden Menge verabreicht,

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Ξ« eine Methode zur Behandlung virusinduziert er neoplastischer Erkrankung bei Tieren, einschließlich Menschen, durch Hemmung der Vermehrung von Tumorviren, indem man einem eine solche Behandlung benötigenden Tier eine Verbindung der Formel 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben in einer für die Hemmung solcher Vermehrung ausreichenden Menge verabreicht, und

F« eine. Methode zur Behandlung-neoplastischer Erkrankungen bei Tieren, einschließlich Menschen, indem man einem Tier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salaes derselben verabreicht;,

Die Erfindung betrifft auch-die Verwendung einer Verbindung der,Formel I oder eines.^physiologisch verträglichen Salzes derselben in jeder der oben angegebenen Methoden-A, B, G₅ D, E und 3?»

Wie oben festgestellt wurde, haben die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen die allgemeine Formel

CH₂OH

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worin IL ein Wasserstoffatom bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom oder Fluoratom, eine Methoxygruppe oder Methylthiogruppe bedeutet und R-, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe bedeutet, wobei, wenn R- ein Wasserstoff atoa ist, R₂ eine Met£10x5?gruppe oder Mathylthiogruppe bedeutet, und, wenn R~ eine Hydroxylgruppe ist, Rp ein FIuoratosu eine Methoxy gruppe oder Methylgruppe bedeutet und v/o bei R^ auch eine Met hoxy gruppe oder ein Fluoratom sein kann, wenn Rp eine Methoxygruppe oder ein Fluoratom ist, einschließlich physiologisch verträglicher Salze und optischer Isomere hiervon«

Bevorzugte Untergruppen dieser Verbindungen nach der Erfindung sind' jene, worin

(I) Ro ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, R-, ein Wasserstoffatom oder .Fluoratom oder eine Methosygruppe bedeutet und Rp ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe oder Methylthiogruppe bedeutet, wobei, wenn R₁ ein Wasserstoffatom und Rp ein Fluoratom ist, R-j eine Hydroxylgruppe bedeutet, und, wenn R.. ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe ist, Rp auch ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe ist oder

(II) Ro ein Wasserstoffatom bedeutet, R.. ein Wasserstoffatom oder Fluoratom oder eine Methoxygruppe bedeutet und Rp ein Wasserstoffatom oder Fluoratom, eine Methoxylgruppe oder Methylthiogruppe bedeutet, wobei, wenn R^ ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe ist, Rp auch ein Fluoratorn oder eine Methoxygruppe bedeutet, oder

j * V

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(IY) IL· ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeutet, R₂ ein Wa s s er st off atom oder Fluoratom, eine Met hoxy gruppe oder Methylthiogruppe bedeutet und R-, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei, wenn R. ein Wasser st of fat oca ist und Rp sin Fluoratom. ist, R~ eine Hydroxylgruppe bedeutet und wobei weiterhin, wenn 3L· ein Fluoratom. ist, R^ ein Fluoratom. oder eine Meth« gruppe bedeutet, oder

(V) R.. ein Wasserstoff atom oder Fluoratom, oder eine Met noxygruppe bedeutet,- Rg ein Wasserstoffatom, sin Fluoratos., eine Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet und Ro ein Wasserstoffatom, oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei, wenn R. ein Wasserstoff atom, und R₉ ..ein Fluoratom bedeutet, R^ eine Hydroxylgruppe ist -und wobei, wenn R^ ein Fluoratoai oder eine Methoxygruppe bädeu-. tet, Rp auch ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe ist, oder ·

(YI) R. ein Wasserstoffatom oder Fluoratom, bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom oder Fluoratom, eine Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Mercaptogruppe bedeutet, wobei, wenn R. und R₂ beides 'Wasserstoffatome sind, R-, ein Mercaptogruppe ist und, wenn R. ein Fluoratom ist, R,₂ ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe bedeutet, oder

(YII) Ro ein Wasserst offatom, oder eine Mercaptogruppe bedeutet, R-, ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder eine Methoxygruppe, bedeutet und R₂ ein Wasserstoffatom, Fluoratom, eine Methoxygruppe oder Methylthiogruppe bedeutet, wobei, wenn R^ ein 'ffasserstoffatom und R₂ ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist, R- eine Mercap-

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togruppe bedeutet und, wenn R.. ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe ist, R₂ auch ein.Fluoratom oder eine Methoxygruppe bedeutet, oder

(VIII) R- oder Rp gleich oder verschieden sind und 'Wasserst off atome oder Fluoratome bedeuten und R-, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe bedeutet, wobei, wenn R^ und Rp beides Wasserstoff~ atoae sind, Ro eine Mercaptogruppe bedeutet und, wenn R₁ ein Wasserstofiatom und Rp ein Pluoratom. bedeuten, R- eine Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe bedeutet, oder

(IX) R.J und Ro gleich oder verschieden sind und Wasserst off atome, Pluoratome oder Methoxygruppe bedeuten und R^ ein' Wasser st of fat om, eine Hydroxylgruppe'·-oder Mercaptogruppe ist, wobei, wenn R^ und Rp beides Wassers'toffatorne sind, R^ eine Mercaptogruppe bedeutet,

(X) R-. ein Wasserstoffatoin ist, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe oder Methylthiogruppe bedeutet und.'Ro ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Mercaptogruppe bedeutet, wobei, wenn R. und R₂ beides Wasserstoffatome sind, R, eine Mercaptogruppe bedeutet, oder

(XI) R₁ ein Y/asserst off atom bedeutet, R₂ ein Wasserstoffoder Fluoratom, eine Methoxy- oder Met hylthiogruppe bedeutet und R-, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe bedeutet, 7robei, wenn IL ein PluöraVoE: ist, Ri, eine Hydroxylgruppe oder Mer-

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captogruppe bedeutet, and, wenn R. und Rp beides Wasserst off atome sind, R., eine Mercaptogruppe bedeutet, oder

(XII) R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeutet und R-, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe bedeutet, wobei, wenn Rp ein Wasserstoffatom ist, R- eine Mercaptogruppe bedeutet und, wenn R₂ ein Pluoratom bedeutet, R-, eine Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe bedeutet, oder

(XiII) R₁ ein Waaaerstoffatom bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom, Pluoratom, eine Methoxygruppe oder Methylthiogruppe bedeutet und R-, ein Waaserstoffatom, eine Hydroxylgruppe: oder eine Mercaptogruppe bedeutet, wobei, wenn Rp ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, R-, eine Mercaptogruppe ist und, wenn R₂ ein lluoratom ist, R-, eine Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe bedeutet.

Die Einschränkungen in der Definition für die Gruppen R^, R₂ und Ro gemäß den obigen Angaben bedeuten, daß die folgenden speziellen Verbindungen einschließlich, ihrer Salze und optischen Isomeren einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen i ' .

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η	R2 H	CH	CH0OH
/ \ R1 H	F	E £
Ξ		3 H
	OCH3	OH
H		SH'
		H
	SCH3	OH ·
H		SH
		H
	OCH,	OH
OCH3		SH
		H
	F	OH
ρ		SH
		H
	OCH3	OH
F		SH
		H
	OH
	SH

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein oder zwei asymmetrische Zentren. Entsprechend existieren sie in zwei bzw.

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vier optischen Formen, und alle solche Formen sowie die diastereomeren Isomeren stellen einen weiteren Aspekt der Srfindung dar.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden A bis D hergestellt v/erden:

A. Kondensation einer aayklischen Seitenkette, worin die funktioneilen Gruppen gegebenenfalls geschützt sein können, in der ΕΓ-9-Stellung eines Guaninderivates mit anschließender Entfernung der Schutzgruppen durch eine oder mehrere chemische Reaktionen, .

8 —

- CH₀ - G - GH 2 ^_n

2 6

Rp η

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H^U·

d.

-C-CH-

^Ä3

CH₂OH

Hierin haben R^ und R₂ die obige Bedeutung, ist X eine Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod oder eine Gruppe worin R₄.^ eine 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe, eine 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltende fluorierte Alkylgruppe, wie Trifluortnethyl, eine Alkylarylgruppe, wie Benzyl oder eine Arylgruppe bedeutet«, Y ist ein Wasserstoffatom oder ein quaternäres Ammoniumion, wie beispielsweise Tetrabutylammonium,

Hc ist R-, wie oben definiert, oder ORg oder SRg, worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, von denen dem Fachmann eine große Vielzahl bekannt ist und die beispielsweise in ,"Protective Groups in Organic Chemistry" (T,W, Greene, Wiley 1981), "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), VI/Ib, oder in "Comprehensive Organic Chemistry" (D«H.R_O Barton und W,D. Ollis, Herausgeber, 1979), Band 1, Seiten 623 bis 629 beschrieben sind.

Einige Beispiele von Rg sind Acylgruppen, wie Acetyl oder Benzoyl, Alkoxycarbonylgruppen oder Aryloxycarbony!gruppen, Silylgruppen, wie beispielsweise Tertiärbutyldime-

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thylsilyl, Alkylarylgruppen, wie Benzyl, oder Triarylmethylgruppen oder die Gruppe SOpH₁₀, worin R₁₀ wie oben definiert ist,

Rc und ORg können, zusammen ein Eposid bilden, wenn R-OH ist, und Rj- und ORg können außerdem ein zyklisches Derivat, wie beispielsweise einen Carbonatester oder Garbonatthioester oder die entsprechenden zyklischen Orthosäurederivate oder- zyklischen Verbindungen.vom Acetaltyp bilden«

Rrj ist eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, Bromatom, Jodatom, eine Thiolgruppe, Thioathergruppe, die Gruppe . SOpR-Q, worin R₁« ^w^e oben definiert ist, oder ein Säuerst off derivat OR^ ρ j worin R.ρ Alkyl, Alkylaryl, wie Benzyl, substituiertes Silyl, Phos^ihoryldiester, Phosphinothiolyl oder SOgR^Qj worin R._Q wie oben definiert ist, bedeutet, Rg und EL sind gleich oder verschieden und bedeuten 'EU·}» worin R₁- ein Wasserstoff atom oder eine Aminschutzgruppe bedeutet, die dem Fachmann bekannt ist und beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry" (ToW, Greene, Wiley 1981), "Methoden der Organischen Chemie" (Houben Weyl), Il/I₉ Seite 1005 ff» oder in "Comprehensive Organic Chemistry" (D,H,R. Barton und W.D« Ollis, Herausgeber, 1979), Band 2, Seiten 49 bis 52 beschrieben ist_o Einige Beispiele von R₁₁ sind Acylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen oder Aryloxycarbonylgruppen oder Silylgruppen«

Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Äthanol, Acetonitril oder Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0° C und 100 ⁰C während einer Stunde

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bis drei Tagen in Gegenwart einer Base (wenn Y H ist), wie beispielsweise Kaliumcarbonat, durchgeführt,

! Jach der Kondensation werden die Verbindungen bei 0 bis 100 ⁰C während 1 bis 24 Stunden mit Säure oder Base, wie beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure Γ~"; (1~ bis 35/^ig) in Wasser, ilatriumhydrosid (1- bis 20

%ig) in Wasser, Ammoniak (1- bis 25"%ig) in Wasser oder Methanol, hydrolysiert oder mit Wasserstoffgas in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder Dimethylformamid, über einem Metallkatalysator während 1 bis 24 Stunden bei einem Druck von 0,1 bis 5 MPa hydriert,

B1, Durch Substitutionsreaktionen an einer Seitenkette mit 4 Kohlenstoffatomen in der lT-9-Stellung· eines Guanins

R₈-

4 ' I

H - CH₀OR,-

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GE₀-C-CH-- CH₀OR,- .

/\ ι

^R1 V R₃

and Rq. sind .wie oben definiert. R.., ist R₁, Jod

oder OSO₂R₁₀, R_{1 A} ist R₂, Jod oder OSO₂R₁₀, R₁₅ ist R-,

Jod oder OSO₂R₁₀J worin R.., ,"Rp, R^ and R₁₀ wie oben definiert sind» Die Substitionsreaktionen '//erden in einem organischen-.Lösungsmittel, wie- Dimeth^lforsiaiiiid, Äthanol, Acetonitril oder Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen 0° C und 100 ⁰G während 1 bis 24 Stunden durchgeführt, und das substituierende Reagenz ist Fluorwasserstoffsäure, Methanol, Met haut hi öl,· Wasser, Anunoni- J ak oder Schwefelwasserstoff oder deren entsprechende

Ionen oder Ionenpaare,

Wenn Rg, R_Q und Rq nicht Wasserstoff sind, dann werden in der folgenden Reaktionsstufe R_g und R gemäß der -Methode Δ entfernt.

32ν Durch Reduktion einer Estergruppe zu einem Alkohol.

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CH₀ - G - CH

R₁ R₂

CH₂OH

Ro * Rr

und

sind wie oben definiert«

Die Reduktion kann mit Wasaerstoffgas oder in situ gebildetem Wasserstoff, mit einem Metall als Katalysator oder mit einem Hydrid als Reduktionsmittel in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden,

C1· Pyrimidin-Ringschluß eines substituierten Imidazolderi,-vates zu der Guaninbase,

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τι „ f nvr

Hierin sind R-.. R--

und

wie oben definiert. Z ist

oder Al-kös^j i« e, COZ ist eine Amid- oder Estergrup-

pe, und R-g ist EH₂ oder Guanidin« Der Ringscnluß kann, nach bekannten Methoden durchgeführt werden, deren Prinzipien beispielsweise in "Comprehensive Organic Chemistry",. Seiten 505 bis 508'(1979, Band 4, D. H. R. 3arton und W„ D. Ollis, Herausgeber) beschrieben sind.

Der Ringschluß wird in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 250 ⁰C mit oder ohne Zugabe eines Reagens, wie beispielsweise Guanidin, durch-

geführt » Wenn

nicht H und

j-. nicht R- ist,

dann wer

den die Seitenkettenscautzgruppen in einer folgenden Reaktionsstufe nach der Methode A entfernt.

C2, Imidazol-Ringschluß eines substituierten Pyrimidinderivates 2u der Guaninbase.

Hierin sind R-.,

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17

H₀ - C - GH - CH₀OR, ^{2 2}

R₁ R₂

GH₀ - G - GH - CH₀OR,- d , . .do

LL-t iUQ

Rc

und

j- WuVj. X₁.-- wie oben definiert₃ und R-«. ist Nitroso, Nitro, Amino oder ein Amino derivat, wie ?ormaniido (-EH-CHO) oder eine Arninoorthoestergruppe

(z. B.

-HH-CH

)_o Der Ringschiaß.kann nach bekannten

OG₂H₅

Methoden durchgeführt werden, deren Prinzipien beispielsweise in "Comprehensive Organic Chemistry", Seiten 499 bis 504 (1979, Band 4, D«H.R_O Barton und W.D. Ollis, Herausgeber) beschrieben

Der Ringschluß kann in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Ameisensäure, Formamid oder Orthoameisensäureester, bei einer Temperatur von. 50 bis 250 während einer halben Stunde bi3 10 Stunden durchgeführt werden. Wenn R..~ Hitroso oder Nitro ist, wurden diese Gruppen zunächst zu Aminogruppen nach bekannten

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Methoden reduziert. Wenn Rr nicht H ist und Rr- nicht R₀ ist, dann werden die Seitenkettenschutzgruppen in einer folgenden Reakt ions stufe nach Methode A entfernt.

D. Substitution in dem Pyrimidinring eines Purins unter Bildung eines Guaninringes,

^E18

Hal

2 R_r

G-GH

Hierin haben

R₁

und Hai die obige Bedeutung^

_{1 2}

und R₁₈ iat eine Hydros^l- oder Aminogruppe, Die HaIogenatome werden durch Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, bei HOrmaldruck bis höherem Druck und bei Raumtemperatur bis zu 100 ⁰C während 1 bis 25 Stunden oder mit Hilfe eines Asidions und anschä.ießehde Hydrierung nach bekannten Methoden substituiert» Wenn R₁Q eine Aminogruppe ist, kann die Aniinogruppe durch selektive Diazotierung mit Hitrit in eines. Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei einer Temperatur von 0 ⁰G bis 50 ⁰G während 1 bis 24 Stunden oder enzymatisch

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mit Adenosindeaminase^ in Wasser bei pH 6 bis 9 während 1 bis 48 Stunden substituiert werden. Wenn Rg nicht Wasserstoff und¹ R_c. nicht R₀ ist, dann werden die Seitenkettenschutzgruppen in einer folgenden Reaktionsstufe nach der Methode A entfernt,

f~") Die beschriebenen Methoden A bis D können verwendet werden_$ um Gemische von Diastereomeren und optischen Isomeren oder in geeigneten Fällen ein einzelnes Diastereomeres oder ein einzelnes optisches Isomeres zu ergeben. Außerdem kann ein einzelnes optisches Isomeres aus den optischen Gemischen nach an sich bekannten Methoden erhalten werden·'

Die Ausgangsmetaieralien in den obigen Methoden A bis D sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden«

Physiologisch verträgliche Salze von Verbindungen nach der · Erfindung werden, nach bekannten Methoden hergestellt. Die w^: Salze sind neue Verbindungen und stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Metallsalze können durch Behandlung ' eines Metallhydrosids mit einer Verbindung nach der Erfindung hergestellt werden, Beispiele, von Metallsalzen, die auf diese Weise hergestellt werden können, sind Salze, die Li, Ha und K enthalten. Ein weniger lösliches Metallsalz kann aus einer Lösung eines löslicheren Salzes durch Zugabe einer geeigneten Metallverbindung ausgefällt werden. Säuresalze können durch Behandlung einer Verbindung nach der Erfindung mit einer Säure, wie HCl, HBr, HoSO, oder einer organischen Sulfonsäuren hergestellt werden«

Pharmazeutische Präparate der Verbindungen nach der Erfindung stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar..

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In der klinischen Praxis können die Verbindungen nach der Erfindung örtlich oder svstemisch verabreicht werden, Normalerweise werden sie örtlich, oral, intransal, durch Injektion oder durch Inhalation in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das den Wirkstoff in der Form ' der ursprünglichen Verbindung oder gegebenenfalls in der

^ Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten, das ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel, oder eine einnehmbare Kapsel sein kann, und solche Präparate stellen einen v/eiteren Aspekt der Erfindung dar. Die Verbindung kann auch ohne Trägermaterial benutzt werden. Als Beispiele pharmazeutischer Präparate können Tabletten, Tropfen, wie Nasentropfen, Augentropfen, Präparate für örtliche Anwendung, wie Salben, Gelees, Cremes und Suspensionen, Aerosole für Inhalation, llasenspray, Liposome usw. erwähnt werden. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,01 bis* 99 oder 0,1 bis 99 Gewichts-# der Zusammensetzung aus, wie beispielsweise 0,5 bis 20 ίο bei Präpara-

J ten für Injektion und 0,1 bis 50 % bei Präparaten für orale Verabreichung.

Die Präparate liegen vorzugsweise in der Form von Dosierungseinheiten vor. Außerdem werden sie vorzugsweise in sterilisierter Form gelieferte

Um pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten für orale Anwendung, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, herzustellen, kann der Wirkstoff mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise lactose, Saccharose, Sorbit,' Mannit, einer Stärke,

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:wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Laminarienpulver oder Zitruspulpepulver, einem Cellulosederivat oder Gelatine -vermisctit werden .und auch. Schmiermittel, wie Magnesium- ρ der GaIsiumstearat oder ein Carbowäs ^ oder andere Polyäthylenglycolwachse enthalten und zu Tabletten oder Dra-

:^:ge:ekernen verpreßt werden. Wenn Dragees" erforderlich sind, ·die'Kerne beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlö ·'überzogen werden, die ' Gummi' arabicum, Talkum ^: und/oder Titandioxid enthalten können, oder alternativ können sie öiit'^einetaf umbildenden Mittel überzogen werden/ das in · leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen -organischer Lösungsmittel gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen Überzügen zugesetzt werden, beispielsweise um zwischen unterschiedlichen Gehalten an aktiver Substanz zu unterscheiden, Pur die Herstellung weicher Gelatinekapseln, .die aus-Gelatine und beispielsv/eise Glycerin und einem ^WeiciBnlacher bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher ge- ' .-· schlossener Kapseln kann der Wirkstoff mit einem Carbowax ^ oder 'einem geeigneten Öl, wie beispielsweise Sesämöl oder Olivenöl oder Erdnußöl, vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate des-Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccarose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten, und sie k.'onrmen auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure als Schmiermittel einschließen»

Durch Verwendung mehrerer Schichten des Wirkstoffes, die durch sich langsam lösende Überzüge voneinander getrennt ^:^ϊ4ν'^-können· Tabletten mit' verzögerter¹ wirkstoff abgäbe erhalten werden. Sin anderer Weg zur'Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe ist der, die Dosis des akti-

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ven Mittels oder Wirkstoffes auf Granalien mit Überzügen unterschiedlicher Dicke aufzuteilen und die Granalien zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten au pressen. Der Wirkstoff kann auch in langsam sich lösende Tabletten eingearbeitet werden, die beispielsweise aus Fett--und Wachssub— stanzen bestehen, oder.gleichmäßig in einer Tablette einer unlöslichen Substanz,, wie einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz verteilt werden.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form, von Elixieren, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,1 bis 20 Gewichts- fa Wirkstoff, Zucker und ein Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und gegebenenfalls Aromastoff, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Dispergiermittel enthalten.

Für parenterale Verabreichung durch -Injektion können Präparate eine wäßrige Lösung des Wirkstoffes oder eines physiologisch verträglichen Salzes desselben, gegebenenfalls in einer Konzentration von 0,05 bis 10 %, und gegebenenfalls auch ein Stabilisierungsmittel und/oder ?uffersubstanzen in wäßriger Lösung* umfassen, Dosierungseinheiten der Lösung können vorteilhaft in Ampullen eingeschlossen sein«

Für örtliche Anwendung, besonders für die Behandlung von HerpesvirusInfektionen auf der Haut, den Genitalien und im Mund und in den Augen liegen die Präparate zweckmäßig In der Form einer Lösung, einer Salbe, eines Gels, einer Suspension, einer Creme oder dergleichen vor. Die' Wirkstoffmenge kann variieren, beispielsweise zwischen 0,05 und 20 Gewichts-% Wirkstoff, Solche Präparate für örtliche Aufbringung können in bekannter Weise durch Vermischen des Wirkstoffes mit bekannten Trägermaterialien, wie Isopropanol,

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Glycerin, Paraffin, Stearylalkohol, Polyäthylenglycol usw., hergestellt werden. Das pharaaizeut is ch verträgliche Trägermaterial kann auch einen bekannten chemischen Absorptionspromotor einschließen, Beispiele von Absorptionspromotoren sind Dimethylacetasid (US-PS 3 472 931), Trichloräthanol oder Trifluoräthanol (US-PS 3 891 757), bestimmte Alkohole und Gemische derselben (GB-PS 1 001 949)»

Die Dosierung, in der die aktiven Bestandteile verabreicht werden, kann in einem weiten Bereich variieren und hängt von verschiedenen Paktoren ab, wie beispielsweise von'der Stärke der Infektion, dem Alter des Patienten usw., und sie kann individuell eingestellt werden. Als ein möglicher Bereich für die Menge der Verbindungen nach der Erfindung, die je "'Tag verabreicht 'werden kann, können etwa 0,1 mg bis etv/a 2000 mg oder etwa 1 mg bis etwa 2000 mg oder vorzugsweise 1 mg bis etwa 2000 mg für örtliche Verabreichung, 50 mg bis etwa 2000 mg oder 100 bis etwa 1000 mg für orale Verabreichung und 10 mg bis etwa 2000 mg oder 50 bis etwa 500 mg für Injektion erwähnt werden. In ernsten Päilen kann es erforderlich sein, diese Dosierungen auf das Fünffache .bis Zehnfache zu steigern. In weniger ernsthaften Fällen kann es ausreichen, 500 bis 1000 mg zu verwenden*

Die pharmazeutischen Präparate, die aktive Bestandteile enthalten, können zweckmäßig so zusammengesetzt sein, daß sie Dosierungen innerhalb dieser Bereiche entweder als einzelne Dosierungseinheiten oder als ein Vielfaches solcher Dosierungseinheiten ergeben,

Bs wurde somit nach der Erfindung gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und die Physiologisch verträglichen SaI-

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ze derselben verwendet werden kö-tmen, um Herpesvirusvermehrung zu hemmen. Die Verbindungen der Portnel I und physiologisch, verträgliche Salze derselben sind brauchbar bei der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von .Virusinfekt ionen«

Sin bevorzugter Aspekt der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I'oder eines physiologisch verträglichen Salzes derselben bei der Behandlung von Herpesvirusinfektionen.

Ausführungsbeisoiele

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Verbindungen nach der Erfindung«,

Beispiel 1

CH₂CH₂OH

Sine kleine Menge 9-(2-02:o-4-hydroxybutyl)-guanin (1,0 mg) wurde in trockenem Methanol (2,5 ml) aufgelöst, und Molekularsieb 3 S (0,5 g) wurde augesetzt. Die gerührte Lösung wurde mit ..chlorwasserstoffsäuregestättigtem Methanol (5 Tropfen) behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten.

-29- 22.11.1983

Molekularsieb 5 S (0,5 g) wujrde zugesetzt, und die Lösung wurde einige Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und daa FiItrat wurde aur Trockne eingedampft» Das Produkt wurde durch Eochleistungsflüssigkeitschromatographie mit umgekehrter Phase (Wasser ELPLG, Radialpackungs säule EP-18 8 χ 100 min, Wasser/Methanol .7 : 3, 2 ml/Min,) (-" ""·, analysiert. Die relativen Verweilzeiten für das Ausgangsma

terial und das erwünschte Produkt waren 2,13 bzw. 4,95.

9-(2-Oxo-4-hydroxybutyl)-guanin, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde folgendermaßen hergestellt:

a) 3-

- GHoCHCH₀GH₀OG 3 ι 2 2

OH

Butan-1,3-diol (1,0 g) wurde in Pyridin (50 ml) gelöst und auf 0 ⁰G gekühlt. Orthochiorbenzoylchlorid (1,9 g) wurde unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemische wurde 1 Stunde auf 0 ⁰C und dann über ilacht auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde unter Rühren in Eiswaaser (etwa 100 ml) gegossen, Fach 15minütigem Rühren wurde daa wäßrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Ghloroforniextrakte wurden mit eiskalter 0,25 M wäßriger Schwefelsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung (Natriumsulfat) wurde zu einem Sirup konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Toluol/Äthylacetat 1:1) gereinigt, um ein chromatοgraphisch reines 3-Kydroxybutyl-o-chlorbenzoat (1,92 g) zu ergeben, R^ :

-30- 22.11.1983

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0,56, TLG in dem gleichen lösungsmittel. MR (CDCIo 6 1,24'(3H, d, -CH₃), 1,63 - 2,10 (2H, m, -CHg-),.3,69

- 4,23 (1H, au -CH-), 4,29 - 4,66 (2H, m, -CH₂-), 7,13

OH

- 7,52 (3H, m, aromatische Protonen), 7,63 - 7,92 (1H, m, aromatische Protonen),,

Cl

GHo-CCH₀CH₀OC 3 υ 2 2

Auf Aluminiumoxid adsorbiertes Pyridiniumchlorchromat (33 g,32,8 fflMol) (GrOo . C^H₅II .HCl, hergestellt nach Iu-SJaia>Cheng et .al', Synthesis, l&ärz 1980) wurde au 3~ Hydros^but^l-o-chlorbenzoat (1,8 g, 7,8 mMol, hergestellt nach a)) in n-Hesan (100 ml) augegeben. HTach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde der Feststoff filtriert und das FiItrat zur Trockne eingedampft und ergab 1,21 g 3-Os:obutyl-o-chlorbenzoat (TlC Toluol/Athylacetat 1 : 1» R_f 0,74). ¹H IMR (CDCl₃) ·. " <f 2,21 (3H, s, -CH₃), 281 (2H, Triplett -COCH₂-), 4,54 (2H, Triplett - CH₂O-), 7,0 7,45 (3H, m, aromatische Protonen), -7,45 - 7,84 (1H, in, aromatisches Proton).

Br-CH₀-CCH₀CH₀OC

² Il ^{2 2} Il

O O

22-. 11.1983 62 635/12/39

3-Oxobutyl-o-chlorbenzoat (670 mg, 2,96 mMol, hergestellt nach b)) wurde in wasserfreiem Methanol (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt,, und Brom (0,15 ml, 2,96 mMol) wurde schnell zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden auf 5 °G gehalten« Wasser (7 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (0,6 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Räumtemperatür über Nacht gerührt.

Wasser (10 ml) wurde zu der Lösung zugegeben, und das wäßrige Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert» Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit gesättigter wäßriger iJatriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen» Die getrocknete Lösung (Natriumsulfat) wurde zu einem Sirup konzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Toluol/Äthylacetat 16 : 1) gereinigt und ergab reines 4-Brom-3-oxobut;yl-o-chlorben3oat, 385 mg (TLC in dem gleichen Lösungsmittel R_f 0,40). ¹H MR (DCl₃) : 6 3,12 (2E, Triplett COCH₀), 3,87 (2H, Singulett Br-GH₉-O), 4,57

(2H, Triplett -CH₂O), 7,12 - 7,48 (3H, m, aromatische Protonen, 7,48 - 7,81 (1H, aromatisches Pro-ton),

Cl

CH₀CCH₀CH₀O

²I ^{2 2}

-32- 22,11,1983

62-635/12/39

2-Ämino-6-chlorpurin (36,6 mg, 0,216 mMol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (30,0 mg, 0,216 mMol) wurden mit Dimethylformamid (7 ml) vermischt. Das Gemisch wurde in einem Sisbad gekühlt, und 4-Brom~3-02:obutyl-o-chlorbenz;oat (66 mg, 0,216 mMol), hergestellt nach c)) in Dimethylformamid (1 ml) wurde zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 13 Stunden wurde das Gemisch filtriert und das PiItrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Kieselgel-SchichtChromatographie (Chloroform/Methanol 6 : 1) gereinigt und ergab reines 4— (2-.4mino—6-chlorpurin-9-yl)-3-oxobutyl-o-c.hlorbenzoat (18 mg), TLG in dem gleichen Lösungsmittel, R^ : 0,40, IHR- (DMSO-dg) : tf-3,15 (2H, Triplett -GOGH₂-), 4,26 (2H, Triplett, -GH₂O-), 5,09 (2H, Singulett -IiGH₂-CO-), 6,96 (2H, Singulett, SH₂ Purinrest), 7,43 - 7,63 (3H, si, aromatische Protonen, 7,83 - 7,95 (1H, m, aromatisches Proton, 8,06 (TH, s, 8-8, Purin)

GH₂CGH₂GH₂OH

4 -<2-Amino-6-chlorp'urJLa-9-yl)-3-oxobutyl-o-ciilorben2oai; (18 mg, hergestellt nach d)) wurde in 1 M;Salzsäure (20 ml) aufgelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit verdünntem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC auf einer Säule mit umgekehrter Phase (fix Bondapack Cj₈, Methanol/Wasser 1 : 3) und an-

Beispiel 2

-33- " 22.11.1983

62 635/12/39

schließende Chromatographie auf einer Biogel-P-2-Säule, die mit Wasser eluiert wurde, gereinigt. Der Hackstand, 5,4 mg, was ein weißer Feststoff, der ein einzelnes Peak bei der HPLG ergab (gleiches Lösungsmittels7/stem wie oben). HMR. (DMSO-dg) : <f3,1 (2H, Triplett, -GOCHp-), 4,1 (2H, -IiCH₂CO-), 4,3 (2H, Triplett, -CHgO), 6,6 (2H, Singulett, HH₀, Purinrest), 7,7 (1H, Singulett H-8, Purin),

9-O-Mer cag t o-4-h^ cLroxy b ut ^l)-guanin

CH₂-CH₂-GH-GH₂OH SH

9-.(3-Mercapto-4-tert-butyldimethylsilylox7butyl)-guanin wurde in 80%iger Essigsäure aufgelöst und auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzte Die. Lösung wurde mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC auf einer Umkehrphasensäule ^u Bon&apack Cj₈, Methanol/Wasser 1Θ : 90) gereinigt und ergab ein einzelnes Peak.

Die Ausgangsverbindung, 9-(3-Mercapto-4-tert-butyldimethylsilyloxybutyl)-guanin wurde folgendermaßen hergestellt:

a) j^Brom-g-hydrosgbuttersäureatholester

Br-CH₂CH₂CH-COOCH₂CH₃ OH

-34- 22.11.1983

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2-Hydroxybutyrolacton, GB-PS.688 253 (CA 48, Seite 3996 (1954)), (5,1 g) wurde in 10 ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit Bromwasserstoffsäure bei 0 ⁰G gesättigt, liach.dem Stehen bei Raumtemperatur während 66 Stunden wurde das Lösungsmittel bei niedrigem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Eiswasser vermischt und das Gemisch -mit 10%iger wäßriger natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wurde dann mehrmals mit Diäthylather extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte -wurden mit gesättigter wäßriger latriumsulfatlösung gewaschen und . über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand bei 1,6 kPa destilliert. Die bei 109 bis 112 ⁰G siedende Fraktion, die 3,79 g wog, wurde nachfolgend in b) verwendet,

b) 4-(S-Amiho-o-chlorpurin-9 ester

OH

^Ε2^Έ

2-Amino-6-chlorpurin (0,509 g, 3,00 mMol), 4-Brom-2-hydroxybuttersäureäthylester (0,633 g_} 3,00 mMol, hergestellt nach a)) und v/asserfreies Kaliumcarbonat (0,415 g 3,00 mMol) wurden mit 10 ml Di.nethylformamid vermischt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 65 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat bei einem Druck von 0,01 k?a eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit 8 ml Chloroform verrie-

22.11.1983-62 635/12/39

ben, und das ungelöste abfiltrierte Material wurde mit 2 ml Chloroform gewaschen. Das erhaltene Material wurde dann mit 5 ml Wasser verrieben, und das ungelöste abfiltrierte Material wurde mit 2 ml -Wasser gewaschen,

Umkristallisation aus 11 ml Äthanol ergab 0,360 g Produkt_e M.P. 163 - 164 ⁰C (unkorr,) US-Spektrum (Äthanol); -*._ma2.(nm) 311, 248.

Analysen für

Cl

	43	,90	4	,78	1	1	,72	23,	52	15,	90
	44	,08	4	,71	1	1	,83	23,	37	16,	01
	,6-	dihy d.	ro—1	SÄ	OD		rln-9	-yi)-		roxvbu	+· "f" ii vi —
Gefunden:
Berechnet :_
4—(2-Aniino-i
säure

OH

CH₂CH₂CH-COOH

4-(2-Amino-6-chlorpurin-9-yl)-2-hvdrosvbuttersäureäthylester (1,40 g), 4,67 mMol, hergestellt gemäß b)) in 100 ml 1 M wäßriger Salzsäure wurde während 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann bei einem Druck von etwa 1,3 kPa eingedampft, Wasser (25 ml) wurde au dem Rückstand zugesetzt, und die Lösung v/urde erneut eingedampft. Dieses Verfahren wurde viermal-wiederholt. Der Rückstand wurde mit 150 ml Aceton verrieben, und das abfiltrierte halbfeste Material ergab 1,38 g₉ Dieses Roh-

22,11.1983 62 635/12/39

produkt (1,27 g) wurde teilweise in 5 ml Wasser gelöst, die Lösung wurde abfiltriert, und das ungelöste Material wurde mit 2,5 ml Wasser gewaschen. Der pH-Wert des PiI-trates wurde dann auf 6 bis 7 mit festem Uatriumbicarbonat eingestellt. Die erhaltene Wasserlösung wurde filtriert und das ungelöste Material mit 7,5 ml Wasser gewaschen« öj4 ml Sissigsäure wurden dann zu dem FiItrat zugesetzt, ETach dem Kühlen auf 0 ⁰G wurde der Niederschlag abfiltriert und mit 3 ml Wasser gewaschen. ümkri_ stallisation aus 75 ml Wasser ergab 0,68 g' Produkt. P, > 250 ⁰G (Zersetzung). UV-Spektrum (0,1 M Salzsäure): ^_ma2.(nm) 279, 254, UV-Spektrum (0,1 M Hatriumhydroxid)': 269, 256.

Analysen für

Gefunden: Berechnet;

42,63 42,69

4,41

4,38

	E	25	0
27	, 74	25	,30
27	,66	,27

d) 4-_iC2j^Ämino-1_x6-d

saureätholester

CH₀CH₀CHCOOC₀H. OH

4-(2-Amino-1 , 6-aäure (2,00 g, 7,9 mMol₅ hergestellt nach c)) wurde.mit 500 ml Äthanol vermischt. Das Gemisch wurde mit Chlorwasserstoff säuregas gesättigt, zunächst ohne Kühlen und dann

22.11 .1983 62 635/12/39

mit Kühlen in Biswasaer· Die gesamte Zugabezeit lag bei etwa 15 Minuten, Das Gemisch wurde dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt, und man lifcß es über Nacht stehen. Mach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand dreimal jeweils mit 25 ml Äthanol behandelt, wobei das Lösungsmittel nach jeder Behandlung erneut verdampft wurde. Der Rückstand wurde dann in 12 ml Wasser gelöst, und der pH-Wert wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung auf 6 bis 7 eingestellt. Der niederschlag wurde abfiltriert, mit 2 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 1,60 g. Umkristallisation aus Äthanol ergab ein reines Produkt, S¹. 161 bis 163 ⁰G (eine Probe für die Analyse hatte einen P. = 162 bis 163 ⁰G),

Analysen für (3....EL₁-Nj-O,

	46,	G-	H	35	N	77	22	0
Gefunden:	46,	96	5,	38	24,	90	22	,60
Berechnet: 9-(3i4-Dihyd	97	5, nin	24,		,75

G OH

Zu einer Suspension von Äthyl-4-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxopurin-9-yl)-2-hydrosvbutyrat (hergestellt nach d)) in Iaopropanol wurde ein Überschuß von Natriumborhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht (wenigstens

-38- 22.11.1983

62 635/12/39

8 Stunden) unter Rückfluß erhitzt» Chlorwasaerstoffsäure wurde zugesetzt, bis eine klare Lösung erhalten worden war (neutraler pH-Wert), Efach Entfernung des Lösungsmittels ?/urde der Rückstand in einer kl einstmöglichen Menge von diesendeni Wasser aufgelöst und einige Stunden auf 0 ⁰G gehalten* Der feststoff wurde abfiltriert. Das Mltrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand irr Salzsäure (1 Mol/l) gelöst und auf einem Kationenaustauscherharz CDowex 50 W, H^T-Form) adsorbiert«

Das Harz wurde mit Wasser gewaschen und dann mit Ammoniumhydroxid eluiert, Das Eluiermittel wurde eingedampft und ergab einen kristallinen Feststoff, der aus Wasser umkristallisiert wurde und farblose !Tadeln ergab, F, = 260 bis 261 ⁰C (Zersetzung) (unkorr,), UV-Spektrum

(Chlorviasserstoffsäure 0,01 Mol/l): Λ (nm) 277, 253

max,

( 5 = 11500) M.S.: 11,2 a J, (int): 239 (Μ^τ, 0,1-3), 222 (0,19), 221 (0,11), 152 (0,43), 151 (0,56), 44 (1,0).

f) 9-(.4-t ert-

OH GH₃ GH₀CH₀CHCH₀OSiG(CH.)

ad. d _% j)

CH- "

Sin Gemisch von 9-(3,4-Dih;ydro:£;ybutyl)-guanin (66 mg, 0,276 'mMol), hergestellt nach e)), tert-Butvldimethvlchlorsilan (80 mg, 0,53 mMol) und Imidazol (55. mg, 0,81 mMol) in 3,5 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei

-39- 22,11.1933

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Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde mit etwas Diäthyläther und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verrieben, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 89 mg Rohprodukt erhalten wurden. Chromatographie (15g Kieselgel, ChIorοform/niethanol 5 : 1-Volumenverhältnis) ergab 68 mg Mono-TBDMSi-Derivat_β S¹.= 235,5 bis 240,5 ⁰C₉

¹HHlIH. (DMSO-dg) : £θ,Ο2 (s, 6H) Si(CH ) ₂, 0,85 (s, 9H) C(CH₃)₃, 1,55 - 1,8 und 1,9 - 2,1 (2m, 2H) IT-C-CH₂, 3,35 - 3,6 (m, 3H) CHCH₂, 4,0 - 4,1 (m, 2H) IiCH₂, 6,3 (breit s, 2H) 3H₂, 7,6 (s, 1H) H_Q.

^>JQ MR (DM3Q-dg): Das C-MR-Sρektrum war in Übereinstimmung mit der postulierten Struktur*

Sin Downfield-Shift von G-4 von 65,925 (in 9-(3,4-Dihydroxybutyl)-guanin) nach 67,336 ppm wurde beobachtet»

g) 9-(3-Thioacety_l-4-tert-but2ldimeth^lailvlox^^JiiSilrS^iiiä

₃ CH₀-CH₀-CH-CH₀O-Si-C(CH,)

SCCHo η ~>

Diisopropylaaodicarbosvlat (75 mg, 0,37 mMol, siehe R.P. Volante,-Tetrahedron Letters, Band 22, Fr. 33, Seiten 3119 bis 3122, 1981) wurde zu einer Lösung von Triphenyl

-40- 22.11.1983

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phosphin (97,6 mg, 0,37 mMol) in Dimethylformamid (2 ml) bei 0 ⁰G zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0 ⁰C 30 Minuten gerührt, 9~(3-Hydro:xy-4-tert-butyldimethylsilylo:xybutyl)-guanin (50 mg, 0,16 mMol, hergestellt gemäß f)) in Dimethylformamid (2 ml) und Thioessigsäure in 1 ml Dimethylformamid (28 mg, 0,37 mMol) wurden tropfenweise zugesetzt, und die Lösung wurde 1 Stunde bei 0 ⁰G, über Nacht bei 20 ⁰G und 4 Stunden bei 80 ⁰C gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und durch präparative DünnschichtChromatographie (Eluieren mit Chloroform/Methanol 5 -·: 1) gsreinigt und ergab 10 mg 9-(3-Thioacetyl-4-tert-butyldimethylsilylo:xybutyl)-guanin, H~- 0,38 (Chloroform/Methanol 8:1).

¹H HMH (DMSO-dg) ; 0,02 (s, 6H) (CH^Si, 0,85 (a, 9K)

2,3 (a, 3H) GH₃COS, 4,0 (A3 Quartett, 2H) 6,4 (a, 2H) H₂IT, 7,7 (s, 2H) H₈.

9~^Mercagto-4-tert-buty_ldimethylsily_lo^but

V ι CH₃

GH₀-CH₀-GH-CH-O-Si-G(GH^)..

C. d. 2 ! JJ

CH 3

9-(3-Thioacetyl-4-tert-butyldiüiethylsilylosybutyl)-guanin (10 mg, hergestellt nach 6)) wurde in Methanol (10 ml) , gelost, mit Ammoniak gesättigt und 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten. DünnschichtChromatographie (Chloroform/ Methanol 5:1) zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial, und die Lösung wurde konzentriert und ergab 9-(3-

-41- 22.11.1983

62 635/12/39

Mercapto-4-tert-butyldimethylsilylozybutyD-guanin.

H^ = 0,32 (Ghloroform/Methanol 5:1) Massenspektrometrie zeigte die Anwesenheit einer Solfhydry!gruppe.

Beispiel 3

a) Racemisches 1_i2-Dideoxy-^-brom--2-fluor-3_i4-0-iso£ro£y_lidjsnthreitol

Diese.Verbindung wurde in 45%iger Ausbeute aus racemischem 2~Deoxy-2-fluor-3,4-0-isopropylidenthreitol (R/ Cherry und P. W. Kent, J. Chm_o Soc. 1962, Seiten 2507 bis 2509) nach der von R, Barner et al. HeIv. Chinu Acta 64, Seite 926 (1981) beschriebenen Methode synthetisierte

¹³G MR (GDGl₃): ppm 110,46 (CCCIL^), 92,90, 8925 (J_0-5. 183 Hz, CHP)₉ 75,26, 74,87 (J_G__G__p19,5 Hz, GHO)₉ 65, 12/. 65,00 (J_c-C__c__p 6,1 Hz, GH₂O)^ 29,58, 29,05 (J_C-C__p27 Hz, GH₂Br"), 26,17, 25,47 (C(CE₃)₂)·

Ein Gemisch von racemischem 1,2-Dideoxy-1-broin-2-fluor-3_J4_0-isopropylidenthreitol (325 mg, 1,43 mMol), 2-Arnino-6-chlorpurin (3Ό0 mg, 1,77 mMol), fein gemahlen, wasserfreiem Kaliumcarbonat (244 mg, '1,77 mMol) und Natriumiodid (120 mg) in 5 ml trockenem Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 70 Stunden gerührt. STach der Zugabe von Wasser (10 ml) wurde das Gemisch mit 3 x 10 ml η-Hexan gewaschen und dann mit 3 2: 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die Di- / chlormethanextrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, Chromatographie (Kieselgel, Chloroform-Methanol 15 : 1) ergab Ί64 mg (44 % an racemischem Threo-4-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)-3-fli^or-0,0-

-42- 22.11.1983

62 635/12/39

isopropvlidenbutan-1,2-diol

¹³

G HMR (CDCl₃): ppm 159,40 (C2), 153,81, 151,21 (C6-C4), 142,76 (08),.110,36 (C(CH₃)₂), 90,81, 87,18 (J_C__P 182 Hs, CHP), 74,5.1., 74,12 (J_0-Q_-1. 19,5 Ha GHO), 64, '71,"64,6I U_0-G_-C_-P 4,9 Hz, CH₂o", 44,64, 44,18 U_G-C-p 23 Hz, NCH₂), 25,91, 25,18 (C(CH..)^,

vl )

Eine Lösung von racemischem Threo-4-(2-amino-6-chlorpurin-9-yl)-3-fl'aor-0,0-isoprolylidenbatan-1,2-diol (83 mg) in- 1 il 2 M Salzsäure wurde zwei Stunden auf 100 ⁰G gehalten und dann- im·Vakuum zur Trockne eingedampft* Der Rückstand wurde-in 5 oil Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von schwachen Anionenaustauscherharz (0H-Fcrm) neutralisiert j zum Sieden- erhitzt und warm" filtriert.. Beim Kühlen wurden 42 mg (62 %) weiße Kristalle erhalten. P, = etwa 277 ⁰C.

UV-Spelctrum, lambda-max (HM): 0,01 ta KGl 253 (276), H₂O (pH 7), 251 (270 infl·), 0,01 M IaOH 266 (255 infl.),

¹³C HMR, -50,10 mHz (DMSO-Dg): ppm 157,02 (C6), 153,84 (02), 151,57 (04), 137,93 (08), 116,69 (05),^; 92,49, 88,94 (J_0-51 178 Hz, CHP), 70,56, 70,18 (J_0-C-F.18,3 Hz, GHO), 61,52, 61,42^:(J_C-G-C-p 4,9 Hz, CH₂O), 44,23, 43,76 (J_{n n} ™ 23,2 Hz,°NCHp)·

Beispiel 4 a) aacemi

Racemisches 1,2,4-O-Tribenzoylerjthritol (690mg, 159 ml/iol), Methyljodid (0,30 ml, 4,76 mMol) und Silberoxid

-43- 22.11«1983

62 635/12/39

(737 mg, 3,18 mMol) wurden in 16 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Daa Gemisch wurde mit Gelite filtriert und im Vakuum eingedampft. Chromatographie (Kieselgel, n-Hexan/Xthylacetat 4:1) ergab 230 al reines racemisches 2-0-Methyl-1, 3,4-tribenzoylery.thritol.

(~-\ ¹³C MR (GDCl₃); ppm 166,09, 166,02, 165,41 (Carbonyl-

gruppen), 133,18, 133,01, 129,65, 129,58, 128,34 (Phenyl), 78,16 (CH-OCH₃), 71,13 (CH-OCOC₆H₅), 63,10, 62,59 (2 CH₂), 58,77 (OCH₃),

b) Racemisch.es 2-0-Methylerythritol

Racemisches-2-0-Methyl-i,3,4-tribenzolylerythritol (230 mg, 0,51 'mMol) und Hatriummethosid (15 mg) wurden in 5 ml wasserfreiem Methanol bei Raumtemperatur 70 Minuten gerührt und.dann .zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, zweimal mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und eingedampft, wobei 69 mg Produkt erhalten wurden«

¹³C HMR (CD₃OD): ppm 83,79 (CH-OCH₃), 72,82 (CHOH):, 64,55, 61,63 (.2 CH₂), 58,67 (OCH₃),

c) Racemisches 2-0-Meth2l-3_Ji>4-0-iso2roDy_lidenerythritol

Eine Lösung von racemischem 2-Q-Methylerythritol (69 mg, 0,39 mMol) und 3 Tropfen 70%iger Perchlorsäure in 5 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt, mit gesättigter wäßriger Hatriumbicarbonatlösung neutralisiert und eingedampft, in Äthylacetat gelöst, mit einem kleinen Volumen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft und ergab das Isopropylidenderivat in quantitativer Ausbeute«

-44- ._ 22.11.1983

62 635/12/39

¹³G MB. (CD 139): ppm 109,24 (CCCH^), 82,05 (CH-OGH₃) 75,70 (CHO), 66,89 (GH₂O), 61,2O (GH₂OH), 58,38 (OCH₃), 26,61, 25,20 (G(GH₃)₂).

Diese Verbindung wurde in 39%iger Ausbeute aus racemiaciiem. 2-0-Metfayl-3,4-0-isopropylidenerythritol synthetisiert, wie in Beispiel 3a beschriebene

¹³C.MR (CDCi₃): ppm 109,66 (C(CH-O₂), 80,6.4 (CH-OCH₃), 75,75 (CHO), 66,87 (CH₂O), 58,09 (OCH₃), 32,28 (CH₂Br), 26,90, 25,27 (C(CH₃5₂).

e) Racemisches Erythro-^-^-amiJio-ö-chlorpurin-g-^l)-3-meth-02^-0_A0-isojorop_ylidenbu.tan-1^2-diol

Diese Verbindung würde in 34%iger Ausbeute synthetisiert, wie im Beispiel 3b beschrieben ist, und zv/ar bei einer Reaktionstemperatur von 90 ⁰G während 5 Stunden«

¹³C ME (CDGl₃): ppm 159,28 (G2), 143,62 (C8), 110,00 (G. (GH₃O₂), 80,83 (GH-OGH₃), 75,21 (GHO), 66,99 (CH₃O),

_{3 3}

58,97 (OGH₃), 43,79 (HGH₂), 26,76, 25^13

f) Hacemischea^Er^thro-9-O_A4

Bine Lösung von racemischem Brythro-4-X2-aniino-6-chlorparin-9-yl)-3-Qietho2:y-0,0-isopropylidenbutan-1,2-diol (15 mg) in 1 ml 1 M Salzsäure wurde eine Stunde auf 100 ⁰G gehalten und dann im Vakuum eingedampft, erneut mit 3^1 ml Wasser eingedampft und der Rückstand in 1 ml Wasser gelöst, mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert und gekühlt, wobei man 11 mg weiße Kristalle erhielte

-45- 22.11.1983

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¹³G IWR (DUISO-D₆): ppm 153,91 (02), 138,44 (08), 79,98 (GH-OGH₃), 71,47 (GHOH), 62,84 (GH₂OH), 58,(37 (OGH₃), 43,21 ()

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen. Der Begriff "Wirkstoff¹¹ bedeutet irgendeine Verbindung nach der Erfindung oder deren Salz.

Tabletten

Jede Tablette enthielt:

Wirkstoff 20,0 mg

Maisstärke 25,0 mg

Lactose . 190,0 mg

Gelatine . 1,5 ag

Talkum . 12,0 mg

Magnesiumstearat 1,5

Ό 250,0 mg

Suppositorien

Jedes "Suppositorium enthielt:

Wirkstoff 20,0 mg

Ascorbylpalmitat 1,0 mg Suppositorienbase '

(Imhausen H oder Witepsol^H auf 2000,0 mg

-46- 22.11.1983

62 635/12/39

Sirup

30,0	S
50,0	S
0,1	S
0,01	S
0,01	S
0,025	g
0,015	g
100,0	C O

Wirkstoff 0,200 g

Flüssige Glucose Rohrzucker

Ascorbinsäure Uatriumpyrosulfit Dinatriumedetat Orangenessenz Zugelassener Farbstoff Gereinigtes Wasser auf

In.-j ekt ionsl S a ung

Wirkstoff 3,000 mg\

Uatriumpyrosulfit 0,500 mg

Dinatriumedetat . 0,100 mg·;

Natriumchlorid 8,500 cig

Steriles Viasser für Injektion auf 1,00 ml

Sublingaaltabletten

Wirkstoff 5,0 mg

Lactose . 85,0 mg

Talkum 5,0 mg

Agar 5*0

100,0 mg

Gelee

Wirkstoff 1,0 g

Methocel® 4,0

-47- 22.11.1983

62 635/12/39

Methylparaoxybenzoat .0,12 g

Prop^lparao^benzoat 0,05 g

Natriumhydroxid und

Chlorwasserstoffsäure bis pH 6,7

Destilliertes Y/asser auf 100,0 ml

Wirkstoff , 1,0 g

Getyltriseth/ylaminoniumbrociid 0,6 g

Stearylalkohol . 2,25 g

Getanol ' 6,75 g

Flüssiges Paraffin. 17,0 g

Glycerin 12,0 g Salzsäure bis pH 6,5

Destilliertes Wasser aus 100,0 g

Salbe II

Wirkstoff 3,0 g

Polyäthylenglcol 1500 50,0 g

Polyäthylenglycol 4000 15,0 g

Propylenglycol auf 100,0 g

Salbe III

Wirkstoff ' 3,0 g

Sorbitanmonooleat . 5,0 g

Vaseline auf 100,0 g

Salbe IY

Wirkstoff 5,0 g

Lanolin ' , 20,0 g

22.11	.1983	g
62 635/12/39	S
4,0	S
2,0	S
4,0
5,0

Span® 40

Flüssiges Paraffin

Propylenglycol

Salzsäure bis pH 6,5 bis 8

Sterilea Wasser auf 100,0 g

Salbe 1

Wirkstoff 5,0 g

Lanolin 20,0 g

Tween^60 4,0 g

Span ^40 2,0 g

Flüssiges Paraffin 4,0 g

Propylenglycol 5,0 g

Borsäure 2,0 g Natriumhydroxid bis pH. 6,5, bis 8

Steriles Wasser auf 100,0 g

Augentropfen 1

Wirkstoff . -

Dinatriumedetat

Natriumchlorid bis zur Isotonie Salzsäure bis pH 6,5 bis 8 Methocel® 65 HG 4000 Steriles Wasser auf

Augentropfen II

Wirkstoff 0,3 g

Dinatriumedetat 0,10 g iJatriumchlorid bis zur Isotonie Salzsäure bis pH 6,5.bis 8

Metjaocel® 65 HG 4000 0,65 g

Steriles Wasser auf 100,0 ^

0,1	S
0,10	S
0,65	S
100,00	ml

-49- 22.11.1983

62 635/12/39

Augentropfen III

Wirkstoff

Arlat on. ^—' Cetanol

Stearinsäure <

Paraffinöl Propylenglycol GIy cerin Methyl-p-hydroxybenzoat Propyl-p-hydroxybenzoat Natriumhydroxid

Salzsäure 2 M bis pH 8,0 (Wasserphase)

Destilliertes Wasser auf

0,2	S
0,1	S
0,1	S
0,65	g
100,0	ml

Wirkstoff Dinatriumedetat natriumchlorid bis zur Isotonie Borsäure

Methocel® 65 HG 4000 steriles Wasser auf

Augenaalbe I

Wirkstoff 3,0

Paraffinöl , 19,0

Vaseline 78,0

Greine

3,0	S	g	g
4,0	S
2,0	S-
2,0	S
2,0	S
2,0	g
1.5	g
• 0,06	g .
0,03	g
0,002
100,0

Gelee

Wirkstoff Methocel

Glycerin

Methyl-p-hydrosybenzoat Propyl-p-hydrozybenzoat Ifetr iumhydroxid Salzsäure 2 M bis pH 8,0 Destilliertes Wasser auf

Tabletten

Jede Tablette enthielt:

Wirkstoff"

Stärke

Lactose

Polyvinylpyrrolidon Magnes iumst earat

22.11,1983 62 635/12/39

3,0 g

2,45 g

10,0 . g

0,10 g

0,06 g

0,03 g

0,002 g

100,0 g

1	00,	0	mg
	60,	0	mg
1	90,	0	mg
	5.	0	mg
	5,	0	nie;

360,0 mg

Claims (7)

Erfindungsanspruch.

1. Verfahren zur Herstellung von Guaninderivaten der'allgemeinen Formel

₉ - C - CH - GH₀OH

2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Äusgangsverb.indungen verwendet, worin Ro eine Hydroxylgruppe bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe bedeutet und R₂ elo. Fluoratom, eine Methoxygruppe oder Methylthiogruppe bedeutet, wobei, wenn R₁ ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe bedeutet, R₀ auch ein Fluoratom oder eine Methoxygruppe ist.

-56- 22.11.1983

- . 62 635/12/39

2 / \ ι ZG

R₁ R₂ R₅

eine Substitution vornimmt und anschließend eventuell vorhandene Schutzgruppen entfernt, wobei in dieser Formel R^, R₀, R₁- und R^- die obige Bedeutung haben, Hal ein Fluoratom, Chloratom, Bromatofn oder Jodatom· bedeutet, R₁Q eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, wobei, -Nanu R₁₈ eine Aminogruppe ist, die Aminogruppe in eine Hydroxylfunktion umgewandelt wird,

gegebenenfalls die nach einer der Methoden A bis D erhaltene Base in ein pharmazeutisch vertragliches Salz oder ein erhaltenes. Salz in deren Base oder ein anderes pharmazeutisch verträgliches Salz überführt und gegebenenfalls ein nach A bis D erhaltenes Isomerengeniisch in reine enantiomere Isomeren auftrennt.

² /\ ²

² W I ² Β..« Rp Ro

worin R- ein Wasserstoffatom bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Methoxygruppe oder eine Methylthiogruppe, bedeutet und Ro ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Mercaptogruppe bedeutet, wobei, menn R* ein Wasserstoffatom.ist, Rp eine Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet und, wenn R- eine Hydroxylgruppe bedeutet, R^ eine Fluoratom, eine Methoxygruppe oder Methylthiogruppe bedeutet und wobei ferner R-. auch eine Methoxygruppe oder ein Fluoratom sein kann, wenn Rp eine Methoxygruppe oder ein Pluoratom ist, und der physiologisch verträglichen Salze oder optischen Isomeren derselben, gekennzeichnet dadurch, daß man A. eine azyklische Seitenkette der allgemeinen Formel

X - CH₀ -C-CH- CH₀OR^

Ό Ό Ό

R₁ R₂ R₅ ,

in der N-9-Stellung eines Guaninderivates der allgemeinen Formel · .

-52- 22,11.1983

62 635/12/39

aiikondensiert und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt, wobei in diesen Formeln' 5L und.R₂ die obige Bedeutung haben, X Chlor, Brom, Jod oder die Gruppe OSOpR-iQ bedeutet, worin R₁₀ eine Alkylgruppe mit 1 bis.8 Kohlenstoffatomen, eine fluorierte Alk;ylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Alkylarylrest oder ein Arylrest ist, Y ein Wasserstoffatom oder ein quaternäres Ammoniumion bedeutet, R , R- entsprechend der obigen Definition oder OR,- oder SR,- be— deutet ₃,. worin Rr ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylschutzgruppe ist, R^ und OR/- gegebenenfalls zusammen ein Epozid bilden können, wenn R- OH ist, oder Rr- und ORg gegebenenfalls ein zyklisches Derivat, wie einen Carbonatester, einen Carbonatthioester oder die entsprechenden zyklischen Orthosäurederivate oder zyklischen Verbindungen vom Acetaltyp, bilden können, R„ eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, Bromatom, Jodatom, eine Thiolgruppe, Thioäthergruppe, die Gruppe SO₂R₁Q, worin R^₀ wie oben definiert ist, oder ein Sauerstoffderivat OR-2 bedeutet, worin R^₂ eine Alkylgruppe, Alkylarylgruppe, substituierte SiIy!gruppe, Phosphoryldiestergruppe, Phosphinothioylgruppe oder die Gruppe SP₂R-J₀ ist, worin R^₀ wie oben definiert ist, R_Q und R^ gleich oder verschieden sind und R.,, wenn R^ ein Wasseratoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist, bedeuten, oder

22.11.1983 β^ 635/12/39

/"Λ

Β1, in einer Verbindung der allgemeinen Formel

H-G-CH- GH₀OS

2^W"6

Gruppen substituiert und anschließend eventuelle Schutzgruppen entfernt, wobei in dieser Formel Rg, R_g und Rq wie oben definiert sind, R₁-, R₁, Jod oder OSOpR₁Q bedeutet, R₁, R₂, Jod oder OSO₂R₁₀ bedeutet, R.,£- Ro-, Jod oder 03O₀R.,_n bedeutet und R. ,'R₀, R₀ und

11? _? ί IU \³ d^J j>

R_iO wie oben definiert sind, oder

B2. die Estergruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel

GH₂-G- GH

zu einem Alkohol reduziert und anschließend eventuell vorhandene Schutzgruppen entfernt, wobei in dieser Formel R₁, R₂, R₅₅ R^, Rg, Rg und R_1Q wie oben definiert sind, oder

-54- 22.11.1983

62 635/12/39

G1. eine Verbindung der allgemeinen Formel

/Λ I ^{ά b}

einem. Ringschluß .unterzieht und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt, wobei in dieser Formel R.., Rp, Rc und. Rg wie oben definiert sind, Z IHp oder eine Alkoxy gruppe bedeutet und R^ IiH₂ oder ein Guanidinrest bedeutet, oder

G2, eine Verbindung der allgemeinen Formel

R.

rV

17

CH₀ - C - CH -

² s\ \

R₁ R₂ R₅

einem Ringschluß untersieht und anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt, wobei in dieser Formel· Ru , R₂, Rj- und Rg wie oben definiert sind und R^γ eine ITIt ro so-, H it ro—, Amino-, Formamid- oder Amino ort hoestergruppe bedeutet, oder '

D. in dem Pyrimidinring einer Verbindung der allgemeinen Formel

-55- 22.11.1983

62 635/12/39

Hal

GH₀ - G - GH - CH₀OR

3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, worin R. und R₂ Wasserstoffatome sind.und R^ eine Mercaptogruppe bedeutet«

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet_? in denen R. ein Wasserst off atom, Rp ein Flnoratom. und R~ eine
Hydroxylgruppe bedeutet <,

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R^ ein Wasserstoffatom, Rp eine Methoxygruppe und R-, eine
Hydroxylgruppe bedeutet. -.

6* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß . man Ausgangsverbindungen verwendet,; in denen R.. und R₂ Hethozygruppen bedeuten und R^ ein Wasserstoffatom ist.

7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Aasgangsverbindungen verwendet, in denen R^ und R₂. Methosygruppen bedeuten und R^ eine Hydroxylgruppe ist. r