JPS59501112A - グアニンの新規誘導体１ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 グアニンの新規誘導体１ 発明の分野 本発明はグアニンの新規誘導体、それらの製法、新規薬学的組成物および、普通 の感染および新生物疾患、すなわち癌、の両方を含めて動物またはヒト宿主に種 々の疾患をひき起しうるヘルペスウィルス感染のようなウィルス感染の治療にお ける前記化合物の使用に関する。

発明の背景 身体機能に及ぼすウィルスの影響は細胞および細胞下レベルで生ずる変化の最終 結果である。細胞しくルでの病原性変化はウィルスと宿主の異なる組み合せに応 じ異なる。ある種のウィルスはある種の細胞の一般的破壊（殺害）をひき起すが 、他のものは細胞を新生物状態に変換させうる。

重要な普通のウィルス感染はヘルメス皮膚炎（口唇匍行疹を含む）、ヘルペス角 膜炎、陰部庖疹、帯状庖疹、ベル２ス脳炎、感染性単核症およびそのすべてがヘ ルはスウィルス群に属するウィルスにょシ惹起されるサイトメガロウィルス感染 である。他の重要なウィルス性疾患はそれぞれインフルエンザＡ型およびＢ型ウ ィルスにょ多惹起されるインフルエンザＡ型およびインフルエンザＢ型である。

もう一つの重要々普通の゛ウィルス性疾患はウィルス性肝炎であシそして特にＢ 型肝炎ウィルス感染が広く蔓延している。有効でかつ選択的な抗ウィルス剤はこ れら疾患のみならずウィルスによりひき起される他の疾患の治療に要求される。

ＤＮＡ型およびＲＮＡ型の幾つかの異なるウィルスが動物に腫瘍を惹起すること が示された。発癌性化学物質の作用は動物における潜伏した腫瘍ウィルスの活性 化を来しうる。腫瘍ウィルスがヒトの腫瘍中に包含てれることはありうる。今日 知られた最もありそうガヒトの症例は白血病、肉腫、乳癌、パーキラ）　ＩＪン パ腫、鼻咽頭癌および、ＲＮＡ　腫瘍ウィルスおよびヘルズスウイルスが指摘さ れる頚癌である。このことは発癌性ウィルスおよびそれらの機能の選択的抑制剤 についての探求を癌治療のための努力における重要な企画となしている。

従来技術 （１物９−　（４−ヒドロキシブチル）−グアニンはＣｈｅｍ、　Ｐｂａｒｍ、 　Ｂｕｌｌ、第１７巻、第１２６８〜１２７０頁（１９６９年）およびＡｇｒ、 　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、第６７巻、第２０３７〜２０４３頁（１９７６年）に 公開されている。しかしながら、この化合物については何ら抗ウィルス作用また は他の薬理学的作用は記載されていない。

米国特許第４，１９９，５７４号明細書には式を有する広い種類の置換プリンが 記載されている、ここで上式中Ｘは酸素または硫黄であシ、Ｒ１は水素、ハロゲ ン、ヒドロキシ、アルコキシ、アジド、チオ、アルキルチオ、アミン、アルキル アミノ、またはジアルキルアミノであシ、Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキルチオ 、アシルアミノ、アミノまたはアジドであり　ＩＮは水素、直鎖または分枝状ｔ たは環状アルキル、ヒドロキシアノにキル、ベンジルオキシアルキル、またはフ ェニルであり、Ｒ４は水素、ヒドロキシまたはアルキルであり　Ｒ５は水素、ヒ ドロキシ、アミノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ベンジルオキシ、ベンゾイ ルオキシ、ベンゾイルオキシメチル、スルファモイルオキシ、ホスペードカルボ キシプロピオニルオキシ、１〜８個の炭素原子を有する直−鎖状または環状アシ ルオキシ例えばアセトキシまたは大冊（１）−Ｚ（ここで２は場合により１個ま たはそれ以上のスルホニル、アミノ、カルバモイルまたはハロゲ′ンによって置 換されていてよいアルキル１．アリールまたはアラルキルである）を有する置換 カルバモイル基であり−Ｒ６は水素またはアルキルである、但しＸが酸素であυ そしてＲ２、Ｒ６、Ｒ４およびＲ６が水素である場合はＲ１はＲ５が水素または ヒドロキシである場合はアミンまたはメチルアミンではないものとする。これら 化合物は種々の種類のＤＮＡおよびＲＮＡウィルスに対し抗ウィルス作用を有す ると主張されている。９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンおよび２ −アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）アデニンが特に活性な化合物 の例として記述されている。

発明の開示 本発明は式 （式中Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素、フルオロ、メトキシ捷たはメチルチオで ありそしてＲ３は水素、ヒドロキシまたはノルカプトである、但しＲ３が水素で ある場合はＲ２はノドキシまたはメチルチオであシそしてＲ３がヒドロキシであ る場合はＲ２はフルオロ、メトキシ捷たはメチルチオであるものとし、そしてざ らにＲ２がメトキシ捷たはフルオロである場合はＲ１もまたメトキシまたはフル オロであｐうるものとする）を有する新規抗ウイルス性化合物およびその生理学 的に受容しつる塩または光学異性体に関する。

かかる化合物は抗ウィルス作用を働かせそしてウィルスの発癌性機能およ゛び増 殖を含めある種のウィルス機能を抑制することが見出された。

従って本発明はウィルス性疾患の治療的および／または予防的処置において有用 であシそしてウィルスによシ惹起された癌の治療的および／ｆたは予防的−処置 に有用であシうる化合物、およびその生理学的に受容しうる塩を提供するもので ある。

その副作用が受容しうるものである有効な選択的抗ウィルス剤は撲滅すべきウィ ルスの特異的なウィルス機能に対し選択的な抑制作用を有するべきである。それ ゆえ、ウィルス機能に選択的な抑制作用を及ぼすがしがし宿主細胞の機能には無 視しうる抑制作用しが及はさない抗ウィルス剤を使用してウィルス感染を撲滅す る新規な方法を提供することが本発明の目的の−っである。

本発明はまた抗ウィルス剤を含有する新規な薬学的組成物にも関する。

本発明は広く動物および人間のウィルス感染を撲滅するための新規な方法、およ びかがる治療で使用される化合物に関するが、ヘルペスウィルス感染の治療に特 に有用であろう。

本発明の化合物にとって特に重要な使用領域はヘルはスウィル・ス感染の治療に おいてである。ヘルハスウィルスのうち単純庖疹１型および２型、水痘（帯状庖 疹）、感染性単核症を惹起するウィルス（す々ゎちエプスタイン−パール（、Ｅ ｐｓｔｅコｎ−Ｂａｒｒ　）ウィルス）およびサイトメガロウィルスがあげられ る。ヘルはスウィルスにょシ惹起される重要な疾患はヘルズス皮膚炎（口唇匍行 疹を含む）、陰部庖疹、ヘルＲス角膜炎、ヘルグス脳炎および帯状庖疹である。

本発明化合物によってもう−っのありうる使用領域は特にウィルスにより惹起さ れる癌お゛よび腫瘍の治療においてである。この効果は種々の方法、すなわちウ ィルス感染した細胞が新生物状態に変換するのを抑制することにより、変換した 細胞から他の正常な細胞にウィルスが拡大するのを抑制することによりおよびウ ィルスにより変換された細胞の生長を停止させることにより得られうる。

本発明化合物のもう一つの使用領域は変換された細胞中にチミジンキナーゼ様の 特異的なヘルはスウイルス酵素が存在することによるこれら変換された細胞の抑 制にある。

癌化学療法に関する本発明化合物のあシうる使用領域は白血病、バーキットリン パ腫およびホジキン氏病を含むリンノミ腫、肉腫、乳癌、鼻咽頭癌およびウィル スが指摘される頚癌の治療である。癌化学療法に関し本発明化合物の他のありう る使用領域は多発性骨髄腫および肺（および気管支）、胃、肝臓、結腸、膀胱、 唇、骨、腎臓、卵巣、前立腺、膵臓、皮膚（黒色腫）、直腸、唾液腺、口、食道 、罹丸、脳（および頭蓋髄膜）、甲状腺、胆のう（および胆管）、鼻、喉頭、結 合組織、陰茎、外陰、腟、子宮体および舌の癌の治療である。

本発明はさらに下記のことを提供するものである、すなわち Ａ１人間を含む動物においてウィルスによシ惹起された疾患を治療するにあたり 、かくの如く感染した動物に式Ｉの化合物またはその生理学的に受容しうる塩の 治療上有効な量を投与することからなる方法。

Ｂ９人間を含む動物においてウィルス特にヘルススウイルスの増殖を抑制するに あたり、かかる処置を必要とする動物に式Ｉの化合物またはその生理学的に受容 しうる塩を前記増殖を抑制するに充分な量を投与することからなる方法。

Ｃ１人間を含む動物においてウィルス性機能を表示する細胞の生育を抑制するこ とによりウィルスにより誘発された新生物性疾患を治療するにあたり、かくの如 く感染した動物に式Ｉの化合物またはその生理学的に受容しうる塩の治療上有効 な量を投与することを特徴とする方法。

Ｄ１人間を含む動物においてウィルスにより変換された細胞の生育を抑制するに あたり、かかる処置を必要とする動物に式Ｉの化合物捷たはその生理学的に受容 しうる塩を前記生育を抑制するに充分な量投与することを特徴とする方法。

Ｅ１人間を含む動物において腫瘍ウィルスの増殖を抑制することによシウィルス に誘発された新生物性疾患を治療するにあたち、かかる治療を必要とする動物に 式Ｉの化合物またはその生理学的に受容しうる塩をかかる増殖を抑制するに充分 な危投与することを特徴とする方法。

Ｆ０人間を含む動物において新生物、性疾患を治療するにあたシ、動物に式ｌの 化合物またはその生理学的に受容しうる塩の治療上有効々量を投与することを特 徴とする方法。

本発明はまた式Ｉの化合物またはその生理学的に受容しうる塩の、前記した方法 Ａ、Ｂ−Ｃ，Ｄ、　ＫおよびＦの各項における使用にも関する。

先に述べたように本発明の化合物はその生理学的に受容しうる壌および光学異性 体を含めて式（式中Ｒ１は水素であシ、Ｒ２は水素、フルオロ、メトキシまたは メチルチオでありそしてＲ３は水素、ヒドロキシまたはメルカプトである、但し Ｒ３が水素である場合はＲ２はメトキシまたはメチルチオで６ＤそしてＲ３がヒ ドロキシである場合はＲ２はフルオロ、ノドキシまたはメチルチオであるものと し、そしてさらにＲ２がメトキシまたはフルオロである場合はＲ１もまたメトキ シまたはフルオロであシうるものとする）を有する。

本発明による前記化合物の好ましい小群をあげれば次のとおυである。

（１）　Ｒ３が水素およびヒドロキシから選ばれ、Ｒ１が水素、弗素およびメト キシから選ばれそしてＲ２は弗素、メトキシおよびメチルチオから選ばれる化合 物、但しＲ１が水素であシそしてＲ２が弗素である場合はＲ３はヒドロキシであ シそしてＲ１が弗素またはメトキシである場合はＲ２もまた弗素またはメトキシ であるものとする、または（ＩＩ）　Ｒ３が水素であ５．Ｒ＋が水素、弗素およ びメトキシから選ばれそしてＲ２が水素、弗素、メトキシおよびメチルチオから 選ばれる化合物、但しＲ１が弗素またはメトキシである場合はＲ２もまた弗素ま たはメトキシであるものとする、または （ＩＩｒ）Ｒ１およびＲ２が同一または相異なっておシそして水素および弗素か ら選ばれ、そして亀が水素およびヒドロキシから選ばれる化合物、但しＲ１が水 素でありそしてＲ２が弗素である場合はＲ３はヒドロキシであるものとする、ま たは （転）　Ｒ１が水素および弗素から選ばれ、Ｒ２が水素、弗素、メトキシおよび メチルチオから選ばれそしてＲ３が水素およびヒドロキシから選ばれる化合物、 但しＲ１が水素であシそしてＲ２が弗素である場合はＲ３はヒドロキシであシそ してさらにＲ１が弗素である場合はＲ２は弗素またはメトキシであるものとする 、または （■）Ｒ１が水素、弗素およびメトキシから選ばれ、Ｒ２が水素、弗素、メトキ シおよびメチルチオから選ばれそしてＲ３が水素およびヒドロキシから選ばれる 化合物、但しＲ１が水素でありそして助が弗素である場合はＲ３はヒドロキシで あシそしてＲ１が弗素またはメトキシである場合はＲ２もまた弗素またはメトキ シであるものとする、または（至）　Ｒ１が水素および弗素から選ばれ、Ｒ２が 水素、弗素、メトキシおよびメチル′チオから選ばれそしてＲ３が水素およびメ ルカプトから選ばれる化合物、但しＲ１およびＲ２が両方共水素である場合は現 はメルカプトであシ、そしてＲ１が弗素である場合はＲ２は弗素まだはメトキシ であるものとする、または （イ）　亀が水素およびメルカプトから選ばれ、Ｒ１が水素、弗素およびメトキ シから選ばれそしてＲ２が水素、弗素、メトキシおよびメチルチオから選ばれる 化合物、但しＲ１が水素でありそしてＲ２が水素および弗素である場合はＲ５は メルカプトであシそしてＲ１が弗素またはメトキシである場合はＲ２もまた弗素 またはメトキシであるものとする、または （至）　Ｒ１およびＲ２が同一または相異なシておりそして水素および弗素から 選ばれそしてＲ３が水素、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる化合物、但 しＲ１およびＲ２が両方共水素である場合はＲ６はメルカプトでありそしてＲ１ が水素でありそしてＲ２が弗素である場合はＲ３はヒドロキシまたはメルカプト から選ばれるものとする、捷たは （財）　Ｒ１およびＲ２が同一または相異なりておりそして水素、弗素およびメ トキシから選ばれそしてＲ３が水素、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる 化合物、但しＲ１およびＲ２が両方共水素である場合はＲ３はメルカプトである ものとする、または （Ｘ）　Ｒ＋が水素であり、Ｒ２が水素、メトキシおよびメチルチオから選ばれ そしてＲ３が水素、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる化合物、但しＲ１ およびＲ２が両方共水素である場合はＲ５はメルカプトであるものとする、また は （ＸＤ４＋が水素であシ、Ｒ２が水素、弗素、メトキシおよびメチルチオから選 ばれそしてＲ３が水素、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる化合物、但し Ｒ２が弗素である場合はＲ３はヒドロキシおよびメルカプトから選ばれそしてＲ １およびＲ２が両方共水素である場合はＲ６はメルカプトであるものとする、ま たは （ハ）　Ｒ１が水素であシ、Ｒ２が水素および弗素から選ばれそしてＲ３が水素 、ヒドロキシおよびメルカプトから選ばれる化合物、但しＲ２が水素である場合 はＲ３１”ｔメルカプトであｐそしてＲ２が弗素である場合はＲ３はヒドロキシ およびメルカプトから選ばれるものとする、または（Ｊ）　Ｒ１が水素であシ、 Ｒ２が水素、弗素、メトキシおよびメチルチオから選ばれそしてＲ５が水素、ヒ ドロキシおよびメルカプトから選ばれる化合物、但しＲ２が水素またはヒドロキ シである場合はＲ６はメルカプトでありそしてＲ２が弗素である場合はＲ３はヒ ドロキシおよびメルカプトから選ばれるものとする。

前記の基Ｒ１、Ｒ２および町についての定義における但し書きは、その塩および 光学異性体を含めて下記の詳細々化合物が本発明の一部分を構成することを意味 する。

式■の化合物は１個または２個の不斉中心を含有する。

従って、それらはそれぞれ２種または４種の光学形態で存在し、そしてかかる形 態すべてのみならずジアステレオマー異性体は本発明のもう一つの局面を構成す るもの本発明の化合物は本発明のもう一つの局面を構成する下記方法Ａ〜Ｄの１ 種により得られうる。

Ａ、官能基が場合によシ保護されていてもよい非環式側鎖をグアニン誘導体のＮ −９位に縮合させ、続いて１種またはそれ以上の化学反応により保護基を除去す る。

（上式中Ｒ１およびＲ２は前記した意味を有し、Ｘは塩素、臭素、沃素のような 基または基０８Ｏ２Ｒ１Ｏ（ここでＲｌｏは１〜８個の炭素原子を含有するアル キル、１〜８個の炭素原子を含有する弗素化アルキル例えばトリフルオロメチル 、アルキルアリール例えばベンジルまたはアリールである）である。Ｙは水素ま たは例えばテトラブチルアンモニウムのような四級アンモニウムイオンである。

Ｒ５は前記定義のＲ３であるか、・またはＯＲ６または５Ｒ６（ここでＲ６は水 素であるが脣たはその広い種類が当業者に知られておシそして例えば「Ｐｒｏｔ ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｊｓｔｒｙ　Ｊ　 （ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ　）著、ウィリー （Ｗｉｌｅｙ　）出版、１９８１年）、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄａｒ　Ｏｒｇａ ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍ１ｅｊフーベンーワイル（Ｔ（ｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙ ｌ　）著、第Ｖ１．／Ｉｂ巻、またはｒ　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｊｖｅ　Ｏｒｇ ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　（ディー・エッチ・アール・バートン（Ｄ 、Ｈ，Ｒ，Ｂａｒｔｏｎ　）およびダブリュー・ティー・オリス（Ｗ、Ｄ、　０ １ｌｉｓ　）編、１９７９年）、第１巻、第６２６〜６２９頁に記載されている ヒドロキシル保護基である）である。

Ｒ６のいくつかの適当な例はアセチルまたはベンゾイルのようなアシル基、アル コキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル基、例えば第６ブチルジメチ ルシリルのようなシリル基、ベンジルおよびトリアリールメチルのようなアルキ ルアリールまたは５Ｏ２Ｒ１Ｏ（ここでＲｈ。

は前記定義のとおシである）である。

Ｒ５およびＯＲ６はＲ３がＯＨである場合は一緒になってエポキサイドを形成で きそしてＲ５およびＯＲ６はさらに例えばカーボネートエステル、カーホネート チオエステル捷たは相当するオルト酸環状誘導体または環状アセタール型化合物 のような環状誘導体を形成することもできる。

Ｒ７ハヒドロキシル、塩素、臭素、沃素、チオール、チオエーテル、５Ｏ２Ｒ１ ０（ここでＲｈｏは前記定義のとおシである）、または酸素誘導体０Ｒ１２〔こ こでＲｈ２はアルキルであるか、ベンジルのようなアルキルアリールであるか、 置換シリルであるか、ホスホリルジエステルであるかホスフィノチオイルである か、または５ｏ２ａ＋ａ（ここでＲ１゜は前記定義のとおシである）である〕で ある。Ｒ８およびＲ９は同一またけ相異なりでおりそしてＲ１１（ここでＲ１１ は水素であるかまたは当業者に知られておりそして例えば［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　（ティー・ ダブリュー・グリーン著、ウィリー出版、１９８１年）、ｒ　ＭｅｔｈｏｄｅＨ ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｒｒ　Ｃｈｅｍｊｅ　Ｊツーにンーワイル著、第 ＸＩ／１巻、第１００５頁以下、またはｒ　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉ　ＶｅＯｒ ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｊ　（ティー・エッチ・ツー／Ｌ／　・バー トンおよびダブリュー・ティー・オリス編、１９７９年）、第２巻、第４９〜５ ２頁に記載されているアミン保護基である）である。Ｒ１１のいくつかの例はア シル基、アルコキシカルボニル捷たはアリールオキシカルボニル基またはシリル 基である。

縮合は例えばジメチルホルムアミド、エタノール、アセトニトリルまたはジクロ ロメタンのような有機溶媒中例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下（ＹがＨ である場合）に０℃〜１００℃で１時間〜３日間実施するのが好ましい。

縮合後、化合物を例えば酢酸、水中の塩酸（１〜６５％）、水中の水酸化ナトリ ウム（１〜２０％）、水またはメタノール中のアンモニア（１〜２５％）のよう な酸または塩基を用い０〜１００℃で１〜２４時間加水分解するか、苔たけ例え ばエタノールまたけりメチルホルムアミドのような有機溶媒中金属触媒上水素ガ スを用い０１〜５　ＭＰａの圧力の下１〜２４時間水素添加する。

Ｂ１．グ′アニンのＮ−９位誘導体化された炭素原子４個の側鎖での置換反応に よる。

上式中Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は前記定義のとおｐである。

Ｒ１５はＲ１、沃素または０８０２Ｒ１０であり、Ｒ１４はＲ２、沃素または０ ８０２Ｒ１０であり、Ｒ１５はＲ３、沃素捷たは０８Ｏ２Ｒ１０でありここでＲ １、Ｒ２、Ｒ３およびＲｈｏは前記定義のとおシである。置換反応はジノチルホ ルムアミド、エタノール、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような有機溶 媒中０℃〜１００℃の温度で１〜２４時間遂行されそして置換試薬は弗化水素、 メタノール、メタンチオール、水、アンモニアまたは硫化水素またはそれらのそ １しぞれのイオンまたはイオン対であろう。

Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素でない場合は続く反応工程においてＲ８およびＲ９ は方法Ａによシ除去される。

Ｂ２．エステル基のアルコールへの還元による。

（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲｌｏは前記定義のとおりで ある）還元は水素ガスまたはその場で発生された水素を用い触媒としての金属を 使用してまたは有機溶媒中水素化物還元剤を用いて遂行されうる。

Ｃ１，置換イミダゾール誘導体をグアニン塩基にピリミジン閉環させる。

（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６Ｆｉ前記定義のとおシであり、ＺはＮＨ２− ｉたはアルコキシであるすなわちＣＯＺはアミドまたけエステル基でちゃそして Ｒ＋６はＮＨ２またはグアニジンである）閉環はその原理が例えばｒ　ＣＯｍｐ ｒｅｈｅｎθｉｖｅｏｒｇａｎｉｃ　（：ｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｊ第５［１５〜５ ０８頁（１９７９年、第４巻、ティー・エッチ・アール・バートンおよびダブリ ュー・ディー・オリス編）に記載されている既知方法にＩり遂行されうる。

閉環は有機溶媒中５０℃〜２５０℃の温度で例えばグアニジンのような試薬を添 加してまたけ添加せずして遂行゛される。Ｒ６がＨでなくそしてＲ５がＲ３でな い場合は、側鎖保護基は続く反応工程において方法Ａによυ除去される。

Ｃ２，置換ピリミジン誘導体のグアニン塩基へのイミダゾール閉環。

（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前記定義のとおりであシそしてＲ１はニト ロソ、ニトロ、アミノまたは蟻酸アミド（−ＮＨ−ＣＨＯ）またはアミノオルト エステル（例えばの原理が例えばｒ　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｊｖｅ　Ｏｒｇａｎ ｉｃ　Ｃｈｅｍｊｓｔｒｙ　Ｊ第４９９〜５０４頁（１９７９年、第４巻、ティ ー・エッチ・アール・パートンおよびダブリュー・ディー・オリス編）に記載さ れている既知方法によυ遂行されうる。

閉環は例えば蟻酸、ホルムアミド、オルト蟻酸エステルのような有機溶媒中５０ 〜２５０℃の温度でＡ時間〜１０時間遂行されうる。Ｒ１７がニトロソまたはニ トロである場合は、これらの基ははじめに既知方法によジアミノ基に還元されね ばならない。Ｒ６がＨでなくそしてＲ５がＲ３でない場合は、側−保護基は続く 反応工程において方法Ａにより除去される。

Ｄ、プリンのピリミジン環において置換してグアニン環を形成。

（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＨａｄは前記した意味を有しそしてＲ＋ａ はヒドロキシルオたはアミンである）ハロゲン原子をメタノールのよう々有機溶 媒中常圧〜加圧下に室温〜１００℃で１〜２５時間アンモニアで置換するかまた はアシドイオン続いて既知方法で水素添加することにより置換する。Ｒｌｓがア ミンである場合そのアミノ基は酢酸のようが溶媒中０℃〜５０℃で１〜２４時間 亜硝酸塩を用いて選択的にジアゾ化することにより、または水中でｐＨ６〜９で １〜４８時間アデノシンデアミナーゼを用いて酵素的にヒドロキシル機能に置換 されうる。Ｒ６が水素ではなくそしてＲ５がＲ６でない場合は、側鎖保護基は続 く反応工程で方法Ａにより除去される。

前記方法Ａ〜Ｄが用いられてジアステレオマーおよび光学異性体の混合物を生成 するか、才たは適当な場合は単一のジアステレオマーまたは単一の光学異性体を 生じうる。さらに加えて単一の光学異性体は光学的混合物から自体知られた方法 により取得されうる。

前記方法Ａ　−Ｄにおける出発物質は既知化合物であるかまたは当業者に知られ た方法によシ調製されうる。

れた方法によシ調製される。塩は新規化合物でありそして本発明のもう一つの局 面を構成する。金属塩は金属水酸化物を本発明化合物で処理することによ！ｌｌ 調製されうる。この方法で調製されうる金属塩の例はＬｉ、ＮａおよびＫを含有 する塩である。よシ浴解度の低い金属塩はより溶解度の高い塩の溶液から適当な 金属化合物を添加することによシ沈殿されうる。酸塩は本発明の化合物をＨＣｔ 、ＨＢｒ、　Ｈ２ＳＯ４、または有機スルホン酸のような酸で処理することによ り調製きれうる。

薬学的組成物 本発明の化合物の薬学的組成物は本発明のもう一つの局面を構成する。

臨床上の実施においては本発明の化合物は局所的または全身的に、投与されうる 。これらは通常固体、半固体重たは液体希釈剤でありうる薬学的に受容しうる担 体または摂取しうるカプセルと一緒の、もとの化合物の形態寸たけ場合によシそ の薬学的に受容しうる塩の形態の活性成分を包含する薬学的組成物の形態で注射 または吸入により局所的に、経口によりまたは鼻内に投与されようし、そしてか かる組成物は本発明のもう一つの局面を構成する。化合物はまた担体物質を用い ずして使用することもできる。薬学的組成物の例としては錠剤、点鼻剤、点眼剤 のような滴剤、軟膏、ゼＩＪ−、クリームのような局所適用のための製剤および 懸濁液、吸入用エーロゾル、鼻スプレー、リポソーム等があ゛げられうる。通常 活性物質はその組成物の００１〜？９、捷たけ０１〜９９重量φ、例えば注射用 に意図された組成物では０．５〜２０％そして経口投与が意図された組成物では ０１〜５０％からなるであろう。

組成物は薬量単位形態であるのが好ましい。さらに、それらは滅菌された形態で 提供されるのが好ましい。

本発明の化合物を含有する経口投与のための投薬量単位の形態をした薬学的組成 物を調製するには、活性成分を固形の、粉状の担体、例えば乳糖、蔗糖、ソルヒ ト−ル、マンニトール、バレイショ殿粉、コーンスターチ、アミロはクチンのよ うな殿粉、ラミナリア末捷たはミカン類果肉末、セルロース誘導体またはゼラチ ンと混合しうるしそして１だステアリン酸マグネシウム捷たはカルシウム捷たは カーボワックス（登録商標）−または他のポリエチレングリコールワックスのよ う々潤滑剤をも含有できそして圧縮して錠剤捷たは糖衣錠用の核を形成しうる。

糖衣錠が要求される場合は、核を例えばアラビアゴム、タルクおよび／甘たけ二 酸化チタンを含有しうる濃厚糖溶液で被覆するか、あるいは代りに容易に揮発す る有機溶媒捷たは有機溶媒の混合物中に溶解した膜形成剤で被覆しうる。これら の被覆に、例えば、活性化合物の異なる含量間を区別するために染料が添加され うる。ゼラチンおよび、例えば、グリセリンおよび可塑剤からなる軟質ゼラチン カプセルまたは同様の密閉カプセルを調製するためには、活性物質をカーポワッ クスまたは例えはゴマ油、オリーブ油または落化生油のよう々適当な油と混合し うる。硬質七うチンカプセルは乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、殿粉 （例えハハレイショ殿粉、コーンスターチ捷たはアミロペクチン）、セルロース 誘導体重たはゼラチンのような固形、粉状担体と一緒に活性物質の顆粒を含有で き、そしてまた潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸をも 含有しうる。

徐々に溶解するコーティングにより分離てれた、活性な薬物の幾層かを用いるこ とによシ、徐放性錠剤が得られる。徐放性錠剤を調製するもう一つの方法は活性 薬物の薬量を異なる厚さのコーティングを有する顆粒中に分割しそしてその顆粒 を担体物質と一緒に錠剤に圧縮することにある。活性物質はまた例えば脂肪およ びワックス物質で作られた溶解の遅い物質中に混入されることもできるまたは生 理学的に不活性な塑性物質のような不溶性物質の錠剤中に均一に分配されること もできる。

経口適用のための液体組成物はエリキシ−ル、シロップオたは懸濁液の形態、例 えば約０１〜２０重量％の活性物質、糖、およびエタノール、水、グリセリン、 プロピレングリコールおよび場合によυアロマ、ザッカリンおよび／または分散 剤としてのカルボキシメチルセルロースの混合物を含有する溶液の形態でありう る。

注射による非経口適用には組成物は望１しくは０．０５〜１０％の濃度の活性薬 物またはその生理学的に受容しうる塩の水溶液、および場合によシまた安定剤お よび／または水溶液中の緩衝物質を包含しうる。溶液の投薬量単位は好都合には アンプル中に封入されうる。

局所投与、特に皮膚、性器および口内および眼におけるヘルＲスウイルス感染の 治療には組成物は適当には溶液、軟膏、ゲル、懸濁液、クリーム等の形態である 。活性物質の情は例えば活性物質００５〜２０重量φの間を変動しうる。局所適 用のためのかかる組成物は既知方法で活性物質をインゾロパノール、グリセリン 、パラフィン、スデアリルアルコール、ポリエチレングリコール等のような既知 担体物質と混合することにより調製されうる。

薬学的に受容しうる担体はまた既知化学的吸収促進剤をも包含しうる。吸収促進 剤の例は例えばジメチルアセトアミド（米国特許第３，４７２，９３１号）、ト リクロロエタノールｉたＨＩ−ＩＪフルオロエタノール（米国特許第３，８９１ ，７５７号）、ある種のアルコールおよびそれらの混合物（英国特許第１，００ １，９４９号）である。

活性成分が投与される薬量は広範囲に変動できそして例えば感染の重さ、患者の 年令その他のようが種々の因子の如何によるであろうし、そして個々に調整され ねばなる捷い。−日当り投与されうる本発明化合物の量についてのありうる範囲 としては局所適用には約０１η〜約２０００！または釣１１Ａ９〜約２０００■ 、または好ましくは１ｍｇ〜約２０００１１ｇがあげられ、経口投与には５０１ １ｇ〜約２０００１４９ｉたは１００〜約ｉｏｏｏｍｇがそして注射には１１０ ｌ１１〜約２０００ｍｇまたは５０〜約５０１Ｃ１？があげられうる。

重症の場合はこれらの薬用量を５倍〜１０倍に増量することが必要でありうる。

それほど重症で々い場合は５００ＴＩ９または１ｏｏｏｍｇｉでの使用で充分で あろう。

活性成分を含有する薬学的組成物は適当にはそれらがこれらの範囲内の薬用量を 単一薬量単位としてまたけバイアル量単位として提供するように製剤化されうる 。

かくの如く、式１の化合物およびその生理学的に受容しうる塩がヘルズスウイル ス増殖の抑制に使用されうろことが本発明により見出された。式Ｉの化合物およ びその生理学的に受容しうる塩はウィルス感染の治療的および／または予防的処 置において有用である。

本発明の好ましい局面はヘルズスウィルス感染の治療における式Ｉの化合物捷た はその生理学的に受容しうる塩の使用でちる。

実　施　例 以下に本発明による化合物の製法を実施例によシ説明する。

実施例１　９−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメトキシブ少量の９−（２−オキ ソ−４−ヒドロキシブチル）グアニン（１，０ｍ１ｉ）を乾燥メタノール（２， ５Ｔｎｌ）に溶解させそしてこれにモレキュラーシープ３＾（ｏ、５ｙ）を加え た。この溶液を攪拌し、それを塩化水素飽和メタノール（５滴）で処理しそして ２４時間室温に保持した。モレキュラーシーブ５＾（０，５５’）を加えそして その溶液を２．６分間攪拌した。反応混合物を濾過しそしてそのＰ液を蒸発乾固 させた。生成物を逆相高性能液体クロマトグラフィー〔ウオー＝タース°ＨＰＬ Ｃ、ラジアルパックカラムＲＰ−１８８Ｘ１００胴、水／メタノール（７：　３ 　）、２　ｍｌ、　／分〕にょシ分析した。出発物質および目的生成物について の保持時間比はそれぞれ２１６および４９５であった。

出発物質として使用された９−（２−オキソ−４−ヒドロキシブチル）グアニン は以下のようにして製造された。

ａ）３−ヒドロキシブチル０−クロロヘンシェードブタン１，３−ジオール（ｉ 、ｏ９）をピリジン（５Ｑｙ＋＋／）に溶解させついで０℃に冷却した。０−ク ロロベンゾイルクロライド（１，９Ｓ’）を攪拌しながら加えた。この反応混合 物を０℃で１時間ついで室温で一夜保持した。この溶液を氷水（約１００ｍＡ） 中に攪拌しながら注いだ。１５分攪拌後その水性混合物をクロロホルムで抽出し た。クロロホルム抽出物を合一し、これを氷冷された０、２５Ｍ硫酸水溶液、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウムで）Ｉ 〜たこの溶液を濃縮して・ンロツプにしそしてシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー〔トルエン／酢酸（エチル１：１）：ｌによシ精製してクロマトグラフィー 上純粋な６−ヒドロキシブチル〇−クロロベンゾニーＢｔｃｚ２ｙ）を得た。Ｒ ｆ：０．５６、同一溶媒中のＴＬＣ，Ｎ＋ａＲ（ｃｒ＋ｃｔ３）　：δ１．２４ 　（３Ｈ，ｄ、　−ＣＨ５）、プロトン）、７．６３〜７．９２　（ｉＨ，ｍ、 芳香族プロトン）。

ｂ）３−オキソブチルＯ−クロロベンゾエート酸化アルミニウムに吸収されたピ リジニウムクロロクロメート（６３ｇ、３２８ミリモル）　［Ｙｕ−３ｈｉａ　 Ｃｈｅｎｇ氏等による［５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　（１９８０年６月号）により 製造されるＣｒ０３−ＣｓＨ５Ｎ−Ｈｃｚ　：］を］ｎ−ヘキサン１ｏｏ−）中 における３−ヒドロキシブチル０−りＯｒ＋ベンゾニー）（１，１３！ｉ′、７ ８ミリモル、ａ）にしたがって製造）に加えた。室温で一夜攪拌後固体をと過し そしてそのＦ液を蒸発乾固させて１．２１９の６−オキツプテル０−クロロＲン ゾエートヲ得た〔ＴＬＣ１トルエン／酢酸（エチル１：１）、Ｒｆロア　４　］ ｏ１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　：　δ　２．２１　（３Ｈ，Ｓ−ＣＨ５）、２８ １（２Ｈ，三重線、−ＣＯＣＨ２−）、４．５４　（２Ｈ，三重線、　−ＣＨ２ ０−）　７．Ｑ　〜７．４５　（３Ｈ，ｒｒ＋、芳香族プロトン）、７．４５− ７．８４．　（ＩＨ，ｍ、芳香族プロトン）。

ｃ）’４−フロモー６−オキソブチルＯ−クロロベンゾニー　’１− ３−オキソブチルＯ−クロロベンゾエート（６７０■、２．９６ミリモル、ｂ） にしたがって製造）を無水メタノール（１０７りに溶解させた。この溶液を攪拌 しそして水浴中で冷却しついで臭素（０，１５ｄ、２．９６ミリモル）を迅速に 加えた。この反応混合物を１８時間＋５℃に保持した。

水（７−）および濃硫酸（Ｏ，Ｓ−）を加えそしてその混合物を一夜室温で攪拌 した。

その溶液に水（ｉｏｙ）を加えそしてその水性混合物をクロロホルムで抽出した 。クロロホルム抽出物を合一し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水 で洗浄した。その溶液を乾燥しく硫酸す）　ＩＪウム）、それを濃縮してシロッ プにしついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔トルエン／酢酸エチル（１ ６：１）：］により精製して純粋な４−ブロモ−３−オキソブチル０−クロロベ ンゾニー）３８５Ｑを得た（同一溶媒中におけるＴＬＣ：　Ｒｆ０４０）、ＩＨ ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）　：　δ３．１２　（２Ｈ，三重線、　Ｃ０ＣＨ２）、ト ン）。

ｄ）４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）−６−オキソブチルＯ− クロロにンゾエー１２−アミノ−６−クロロプリン（３６，６Ｑ、０２１６ミリ モル）および無水炭酸カリウム（３０，ＯＱ、０２１６ミリモル）ヲジメチルホ ルムアミド（７＋＋＋１）と共に混合した。この混合物を水浴中で冷却しそして これにジメチルホルムアミド（１ｍｇ）中における４−ブロモ−６−オキソブチ ル０−クロロベンゾエート（６６萬ｇ、０２１６ミリモル、Ｃ）にしたガって製 造）を加えた。１８時間室温で攪拌後、混合物を濾過しそしてｐ液を蒸発乾固さ せた。残留物をプレノぐラティブシリカゲル層クロマトグラフィー〔クロロホル ム／メタノール（６二１））により精製して純粋な４−（２−アミノ−６−クロ ロプリン−９−イル）−３−オキソブチルＯ−クロロベンゾエート（１８１１ｇ ）を得た。同一溶媒中のＴＬＣ，Ｒｆ：　０．４０、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ　６ 戸δ３．１５　（２Ｈ。

三重線、−ＣＨＣＨ２Ｔ）、４．２６　（２Ｈ，三重線、−ＣＨ２０−）、５． ０９　（２１（。

単線、−ＮＣＲ２−Ｃｏ−）、６．９６　（２Ｈ，単線、ＮＨ２ゾリン残分）、 ７４６〜７６３　（３Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）、７８３−７．９５　（ＩＨ， ｍ、芳香族プロトン）、８．０６　、（ＩＨ，ｓ、　Ｈ−８，プリン）。

ｅ）９−（２−オキソ−４−°ヒドロキシブチル）グアニンＣＨ２ＣＣＨ２ＣＨ ２０Ｈ １ ４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）−６−オキソブチルＯ−クロ ロベンゾエート（１８ＩＩＩｇ、ｄ）にしたがって製造）を１Ｍ塩酸（２０■） 中に溶解させ、そして６時間還流した。この溶液を希水酸化アンモニウムでアル カリ性にしついで蒸発乾固させた。残留物を逆相カラムＣｔｔ　Ｂｏｎｄａｐａ 、ｃｋ　Ｃ＋８メタノール／水（１：３）：）上でのプレパラテイブ）ＩＰＬＣ によシついで水で溶離されるバイオゲ゛ルＰ−２カラム上でのクロマトグラフィ ーにより精製した。残留物５．４１９はＨＰＬＣＣ前記と同一の溶媒系）上に単 一ピークを与える白色固体であった。

ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ６）　：　δ３．１　（２Ｈ，三重線、−ＣＯＣＨ２−） 、４．１　（２Ｈ。

−ＮＣＨ２ＣＯ−）、４．３　（２Ｈ，三重線、−ＣＨ２０−）、６．６　（２ Ｈ，単線。

ＮＨ２、プリン残分）、７．７　（１Ｈ，単線、Ｈ−８，プリン）。

実施例２　９−（３−ノルカプト−４−ヒドロキシブチ晶 ９−（３−メルカプト−４−第３級ブチルジノチルシリルオキシブチル）グアニ ンを８０％酢酸中に溶解させそして１時間蒸気浴上で加熱した。その溶液をアン モニア水溶液でアルカリ性にしそして濃縮した。残留物を逆相カラム［μＢｏｎ ｄａｐａｃｋ　ｃｉａメタノール／水（１０：９０）：］上のプレ・ξラテイブ ）（’ＰＴ、Ｃによシ精製して単一ピークを得た。出発化合物の９−（６−メル カブトー４−第６級ブチルジメチルンリルオキシブテル）グアニンはり下のよう にして製造された。

ａ）４−；ｌ’ロモー２−ヒドロキシ酪酸エチルエステルＢｒ−ＣＨ２ＣＨ２’ ＣＨ−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３Ｈ ２−ヒドロキシブチロラクトン（英国特許第６８８．２５３号明細書ＣＣＡすｐ 、　３９９６　（１９ｓ４）））　（５，１ｆ）を１０ｍ１のエタノール中に溶 解させそしてその溶液を０℃において臭化水素で飽和した。６６時間室温で放置 した後溶媒を低圧で蒸発させた。残留物を氷水で混合しそしズ混合物を１０％炭 酸す）　ＩＪウム水溶液で中和した。ついて混合物をジエチルエーテルで数回抽 出しそしてエーテル抽出物を合一し、これを飽和硫酸す）　ＩＪウム水溶液で洗 浄しついで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後残留物を１ ．６　ｋＰａで蒸留した。３７９２の重量を有し、１０９〜１１２℃で沸騰する フラクションが下記のｂ）で使用された。

ｂ）４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）−２−ヒドロキシ酪酸エ チルエステル ２−アミノ−６−クロロプリン（０，５０９１，３，００ミリモル）、４−ブロ モ−２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（０，６３３ｆ、３．００ミリ−モル、 ａ）にしたがって製造）および無水炭酸カリウム°（６，＋１ｓｒ、３００ミリ モル）を１０ｍ７！のジメチルホルムアミドと共に混合しそしてその混合物を６ ５時間室温で攪拌した。ついでこの混合物を濾過しそしてＥ液を０．０１　ｋＰ ａの圧力で蒸発させた。結晶性残留物を８−のクロロホルムで磨砕し、未溶解物 質を炉去シソシて２−のクロロホルムで洗浄した。ついで得うした物質を５ｍ７ ！の水で磨砕しそして未溶解物質を炉去しついで２−の水で洗浄した。１１ｍ／ のエタノールからの再結晶により０．３６（ｌの生成物が得られた。

融点　１６３〜１６４℃（未補正）、ＵＶスズクトル（エタノール）：λｍａｘ （ｒｉｍ）　３１１　＋　２４８゜元素分析値−実測値：　Ｃ４３，９０；　Ｈ ４，７８；　ｃｔ　１１．７２　；Ｎ　２３．５２　；　Ｏ１５，９０％。

ｃｌ　ＩＴ（＋　４ＣｔＮ５０３としての計算値；　Ｃ４４，０８；　Ｈ４，７ １；　Ｃｔｌｌ、８３　；　Ｎ　２３．３７　ｉ　０１６．０１％。

（３４） ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−ＣＯＯＨ １００−の１Ｍ塩酸水溶液中における４−（２−アミノ−６−クロロフリーンー 二９−イル）−２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル（１，４Ｏｆ、４ロアミリモ ル、ｂ）にしたがうて製造）を２５時間還流した。ついでその溶液を約１．３ｋ Ｐａの圧力で蒸発させた。残留物に水（２５ｍ）を加えそしてその溶液を再び蒸 発させた。この操作を４回縁シ返した。残留物を１５０−のアセトンで磨砕しそ して半固体物質を沖去して１．３８ｆを得た。この粗生成物（１，２７ｙ）を５ −の水中に一部溶解させ、その溶液を濾過しそして未溶解物質を２．５−の水で 洗浄した。ついでＰ液のｐＨを固体の炭酸水素ナトリウムで６〜７に調整した。

得られた水溶液を濾過しそして未溶解物質を７．５　ｍの水で洗浄した。ｐ液に ０．４　ｍｌの酢酸を加えた。０℃に冷却後、沈殿を枦去しついで３　ｍｌの水 で洗浄した。７５−の水から再結晶させて０６８２の生成物を得た。

融点〉２５０℃（分解）、ＵＶスペクトル（０，１Ｍ塩酸）：λｍａｘ（ｎｍ） 　２７９＋　２５４　；　ＵＶスはクトル（０１Ｍ水酸化ナト　リ　ウ　ム　） 　二　λｍａｘ（ｎｍ）　２６９＋　２５６　（ｉｎｆｌ）　。

元素分析値−実測値：　Ｃ４２，６３；Ｈ４，４１；　Ｎ　２７．７４　；（３ ５） ｎ　９９７ら係− ｏ　２５．２７％。

ｄ）４−（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソプリンー９−イル）−２ −ヒドロキシ酪酸エチルエステル ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５ 鴫 ノー９−イル）−２−ヒドロキシ酪酸（２，００１，７９ミリキル、Ｃ）にした がって製造）を５００−のエタノールと共に混合した。その混合物を最初は冷却 せずに、その後は氷水中で冷却しんから塩化水素ガスで飽和した。全添加時間は 約１５分であった。ついでこの混合物を徐々に室温に加温しそして一夜、放置し た。溶媒を蒸発させた後残留物をそれぞれ２５ｒｎ／！のエタノールで６回処理 し、各処理後に溶媒を再ひ蒸発させた。ついで残留物を１２ｍｅの水に溶解させ そしてそのｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で６〜７に調整した。沈殿をｒ 去腰２−の水で洗浄しついで真空中で乾燥させて１６０７を得た。エタノールか ら再結晶させて純粋な生成物を得た。融点１６１〜１６３℃（分析用試料は融点 １６２〜１６６℃を有した）。

元素分析値−実測値：　Ｃ４６，９６；　Ｈ５，３５；　Ｎ　２４．７７　；０ 　２２．６０％。

Ｃ１１Ｈｊ　５Ｎ５０４としての計算値：　Ｃ４６，９７；　Ｈ５，ろ８　；　 Ｎ　２４．９０　；ｅ）９−（３，４−ジヒドロキシブチル）グアニンインプロ パツール中におけるエチル４−（２−アミノ−１，６−シヒドロー６−オキソゾ リンー９−イル）−２−ヒドロキシフチレート（ｄ）にしたがって製造）の懸濁 液に過剰の水素化硼素ナトリウムを加えそしてその混合物を一夜（少なくとも８ 時間）還流した。塩酸を、澄明溶液（中性ｐＨ）が得られるまで加えた。溶媒の 除去後、残留物を少量の沸騰水中に溶解させそして２．３時間０℃に保った。固 体は戸去した。Ｐ液を減圧下で蒸発させそして残留物を塩−酸（１モル／ｌ）中 に溶解させついで陽イオン交換樹脂（ダウエックス５０Ｗ、Ｈ＋−型）上に吸収 させた。

残留物を水洗しついで５φ水酸化アンモニウムで溶離させた。溶離物を蒸発させ て結晶性固体を得−これを水から再結晶させて無色針状結晶を得た。

融点　２６０〜２６１℃（分解）。（未補正）。ＵＶスはクトル（塩酸０．０１ モル／Ｌ）：λｍａｘ　（ｎｍ）　２７７　＋　２５３　（ε＝１１５００　） Ｍ、Ｓ、　：　１１．２ａＪ、（ｊｎｔ）　：　２３９（Ｍ＋、０．１３）、。

２２２（０，１９）、２２１（０，１１）、１５２（０，４３）、１５１　（０ ，５６）、４４（１，０）。

（６６） ｆ）９−（４−第６級ブチルジメチルシリルオキシ−３−ヒドロキシブチル）グ アニン ３、５　ｄの乾燥ジメチルホルムアミド中における９−（３，４−ジヒドロキジ ブ・チル）グアニン（６６１Ｉｇ、０２フロミリモル、ｅ）にしたがって製造） 、第３級ブチルジメチルクロルシラン（ＥＩＯｉｙ、０５３ミリモル）およびイ ミダゾール（５５■、０８１ミリモル）の混合物を２時間室温で攪拌しそして溶 媒を真空中で蒸発させた。半固体残留物を少量のジエチルエーテルおよび炭酸水 素ナトリウム水溶液で磨砕し、水洗しついで真空中で乾燥させて８９■の粗生成 物を得た。クロマトグラフィー〔１５２のシリカゲル、クロロホルム／メタノー ル（５：１容り：］によ！１１６８ｍｇのモノ−ＴＢＤＭＳ　ｊ誘導体を得た。

融点２３５５〜２４０５℃。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６）　：δ０．０２　（ｅ、　６Ｈ）、５ｊ（ＣＨ ３）２．０．８５（ｓ、　９Ｈ）、Ｃ（ＣＨ３）３　；　ｉ、５５−１．８およ び１．９−２．１　（２ｍ、　２Ｈ）、Ｎ−Ｃ−ＣＨ２；　３．３５−３．６　 （ｍ、　３Ｂ）、ＣｕＣｌ２　；　４．０〜４．１　（ｍ、　２Ｉ（）、ＮＣＨ ２；　６．３　（巾広のｓ、２Ｈ）　ＮＨ２；　７．６　（ｅ’、ＩＨ）　Ｈａ 。

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）二”ＣＮＭＲスズクトルは仮定された構造に一致 した。

６５．９２５　Ｃ９’−（３，４−ジヒドロキシブチル）グアニンにおける〕か ら６７．３６６ｐｐｍのＣ−４′のダウンフィールドシフト（ｄｏｗｎｆ、ｔｅ ｌｄ　ｅｂ］ｆｔ　）が観察された。

ｇ）９−１３−チオアセチル−４−第３級ブチルジメチルシリルオキシブチル） グアニン ０℃においてジメチルホルムアミド（２ｍｇ）中におけるトリフェニルホスフィ ン（９７，６■、０ロアミリモル）の溶液にジイゾプロピルアゾジカルボキシレ ート（７５１１ｇ、０、３７ミリモ／ｌ／　）　ＣＲ，Ｐ、　Ｖｏｌａｎｔｅ著 ｒ　ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎｌｅｔｔｅｒｓ　Ｊ第２２巻第６３号第６１１９〜 ６１２２頁（１９８１年）参照〕を加えた。この混合物全６０分間０℃で攪拌し 、ジメチルホルムアミド（２ｉ）中における９−（３−ヒドロキシ−４−第６級 ブチルジメチルシリルオキシブチル）グアニン（５０１１ｇ、０１６ミリモル、 ｆ）にしたがって製造）および１ｒｎ！、のりメチルホルムアミド中におけるチ オ酢酸（２８ｍ９．０３７ミリモル）を流加しそしてその溶液を０℃で１時間、 ２０℃で一夜および８０℃で４時間攪拌した。この溶液を濃縮しついでプレパラ テイブ薄層クロマトグラフィー〔クロロホルム／メタノール（５二１）で溶離〕 により精製して１０１１７の９−（３−チオアセチル−４−第３級ブチルジメチ ルシリルオキシブ（６８） チル）グアニンを得た。Ｒｆ　Ｏ３，８［クロロホルム／メタノール（８：１’ ）］。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ０．０２　（ｓ、　６Ｈ）、（ＣＨ３）２ ５ｉ　；　０．８５（ｓ、　９Ｈ）、Ｃ（ＣＨ３）３　；　２．３　（ｓ、　３ Ｈ）、ＣＨろｃｏｓ　；　４．０　（ＡＢ匹重線、　２Ｈ）　ＮＣＨ２，６，４ （ｓ、２Ｈ）　Ｈ２Ｎ　；　７．７　（ｓ、２Ｈ）　Ｈｅ。

ｈ）９−（３−メルカプト−４−第６級ブチルジメチル９−（３−チオアセチル −４−第３級ブチルジメチルシリルオキシブチル）グアニン（１０１１１７、ｇ ）にした７５（つて製造）をメタノール（１ｏｅ）に溶解させ、アンモニアで飽 和しそして１時間室温に保持した。薄層クロマドグ物質のないことを示しそして その溶液を濃縮して９−（６メタノール（５１））。質量分光学はスルフヒトの 存在を示した。

以下に本発明の薬学組成物の調製法を９１１により説明する。「活性物質」なる 用語は本発明によるイし合物またはそれらの塩を意味する。

各錠剤は以下のものを含有する。

活性物質　２　０．　０　ｍ９ とうもろこし殿粉　２５．０ｍ９ ２５ｏ．ｏ＋ｎｇ 坐　薬 各生薬はり下のものを含有する。

活性物質　２０．０１ｇ アスクルビルパルミテート　１・０１ｇ坐薬基剤 （イムハウゼンＨまたはウイテプゾルＨ■）を加えて２　０　０　０．Ｏｎｇと する。

ンロツゾ 活性物質　０．２００ｇ ピロ亜硫酸ナトリウム　００１　９ 認可着色剤　０．０１５ｆ 精製水を加えて１００．０９とする。

（４０） 活性物質　′！１．０００１ｇ ピロ亜硫酸ナトリウム　０．５００１１ｇジナトリウムエデテー）　０．１００ 毒ｇ塩化ナトリウム　８．５００１１ｇ 注射用滅菌水を加えて１００ｍ１とする。

舌下錠剤 活性物質　５０■ ラクトース　ｃ１５．ｏｉｇ タルク　５．Ｏｍ９ 寒　天　５．０　ｍｇ 活性物質　１．０９ メソセル■　４０７ ノテルパラオキシベンゾエー）　０．１２ｆプロピルパラオキシベンゾエート０ ．０５９水酸化ナトリウムおよび塩酸を加えてｐＨ６，７にする。

蒸留水を加えて１０００艷にする。

軟　膏　！ 活性物質　１０　グ セチルトリメチルアンモニウムブロマイド　０６９アテアリルアルコール　２． ２５９ メタノール　６７５２ 液体パラフィン　１Ｚ０２ グリセロール　１２０２ 塩酸を加えてＩ）Ｈ／１．５にする。

蒸留水を加えて１．００．　Ｏｆにする。

軟膏■ 活性物質　６０タ ポリエチレングリコール１５００　５０．０９ポリエチレングリコール４０００ 　１５．０５’プロピレングリコールを加えてｉｏｏ、ｏｒにする。

軟膏■ 活性物質　３０７ ソルビタンモノオレアート　５０ｇ Ｑ　）ロラタムを加えて１００．Ｏｒにする。

軟　膏　■ 活性物質　５．Ｏｊ 羊毛脂　２０．０７ パラフイン（液体）　４０７ プロピレングリコール　５０ｇ 塩酸を加えて６．５〜８にする。

滅菌水を加えて１００．Ｏｆとする。

軟膏■ 活性物質　５．Ｏｆ 羊毛脂　２０．Ｏｆ トウイーン■６０　’　４．Ｏｆ スパン■４０　２．０５’ （４２） ノミラフイン（′ｔＬ体）　４０７ プロピレングリコール　５．０ｇ 硼　酸　２０７ 水酸化す）　ＩＪウムを加えてｐＨ６，５〜８にする。

滅菌水を加えて１００．０ｉｉ’にする。

点眼剤ｌ 活性物質　０１　ｇ シナトリウムエデテート　０．１０９ 等張のための塩化す）　ＩＪウム　適　量塩酸を加えてｐＨ６，５〜８にする。

メソセルｏ６５ＨＧ４０００　０６５２滅菌水を加えて１０００−とする。

点眼剤■ 活性物質　０６７ ジナトリウムエデテート　０．１０９ 等張のための塩化ナトリウム　適　量 塩酸を加えてｐＨ６，５〜８にする。

メソセル■６５ＨＧ４０００　０．６５ｆ滅菌水を加えて１００．０ｍ／！とす る。

点眼剤Ｉｎ 活性物質　０．２　ｆＩ ジナトリウムエデテート　０１７ 等張のだめの塩化ナトリウム　適　置 棚　酸　０１７ メソセル■６５　ＨＧ４０００　０．６５５’滅菌水を加えて１０００−とする 。

塩酸２Ｍを加えてｐＨ８，０にする（水相）。

蒸留水を加えてｉｏｏ、ｏ９とする。

プロピルｐ−ヒドロキシばンゾエート　００３　ｔ（４４） 水酸化ナトリウム　０．００２ｆ 塩酸２Ｍを加えてｐＨ８，０にする。

蒸留水を加えて１００．Ｏｆにする。

錠剤 各錠剤は以下のものを含有する。

活性物質　ｉｏｏ、ｏ■ 殿　粉　６０．０第９ ラクトース　１９［１，０■ ポリビニルピロリドン　５．０■ ステアリン酸マグネシウム　５．ｏ罵９３６０．０１１９ 実施例３ｒａｃ−）レオ−９−（３，４−ジヒドロキシ−２−フルオロブチル） グアニン １ｍｌの２Ｍ塩酸中におけるｒａｃ　−トレオー４−（２−アミノ−６−クロロ ゾリン−９−イル）−３−フルオロ−〇、０−インプロピリデンブタンー１，２ −ジオール（８３１４ｇ）の溶液を１’ＯＯ℃で２時間保持しついで真空中にお いて蒸発乾固させた。残留物を１０−の水中に溶解させそしてその溶液を弱陰イ オン交換樹脂（ＯＨ型）の添加にょシ中和し、加熱沸騰させついで温いうちＪＣ Ｆ遇した。これを冷却して４２謂ｇ（６２％）の白色結晶を侍た。融点約２７７ ℃。

ＵＶスズクトルλｍａｘ　（ｎｍ戸　０．０．Ｉ　Ｍ　Ｈｃｔ２５３　（２７６ ）Ｈ２Ｏ（ｐＨ７）　２５１　（２７０１ｎｆ１．）０．０１　ＭＮａＯＨ２６ ６（２５５１ｎｆ１．）。

１！ＩＣＮＭＲ５０，１０ＭＨｚ　（ＣＭＳＯ−ｄ６）　：　ｐｐｍ　１５７． ０２　（Ｃ６）　；　１５３．８４（Ｃ２）　；　１５１．５７　（Ｃ４）　； 　１３７．９３　（Ｃ８）　；　１１６．６ｑ　（Ｃ５）　；　９２Ｊ９．８８ ．９４　（ＪＣ−Ｆ　１７８　Ｈｚ、　ＣＨＦ）　；　７０．５６．７０１Ｂ　 （ＪＣ−Ｃ−Ｆ　１Ｂ、３Ｈｚ、　ＣＨＯ）　；　６１．５２．６１．４２　（ ＪＣ−Ｃ−ＣＦ　４．９　Ｈｚ、　ＣＨ２０）　；４４．２３．４３．７６　（ ＪＣ−Ｃ−Ｆ　２３．２　Ｈ２，ＮＣＨ２）。

出発化合物の正ｃ−トレオー４−（２−アミノル６−クロロプリ／−９−イル） −６−フルオロ−ｏ、ｏ−インゾロビリデンブタン−１，２−ジオールは以下の ようにして製造された。

ａ）　ｒａｃ　−Ｃ２−ジデオキシ−１−ブロモ−２−フルオロ−３，４−０− インゾロビリデントレイトールこの化合物はＲ，Ｂａｒｎｅｒ氏等によ４　ｒＨ ｅｌｖ　Ｃｈｉｍ　Ａｃｔａ　」第６４巻第９２６頁（１９８１）の方法により ｒａｃ　−２−デオキシ−２−フルオロ−３，４−０−インプロビリプントレイ ト−／ｌ／　ＣＲ，Ｃｈｅｒｒｙ氏およびＰ、　Ｗ、　Ｋｅｎｔ　氏にょるｒ　 Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　Ｊ第２５０７〜２５０９頁（１９’６２）：ｌが （４６） ら４５％収率で合成された。

１５ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）　：　ｐｐｍ　１１０．４６　（Ｃ（ＣＨｓ）２ ）　；　９２．９０．８９２５（ＪＣ−Ｆ１！３３　Ｈ２，ＣＨＦ）　；　７５ ．２６．７４Ｂ７　（ＪＣ−Ｃ−Ｆ　１９．５　Ｈｚ、　Ｃ’ＨＯ）；６５．１ ２　、６５．００　（−ＴＣ−Ｃ−Ｃ−Ｆ　６．Ｉ　Ｈｚ、　ＣＨ２０）　；　 ２９．５８．２９．０５（ＪＣ−Ｃ−７２７Ｈｚ、’ＣＨ２Ｂｒ）　ｉ　２６Ａ ７．２５．４７　（Ｃ（ＣＨ３）２）。

５−の乾燥ジメチルホルムアミド中におけるｒａｃ　−１，２−ジデオキシ−１ −ブロモ−２−フルオロ−３，４−０−インゾロビリデントレイトール（３２５ ■、１４３ミリモル）、２−アミノ−６−クロロプリン（！＋００ｆｉｆ＋、１ ７７ミリモル）、微細に粉砕した無水炭酸カリウム（２４４ｙｎ９．１．７７ミ リモル）および沃化ナトリウム（１２０Ｍｇ）の混合物を７０時間室温で攪拌し た。水（１０ｍｇ）の添加後混合物を６×１０−のｎ−ヘキサンで洗浄しついで ３×１０−のジクロロメタンで抽出した。ＣＨ２Ｃ４２抽出物を乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲ ル、クロロホルム／メタノール（１５：１）：］により１６４ｍｔｇ（４４％） のｒａｃ　−）レオ−４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル）−（４ ７） ＋３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　ｐｐｍ　１５９．４０　（Ｃ２）　；　１５３ ．８１、１５１．２１（Ｃ６−Ｃ４）　；　１４２．７６（ＣＢ）　；　１１０ ．３６　（Ｃ（ＣＨｘ）２）　；　９０．８１．８７．１８　（ＪＣ−Ｆ　１Ｂ ２８２．　ＣＨＦ）　；　７４．５１．７４．１２　（ＪＣ−Ｃ−Ｆ　１９．５ 　Ｈｚ。

ＣＨＯ）　；　６４．７１．６４．６１　（ＪＣ−Ｃ−Ｃ−Ｆ　４．９　Ｈｚ、 　ＣＨ２０）　；　４４．６４．４４．１８　（ＪＣ−Ｃ−Ｆ　２３Ｈ２，ＮＣ Ｈ２）　；　２５．９１．２５．１８　（Ｃ（ＣＨ３）２）。

実施例４　ｒａｃ−エリスロー９−　（３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシブ チル）グアニン １−の１Ｍ塩酸中におけるｒａｃ−エリスロー４−（２（１５ｍｇ）の溶液を１ 時間１ｏｏｒ＋ＶＣ保ち、ついで真空中で蒸発させ、３×１−の水で再蒸発させ そして残留物を１−の水中に溶解させ、アンモニア水溶液で中和しついで冷却し てｉｉｉｔｇの白色結晶を得た。

”ＣＮＭＲ，５０１０ＮＨ２（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　ｐｐｍ　１５６９０　（ Ｃ６）　ｉ　１５３７９（Ｃ２）　；　１５１．５５　（Ｃ４）　；　１３８． ２２　（Ｃ８）　；　１１６．４０　（Ｃ５）　；　８０．０１（ＣＨ−ＯＣＨ ３）　；　７１．４５　（ＣＨＯＨ）　；　６２．７６　（ＣＨ２０Ｈ）　；　 ５７．９０　（ＯＣＨ３）；４ろ１３　（ＮＣＲ２）。

出発化合物のｒａｃ−エリスロー４−（２−アミノ−６−クロロプリン−９−イ ル）−６−メドキシーｏ、ｏ−イソプロピリテンブタンー１，２−ジオールは以 下のように製造された。

ａ）ｒａｃ−２−０−メチル−１，３，４−トリベンゾイルエリスリ　トール ａｒｃ　−１＋２＋４−０−・トリにンゾイルエリスリトール（６９０瓢１５９ ミリモル）、沃化メチル（０，３０ｍＪ、４、フロミリモル）および酸化銀（７ ３７ｍｇ、６．１８ミリモル）を２４時間室温で１６−のジメチルホルムアミド 中において攪拌した。この混合物をセライトを通して濾過しついで真空中で蒸発 はせた。フラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチ ル（４二１）〕により２３０　ｍ９の純粋なｒａｃ　−，２＝　Ｏ−エチル−１ ，３，４−）リベンゾイルエリスリトールを得た。

”　’ＣＮＭＲ（ＣＤＣ７５）　：　ｐｐｍ　１６６．０９．１６６．０２．１ ６５．４１　Ｃカルボニル）　；１３３．１Ｂ、１３ろ、０１．１２９．６５． １２９．５８．１２８．３４（フェニル）；７８、Ｌ６　（ＣＨ−ＯＣＨ３）　 ；　７１．１３　（ＣＨ−ＯＣＯＣ６Ｈ５）　ｉ　６ろ、１０　、／＋２．５９ （２ＣＨ２）　；　５８．７７　（ＯＣＨ３）。

ｂ）ｒａｃ　ｆ　２−０−メチルエリスリトールｒａｃ　−２−０−メチル−１ ，３，４−）リベンゾイルエリスリトール（２６０■、０５１ミリモル）および ナトリウムメトキシド（１５■）を７０分間室温で５−の無水メタノール中で攪 拌し、ついで蒸発乾固はせた。残留物を水中に溶解させ、四塩化炭素で２８洗浄 しついで蒸発させて６９ｍｇの生成物を得た。

１５ｃ　ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　ｐｐｍ　８３．７９　（ＣＨ−ＯＣＨ３） 　；　７２．８２　（ＣＨＯＨ）；６４５５．６１６３　（２ＣＨ２）　：　５ Ｂ、６７　（ＯＣＨ３）。

ｃ）ｒａｃ−２−０−メチ＃−３．４−０−インプロビリデ５ｍ７！のア士トン 中におけるｒａｃ　−２−０−メチルエリスリトール（６１＋ｇ、０．６９ミリ モル）および３滴の７０％過塩素酸の溶液を２５時間室温で攪拌し、飽和炭酸水 素ナト、リウム水溶液で中和しそして蒸発させ、酢酸エチル中に溶解させ、少量 の塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）ついで蒸発はせて定量収率のイン プロピリデン誘導体を得た。

１５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　：　ｐｐｍ　１０９．２４　（Ｃ（ＣＨ３）２） 　ｉ　８２．０５（ＣＨ−ＯＣＨ３）　；　７５．７０　（ＣＨＯ）　；　６６ 、Ｂ９　（ＣＨ２０）　；　６１．２０　（ＣＨ２０Ｈ）　；５８．３８　（Ｏ ＣＨ３）　；　２（５，６１，２５２０□（Ｃ（ＣＨ３）２）。

ｄ）ｒａｃ−１−デオキシ−１−ブロモ−２−０−メチル−３，４−０−インプ ロピリデンエリスリトールこの化合物は実施例３ａ）に記載のようにしてｒａｃ 　−２−〇−メチルー乙、４−０−イソプロピ１ノデンエ１ノス１ノトールから ３９％収率で合成された。

１５０　ＮＭＲ（ＣＤＣＡＭ）　：　ｐｐｍ　１０９．６６　（Ｃ（ＣＨ３）２ ）　；　８０．６４（ＣＴ（−ＯＣＨ３）　；　７５７５　（’ＣＨＯ）　；　 ６６、Ｂ７　（ＣＨ２０）　；　５８．０９　（ＯＣＨ３）　；３２．２８　（ ＣＨ２Ｂｒ）　；　２６．９０．２５．２７　（Ｃ（ＣＨ３）２）。

この化合物は本質的には実施例３１））に記載のようにして５時間、反応温度９ ０℃で反応させることにより６４条収率で合成された。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）　：　ｐｐｍ　１５９．２８　（Ｃ２）　；　１４３ ．６２　（Ｃ８）　：１１０．００　（Ｃ（ＣＨ３）２）　；　８０．８３　（ ＣＨ−ＯＣＨ３）　；　７５．２１　（ＣＨｏ）　；６６．９９　（ＣＨ２０） 　；　５８．９７　（ｏｃＩｑ３）　；　４３．７９　（ＮＣＨ２）　；　２６ ．７６．２５．１３　（Ｃ（ＣＨ３）２）。

手続補正書（方式） ％式％ １・事件の表示　ＰＣ’Ｔ／５Ｅ８３１００２５４ＣＨ唯−□５　−　・　−一 一一一□ ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　アストラ・レーケメデル・アクチェボラーグ４、代理へ （１所　東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビル）５４補正命令の日付 昭和５９年３月８日（発送日照５９，３・１６）ｌ補正の内容 明細書および請求の範囲の翻訳文の浄書（内容に変更なし） 以上 １ｍｓ＋ｎａｌｌｅｎｓｌ＾ｐｐＨｃｓｌｌｏｎＮｏ、ＰＣＴ／Ｓε８３１００ ２５４□□］ ― ■ 第１頁の続き ＠発明者　ヨハンソン・カール・ニルスーグンナースウェーデン国ニス−１５０ ２３エンヒヨルナ・ベーヴエルステイーイエン１９ （ｌ　明　者　コヴアクス・スサンナ・マリア・イローナ スウェーデン国ニス−１５１００イエルナ・フイエリルステイーイエン２２ ０発　明　者　ルン・ヤンーオロフ スウェーデン国ニスー１４０３２クリヨーディンイエ・ヴオルスタヴエイエン７ ７＠発　明　者　ステニング・イヨーラン・ベルテイルスウェーデン国ニス−１ ５１５０ゼデルテイエ・ヴオルボヴエイエン１０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （式中Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素、フルオロ、メトキシまたはメチルチオで あシそしてＲ３は水素、ヒドロキシまたはメルカプトである、但しＲ３が水素で ある場合はＲ２はメトキシまたはメチルチオでありそしてＲ３がヒドロキシであ る場合はＲ？はフルオロ、メトキシまたはメチルチオであるものとし、そして濱 らにＲ２がメトキシまたはフルオロである場合はＲ１もまたメトキシまたはフル オロでありうるものとする）を有する化合物およびその生理学的に受容しうる塩 または光学異性体。 ２　式ＩにおいてＲ３がヒドロキシであり、Ｒ１が水素、フルオｐおよびメトキ シから選択されそしてＲ２がフルオロ、メトキシおよびメチルチオから選択され 、但しＲ１がフルオロまたはメトキシである場合はＲ２もフルオロまたはメトキ シであるものとする請求の範囲第１項記載の化合物およびその生理学的に受容し うる塩または光学異性体。 ６　式ＩにおいてＲ１が水素であり、Ｒ２が水素であシそしてＲ５がメルカプト である請求の範囲第１項記載の化合物およびその生理学的に受容しうる塩または 光学異性体。 ４　式ｌにおいてＲ１が水素であり、Ｒ２がフルオロでありそして出がヒドロキ シである請求の範囲第１項記載の化合物およびその生理学的に受容しうる塩また は光学異性体。 ５、式Ｉ−においてＲ１が水素であり、Ｒ２がメトキシでありそしてＲ３がヒド ロキシである請求の範囲第１項記載の化合物およびその生理学的に受容しうる塩 または光学異性体。 ６　式ＩにおいてＲ１およびＲ２がメトキシでありそしてＲ３が水素である請求 の範囲第１項記軟の化合物およびその生理学的に受容しうる塩または光学異性体 。 ７　式■においてＲ１およびＲ２がメトキシであシそしてＲ６がヒドロキシであ る請求の範囲第１項記載の化合物およびその生理学的に受容しうる塩または光学 異性体。 ８　薬学的に受容しうる担体と一緒に活性成分として式（式中Ｒ１は水素であシ 、Ｒ２は水素、フルオロ、メトキシまたはメチルチオであシそしてＲ３は水素、 ヒドロキシまたけメルカプトである、但しＲ３が水素である場合はＲ２はノドキ シまたはメチルチオでありそしてＲ３がヒドロキシである場合はＲ２はフルオロ 、メトキンまたはメチルチオであるものとし、そしてさらにＲ２がメトキシまた はフルオロである場合はＲ１もまたメトキシまたはフルオロであｐうるものとす る）を有する化合物またはその生理学的に受容しうる塩または光学異性体を包含 する薬学的組成物。 ９　全身投与が意図された請求の範囲第８項記載の薬学的組成物。 １０　局所投与が意図でれた請求の範囲第８項記載の薬学的組成物。 １１　ウィルス感染の治療に使用するための請求の範囲第１〜７項のいずれかに 記載の化合物。 １２、ヘルはスウイルス感染の治療に使用する・だめの請求の範囲第１１項記載 の化合物。 １３、新生物疾患の治療に使用するだめの請求の範囲第１〜７項のいずれかに記 載の化合物。 １４式 （式中Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素、フルオロ、ノドキシまたはメチルチオで ありそしてＲ６は水素、ヒドロキシまたはメルカプトである、但しＲ３が水素で ある場合はＲ２はメトキシまたはメチルチオであシそしてＲ６がヒドロキシであ る場合はＲ２はフルオロ、メトキシ捷たはメチルチオであるものとし、そしてさ らにＲ２がメトキシまたはフルオロである場合はＲ１もまたメトキシまたはフル オロでありうるものとする）を有する化合物またはその生理学的に受容しうる塩 または光学異性体を製造するにあたり、下記のことからなる方法、す々ゎち を有する非環式側鎖を式 〔上式においてＲ１およびＲ２は前記の意味を有し、Ｘは塩素、臭素１、沃素の ような基または基。５Ｏ２Ｒ４Ｏ（ここでＲｈｏは１〜８個の炭素原子を含有す るアルキル、１〜８個の炭素原子を含有する弗素化アルキル、アルキルアリール またはアリールである）であり、Ｙは水素または四級アンモニウムイオンであり 、Ｒ５は前記定義のＲ３であるかまたはｏＲ６または５Ｒ６（ここでＲ６は水素 またはヒドロキシル保護基である）であシ、Ｒ５およびＯＲ６は臣がＯＨである 場合は場合により一緒になってエポキサイドを形成してもよく、またはＲ５およ び−ＯＲ，Ｓは場合にょジカーボネートエステル、カーボネートチオエステルま たは相当するオルト酸環状誘導体または環状アセタール型化合物のような環状誘 導体を形成してもよく、Ｒ７はヒドロキシル、塩素、臭素、沃素、チオール、チ オエーテル、５Ｏ２Ｒ１０（ここでＲｈｏは前記定義のとおりである）才たは酸 素誘導体ＯＲ＋２（ここでＲ１２はアルキル、アルキルアリール、置換シリル、 ホスホリルジエステル、ホスフィノチオイルまたは５Ｏ２Ｒ１０（ここでＲＩＯ は前記定義のとおシである）である）であシ、Ｒ８およびＲ９は同一または相異 々υておりそしてＲ１１（ここでＲ１１は水素またはアミン保護基である）であ る〕を有するグアニン誘導体のＮ−９位に縮合させ続いてありうる保護基を除去 する、または（式中Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は前記定義のとおシであり、Ｒ１３は Ｒ１、沃素または０ｓｏ２Ｒ１０であシ、Ｒ１１ｌはＲ２、沃素または０８０２ Ｆｔ＋　ｏであり、ＲａｓはＲ６、沃素または０８Ｏ２Ｒ＋　０であシそしてＲ １、Ｒ２、Ｒ３およびＲｌＯは前記定義−′のとおりである）を有する化合物に おいて基を置換する、またはＢ２．式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲｈｏ　Ｉｔｉ前記定義のと おりである）を有する化合物中のエステル基をアルコールに還元し続いてありう る保護基を除去する、または（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前期定義のと おりであシ、２はＮＯ３捷たはアルコキシ基でありそしてＲａ６はＮＯ２または グアニジンである）を有する化合物を閉環をせ続いてありうる保護基を除去する 、または （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前記定義のとおりでありそしてＲ１７はニ トロソ、ニトロ、アミン、蟻酸アミドま（５７） たはアミノオルトエステルである）を有する化合物を閉環させ続いてあシうる保 護基を除去する、または（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前記の意味を有し 、Ｈａｔは弗素、塩素、臭素または沃素であシ、Ｆｌｉｓはヒドロキシルまたは アミノであシここでＲ１８がアミノである場合はそのアミン基はヒドロキシル機 能に変換される）を有する化合物のピルミジン環において置換し続いてあシうる 保護基を除去し、 式Ｉの化合物を形成させ、そこで場合により得られた塩基を薬学的に受容しうる 塩に変換するかまたは得られた塩を塩基にまたは異々る、薬学的に受容しうる塩 に変換し、そして場合によシ得られた異性体混合物を純粋外鏡像異性体に分割す る。 １５、請求の範囲第２〜７項のいずれかに記載の化合物を製造するための請求の 範囲第１４項記載の方法。 グアニンの新規誘導体Ｉ