PT97080A - Processo para a preparacao de purinas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de ! invenção de HOECHST AKTIENGESELLS- | CHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores* Dr. Gerhard JAHNE, Dr. Manfred ROSNER, Dr.

Irvin WINKLER, Dr. Matthias HBLSBERG, e Dr. Thomas SCHOLL, residentes na República Federal Alemã) , para* "PROCESSO PARA A PREPARA CÃO DE PURINAS SUBSTITUÍDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM".

Descrição A presente invenção refere-se a derivados da purina que transportam na posição 7 nm radical de alcoximetilo, ao processo para a preparação destes compostos bem como à sua utilização como agentes antivirais.

Em particular a invenção refere-se a purinas tais como adenina, guanina, 6-cloro-2-aminopurina, 2-aminopuri-na, 6-isopropoxi-2-aminopurina, 2,6-diaminopurina, purina e tio-guanina, que transportam na posição 7 um radical 2-hidroxietoxi-metilo ou um radical l,3-dihidroxi-2-propoximetilo ou um radical 2,3-dihidroxi-l-propoximetilo não substituídos ou substituídos por acilo, e/ou alquilo e/ou benzilo. A invenção refere-se ainda aos sais fisiologi camente aceitáveis dos compostos citados. - 1 =

Enquanto que a eficácia antiviral e a prepara çâo de nucleósidos de purina que transportam na posição 9 um radical acíclico são já conhecidos de há longo tempo (ver por exem pio DB-OS 2539963 ou K.K. Ogilvie et al., Can, J, Chem, 6j2, 24l (198^) ou C.K. Chu e S.J, Cutler, J, Heterocyclic Chem. 2£, 289 (1986)), nada se satoia ate ao presente sohre uma síntese deliberada de purinas acíclicas substituídas na posição 7 ou da sua eficácia antiviral»

Apenas J. Kjellberg et al., J. Heterocyclic Chem. 22,, 625 (1986) e J, L. Sessler et al», Nucleosides + Núcleo tides ,8, 431 (1989) descreveram um método mais ou menos sele ctivo para a preparação de guaninas carboacíclicas substituídas na posição 2 ou de 2-amino-purinas. Os compostos assim prepa rados, porém, ou não foram ensaiados quanto a sua eficácia antiviral, ou eram ineficazes em ensaios in vitro.

Em casos particulares os derivados de purina acíclicos substituídos na posição 7 foram separados dos derivados de purina acíclicos substituídos na posição 9 pretendidos e foram ensaiados quanto à sua eficácia antiviral (K. K. Ogilvie et al., Can. J. Chem. 62, 2702 (1984), K. K. Ogilvie et al·, Can, J. Chem. 62, 24l (1984)) e foram considerados ineficazes.

Descobriu-se agora, surpreendentemente, que determinadas purinas substituídas na posição 7 e os seus sais fi siologicamente aceitáveis possuem propriedades antivirais contra diversos vírus de ADN, de ARN e retrovírus.

0 objecto da invenção são por conseguinte com postos de fórmula geral I

R I 3

CH„—0—CH-CH—R I I I .0 R, (I)

na qual R^ representa hidrogénio, halogeneo, azido, hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, benziloxi, fenoxi, mercapto, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, benziltio, feniltio, amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, benzilamino, fenilamino, dialqullamino com 2 a 12 átomos de carbono, di-benzilamino, dialqullamino cíclico, difenilamino, acilamino, com 1 a 8 átomos de carbono, diacilamino com 2 a l6 átomos de carbono, (N-alquil-2-pirrolidino-ilideno)-amino ou dial-quilaminometilidenoamino com 2 a 10 átomos de carbono»

Rg representa hidrogénio, halogéneo, azido, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, dialquilami-no com 2 a 12 átomos de carbono, benzilamino, dibenzilamino,i dialqullamino cíclico, fenilamino, difenilamino, acilamino com 1 a 8 átomos de carbono e tioacilamino, diacilamino com 2 a 16 átomos de carbono e di-(tioacil)-amino, R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por halogéneo ou por um grupo hidroxi, amino, tio, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, benziloxi, benzilamino, benziltio, dial-quilamino com 2 a 12 átomos de carbono, dibenzilamino, difenilamino, aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono, acilamino com 1 a 8 átomos de carbono, diacilamino com 1 a l6 átomos de carbono ou aciltio com 2 a 8 átomos de carbono, ou um radical Rg em que Rg representa -P(0)(0R6)(0R?), -0-(Cl-C4-Alquil)-P(o)(ORg)(0R?), —S—(Cl—C4—Alquil)-P(o) (ORg) (ΟΗγ) , -NH-(Cl-C^-Àlquil) -Ρ(θ) (ORg) (OR,^) , -N (Cl-C6-Alquil)-Cl-C4-Alquil-P ( o) ( ORg) (OR,^), -P(Cl-C6-Alquil)(o)(ORg), -0-(Cl-C4-Alquil)-P(Cl-C6-Alquil)(o)(ORg), -S-(Cl-C4-Alquil)-P(Cl-C6-Alquil)(o)(ORg), -NH-(Cl-C4-Alquil)-P(Cl-C6—Alquij)(0) (ORg) , -N(Cl-C6-Alquil)-Cl-C4-Alquil—P(Cl-G6-Alquil)(o)(ORg) nas quais Rg e R^ independentemente um do outro representam h±~

drogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou amónio, trietilamónio, ou um ião de metal alcalino ou alcalino-terroso , representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, mercapto, amino, halogéneo, azido, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono, benziloxi, benziltio, benzilamino, dibenzilamino, fenilamino, difenilamino, fenoxi, feniltio, aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono, aciltio com 1 a 8 átomos de carbono, acilamino com 1 a 8 átomos de carbono, dia-cilamino com 2 a 16 átomos de carbono ou —0-(Cl—C4-Alquil)-P(0)(ORg)(OR^) ou -0-(Cl-CÍ»-Alquil)-P(Cl-C6-Alquil) (o) (ORg) , nas quais os radicais Rg e R^ são definidos como acima, e R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por um grupo hidroxi, tio, amino, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono, aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono, aciltio com 1 a 8 átomos de carbono, acilamino com 1 a 8 átomos de carbono, diacilamino com 2 a 16 átomos de carbono, benziloxi, benziltio, benzilamino, di-benzilamino, fenoxi, feniltio, fenilamino, difenilamino, ou um radical Rg em que Rg representa -p(o)(or6)(or?), -0-(Cl-C^-Alquil)-P(0)(OR6)(0R7), -S-(Cl-Cty-Alquil)-Ρ(θ)(ORg)(OR^), -NH-(cl-C^-Alquil)-P(0) (OR^) (OR.^) , -N(Cl-C6-Alquil)-Cl-C4-Alquil-P(0)(ORg)(OR^), -P(Cl-C6-Alquil)(o)(ORg), -0-(Cl-C4-Alquil) -P (Cl-C6-Alquil)(o)(ORg), -S-(Cl-C4-Alquil)-P(Cl-C6-Alquil)(O)(ORg), -NH-(Cl-C^-Alquil)-P(Cl-C6-Alquil)(o)(ORg), N(Cl-C6-Alquil)-Cl-C4-Alquil-P(Cl-C6-Alquil)(0)(ORg) nas quais Rg e R^ independentemente um do outro representam hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou a k -

amónio, trietilamónio ou um ião de metal alcalino ou alcalino-terroso, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis e os equivalentes químicos evidentes, com a condição de que não possam simultaneamente representar hidroxi e Rg representar amino ou R^ representar hidroxi, Rg representar acetamido, R^ representar benziloximetilo, R^ representar benziloxi e R,. representar hidrogénio ou R^ representar cloro ou metoxi, Rg representar amino, representar benziloximetilo, representar benziloxi e R^ representar hidrogénio ou representar hidroxi, Rg representar acetamido, representar acetoximetilo, R^ representar acetoxi e representar hidrogénio ou R^ representar metoxi, Rg representar amino, R^ representar hi-droximetilo-, R^ representar hidroxi e representar hidrogénio ou representar cloro ou amino, Rg representar hidrogénio, R^ representar hidroximetilo ou benziloximetilo, R^ representar hidroxi ou benziloxi e R,, representar hidrogénio ou R^ representar amino, Rg representar mercapto, representar benziloximetilo, R^ representar benziloxi e representar hidrogénio ou representar benziloxi, Rg representar cloro, R^ representar benziloximetilo, R^ representar benziloxi e R^ representar hidrogénio ou R^ representar cloro, Rg representar amino, representar acetoximetilo, representar acetoxi e R^ representar hidrogénio ou R^ representar benziloxi, Rg representar cloro, R^ representar hidrogénio, R^ representar benziloxi e R,. representar benziloximetilo ou R1 θ R2 representarem cloro, representar benziloximetilo, R^ representar benziloxi e R^ representar hidrogénio ou R^ representar amino, Rg representar mercapto, R^ e R,, representarem hidrogénio e R^ representar acetoxi ou R^ representar hidrogénio, Rg representar amino, R^ e R^ repre-• sentarem hidrogénio e R^ representar hidroxi ou acetoxi ou [ e Rg representarem cloro, R^ e representarem hidrogénio e - 5 «

I

R^ representar benziloxi ou R^ representar iodo, Rg representar cloro, R^ e R,. representarem hidrogénio e R^ representar hidroxi. São preferidos os compostos de fórmula I nos quais representa hidrogénio, halogéneo, hidroxi, benziloxi, alco-xi com 1 a 6 átomos de carbono amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, ou dialquilamino com 2 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, R£ representa hidrogénio, halogéneo, hidroxi, amino, alquilamino com la 6 átomos de carbono, dialquilamino com 2 a 6 átomos de carbono ou acilamino com 1 a 6 átomos de carbono, R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por um grupo hidroxi, amino ou al-coxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou representar halogéneo ou um grupo aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono, acilamino com 1 a 8 átomos de carbono ou alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo Rg em que Rg representa -0-(Cl-C4-Alquil)-P(0)(0R6)(0R7), -Ρ(θ) (ORg) (OR.^) ou -P(C1-C4—Alquil)(O)(ORg) nas quais Rg e R^ independentemente um do outro representam hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um ião de metal alcalino ou alcalinoterroso, R^ representa hidrogénio, hidroxi, amino, mercapto, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou um radical —0-(ci-C4-Alquil)-P(o)(ORg)(OR^)- ou -0-(Cl-C^-Alquil)-P(Cl-C6-Alquil)(0)(ORg)- com o significado de R^ e como descrito anteriormente, e R,, representa hidrogénio ou alquilo com 1 a h átomos de carbono, eventualmente substituído por hidroxi, aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono, benziloxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou um radical Rg em que Rg representa -Ρ(θ)(ORg)(OR^) ou -p(Cl-C^-Alquil)(o)(ORg) nas quais Rg e R^ são definidos como foi descrito acima. São especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais = 6 =

I

I

i i ( i i 1 representa hidrogénio, hidroxi, cloro, mercapto, benziloxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino com 1 a 3 átomos de carbono ou dialquilamino com 2 a 6 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio, hidroxi, amino, acilamino com 1 a 8 átomos de carbono, representa hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, eventualmente substituído por um grupo hidroxi, aciloxi ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo

0 » -O-CHg-P-ORg- ou

L

I -p(o)(0R6)(or7)- R, nos quais Rg e R^ têm os significados acima indicados, representa hidrogénio, hidroxi ou um grupo aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou 0 ! ti i -CH2-P-0Rg

0R? e R,. representa hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por hidroxi, aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou -p(o)(or6)(or7) na qual Rg e R^ têm os significados anteriores· SSo muito particularmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais R^ representa hidrogénio, hidroxi, cloro, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino com 1 a 3 átomos de carbono ou dialquilamino com 2a 6 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio, hidroxi, amino ou acilamino com 1 a 3 átomos de carbono, a 7 as

J V§

R^ representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono eventualmen- j te substituído por hidroxi ou por aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono ou por alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou por -p(o)(or6)(or7) em que Rg e R,^ têm os significados acima indicados , R^ representa hidroxi ou aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono e R_ representa hidrogénio. D Além disso possuem particular interesse os compostos de formula I nos quais representa hidrogénio, cloro ou atnino, representa amino ou acilamino com 1 a 3 átomos de carbono, representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono ou -p(o)(or6)(or7), na qual Rg e R7 têm os significados acima, | representa hidroxi ou aciloxi com 1 a 5 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono e representa hidrogénio* Apresentam toma muito particular importância compostos de fórmula I nos quais representa hidrogénio, representa amino, representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituído por hidroxi ou por aciloxi com 1 a 4 átomos de carbono ou por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, representa hidroxi ou aciloxi com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e representa hidrogénio, especialmente os compostos de fórmula X nos quais R^ representa hidrogénio Rg representa amino R^ representa hidroximetilo R^ representa hidroxi e Rj. representa hidrogénio. Os grupos alquilo citados como substituintes R, R, r4 R5 os Ri r2 R3R4 R„ = 8 =

da fórmula I acima indicada podem ter cadeia linear ou ramificada ou ser cíclicos. Como exemplos de grupos alquilo citam-se os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobu-tilo. Os exemplos de grupos alcoxi são os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi e ciclopentiloxi.

Os exemplos de grupos dialquilamino cíclicos são os grupos pirrolidino, piperidino, morfolino, N-metilpipera zino ou 1,2,4-triazolo. 0 substituinte halogénio preferido é cloro.

Os substituintes alcalinos ou alcalinoterrosos especialmente apropriados são sódio e cálcio.

Os compostos da presente invenção são na totalidade nucleósidos de purina acíclicos substituídos, os quais transportam substituintes acíclicos na posição 7 do sistema de í anel purina.

Os sais dos compostos de acordo com a invenção especialmente apropriados para fins terapêuticos são os sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos fisiologicamente aceita veis, tais como os ácidos acético, láctico, málico, p-toluenos-sulfónico, metanossulfónico, isatióico, clorídrico ou sulfúrico.

Os equivalentes químicos revelados dos com- | postos de acordo com a invenção são especialmente os derivados dos mesmos que podem ser directamente transformados, por exemplo em condiçdes fisiológicas, nos compostos de aeordo com a invenção.

Dos compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção são especialmente preferidos 2-amino-7-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-purina a composto de fórmula I no qual R^H, Rg = NHg, R3 * CHg-OH, Rj»OH, R^=H (e-xemplo 6.12) 2-amino-7-(l-hidroxi-3-ieopropoxi-2-propoximetil)-purina (composto de fórmula I no qual R^ahidrogénio, R^aamino, R^ahidroxi-metilo, R^=*isopropoxi e R^hidrogénio (exemplo 6.10) e 2-amino-7-(1,3-bis-(isopropoxi)-2-propoximetil)-purina»composto ; de fórmula I no qual R^H, R2=NH2, R3*CH2-0-CH(CH3)2, Rj=0--CH(CH3)2 , R^aH (exemplo 6.7) = 9 =

especialmente devido à sua actividade particularmente alta contra virus de herpes.

Além disso outros compostos de formula I em que R^ representa hidrogénio, Rg representa amino e uma cadeia lateral acíclica cuja função hidroxi ou funçães hidroxi estão transformadas em éter com radicais alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, ou estão esterificados com radicais acilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, exibem uma actividade antiviral particularmente forte.

Pertence também ao âmbito da presente invenção a utilização dos compostos desaitos como agentes antivirais, não estando excluídos destas os compostos classificados excluídos acima. Os compostos de acordo com a invenção são particular mente eficazes contra vírus Herpes simplex tipo 1 e tipo 2, virus Cytomegalie, virus Varicella Zoster, virus Epstein Barr e virus Human Herpes 6 (HHV6).

Além disso a presente invenção refere-se também a um processo para a preparação das pirinas substituídas de formula I ou dos seus sais fisiologieamente aceitáveis, caracte-rizado por

a) se no composto de fórmula I R^ representar hidroxi, amino, aminoalquilo ou mercapto, se permutar um grupo de bloqueio A^ num composto de fórmula II por um grupo hidroxi, amino, alquilamino ou mercapto

R~ Rs I3 I5 -CH—CH- (XX) b) se no composto de fórmula I R^ representar hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo ou mercaptoalquilo, se per mutar um grupo de bloqueio Ag num composto de fórmula III por um grupo hidroxi, amino, alquilamino ou mercapto, — 10 —

d) se no composto de fórmula I R^ representar hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo ou tioalquilo e/ou representar hidroxi, amino, alquilaraino ou mercapto e/ou R,. representar hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoal quilo ou mercaptoalquilo, se permutar um grupo de bloqueio A^ e/ou e/ou Ag num composto de fórmula V por um grupo hidroxi, amino, alquilamino ou mercapto 11 =

e) se transformar um composto de fórmula VX no qual Y e Z são precursores dos grupos R^ ou R^ respectivamente, num composto de fórmula I no qual R1 e R2 têm os significados indicados

í ] I

Y CH0—0—CH—CH—R

(VI)

I

f) se fazer reagir um composto de fórmula VII T1

C N è 5 /

2 I L1

com um composto de fórmula VIII = 12 - (VII)

na qual representa um grupo dissociável e representa hidrogénio ou um grupo dissociável, g) se eliminar um grupo de bloqueio de um composto de fórmula 1 no qual um ou ambos os radicais e estão bloqueados, e, desde que o produto da reacção seja uma base de fórmula I, por eventualmente se transformar esta num produto de adição de ácido desta base de fórmula I, ou desde que o produto da reacção represente um sal de uma base de fórmula I, por eventualmente se transformar na sua base ou num outro sal desta base.

Nos casos dos processos 1 a 4 os grupos hi-droxi, mercapto, amino e funçSes amino monossubstituídas das cadeias laterais acfclicas na posição 7 do sistema purina, sempre que existam, estão transformadas na posição terminal por um grupo de bloqueio D e eventualmente um outro grupo de bloqueio E, podendo D ser igual ou diferente de E. j

Estes grupos de bloqueio podem ser grupos és4 i ter - por exemplo grupos aciloxi - e/ou grupos benziloxi - e/ou grupos alquiloxi com 1 a 6 átomos de carbono - por exemplo grupos isopropoxi.

No primeiro caso o grupo aciloxi pode ser alifático - por exemplo acetoxi ou pivaloiloxi - ou aromático -- por exemplo benzoiloxi.

Ambos os tipos de grupos acilo podem ser eli minados por exemplo por uma hidrólise básica moderada} em geral um aquecimento com metilamina aquosa ou alcoólica é suficiente para uma eliminação dos grupos de bloqueio.

No segundo caso o grupo de bloqueio benziloxi pode ser eliminado por hidrogenólise quer catalítica quer . por meio de hidrogénio e Raney-níquel ou paládio/carvão, ou por = 13 *

meio de formiato de amónio e paládio/carvão ou por meio de uma hidrogenólise de transferência com hidróxido de paládio e ciclo hexeno ou ciclohexadieno, ou quimicamente por reacçâo com halo-genetos de boro - por exemplo tricloreto de boro - a temperaturas muito baixas - por exemplo a -70° C - ou por meio de sódio em amoníaco líquido, servindo o amoníaco líquido como dissolven te.

No caso da hidrogenólise catalítica o dissol vente preferido á um alcanol; no entanto podem também ser utili zados uma série de dissolventes inertes, desde que o substrato seja solúvel nos mesmos pelo menos parcialmente· Como exemplos destes citam-se benzeno, tolueno, tetrahidrofurano ou dioxano.

Para a reacçâo química por meio de triclore-j

I to de boro, utilizando-se uma solução de tricloreto de boro em n-hexano ou em diclorometano, ou em alternativa utilizando-se o tricloreto de boro na forma gasosa, o dissolvente preferido é o diclorometano.

No terceiro caso a remoção dos grupos de bl£ queio de grupos alquiloxi com 1 a 6 átomos de carbono pode ser j conseguida fazendo-se reagir com o substrato trihalogenetos de I boro - por exemplo o tricloreto de boro - a temperaturas modera damente baixas - por exemplo a -60° C até 0o C, de preferência a —40° C até -20° C. 0 dissolvente preferido para este efeito é o diclorometano e o tricloreto de boro pode apresentar-se na forma gasosa, como solução em n-hexano ou como solução em diclç> rometano. A transformação de um composto de fórmula VI num composto de fórmula I de acordo com o processo 5) pode ser realizada por vias muito diferentes.

Por exemplo, um dos dois radicais ^ ou R2, ou ambos os radicais R^ e R^ podem ser convertidos num haloge-neo por halogenação, num grupo hidroxi por hidrólise, num grupo alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono por reacçâo com um alcanoato com 1 a 6 átomos de carbono, num grupo mercapto por sulfuração, num grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono por reacçâo com • um alquiltiolato com 1 a 6 átomos de carbono, num grupo amino = 14 = por aminólise, num grupo amino pela remoção de um grupo de bloqueio de um grupo acilamino ou tioacilamino possuindo cada um 1 a 8 átomos de carbono, de um grupo benzilamino ou alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, num grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono por aminólise, em hidrogénio por hidrogenólise ou dessulfuração ou formação de azida.

Todos estes processos são conhecidos e podem ser encontrados por exemplo ems Heterocyclic Compounds -- Fused Pyrimidines Parte XI, Purines, Editort D. J. Brown, publicado por Wiley-Interscience, 1971»

No processo 6) o grupo dissociável de um composto de fórmula VIII ou é um radical reactivo de um ácido inorgânico e por conseguinte pode ser a) halogéneo, de preferência cloro, ou b) um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono ou alquilsul finilo com 1 a 6 átomos de carbono ou alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência o grupo metiltio ou o grupo metilsulfinilo ou o grupo metilsulfonilo, ou é um radical reactivo de um ácido orgânico e pode pois ser c) aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono ou benziloxi, de preferência acetoxi.

No processo 6a) o grupo dissociável num composto de fórmula VII é hidrogénio ou trialquilsililo, de pre ferência trimetilsililo.

No processo 6 b) o grupo dissociável num composto de fórmula VII é um grupo aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono, de preferência o grupo acetoxi, ou é um grupo trialquilsililo, de preferência o grupo trimetilsililo.

No processo 6 c) o grupo dissociável num composto de fórmula VII é um grupo aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono ou, em alternativa, é de preferência um grupo trialquil sililo, especialmente o grupo trimetilsililo. 0 processo preferido de harmonia com 6 a) inclui a condensação de uma purina com a substituição pretendi- = 15 = I *

da nas posições 2 e 6 cora um l-(halogenometoxi)-etanol bloqueado cora acilo com 1 a 8 átomos de carbono ou benzilo ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo l-(clorometoxi)-2-ace-toxi-etano ou l-(clorometoxi)-2-benziloxi-etano ou l-(clorometo· xi)-2-isopropoxi-etano ou 2-{halogenometoxi)-l,3-propanodiol bloqueado com um grupo acilo e/ou arilalquilo e/ou alquilo, por exemplo 2-(clorometoxi)-l,3-bis(acetoxi)-propano ou 2-(clorome-toxi)-l,3-bis(benziloxi)-propano ou 2-(clorometoxi)-l,3-bis(iso propoxi)-propano, ou é l-(halogenometoxi)-2,3-propanodiol bloqueado com um grupo acilo com 1 a 8 átomos de carbono e/ou benzilo e/ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo 1--(clorometoxi)-2,3~bis(acetoxi)-propano ou l-(clorometoxi)-2,3--bis(benziloxi)-propano ou l-(clorometoxi)-2,3-bis(isopropoxi)--propano, num dissolvente polar forte, como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-pirrolidona-(2), tetrametilureia ou j sulfóxido de dimetilo, na presença de uma base como por exemplo trietilamina, N-etilmorfolina ou de um carbonato alcalino como por exemplo carbonato de potássio, à temperatura ambiente, du- j rante 1 a 72 h, se numa fórmula do composto VII representar hidrogénio, ou

em dissolventes apróticos tais como benzeno, tolueno, xileno, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, 1,2-dimetoxietano, dioxano ou acetonitrilo, na presença de uma base como por exemplo trietila mina ou N-etilmorfolina, a uma temperatura de reacção de 0 até 150° C, de preferência à temperatura ambiente, durante 1 a 72 h, se L^ numa fórmula do composto VII representar trimetilsililo·

Sabe-se que se podem fazer reagir éteres al-quílicos, especialmente éteres etiltiometílicos, por exemplo compostos de fórmula VIII nos quais L2 representa metiltio, com compostos de oxigénio nucleófilo e ácidos de lewis, tais como cloreto de mercúrio (li) (E.J. Corey, M.G, Bock, Tetrahedron Letters 1975» 3209 ou K, Yamada, K. Kato, H, Nagase, Y* Hirata, Tetrahedron Letters 1976, 65) ou éteres alquilsulfinilalquíli-cos, especialmente éteres metilsulfinilmetxlicos como por exemplo compostos de fórmula VIII em que Lg representa metilsulfini lo, com compostos de carbono nucleófilo e ácidos de Lewis, como iodeto de zinco (J.A. Schwindeman, P. D. Magnçus, Tetrahedron Letters 1981» ^925). = l6 = 0 processo preferido de harmonia com 6 b) compreende a condensação de uma purina com a substituição pretendida na posição 2 e 6, com um l-(alquiltioalcoxi)-etanol blo queado com um grupo acilo com 1 a 8 átomos de carbono ou benzi-lo ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo l-(metil tiometoxi)-2-acetoxi-etano ou l-(metiltiometoxi)-2-benziloxi--etano ou l-(metiltiometoxi)-2-isopropoxi-etano, com um 2-(al-quiltioalcoxi)-l,3-P**opanodiol bloqueado com vim grupo acilo com 1 a 8 átomos de carbono e/ou benzilo e/ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo 2-(metiltiometoxi)-l,3-bis(ace-toxi)-propano ou 2-(metiltiometoxi)-l,3-bis(benziloxi)-propano ou 2-(metiltiometoxi)-l,3-bis(isopropoxi)-propano, ou com 1--(alquiltioalcoxi)-2,3-propanodiol bloqueado por um grupo acilo com 1 a 8 átomos de carbono e/ou benzilo e/ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo l-(metiltiometoxi)-2,3-bis(acje toxi)-propano ou l-(metiltiometoxi)-2,3-bis(benziloxi)-propano ou l-(metiltiometoxi)-2,3-bis(isopropoxi)-propano, podendo tam-j bém em cada caso, em vez de um grupo alquiltioalcoxi, ser utili zado também vantajosamente o grupo alquilsulfinilalcoxi ou o grupo alquilsulfonilalcoxi, num dissolvente polar forte ou numa mistura de dissolventes, como por exemplo dimetilformamida, di-metilacetamida, N-metilpirrolidona-(2), tetrametilureia e/ou sulfóxido de dimetilo, na presença de um acido protónico ou de um ácido de Lewis, como por exemplo tricloreto de ferro, trifluç. reto de boro, tricloreto de gálio, tricloreto de alumínio, tetracloreto de titânio, mas de preferência tetracloreto de estanho, ou iodo ou trifluormetanossulfonato de trialquilsililo, de preferência o trifluormetanossulfonato de trimetilsililo, a uma temperatura compreendida entre -40° C até +100° C, de preferência entre -20° C e +80° C, durante várias horas, se numa fór mula do composto VII representar acilo com 1 a 8 átomos de carbono, de preferência acetilo, ou num dissolvente pouco polar ou em mistura de dissolventes, tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano, na presença de um ácido de Lewis, por exemplo cloreto de ferro-III, trifluoreto de boro, tricloreto de gálio, tricloreto de alumínio, tetracloreto de titânio ou tetracloreto de estanho, ou de um trifluorme tanosulfonato de trialquilsililo, de preferência o trifluormeta * 17 *

nossulfonato de trimetilsililo, a uma temperatura compreendida j desde -40° C até +100° C, de preferência entre -30° C e +20° C, durante 0,5 a 8 h, de preferência durante 1 a 4 h, se numa fórmula do composto VII representar trialquilsililo, de preferência trimetilsililo, ou num dissolvente aprótico polar, como por exemplo acetonitrilo, na presença de ura ácido de Lewis, por exemplo cloreto de ferro-III, trifluoreto de boro, tricloreto de alumínio, tetracloreto de titânio, mas de preferência tetracloreto de estanho, a uma temperatura compreendida desde -40° C até +100° C, de preferência entre -30° C e +20° C, durante 0,5 a 8 h, de preferência durante 1 a 4 h, se L^ no composto de fór mula VII representar trialquilsililo, de preferência trimetilsi lilo. ! 0 processo preferido de harmonia com 6 c) í compreende a condensação de uma purina com a substituição pre- | i tendida na posição 2 e 6, de preferência uma 2-amino-6-cloro- j -purina convenientemente modificada, especialmente 2-acetamido-| j -6-cloro-purina per-trimetilsililada, com um l-(aciloximetoxi)--etanol com 1 a 8 átomos de carbono no grupo acilo, bloqueado com acilo com 1 a 8 átomos de carbono ou benzilo ou alquilo com! 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo l-acetoximetoxi-2-acetoxi--etano ou l-acetoximetoxi-2-benziloxi-etano ou 1-acetoximetoxi--2-isopropoxi-etano, ou com um 2-(aciloximetoxi)-l,3-propano-diol com 1 a 8 átomos de carbono na parte acilo, bloqueado com acilo com 1 a 8 átomos de carbono e/ou benzilo e/ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo 2-acetoximetoxi-l, 3-bis(a-cetoxi)-propano ou 2-acetoximetoxi-l,3-his(benziloxi)-propano ou 2-acetoximetoxi-l,3-bis(isopropoxi)-propano, ou com um l-(aciloximetoxi)-2,3-propanodiol com 1 a 8 átomos de carbono na parte acilo, bloqueado com um grupo acilo com 1 a 8 átomos de carbono e/ou benzilo e/ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo l-acetoximetoxi-2,3-bis(acetoxi)-propano ou l-acetoximetoxi-2,3-bis(benziloxi)-propano ou 1-acetoximeto-xi-2,3-bis(isopropoxi)-propano, num dissolvente aprótico como por exemplo benzeno, tolueno, xileno, acetonitrilo, diclorome-tano ou 1,2-dicloroetano, ou misturas dos mesmos, na presença de um ácido, de preferência um ácido de Lewis como por exemplo tricloreto de alumínio, trifluoreto de boro, tricloreto de festq * 18 s

tricloreto de gálio, tetracloreto de estanho ou tetracloreto de titânio, ou na presença de iodo, ou de preferência um tri-fluormetanosulfonato de trialquilsililo, especialmente o tri-fluormetanosulfonato de trimetilsililo, sendo as quantidades destes reagentes 0,1 a 10 equivalentes, de preferência 0,8 a 7 equivalentes, referida à quantidade de cada um dos compostos de acetoximetoxi utilizados, a temperaturas compreendidas entre -70° C e +80° C, de preferência entre -4θ° C e +30° C, durante 2 a 24 h, de preferência durante 2 a 6, se numa fórmula do composto VII representar trialquilsililo, especialmente trimetilsililo.

Este processo fornece, com elevada selecti-vidade, em regra » 9*1» preferência o isómero na posição 7 de cada um dos derivados acíclicos de purina. ! j

Se de acordo com os processos 6 a)-6 c) se formarem misturas de produtos, estas são separadas nos seus com ponentes puros cromatograficamente ou por cristalização fraccio t nada, eventualmente depois da transformação num outro derivado í de purina.

Os compostos de fórmula VIII em que reprei senta halogénio podem ser preparados fazendo-se reagir um alca-nol convenientemente modificado e bloqueado, de preferência 1- j -acetoxietanol ou l,3-bis(acetoxi)-propano-2-ol ou 2,3-bis(ace-j toxi)-propanol ou 1-benziloxietanol ou l,3-bis(benziloxi)-pro-pano-2-ol ou 2,3-bis(benziloxi)-propanol ou 1-isopropoxietanol ou l,3-bis(isopropoxi)-propano-2-ol ou 2,3-bis(isopropoxi)-pro-panol, com paraformaldeído e um hidrácido de halogénio na forma gasosa, por exemplo cloreto de hidrogénio, num dissolvente iner te, de preferência diclorometano, à temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior. A preparação dos éteres halogenometílicos é uma reacção genericamente utilizável; encontra-se uma descrição pormenorizada desta reacção por exemplo em Houben-Weyl, Metho-den der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1965, vol VI/3, págs. 125 e seguintes.

Os compostos de fórmula VIII em que L2 reprje senta metiltio podem ser preparados fazendo-se reagir um alca- = 19 =

nol convenientemente modificado e bloqueado, por exemplo 1-aceto xietanol ou l,3-bis(acetoxi)-propano-2-ol ou 2,3-bis(acetoxi)--propanol ou 1-benziloxietanol ou l,3-bis(benziloxi)-propano-2--ol ou 2,3-bis-(benziloxi)-propanol ou 1-isopropoxietanol ou 1,2 -bis(isopropoxi)-propano-2-ol ou 2,3-bis(isopropoxi)-propanol, com sulfóxido de dimetilo, com um anidrido de ácido com 1 a 8 átomos de carbono e um ácido carboxxlico com 1 a 8 átomos de car bono, num intervalo de temperaturas compreendidas entre 0 e +40° C, de preferência à, temperatura ambiente, durante vários dias, como regra geral 2 a k dias.

Encontra-se uma descrição minuciosa para a preparação de éteres metiltiometílicos de álcoois primários, secundários e terciários em P, M. Pojer e S. J. Angyal, Aust. J, Chem., 31, 1031 (1978). j

Os correspondentes compostos de metilsulfi-nilmetilo e compostos de metilsulfonilmetilo podem ser obtidos por oxidação por meio de perácidos, por exemplo ácido m-cloroper benzoico ou ácido peracético, de forma simples. , i

Os compostos de formula VIII nos quais L2 r£

presenta aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono podem ser preparados ou a partir de um composto de fórmula VIII na qual representa halogéneo, o qual como foi descrito acima pode ser obtido por reacção com um carboxilato alcalino, de preferência acetato de sódio ou de potássio, em acetona ou dimetilformamida, ou transi formando-se um alcanol convenientemente modificado e bloqueado, no éter alcoxialquílico, de preferência o éter metoximetxlico, o qual em seguida é por sua vez transformado por reacção com um anidrido de ácido carboxílieo com 1 a 8 átomos de carbono, de preferência anidrido acético, mediante catálise protónica ou por ácidos de Lewis, de preferência a catálise com o eterato de tri-fluoreto de boro, no composto de aciloxi com 1 a 8 átomos de car bono, de preferência o composto de acetoxi (para ambos os procejs sos ver*

Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Ver lag, Estugarda, 1965» Vol* Vl/3, pags. 286 e seguintes).

Todavia, preparam-se de forma particularmen- = 20 -

te simples e eficaz os compostos de fórmula VIII nos quais representa aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono, misturando-se um alcanol convenientemente modificado e bloqueado, por exemplo 1--acetoxietanol ou l,3-bis(acetoxi)-propano-2-ol ou 2,3-bis(ace-toxi)-propanol ou 1-benziloxietanol ou l,3-bis(benziloxi)-propa-no-2-ol ou 2,3-bis(benzoiloxi)-propanol ou 1-isopropoxietanol ou l,3-bis(isopropoxi)-propano~2-ol ou 2,3-bis(isopropoxi)-propanol com um ácido carboxílico, de preferência ácido acético, e o correspondente anidrido, de preferência anidrido acético, em sul fóxido de dimetilo, utilizando-se de preferência por 0,1 mol do alcanol cerca de 6o ml do ácido, cerca de 50 ml do anidrido e cerca de 100 ml de sulfóxido de dimetilo, a uma temperatura inferior à ambiente, de preferência a 0° C, e agitando-se por várias horas, de preferência 4 a 6 horas, a uma temperatura eleva-

I da, de preferência a uma temperatura compreendida entre 4o e ! 100° C,

No processo 7) os substituintes e R2 podem estar bloqueados por exemplo por grupos trialquilsililo, de preferência grupos trimetilsililo. j

Estes compostos serão o produto da condensação de uma purina per-trimetilsililada e um composto de fórmula VIII, como no processo 6),

Estes grupos de bloqueio são dissociáveis e podem ser removidos por solvólise com água, com amónia aquosa ou alcoólica ou com solução aquosa de hidrogenocarbonatos ou por alcoólise.

Um outro processo combina os processos l) ou 2) ou 3) ou 4) com o processo 5)» neste caso pode realizar-se uma remoção do grupo de bloqueio por solvólise simultaneamente com a substituição de um grupo dissociável do sistema purina, por exemplo halogéneo, como por exemplo pela reacção com amoníaco líquido. Neste caso, além da remoção do grupo de bloqueio da cadeia lateral, desde que este estivesse bloqueado com um grupo aciloxi possuindo 1 a 8 átomos de carbono (ver processos l) --4)) substitui-se simultaneamente o grupo dissociável no sistema purina pelo grupo amino. Adicionalmente, no presente caso pode ainda remover-se um grupo de bloqueio acilo com 1 a 8 átomos = 21 = de carbono no sistema purina

Ob compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem possuir nas cadeias laterais acíclicas um ou mais centros quirálicos. Estes compostos ocorrem em regra como racema tos; é possível a preparação ou o isolamento dos enantiómeros pu ros. São também objecto da invenção, por conseguinte, tanto os enantiómeros puros como também as misturas dos mesmos, como por exemplo o correspondente racemato.

Adicionalmente a presente invenção refere-se a medicamentos que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção.

Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser administrados por via entérica (oral), parentérica (in- | travenosa), rectal ou local (tópica). Pode ser administrados na forma de soluções, pós (comprimidos, capsulas incluindo microcáj) sulas) pomadas (cremes ou gel) ou supositórios. Como substâncias auxiliares para estas formulações interessam as cargas e diluen-tes, dissolventes, emulsionantes, lubrificantes, correctores de paladar, corantes e/ou substâncias tampão sólidas e líquidas, farmaceuticamente correntes. Como dosagem conveniente administram-se 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, de preferência 0,2-8 mg/kg. São preferivelmente administrados em unidades de dosagem que contêm pelo menos a quantidade eficaz diária dos compostos de acordo com a invenção, por exemplo 30 a 300 mg, de preferência 50 a 250 mg.

Os compostos de acordo com a invenção podem também ser administrados em combinação com outros agentes anti-virais e imunoestimulantes, tais como interferonas.

Ensaios in vitro e resultados: A eficácia antiviral dos compostos de acordo com a invenção foi ensaiada em ensaios in vitro. Para o efeito os compostos de acor do com a invenção são adicionados, a várias diluições, a culturas celulares de células Vero em placas de microtítulo. Decorridas três horas as culturas foram infectadas com diversos vírus. As células Vero foram infectadas com diversos virus de Herpes pa togénicos do homem, células HeLa foram infectadas com o vírus

Vaccinia e células MDBK foram infectadas com o vírus da estoma-tite vesicular. Decorridas 48 a 72 horas depois da infecção determinou-se o êxito da terapia com base no efeito citopático, mi croscopicamente e também fotometricamente depois da absorção de vermelho neutro (teste de cor de acordo com Finter) (Finter, N. B., em "Interferons" (N. B. Finter et al) North Holland Publis-hing Co., Amsterdão (1966)). A concentração mínima a qual cerca de metade das células não apresenta qualquer efeito citopatogé-nico é considerada a concentração inibitória mínima (MHK). Os resultados estão indicados no quadro 1,

Quadro 1 Substância do exemplo HSV-1 DTM (jig/ml) MHK (jig/ml) HSV-2 Vaccinia vsv 7-(l,3-Di- hidroxi-2- >400 >400 >400 >4oo isopropoxi-metil)-guanina >4oo >400 >4oo >4oo >400 >400 > 400 >400 6.7. >4oo >400 > 4oo >4oo >4oo >400 >4oo >4oo 6.10. >400 >400 >400 >4oo 133.3 133.3 44.4 > 400 6.12. 1.65 1.65 4.94 >4oo Padrão: 9-(l,3-Di- >4oo > 400 >4oo > 133 h±droxi-2-isopropoxi-metil)-guanina 4.94 1.65 >400 133 HSV-1 =* Herpes simplex Virus 1 HSV-2 * Herpes simplex Virus 2 MHK * Concentração de inibição mínima * DTM » Dose tolerada máxima . VSV ss Virus de estomatite vesicular * 23

Ensaios in vivo e resultados.

Ratos NMRI, isentos de gérmens patogénicos específicos, com um peso de cerca de 15 g, foram infectados por via intraperitoneal com 0 virus Herpes simplex 1 e em seguida foram submetidos a terapia com os compostos de acordo com a invenção, por via intraperitoneal ou oral (ver quadro 2 ou quadro 3)· 0 tratamento foi realizado pela primeira vez durante 3 horas depois da infecçâo e foi prolongado 2 vezes por dia durante 4 dias. 0 êxito do tratamento foi determinado com base na evolução da doença e na taxa de sobrevivência relativamente aos controles de infecçâo não tra tados. Estes últimos em vez dos compostos de acordo com a invenção receberam soro fisiológico. 0 tempo de observação foi de 2 semanas. !

Quadro 2: Acção antiviral contra HSV-1 no rato NMRI para admi- nistração intraperitoneal Exemplo Dose Tempo médio de (jumol/kg) sobrevivência (dias) Sobrevivência/ total 9 x 10 7,0 +/- 0.0 4/5 6.7. 30 - 5/5 100 - 5/5 9 x 10 10.0 +/- 1.4 3/5 6.10. 30 - 5/5 100 - 5/5 9 x 10 - 5/5 6.12. 30 - 5/5 100 - 5/5 7-(l,3-Di- 9 X 10 10.0 +/- 1.4 3 / 5 hidroxi-2- 30 10.0 +/- °·0 4/5 isopropoxi- 100 9.3 +/“ 2.1 2/5 metil)-guanina Controle 0 8.3 +/- 2.8 1/5 a 24 *

Quadro 3í Acçâo antiviral contra HSV-1 no rato NMRI para administração oral

Exemplo

Dose Tempo médio de Sobrevivíncia/ (jamol/kg) sobrevivência (dias) ..... total 6.7. 6.10. 6.12. 7-(l,3-Di-hidroxi-2-isopropoxi-me til)-guanina Controle 9 x 10 30 100 9 x 10 30 100 9 x 10 30 100 9 X 10 30 100 10.0 +/- 0.0 8.3 +/- 1.5 6.5 +/- 2·1 8.5 +/- 0.79.0 +/- l.fc 7.7 +/- 1.5 / / / / / / / / / / / / 2/5

Exemplos:

Processo de harmonia com 6b): 19 Composto de formula VIII na qual representa metiltio, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénio:

Numa mistura de 180 ml de ácido acético glacial e 150 ml de ani-drido acético adicionam-se gota a gota, mediante agitação e arrefecimento a cerca de 30° C, lentamente, 300 ml de sulfóxido de dimetilo anidro. Depois do termo da adição agita-se continuamen-te 30 minutos. Imediatamente depois adicionam-se gota a gota, a cerca de 25o C, 52,8 g (0,3 mole) de 2,3-bis(isopropoxi)-propa-no-2-ol (preparado por reacção de isopropilato de sódio com éter 2,3-etoxipropil-isopropílico em isopropanol). A mistura reactiva é deixada em repouso k dias à temperatura ambiente, agitando-se de tempos a tempos. Em seguida a mistura reactiva é incorporada por agitação em cerca de 1 1 de água gelada e é extraída várias vezes com éter dietílico ou hexano* A fase orgânica é lavada vá- « 25 *

rias vezes com água, e seca com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo oleoso é fraccionado em vácuo. 0 rendimento é de 53»5 g (75»5$ do valor teórico) de l,3-bis(isopropoxi)-2-metiltiometoxi-propano. óleo incolor com ponto de ebulição 68-74° C a uma pressão de 2 mm de Hg.

2S Composto de fórmula I em que representa hi-droxi, Rg representa acetamido, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénios 5,7 g (o,0218 mole) do éter metiltiometílico do exemplo 1 são misturados com 4,9 g de sulfóxido de dimetilo anidro e 4,9 g (0,0209 mole) de N2,N9-diacetilguanina (preparada a partir de j guanina e de anidrido acético em N-metilpirrolidona-(2)) em 20 | O * ml de dimetilformamida anidra. Arrefece-se a -20 C e adicionam-j 1 -se gota a gota à suspensão, mediante agitação, 5,5 g (0,0209 j mole) de tetracloreto de titânio. Depois do termo da adição a mistura reactiva é agitada 5 h a 80° C. Deixa-se arrefecer, mis-tura-se a mistura reactiva com diclorometano e água gelada, ex- j trai-se por várias vezes com diclorometano, as fases orgânicas j

, I

depois de retinidas são extraidas primeiro com agua e em seguida com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e finalmente com solução saturada de cloreto de sódio. Â fase orgânica é seca com sulfato de sódio, é filtrada e evaporada. A análise por HPLC (RP 18 (R)) LiChrospher (r) 100 RP 18,5 jum, 125-4) água/metanol l/l + 0,1$ de ácido trifluoracético, acetato de amónio) apresenta uma relação isómero 7/isómero 9 de 47*5/47»7.0 rendimento bru to é de 7*5 g (94,4$ do valor teórico) de um óleo claro. 0 isola mento do isómero 7 é realizado por meio de cromatografia de coluna através de alumina neutra com uma mistura de acetato de eti lo/metanol 9/1 e produz 3,5 g (44$ do rendimento teórico) de N2J -acetil-7-/~l,3-bis(isopropoxi-2)-propoximetil7-guanina de ponto de fusão 162-163° C. -ha-NMR (60 MHz, d6-DMS0), ppm: 11.93 (s, largo, 2H), 8.35 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.55 - 3.17 (m, 6h), 2.20 (s, 3H), 0.93 (d, 12H). 3.1. Composto de fórmula I no qual R^ representa cloro, Rg representa acetamido, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénioí * 26 * 6,9 g (0,033 mol) de 2-acetamido-6-cloro-purina (preparação, ver 5a) são fervidos ao refluxo 3 horas sob atmosfera de argon em 28 ml de xileno anidro e 28 ml de hexametildissilazano (HMDS) e 0,2 g de sulfato de amónio. Seguidamente o dissolvente e o excesso de HMDS são eliminados por destilação, o resíduo ó dissolvido em 85 ml de 1,2-dicloroetano anidro e a -30° C adicio nam-se a uma solução de 6,3 g (0,024 mol) do éter metiltiometí-lico do exemplo 1 em 85 ml de 1,2-dicloroetano anidro. Seguidamente adicionam-se 5 ml (0,026 mol) de trifluormetanossulfonato de trimetilsililo e agita-se a mistura 2 horas a -30° C. 0 produto da reacção é vertido em 150 ml de água gelada, filtra-se e o resíduo é lavado com 1,2-dicloroetano. A fase aquosa é extraída com 1,2-dicloroetano; as fases orgânicas são reunidas e depois são extraídas com água, seguidamente com solução diluída de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se eom sulfato de sódio e concentra-se, A análise por HPLC (RP 18 (LiChrospher 100 RP 18, 125 x 4) água/acetonitrilo 3/l + 0,1$ TE A) mostra a presença de 73$ de 2-acetamido-6-cloro-7-i/ 1,3--bis(isopropoxi)-2-propoximetil7-purina além de 2$ do correspondente isómero 9· 3.2. A reacção análoga em acetonitrilo e com 3,8 equivalentes de tetracloreto de estanho produz 73$ do isómero 7 e 23$ do isómero 9 (análise HPLC do produto bruto como no exemplo anterior)·

Processo de acordo com 6 c): 4.1, Composto de fórmula VIII no qual representa acetoxi, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénios A uma mistura de 120 ml de ácido acético glacial e 100 ml de anidrido acético adicionam-se gota a gota, mediante agitação, 200 ml de sulfóxido de dimetilo anidro de modo que a temperatura da mistura não ultrapasse 35° C. Agita-se por mais 30 minutos antes de se adicionar gota a gota 35,2 g (0,2 mol) de 1,3-bis-(isopropoxi)-propano-2-ol (preparado como foi descrito acima). Depois do termo da adição a mistura é aquecida a 90-100° C durante 7 horas. A mistura reactiva depois de arrefecida é vertida em água e é extraída várias vezes com éter dietílico. A fase or- « 27 *

gânica é depois lavada com água e em seguida com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se. Permanece um óleo amarelo claro que I submetido a uma destilação fraccionada. Uma fracção com ponto de ebulição 46-47° C a uma pressão de 15 mm Hg consiste em acetato de tiome-tilmetilo. 0 produto da reacção, 2-acetoximetoxi-l,3-bis(isopro-poxi)-propano, ferve a 87-92° C a uma pressão de 1 mm Hg, O rendimento ó de 27,3 g (55$ do valor teórico), ^ϊ—NMR (60 MHz, CDCl^), ppms 5.43 (s, 2H>, 4.0 - 3.33 (m, 7H), 2,12 (s,3H), 1.33 (d, 12H),

Do mesmo modo prepararam-se: 4.2. 2-acetoximetoxi-1,3-bis(metoxi)-propano 4.3. 2-acetoximetoxi-1,3-bis(etoxi)-propano 4.4. 2-acetoximetoxi-1,3-bis(propoxi)-propano 4.5. 2-acetoximetoxi-1,3-bis(benziloxi)-propano 4.6. 2-acetoximetoxi-1,3-bis(ciclopentiloxi)-propano 4.7. 2-acetoximetoxi-l,3-bis(propa-2-eno-l-oxi)-propano 4.8. 2-acetoximetoxi-l-benziloxi-3-(isopropoxi)-propano 4.9. 2-acetoximetoxi-l-isopropoxi-etano 4.10. 1-acetoximetoxi-2-benziloxi-3-isopropoxi-propano 4.11. 2-acetoximetoxi-l-benziloxi-3-pivaloiloxi-propano 4.12. 2-ace toximetoxi-1,3-bis(pivaloiloxi)-propano 5. Composto de fórmula I na qual representa cloro, R2 representa acetamido, representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénio: 5a. 3,17 S (0,015 mol) de 2-acetamido-6-cloropurina (preparado dê harmonia com E.M. Acton e R.H. Iwamoto in W.W. Zorbach e R.S, Tipson (Hrsg.) Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Volume 1, Interscience Publishers, John Wiley & Sons, New York, 1968, págs 25 e seguintes) são aquecidos em 13 ml de xileno anidro com 11,3 ml de hexametildisilazano e 100 mg de sulfato de amónio durante 3 a 4 horas sob reflu xo, numa atmosfera de gás inerte e deste modo são transformados no composto de bis-trimetilsililo. Depois do termo da reacção o dissolvente e o excesso de hexametildisilazano são evaporados em vácuo. O resíduo é dissolvido em 10 ml de acetonitrilo anidro e mediante agitação adiciona-se gota a gota a uma solução de 2,8 g (0,01 mol) de 2-acetoximetoxi- = 28 =

I

-1,3-bis(isopropoxi)-propano em 70 ml de acetonitrilo anidro· Seguidamente adicionam-se lentamente a -20° C e sob atmosfera de gás inerte 13 g (0,05 mol) de tetracloreto de estanho e agi-ta-se a mistura 3 horas a -20° C. A mistura reactiva I incorporada sob agitação numa mistura de água gelada e diclorometano, e filtra-se, A fase aquosa I extraída várias vezes com diclorometano e a fase orgânica, depois de reunida, é então lavada duas vezes com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de só dio e filtra-se e evapora-se. Como resíduo fica um xarope claro cuja análise por HPLC (RP 18 (Nucleosil 5 Cl8) (r) água/acetoni-trilo 3/l*0,1$ TEA) revela um teor de 86$ do isómero 7 ® 4$ do isómero 9· A purificação cromatográfica através de sílica-gel com acetato de etilo/metanol 2o/l produz 1,8 g (45$ do rendimento teórico) de 2-acetamido-6-cloro-7-/~l,3-bis(isopropoxi)-2--propoximetil7-purina com o ponto de fusão 73-75° C. \ 1H-NMR (27O MHz, d6-DMS0), ppm: 10.68 (s, 1H) 8.84 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.46 - 3.24 (m, 6h), 2.18 (s, 3H), 0.90 (m, 12H). 5b. Realização da reacção como em 5»-.» com a diferença de a 2-acetamido6-cloropurina sililada (0,015 mol), dissolvida em 10 ml de 1,2-dicloroetano anidro, ser adicionada a uma solução do composto de acetoximetoxi (0,01 mol) em 70 ml de 1,2-dicloroetano anidro, e se adicionar a -30°C 2,67 g (0,012 mol) de trifluormetanossulfonato de trimetilsililo e de a mistura reactiva ser agitada 2 horas a -30°C. A análise por HPLC do produto bruto, realizada como em 5a.» fornece uma relação de isómeros de isómero 7/isómero 9 de 90/ 6, A purificação cromatográfica por silica-gel com acetato de etilo/metanol 2θ/ΐ produz 2,15 g (53,8$ do rendimento teórico) de um pó branco com ponto de fusão 72-74°C.

Do mesmo modo preparam-set

5.1. 2-acetamido-6-cloro-7-/~l,3-bis(etoxi)-2-propoximetil7--purina com ponto de fusão 76-78°C

5.2. 2-acetamido-6-cloro-7-/™1,3-bis(propoxi)-2-propoximetil7--purina com ponto de fusão 74°C

5.3. 2-acetamido-6-cloro-7-(2-isopropoxi-etoximetil)-purina com ponto de fusão 116-118°C = 29 =

5.4, 2-acetamido-6-cloro-7-(l**benziloxi-3-isopropoxi-2-propoxi-metil)-purina como um óleo viscoso (1H-NMR (270 MIz, d6-DMS0), ppm: 10.70 (s, 1H), 8.86 (s, 1H> , 7.40 - 7.15 (m, 5H), 5.85 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.50 - 3.25 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 0.87 (m, 6h) ),

5.5* 2-acetamido-6-cloro-7-llj£"”l,3-bis(metoxi)-2-propoximetil7--purina com ponto de fusão 83-84°C

5.6. 2-acetamido-6-cloro-7-,/~l»3“bis(propa-2-eno-l-oxi)-2-pro-poximetil7-purina com ponto de fusão 79°C 5.7. 2-acetamido-6-cloro-7-/""l,3-bis(ciclopentiloxi)-2-propoxi-metil^-purina como um óleo viscoso} ‘•H-NIiR (60 1-íHz, d6-DKS0), ppm: 10.73 (s, 1H) , 8.83 (s, ÍH), 5.83 (s, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.27 (m, 4h), 2.18 (s, 3H), 1.42 ( s, largo ê 16h). 5.8 2-acetamido-6-cloro-7-(2-benziloxi-3-isopropoxi-l-propoxi-metil)-purina como um óleo viscoso} (60 MKz, d6-DMS0) ppm*. 10.77 (s, 1H>, 8.92 (s, 1H), 7.32 (s, 5H), 5.82 (s, 2H), 4.53 (s, 2H) , 3.67 - 3.20 (m, 6h), 2.2 (s, 3H), 0.93 (d, 6h). 5.9. 2-àcetamido-6-cloro-7-/ l,3-bis(pivaloiloxi)-2-propoxime-til7-purina como uma espuma vítrea}

Vi#® (210 Ι-Π-Ιζ, d6-DMS0), ppms 10.72 (s, lll), 8.88 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.63 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 5.10 2-acetamido-6-cloro-7-(l-benziloxi-3-pivaloiloxi-2-propo-ximetil)-purina como um óleo viscoso} 1H-NMR (270 MHz, d6-DMS0), ppm: 10.70 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 7.35 - 7.15 (m, 5H), 5.85 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 0.97 (s, 9H).

Processo de acordo com 5)* 6.1. Composto de fórmula I na qual representa tio, representa tioacetamido, R^ representa isopropoximetilo, Rj^ representa isopropoxi e representa hidrogénio: 3.8 g (0,01 mol) do composto do exemplo 2. são agitados a 80- = 30* -85° C sob atmosfera de árgon durante 3 horas em 150 ml de to-lueno anidro conjuntamente com 4,4 g (0,011 mol) de 2,4-dissul-fureto de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfoetano (reagente de Lawesson). Depois do termo da reacção deixa-se arrefecer, filtra-se para remover o sedimento, lava-se o resíduo com tolueno e evapora-se o filtrado. Fica como resíduo um xarope amarelado que é purificado cromatograficamente através de sílica-gel com acetato de etilo/metanol 20/l. Deste modo obtêm-se j 2 g (48,6$ do rendimento teórico) de 2-tioacetil-7-(l*3-bis(iso-propoxi)-2-propoximetil)-tioguanina. O pó amarelado decompõe-se a 220° C. 6.2, Composto de fórmula I na qual R^ representa tio, Rg repre senta amino, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénio: ! 1,6 g (o,00472 mol) de 7-(l»3-bis(isopropoxi)-2-propoximetil)--guanina são aquecidos ao refluxo numa mistura de 50 ml de tolue no anidro e 10 ml de piridina anidra conjuntamente com 1,01 g (0,0025 mol) do reagente de Lawesson sob atmosfera de argon durante 6 horas. 0 produto bruto da reacção é purificado cromato- j

I graficamente por coluna através de sílica-gel com uma mistura de diclorometano/metanol 5/l. Obtêm-se 1,2 g (71,6$ do rendimento teórico) de um pó levemente amarelado com ponto de fusão 232--236° C. -•-H-NMR (60 MHz, d6-DMS0), ppm: 12.05 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 3.93-3.22 (m, 7H), 0.97 (d, 12H). 0 composto 6.2. pode também ser preparado aquecendo-se ao refluxo durante 3 horas 0,413 g (0,001 mol) do composto do exemplo 6,1, com 4 ml de solução aquosa a 40$ de metilamina e 4 ml de metanol. Rendimento: 0,25 g (70,4$ do valor teórico). 6.3. Composto de fórmula I na qual representa metoxi, Rg representa acetamido, R^ representa isopropoximetilo,R^ representa isopropoxi e R,, representa hidrogénio: 1,4 g (0,0035 mol) do composto do exemplo 5. são dissolvidos conjuntamente com 13 mg (0,2 mmol) de cianeto de potássio em 14 ml de metanol e agita-se 24 horas à temperatura ambiente. Seguidamente diluiu-se com 20 ml de metanol e tratam-se com Serdolit Blue (r) (Serva) (forma 0H-) e Amberlyst 15 (R) (Fluka) (forma

Η+) durante 5 minutos em cada caso, filtra-se para remover os permutadores de i8es e o filtrado é evaporado. O xarope obtido como resíduo cristaliza por adição de éter diisopropílico. Ob-têm-se 1,05 g (75»8$ do rendimento teórico) de 2-acetamido-6--metoxi-7-(l,3-bis(isopropoxi)-2-propoximetil)-purina de ponto de fusão 67-68° C, XK-NMR (60 MHz, d6-DMS0), ppm: 10.73 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.80 - 3.15 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 0.88 (d, 12H). 6.4.1. Compostos de fórmula I na qual R.^ representa amino, Rg representa acetamido, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénio e 6.4.2. R^ representa amino, Rg representa amino, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R,. represen ta hidrogénio: 6.4.1. 10 g (0,025 mol) do composto do exemplo 2 são misturados em 100 ml de metanol com cerca de 150 ml de amoníaco lí- o ! quido e aquecem-se a 80 C durante 20 horas em auto clave! a uma pressão de 5 bar. Seguidamente a mistura reactiva é evaporada completamente e purifica-se cromatograficamente por coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol 9/1). Como primeira fracção obtêm-se 0,26 g (2,7$ do rendimento teórico) de 2-aceta- mido-6-amino-7-/""1,3-bis ( isopropoxi) -2-propoximetijJ/-purina com o ponto de fusão 136-137° C. •hi-NMR (60 MHz, d6-DMS0), ppm: 9.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.83 - 3.20 (m, 7H), 2.20 (s, 3H), 0.97 (d, 12H), 6.4.2. A segunda fracção produz 4,6 g (5^»*$ do rendimento teórico) de 2,6-diamino-7-/~1,3-bis(isopropoxi)-2-propoxi- metilj-purina com o ponto de fusão 228-229° C. -‘‘H-NMR (60 MHz, d6-DMS0), ppm: 8.10 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.83 - 3.22 (m, 7H), 1,00 (d, 12H). 6.5.1. Compostos de fórmula I na qual R^ representa metilamino, Rg representa acetamido, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénio a 32 a

6.5*2, R^ representa metilamino, Rg representa amino, R^ repre senta isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi, R^ representa hidrogénio* 6.5.1. 1,4 6 (3,5 mmol) do composto do exemplo 2 são aquecidos i ao refluxo durante 2 horas com 7 «1 de solução aquosa a 40$ de metilamina e l4 ml de metanol. Seguidamente a solução reactiva é completamente evaporada e o resíduo é purificado crç> matograficamente por coluna através de sílica-gel com uma mistu j ra de diolorometano/metanol ΙΟ/l, A primeira fracção consiste em 0,45 S (32,6$ do rendimento teórico) de 2-acetamido-6-metilami-no-7-/*"Í,3-bis( isopropoxi )-2-propoximetil7-purina com ponto de fusão 159° C. ^NM (60 MHz, d6-DMS0), ppm* 9*75 (s, ÍH), 8.28 (s, 1H), 6.67 (q, 1H), 5*75 (®1 2H), 3.77 - 3.22 (m, 7H), 3.00 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 0.97 (d, 12H). j 6.5.2. A segunda fracção consiste em 0,45 S (36,5$ do rendimento teórico) de S-amino-ó-metilamino^-if^^-bisí isopropoxi)-2-propoxi-metil7-purina de ponto de fusão 103-104°C. 1H-NMR (270 MHz, d6-DMS0), ppm* 7.99 (s, 1H), 6.29 (q, 1H), 5,65 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.92 (d, 3H), 1.00 (q, 12H).

Se se utilizar um grande excesso de solução de metilamina e se se prolongar o tempo de reacção, isola-se então exclusivamente o produto não bloqueado 6.4.2. com 92$ do rendimento. 6.6. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio,

Rg representa acetamido, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénio* l6 g (0,04 mol) do composto do exemplo 5 são submetidos a hidro-genólise cuidadosamente com hidrogénio em 350 ml de metanol, con 3,5 g de paládio sobre carvão (l0$) e 11,06 ml (0,08 mol) de trietilamina em agitador mecânico à temperatura ambiente. Depois do termo da absorção de hidrogénio filtra-se para remoção do catalisador e a fase metanólica é evaporada, 0 resíduo é agitado em acetato de etilo, o sedimento de cloridrato de trietilamina é eliminado e a solução acética é concentrada completamente. 0 resíduo cristalino é purificado cromatograficamente em co- * 33 »

I

luna através de sílica-gel com acetato de etilo/metanol 9/1 co" mo eluente. Obtêm-se 14 g (95,9$ do rendimento teórico) de 2- -acetamido-7-y7*l»3-bis(isopropoxi)-2-propoximetil7»purina de ponto de fusão 94-96° C. •ha-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm* 10.43 (s, 1H>, 9.02 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.4l (m, 2H), 3.32 (m, 4h), 2.19 (s, 3H), 0.93 (m, 12h). 6.7· Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio,

Rg representa amino, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénios 0,178 g (0,5 mmol) do composto do exemplo 6.2, são misturados em 20 ml de etanol absoluto com 1,0 g de Raney-níquel lavado con: etanol absoluto e aquece-se ao refluxo durante 1,5 horas. Seguidamente a mistura reactiva é arrefecida, filtra-se para remover I o Raney-níquel e a solução etanólica é concentrada completamenta 0 resíduo é purificado cromatografioamente em coluna através de sílica-gel com acetato de etilo/metanol 20/l como eluente. Ob-têm-se 0,1 g (61,7$ do rendimento teórico) de 2-amino-7-/"*l»3--bis(isopropoxi)-2-propoximetil7-purina na forma de palhetas brancas de ponto de fusão 153-154° C. •‘•H-NMR (270 MHz, d6-DKS0), ppm: 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 1.00 (m, 12H). O composto do exemplo 6.7. também pode ser preparado a partir do composto do exemplo 6.6. por reacção com solução aquosa de metilamina em metanol. A partir de 1,1 g do composto do exemplo 6.6. obtêm-se 0,8 g (82,2$ do rendimento teó rico) do composto do exemplo 6.7. 6.8. Composto de fórmula 1 na qual R^ representa hidrogénio, R2 representa acetamido, R^ representa hidrogénio, R^ representa isopropoxi e R,. representa hidrogénios 0 composto do exemplo 5*3. é submetido a hidrogenólise como no exemplo 6,6« e obtém-se a 2-acetamido-7-(2-isopropoxi-etoxime-til)-purina de ponto de fusão 152° C com 95,6$ de rendimento. 6.9. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio,

Rg representa acetamido, R^ representa benziloximetilo, 34 «

R^ representa isopropoxi e representa hidrogénio: M7 S (0,01 mol) do composto do exemplo 5.4. são submetidos a hidrogenólise como no exemplo 6.6. e obtêm-se 3 g (72,6$ do rendimento teórico) de 2-acetamido-7-(l-*benziloxi-3-isQPZOpoxi-2--propoximetil)-purina na forma de um óleo. 1H-NMR (270MHz, d6-DMS0), ppm: 10.43 (s, 1H), 9*03 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.36 - 7.15 (m, 5H), 5.82 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.50 - 3.25 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 0.90 (m, 6H). 6.10. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio,

R2 representa amino, R^ representa hidroximetilo, Rj^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénio: 1,6 g (4,95 mmol) do composto do exemplo 8,3. são aquecidos ao refluxo 1 hora em 50 ml de metanol com 50 ml de solução aquosa de metilamina a 40$. Depois da eliminação do dissolvente por destilação permanece como resíduo um óleo o qual é misturado com acetona e cristaliza passado pouco tempo. Obtêm-se 0,7 g (50,3$ do rendimento teórico) de 2-amino-7-(l-hidroxi-3-isopro-poxi-2-propoximetil)-purina com o ponto de fusão 125-130° C. j •hs-NKR (270 MHz, d6-DMS0), ppm: 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.67 (m, 2H), 4.70 (t, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.36 -- 3.20 (m, 5H), 0.95 (m, 6H).

6.11, Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, R2 representa amino, representa hidrogénio, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénio: 2,2 g do composto do exemplo 6.8. são tratados como se descreve no exemplo 6.10 e produzem 1,4 g (74,3$ do rendimento teórico) de 2-amino-7-(2-isopropoxi-2-etoximetil)-purina com o ponto de fusão 158° C. 6.12. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, R2 representa amino, R^ representa hidroximetilo, representa hidroxi e R^ representa hidrogénio: 1,6 g (0,0057 mol) do composto do exemplo 8.2. são aquecidos ao refluxo durante 2 horas com 10 ml.de metanol, 10 ml de solução aquosa de metilamina a 40$ e 5 ml de água. O isolamento do composto produz 1 g (73,4$ do rendimento teórico) de 2-amino-7--(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-purina de ponto de ftisão 176--177o C. = 35 *

-hi-NMR (270 MHz, d6-DMS0), ppm: 8.68 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.69 (», 2H), 4.62 (t, 2H), 3.38 (m, 5H). 6.13*1* Composto de fórmula I na qual R^ representa hidroxi,

Rg representa hidroxi» R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e representa hidrogénio* e 6.13.2. Composto de fórmula I na qual representa amino, Rg representa hidroxi, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R,. representa hidrogénio* 6.13.1. 1,4 g (0,004l mol) do composto do exemplo 6.4.2. são dissolvidos numa mistura de 45 ml de tetrahidrofurano e 30 ml de água. Adicionam-se 1,8 g (0,027 mol) de nitri to de sódio e 24 ml de ácido acético glacial, agita-se 90 minutos a 5° C, adicionam-se de novo 1,8 g de nitrito de sódio e 9 ml de ácido acético glacial, evapora-se depois a mistura reac tiva completamente, mistura-se o resíduo com um pouco de água e j neutraliza-se com amónia concentrada. Separa-se um óleo que de- \ pois de algum tempo solidifica. Filtra-se para isolar o sedimen to, recristaliza-se o mesmo em isopropanol e obtêm-se 0,3 g (21,3$ do rendimento teórico) de ,3-bis(isopropoxi)-2-pro- poximetil^-xantina de ponto de fusão 200-201° C. 1H-NMR (27O MHz, d6-DMS0), ppm: 11.60 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.01 (m, 12 H). 6.13.2, As águas-mães aquosas são evaporadas,são tomadas em diclorometano e um pouco de água e são extraidas três vezes com 100 ml de diclorometano. A fase orgânica é seca (sulfato de sódio) e evaporada. 0 xarope assim obtido é purificado cromatograficamente (sxlica-gel, diclorome-tano/metanol 9/l). Depois da recristalizaçâo em água obtêm-se 60 mg (4,3/½ do rendimento teórico) de 6-amino-2-hidroxi-7-/~*l,3--bis(isopropoxi)-2-propoximetil7-purina (7-£~ 1,3-bis(isopropoxi) ^-ρΓοροχ^θΐΙΙ^-ί^δ^ηΙπ·^ de ponto de fusão 213°C. Sí-NIiE (27O MHz, d6-DMS0), ppm* 11.15 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 6.88 (s, 2Η), 5.64 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.38 (m, 4h), 1.01 (d, 1211). = 36 =

6.l4, Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, R2 representa acetamido, R^ representa metoximetilo, R^ representa metoxi e representa hidrogénio: 1.6 g (4,7 mmol) do composto do exemplo 5·5. s£o submetidos a hidrogenólise como é descrito no exemplo 6.6. e depois da croma-tografia por sílica-gel (acetato de etilo/metanol 5/l) produzem--se 1,25 g (86$ do rendimento teórico) de 2-acetamido-7-/""l,3--bis(metoxi)-2-propoximeti^7-purina com o ponto de fusão 101--102° C. 6,15· Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, R^ representa acetamido, R^ representa etoximetilo, R^ representa etoxi e R,, representa hidrogénio: 3.7 g (o,01 mol) do composto do exemplo 5·1· s£o submetidos a hidrogenólise como é descrito no exemplo 6.6. e depois de purificação cromatográfica por sílica-gel (acetato de etilo/metanol 9/l) produzem 2,9 g (86$ do rendimento teórico) de 2-acetamido--7-/^1,3-^8( etoxi) -2-propoximetijLT-purina com o ponto de fusão 117-118° C. 6.16. Composto de fórmula I na qual Rx representa hidrogénio,

Rg representa amino, R^ representa propa-2-eno-l-oximetilo, R^ representa propa-2-enoxi e R,. representa hidrogénio: 4,35 g (ll mmole) do composto do exemplo 5*6. s£o aquecidos ao refluxo com 3,84 g de pó de zinco em 6θ ml de água. Seguidamen— te adicionam-se gota a gota 1,7 ml de amónia concentrada ao longo de um período de tempo de 2 h. A suspensão é arrefecida e é misturada com 50 ml de metanol e filtra-sej o resíduo é lavado com metanol. Os filtrados reunidos s&o concentrados e cromato-grafados por sílica-gel com acetato de etilo/metanol 9/l· Obtêm--se 2,9 g (82,6$ do rendimento teórico) de 2-amino-7-/""l»3-bis- (propa-2-eno-l-oxi)-2-propoximetil7“P'irina com o pf. 140-143° C. 6.17. Composto de fórmula I na qual R1 representa hidrogénio,

Rg representa acetamido, R^ representa ciclopentiloximetilo, R^ representa ciclopentiloxi e R^ representa hidrogénio:

1,1 g (2,44 mmole) do composto do exemplo 5·7· s^° submetidos a hidrogenólise como exemplo 6.6. e depois da purificaç£o cromatográfica (sílica-gel, acetato de etilo/metanol 9/1) produzem 0,8 g (78,6$ do rendimento teórico) de 2-acetamido-7-/f~l»3-fcis-(ci-J = 37 =

clopentiloxi)-2-propoximetiJL7-purina com o pf. 98° C, 6.18. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio,

Rg representa acetamido, R^ representa hidrogénio, R^ re presenta benziloxi e Re representa isopropoximetilos 5 7.5 g (l6,8 mmol) do composto do exemplo 5*8. são submetidos a hidrogenólise como é descrito no exemplo 6,6, e depois de purificação cromatográfica por sílica-gel (acetato de etilo/metanol 9/l) produzem 6,3 g (90,6$ do rendimento teórico) de 2-acetami-do-7-(2-benziloxi-3-isopropoxi-l-propoximetil)-purina com o ponto de fusão 116-117° C. 6.19. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, R0 representa acetamido, R^ representa benziloximetilo, R^ representa pivaloiloxi e R^ representa hidrogénio» 20.5 g (41,9 mmol) do composto do exemplo 5.10. são submetidos a hidrogenólise como no exemplo 6,6, e depois da cromatografia por sílica-gel (acetato de etilo/metanol 9/l) produzem 17 g (89,2$ do rendimento teórico) de 2-acetamido-7-(l-benziloxi-3--pivaloiloxi-2-propoximetil)-purina com o ponto de fusão 76--77° C. 1H-NJ3R (270 MHz, d^-DMSO), &ppm» 10.45 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.35-7.18 (m, 5H), 5.83 (s, 2H), 4.40 (2,2H) 4.13 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 0,98 (s, 9H). 6.20. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, Rg representa amino, R^ representa raetoximetilo, R^ representa metoxi e R^ representa hidrogénios 0,77 g (2,25 mmol) do composto do exemplo 6.l4. são tratados com solução de metilamina como no exemplo 6.10. e produzem 0,54 g (89,9$ do rendimento teórico) de 2-amino-7-/"l,3-bis(metoxi)--2-propoximetil7-purina com o ponto de fusão 148° C. 6.21. Composto de fórmula I na qual R^^ representa hidrogénio, R^ representa amino, R^ representa etoximetilo, R^ repre senta etoxi e R,. representa hidrogénio» 1,35 g (4 mmol) do composto do exemplo 6.15. são tratados com solução de metilamina como no exemplo 6.10. e produzem 0,8 g (67 ,8$ do rendimento teórico) de 2-amino-7 -Cu 3-bis(etoxi)-2--propoximetil7“Purina com 0 ponto de fusão 151° C. ! = 38 =

I 6.22. Composto de fórmula I na qual representa hidrogénio, Rg representa amino, R^ representa ciclopentiloximetilo, R^ representa ciclopentiloxi e R^ representa hidrogénio* o,5 g (12 mmol) do composto do exemplo 6.17· são tratados com i solução de metilamina como no exemplo 6,10. e produzem 0,3 g (66,7$ do rendimento teórico) de 2-amino-7-/""l»3-bis(ciclopen-txloxi)-2-propoximetil7-purina com o ponto de ebulição 158o C, 6,23. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, R2 representa amino, R^ representa hidrogénio, R^ representa hidroxi e R,. representa hidroximetilo* 1,4 g (5 mmol) do composto do exemplo 8.5. são tratados com solução de metilamina como no exemplo 6.10. e obtêm-se 0,45 g (37,7 fo do rendimento teórico) de 2-amino-7-(2,3-dihidroxi-l-propoxi-metil)-purina com o ponto de fusão 130-133° C; 1H-NMR (270 MHz, d6-DMS0), ppm* 8.67 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.60--3.25 (m, 5H). 6.24. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, Rg representa amino, R^ representa benziloximetilo, R^ representa hidroxi e representa hidrogénio; 0,66 g (1,45 mmol) do composto do exemplo 6.19· são tratados com solução de metilamina como no exemplo 6.10. e obtêm-se 0,25 g (52,4$ do rendimento teórico) de 2-amino-7-(l-benziloxi-3--hidroxi-2-propoximetil)-purina com o ponto de fusão 122° Cj

Hl-NKR (270 MHz, dg-DM50), íppms 8.68 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.36-7.18 (m, 5H), 6.25 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.73 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.50-3.31 (m, 4H). 6.25. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio,

Rg representa acetamido, R^ representa benziloximetilo, R^ representa hidroxi e R^ representa hidrogénio* 0,5 g (l,l mmol) do composto do exemplo 6.19· são dissolvidos em 10 ml de metanol, misturam-se com 10 ml de amónia aquosa concentrada e agitam-se durante 24 horas à temperatura ambiente. 0 isolamento do composto produz 0,25 g (6l,3$ do rendimento teóri. co) de 2-acetamido-7-(l-benziloxi-3-hidroxi-2-propoximetil)-purina com o ponto de fusão 149° C; ! - 39 =

Hl-NliR (6o fcHz, dg-DKSO), £ ppm: 10.47 (s, 1H), 9.10 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.87 (s, 2H), 4.73 (t, 1H), 4.4o (s, 2H), 3.80 - 3.30 (m, 5H), 2.17 (s, 3H). 6,26. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, Rg representa acetamido, R^ representa acetoximetilo, R^ representa acetoxi e representa hidrogénios 0,24 g (l mmol) do composto do exemplo 6.12. são misturados com 10 ml de anidrido acético e 30 mg de N,N-d±metilaminopirid±na e agita-se 18 horas à temperatura ambiente. Depois da neutralização da mistura reactiva e purificação eromatográfica do produ to bruto através de sílica-gel com acetato de etilo/metanol 9/l obtêm-se 0,2 g (61,9$ do rendimento teórico) de 2-acetami-<âo-7-/7"l*3-his(acetoxi)-2-propoximetil7-purina com o ponto de fusão l4l°C. hi-mm (270 MHz, d^-DKSO),ξ ppms 10.46 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 2H>, 4.05 - 3.95 (m, 3H), 2.19 (s, 1H), 1.70 (s, 6H).

Combinação dos processos de acordo com l) - 4) com o processo de acordo com 5)* 7.1. Composto de fórmula I na qual R^ representa isopropoxi, Rg representa amino, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e R^ representa hidrogénio: 2 δ (O,005 mol) do composto do exemplo 5 são dissolvidos em 25 ml de isopropanol anidro, misturam-se com uma solução de 0,345 g (0,015 mol) de sódio em isopropanol anidro e aquecem-se ao refluxo 2 horas. A suspensão depois de arrefecida é misturada com água gelada e é neutralizada com ácido acético 2N. 0 sedimento é isolado por filtração, é lavado com água e seco. Obtêm--se 1,5 g (78,6% do rendimento teórico) de 2-amino-6-isopropo-xi-7 -ri.3 -bis-(isopropoxi)-2-propoximetil7-purina com o ponto de fusão 85-87°C. 1H-NI4R (60 MHz, d6-DMS0), ppm: 8.22 (s, ÍH), 6.08 (s, 2H), 5.62 (s, 2I-l), 5.50 (m, 1H), 3.87 - 3.17 (m, 7H), 1.35 (d, 6h) , 0.97 (d, 12H). 7.2. Composto de fórmula I na qual R^ representa metoxi, Rg = 40 =

I

I representa amino, R^ representa isopropoximetilo, R^ representa isopropoxi e representa hidrogénio:

2 g (0,005 mol) do composto do exemplo 5. são dissolvidos em 20 ml de metanol e adicionados a uma solução de metanolato de sódio em metanol (¢),35 g de sódio, 20 ml de metanol). A mistura é fervida ao refluxo 2 horas, 0 cloreto de sódio precipitado é removido por filtração e a solução metanólica é concentrada completamente. 0 resíduo I dissolvido num pouco de água e é neutralizado com ácido acético. 0 produto que precipita é removido por filtração, lavado com água e seco. Obtêm-se 1,5 g (8k, 9r' do rendimento teórico) de 2-amino-6-metoxi-7“Z~l»3-bis--(isopropoxi)-2-propoximetil7-purina com o ponto de fusão 111°C

Processos de acordo com l) - *0» 1 8.1. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidroxi, R2 representa acetamido, R^ representa hidroximetilo, representa hidroxi e representa hidrogénios 3,81 g (0,01 mol) do composto do exemplo 2 são dissolvidos em 150 ml de diclorometano anidro e mediante agitação são arrefecidos a -60°C numa atmosfera de árgon. Seguidamente adicionam--se lentamente 60 ml (θ,θβ mol) de uma solução 1 molar de tri-cloreto de boro em n-hexano ou diclorometano, deixa-se a temperatura da mistura reactiva subir lentamente até -40°C a -20°C, agita-se durante 3 horas a esta temperatura e seguidamente ainda 1 hora a -10°C, Arrefece-se de novo a -60°C, adiciona-se gota a gota e ientaraente 60 ral de metanol e 60 ml de diclorometano e obtem-se uma solução que é misturada com 37 ml de tri-etilamina. Agita-se ainda continuamente 30 minutos à temperatura ambiente antes de se evaporar completamente a mistura reactiva. A cromatografia por sílica-gel com uma mistura de diclo-rometano/metanol 3/l produz 1,32 g (bhthcfo do rendimento teórico) de 2-acetil-7-(l»3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanina de ponto de fusão 155-158°C (decomposição). hi-NKR (270 ΙΊΗζ, dó-DKSO) , ppm: 12.15 (s, 1H) , 11.6l (s, III) , 8.37 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3,62 (m, 1H), 3.35 (m, 4ll), 2.17 (s, 3H). = hl *

8.2. Composto de fórmula X na qual representa hidrogénio, j Rg representa acetamido, R^ representa hidroximetilo, J representa hidroxi e RK representa hidrogénios De acordo com o mesmo método fizeram-se reagir 3»65 g (0,01 mo3) do composto do exemplo 6.6, com 0,05 mol de tricloreto de boro e depois da cristalização em etanol obtiveram-se 2,2 g (78»3Í° do rendimento teórico) de 2-acetamido-7-(l»3-dihidroxi-2-propo-ximetil)-purina de ponto de fusão 2l4-215°C. 1H-HMR (27O MHz, d6-DMS0), ppm: 10.43 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), .65 (t, 2H), 3.55 - 3.28 (m, 5H), 2,20 (s, 3H). 8.3. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, ΙΙ^ representa acetamido, R^ representa hidroximetilo, R^ representa isopropoxi e representa hidrogénios 3 g do composto do exemplo 6.9. são aquecidos ao refluxo durante 8 horas em 75 ml de metanol com 4 g de formiato de amónio e 1 g de paládio/carvão (l0^>). A mistura reactiva é filtrada, é concentrada, é misturada com acetana e é agitada ató à cristalização. Obtêm-se 0,9 g (57»4?o do rendimento teórico) de 2--acetamido-7-(l-hidroxi-3-isopropoxi-2-propoximetil)-purina com o ponto de fusão 170°C. •Hl-NMR (27O MIIz, d6-DMS0), ppm: 10.43 (s, ÍH), 9.04 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 5.80 (m, 2H), 4.73 (t, 1H), 3.60 (m, lll), 3.46 -- 3.20 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 0.90 (m, 6ll). 8.4. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, representa acetamido, representa hidrogénio, R^ representa hidroxi e R^ representa hidrogénio: 2,93 g (0,01 mol) do composto do exemplo 6.8. são tratados como no exemplo 8,1, com tricloreto de boro durante 6 horas a -60°C. Depois da cromatografia por sílica-gel com diclorometano/meta-nol 5/l obtem-se 2,2 g (87*6fs do rendimento teórico) de 2-ace-tamido-7“(2-hidroxietoxiir.etil)-purina de ponto de fusão 194°C. 8.5. Composto de fórmula I na qual R^ representa hidrogénio, R2 representa acetamido, R^ representa hidrogénio, representa hidroxi e R representa hidroximetilo: 42 s

4.13 g (lO mmol) do composto do exemplo 6*l8. são tratados como é descrito no exemplo 8*1, com tricloreto de boro e depois da purificação cromatográfica por sílica-gel (diclorometano/meta-nol 3/l) produzem 2,8 g (99*6$ do rendimento teórico) de 2-ace-tamido-7-(2,3-dihidroxi-l-propoximetil)-purina com o ponto de fu são 167-168° C. = 43 *

ΗΜΜΝ

1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 « 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 04 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 /-V 1 1 1 « <Λ 1 1 1 1 Ε « 1 I 1 ο 1 1 1 1 •w» I 1Λ 1 1 1 Ε 1 Pi _ 1 1 1 ο I Ε Μ Ε 1 Ε 1 Β 1 Ε Ε Ε Ε ο 1 Ε 1 1 1 04 1 1 » 1 Ε 1 1 1 | 1 1 1 1 1 1 ο 1 1 1 1 1 1 1 1 Η 1 1 1 1 1 1 •Η ι r» 1 1 1 +5 1 t—- 1 r 1 1 04 fi ι r Μ 04 1 Ε 1 04 1 04 Ε φ t Ε 1 ο 1 /*S 1 ^ ο a \0 « ϋ r 0°1 r 1 04 I r ι r η 0 Ε | "ι_· Ε >-Η ΝΉ Ε 1 /·“» 1 Ε » Ε Ε Η Ό 1 ο •d* ο Ο ο 1 W 1 ο 1 ο ο 0 ο 1 y~s Ε "7!ϋΓ C4 1 Ε 1 w | "w· r 04 •Η 01 1 ο Ε Ε Ε 1 ο 1 κ 1 Ε Ε Ε ο Ε ο Ο Ο 1 '—' 1 ο 1 ο ο ο 1 ο 1 ο ο ο ο 1 1 1 ο • ο 1 I ο 1 1 ο ο ο ο 1 ο 1 1 1 1 1 1 β 1 1 Η I 1 1 1 1 1 •Η ι r 1 1 1 +> 1 1 r 1 « οι S ι r (Μ 04 1 Ε I 1 Ε φ 1 Ε /—Ν 1 ο 1 ι m ο a I ο r r r 1 04 1 1 Ε II ο 1 '— Ε Ε Ε 1 1 1 \0 Ε Η 1 ο Ο Ο Ο 1 04 1 I ο ο 0 1 r w 'W 04 1 Ε 1 1 04 η 04 •ri 1 ο Pi Ε Μ Ε 1 ο 1 ι a Ε Ε ο 1 w ο ο Ο 1 ν_' 1 1 ο ο ο 1 I ο ο ο ο 1 ο 1 I ο ο ο ο 1 ο 04 04 Οί 1 ΟΙ 1 1 04 01 04 04 1 04 1¾ Ε Ε 1 Ε 1 ! w Ε Ε Ε 1 Ε ο Ο Ο 1 1 | ο 1 Ε 1 I 1 ο 1 1 ο ο ο Ε I ο 1 | C~\ (Λ r 1 1 r 1 1 r 1 1 1 r η r r ίΛ 1 1 ι r Ε Β Ε 1 Ε 1 Ε 1 Ε Ε Ε Ε Ε • Ε ο ο ο 1 ο 1 ο 1 ο ο ο ο ο » ο 1 <**«* 1 <*«> 1 <*s. ***** y*“«* y·»··. 1 /«S 04 Ο Ο Ο 1 ο 1 ο • ο ο ο ο ο 1 ο Ε ^ —y '—y 1 •—^ 1 s—-· I ν_' '—/ Ο ο Ο 1 ο 1 ο ι ο ο ο ο ο 1 ο Ε Ε Ε 1 Ε 1 Ε • Ε Ε Ε Ε Ε 1 Ε 1¾ Ε Ε 1 1 1 1 1 Ε ! 55 1 1 1 ι a 1 1 1 Ε Ε 8 Ε ! Ε 1 1 1 Η 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I I 1 1 1 1 | Ρί ^ 1 1 1 1 ε Η Η 1 Η « Η 1 Η Η Η Η Η 1 Η ο Ο Ο 1 | ο 1 ο I I ο I ο ο ο ο I ο Η 1 | 1 1 1 1 1 1 (G 0 I I 1 1 1 1 1 | Η Η • 1 1 1 | 3 ft 1Γ\ 1 1 1 | £ £ * • 1 • | · | · • * • • I · β Φ Η Η 1 04 1 ΓΛ 1 -d- 1Γ\ νο t- 00 1 ο '0 ><! · • • 1 • | · | · • • • • I * a (¾ w r ϊΛ 1 ΙΓ\ 1 r I 1Λ ΙΠ m ιη I 1Λ = 44 «

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Exemplo •d* CS w B H B 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 CM 1 1 1 1 1 1 1 1 CS 1 I 1 1 a 1 1 1 1 o 1 1 1 1 1 | 1 i 1 ] 1 a a I 1 a a i a i a 1 a a B a o o 1 1 1 1 CM 1 1 1 1 1 1 a 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 H a o I 1 1 1 •ri 1 1 1 1 •P CM 1 CM 1 1 1 CM fí 1 CM 1 CM 1 CM 1 a Φ 1 y*N 1 /"-N 1 rs 1 o ft MS CS 1 cs i cs 1 CS 1 II 0 a K 1 Hf4 μ* B 1 B i a 1 a H VO O 1 o o 1 o » o 1 1Λ υ 0 o •w 1 w W"" 1 w 1 'w' I CS a CM •ri CM a 1 a B a i a i a 1 a CM a O a O 1 o o 1 o 1 o 1 o o o 1 o O i 1 1 o o o 1 o 1 1 « o 1 1 1 1 | o o o o o 1 1 1 1 1 « 1 1 1 1 H 1 1 1 i •ri 1 1 1 1 •P 1 1 1 1 CM R us 1 1 CM 1 CM 1 a Φ t 1 /~s 1 <—* 1 o a a 1 i cs 1 CS 1 II 0 SO 1 1 B i a 1 a H O 1 1 o 1 o 1 MS o 0 CM 1 1 v—' i '— 1 CS a CM •ri K « a 3 i a i a 1 a CM a O O 1 1 o 1 o 1 o o o 1 o i o o 1 o 1 o 1 o o o o CM 1 CM CM 1 CM 1 CM 1 CM CM CM CM tu « a a a i a i a 1 a a a a O 1 1 1 o o 1 o 1 1 1 o 1 f 1 1 a o o o o a CS 1 1 1 1 « 1 1 1 1 1 1 cs cs cs CS W 1 1 1 1 a B a a O 1 1 1 1 o o o o 1 1 1 i <«**N /**S «s O 1 1 1 1 o o o o w 1 1 1 1 *·—x* ‘SaM*·* w O 1 CM CM CM 1 1 1 o o CM O o a 1 3 B B i a I *t< 1 a a 3 a a a B 1 1 1 I 1 1 3 3 1¾ 1 o 1 1 1 1 1 1 o i 1 1 1 I 1 1 1 1 1 | a a a a 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 CM I « 1 « 1 1 ►H ►H 1 a i a « a 1 I 1 | B a 1 o 1 1 i a 1 I 1 1 I a B a a a 1 1 1 | · 1 1 | « 1 1 J 1 1 H I CM 1 1 • • • | · | e 1 t • * • • • 1 o H CM i cs 1 CS 1 -d* MS \o í> oo OS 1 H H H 1 H 1 H 1 H H H H H • 1 • • * | · | · J • • • • • VO 1 Ό MQ O 1 vo 1 SQ 1 Ό SQ vo \o VQ

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Exemplo B -ri- B cn B CM B H B 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 a 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 « 1 1 1 1 K 1 I B 1 I a a o Λ) a a i a f a a 1 a 1 1 1 1 v\i a 1 1 1 1 1 1 1 1 | o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 H 1 1 1 1 1 r» 1 1 •ri 1 1 1 1 -P 1 l Ρ·Ν » 1 s 1 1 íxí 1 1 Φ 1 CM 1 O 1 1 a i n CM /«S ! V—' 1 1 0 i a /-S <Ti 1 o 1 1 H 1 o 0Λ •ri 1 1 1 »Λ o 1 rs B O 1 o 1 r\ 1 a Ή 1 o O 1 1 B 1 CM o V—· a 1 o 1 o 1 o 1 a a a 1 o a o 1 a o 1 o 1 o o o o O 1 o o o 1 o 1 1 1 1 1 1 o 1 I 1 1 1 1 H 1 1 1 1 1 1 •ri 1 1 1 1 •P I l 1 1 β 1 t 1 1 ω 1 CM CM 1 >Λ 1 1 a ir\ ÍT> i n /s 1 B 1 1 o a a 1 *TI • Hl <Λ c^ 1 vo 1 1 H VO VO 1 O a a 1 O 1 » in 0 o o 1 /-s o o 1 CM i cn 1 a •ri CM CM 1 o X—' 1 B 1 a CM o Wri hi-í a 'a a 1 o 1 o 1 o 1 O o 1 o O o « a o i o 1 o o O o 1 o o o 1 o CM 1 CM 1 CM CM CM CM 1 CM CM CM 1 c\ 1 a I a a a B i a a a 1 a O 1 1 1 o 1 1 I o o a o O 1 o 1 I o o 1 1 t o c^ 1 1 1 1 1 r\ 1 1 i n l 1 1 c B 1 1 a i a 1 a O 1 1 o 1 o 1 o /% 1 1 1 S—X 1 o 1 1 o 1 o 1 o 1 1 | w 1 o 1 CM 1 CM CM CM CM o 1 o CM CM 1 o a 1 a 1 a ptri h-i a a i a a a 1 a a I I | 5¾ t i | a a a a a i a 1 | a a 1 1 I a 1 1 1 1 < I 1 CM 1 1 1 1 1 1 /s 1 1 1 1 ΓΛ 1 1 1 1 a 1 1 ! 1 o 1 1 1 1 •—*· cn 1 i 1 1 a a 1 1 1 1 o o 1 a a 1 1 1 | a 1 1 I j a a a a a i a 1 1 I o o 1 1 I | o • 1 1 1 • f 1 1 « • • • • 1 1 f I · 1 1 1 1 ov 1 o ! H CM ΡΛ •ri- 1Λ I VO • • 1 • H 1 CM 1 CM CM CM CM CM 1 CM H CM 1 H • 1 • 1 • • • « • I · • • 1 • VO 1 vo 1 VO VO \o VO vo 1 \o t- 1 00 ΙΓ\& a 4· aο a ao a ao ca tf aο « aο ca aο

C\l caao 'w'aoo CM B O caao a ca ao cm tf tf a oa a a oa a a ο Η 0< sδ a

ao CMao ao a ca ao oa a a • 1 1 • 1 I • 1 1 • CM 1 r\ 1 1 ta • 1 • 1 • 1 • 00 1 00 1 00 1 oo = 48 =

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de compostos de fórmula I

   R CHg—0«—CH—-CH— 1

   R 2 N II

   c na qual representa hidrogénio, halogéneo, azido, hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, benziloxi, fenoxx, mercapto, alqull tio com 1 a 6 átomos de carbono, benziltio, feniltio, amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, benzilamino, fenila mino, dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono, dibenzila-mino, dialquilamino cíclico, difenilamino, acilamino com 1 a 8 átomos de carbono, diacilamino com 2 a ló átomos de carbono, (N-alquil-2-pirrolidino-ilideno)-amino ou dialquilami-nometilidenoamino com 2 a 10 átomos de carbono, R^ representa hidrogénio, halogéneo, azido, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono, benzilamino, dibenzilamino, dialquilamino cíclico, fenilamino, difenilamino, acilamino com 1 a 8 átomos de carbono e tioacilamino, diacilamino com 2 a ló átomos de carbono e di-(tioacil)-amino, representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por halogéneo ou por um grupo hidroxi, amino, tio, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, al-quiltio com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, benziloxi, benzilamino, benziltio, dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono, dibenzilamino, dife- = *9 = nilamino, aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono» acilarnino com 1 a 8 átomos de carbono, diacilamino com 1 a 16 átomos de carbono ou aciltio com 2 a 8 átomos de carbono, ou um radical Rg em que Rg representa -p(o)(or6)(or7), -0-(Cl-G4-Alkyl)-P(0)(0R6)(OR?), -S-(Cl-C4-Alkyl)-P ( 0) (0R6)(0R7), -NíI-(C1 -C4-Alky1)-P(0) (0R6) (0R7) , -N(C1-C6-Alky1)-C1-C4-Alky1-P(0)(0R6)(0R7), -P(Cl-C6-Alkyl)(o)(0R6), -0-(C1-C4-Alkyl)-P(Cl-C6-Alkyl)(o)(OR6), -S-(Cl-Ck-Alkyl)-P(Cl-C6-Alkyl)(o)(0R6), -NH-(Cl-C4-Alkyl)-P(Cl-C6-Alkyl)(o)(OR6), -N(Cl-C6-Alkyl)-Cl-C4-Alkyl-P(Cl-C6-Alkyl)(o)(OR6) nas quais Rg e R^ independentemente um do outro representam hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou amónio, trietilamónio, ou um ião de metal alcalino ou alcalino-terroso, R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, mercapto, amino, halogéneo, azido, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono, benziloxi, benziltio, benzilamino dibenzilamino, fenilamino, difenilamino, fenoxi, feniltio, aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono, aciltio com 1 a 8 átomos de carbono, acilarnino com 1 a 8 átomos de carbono, diacilamino com 2 a l6 átomos de carbono ou -0-(Cl-Ck-Alkyl)-p(0}(ORg)(ORou -0-(C1-C 4-Alkyl)-P(C1-C6-Álkyl)(o)(ORg), nas quais os radicais Rg e são definidos como acima, e representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituído por um grupo hidroxi, tio, amino, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 áto mos de carbono, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino com 2 a 12 átomos de carbono, aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono, aciltio com 1 a 8 átomos de carbono, acilarnino com 1 a 8 átomos de carbono, diacilamino com 2 a = 50 =

   16 átomos de carbono, benziloxi, benziltio/benzilamino, dibenzilamino, fenoxi, feniltio, fenilamino, difenilamino, ou um radical Rg em que Rg representa -p(o)(or6)(or7), ~0-(Cl-C4-Alkyl)-P(o)(ORg)(OR.^), -S-(Cl-C Alkyl)-P(O)(OR6)(OR?), -NH-( C1 -C4-Alkyl) -P ( 0 ) (ORg) (OR,^) , -N(Cl-C6-álkyl)-Cl-C^·-Alkyl-P(0) (ORg) (0R7> , -P(Cl-Cé-Alkyl)(o)(QRg), -0-(Cl-C4-Alkyl)-P(Cl-C6-Alkyl)(o)(ORg), -S-(C1-C 4-Alkyl)-P(C1-C 6-Alkyl)(o)(ORg), -NH-(Cl-C4-Alkyl)-P(Cl-Có-Alkyl)(0)(ORg), N(C1-C6-Alkyl)-C1-C 4-Alkyl-P(C1-C6-Alkyl)(O)(ORg) nas quais Rg e R7 independentemente um do outro representam i hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou amónio, trietilamónio ou um ião de metal alcalino ou alcalino terroso , assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis e dos equivalentes químicos evidentes, com a. condição de que não possam simultaneamente R^ representar hidroxi e Rg representar amino ou representar hidroxi, Rg representar acetamido, R^ representar benziloximetilo, R^ representar benziloxi e R^ representar hidr<3 génio ou representar cloro ou metoxi, Rg representar amino, R^ representar benziloximetilo, R^ representar benziloxi e R^ representar hidrogénio ou R^ representar hidroxi, Rg representar acetamido, R^ representar acetoximetilo, representar acetoxi e R^ representar hidrogénio ou R^ representar metoxi, Rg representar amino, R^ representar hi-droximetilo, R^ representar hidroxi e representar hidrogénio ou R^ representar cloro ou amino, Rg representar hidrogénio, R^ representar hidroximetilo ou benziloximetilo, R^ representar hidroxi ou benziloxi e R^ representar hidrogénio ou R^ representar amino, Rg representar mercapto, representar benziloximetilo, representar benziloxi e representar hi- * 51 = drogenio ou representar benziloxi, representar cloro, representar benziloximetilo, representar benziloxi e representar hidrogénio ou representar cloro, Rp representar amino, R^ representar ace-toximetilo, R^ representar acetoxi e R*. representar hidrogénio ou representar benziloxi, Rg representar cloro, R^ representar hidrogénio, R^ representar benziloxi e representar benziloxi metilo ou e R2 representarem cloro, R^ representar benziloximetilo, R^ representar benziloxi e R,. representar hidrogénio ou R1 representar amino, R2 representar mercapto, R^ e R,. representarem hidrogénio e R^ representar acetoxi ou ^ representar benziloxi ou R^ representar iodo, R^ representar cloro, R^ e R^ representarem hidrogénio e R^ representar hidroxi, caracterizado por a) se ão composto de fórmula I R^ representar hidroxi, amino, aminoalquilo ou mercapto, se permutar um grupo de bloqueio num composto de fórmula XI por um grupo hidroxi, amino, alquilamino ou mercapto ou representar hidrogénio, Rg representar amino, e representarem hidrogénio e representar hidroxl ou acetoxi ou ^1 e ^apresentarem cloro, R^ e representarem hidrogénio e R H I H, R- I3 I5 CH-0—CH—CH—A, N \ C (II) b) se no composto de formule Z R^ representar hldroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo ou mercaptoalquilo, se = 52 =

   permutar um grupo de bloqueio Ag num composto de formula III por um grupo hidroxi, amino, alquilamino ou mercapto, H alkyl-A, 1 1 R1 1 CH—0—CH—CH-1 1 C /s ** \ tt c c. c (III) R,

   c) se no composto de fórmula I R,, representar hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo ou mercaptoalquilo, se permutar o grupo de bloqueio num composto de fórmula IV por um grupo hidroxi, amino, alquilamino ou mercapto ou R H I1 I R^ alkyl—A„I I3 I 3 CH—0—CH—CH

   .C N I II C R, (IV) ’N' d) se no composto de fórmula I R^ representar hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo ou tioalquilo e/ou representar hidroxi, amino, alquilamino ou mercapto e/ou Rj, representar hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo ou mercaptoalquilo, se permutar um grupo de bloqueio A^ e/ou A,. e/ou Ag num composto de fórmula V por um grupo hidroxi, amino, alquilamino ou mercapto ou * 53 * Η alkyl—A^ R N I c / 2 I R1 CH—ΟI I . C v N✓ N/ \ II < I ,CH—CH—A.I alkyl—-Ag (V) se transformar um composto de fórmula VI no qual Y e Z são precursores dos grupos R^ ou Rg respectivamente, num composto de fórmula I no qual R^ e Rg tem os significados indi-j cados ou Z Y CH—0—CH—CH—R I I J3 ^ N \ I II 0 C . .C. J (VI) se fazer reagir um composto de fórmula VII R]I R N « ° /C\ / ^ N I L, com um composto de fórmula VIII (VII) JSSSSSSS^^^s.

   \ í ! t3 \k CH- -CH 1 1 R_ 5 (viii) na qual Lg representa ura grupo dissociável e representa hidrogénio ou um grupo dissociável, g) se eliminar um grupo de bloqueio de um composto de fórmula X no qual um ou ambos os radicais R^ e Rg estão bloqueados, e, desde que o produto da reacção seja uma base de fórmula I, por eventualmente se transformar esta num produto de adição de ácido desta base de fórmula X, ou desde que o produto da reacção represente um sal de uma base de fórmula I, por eventualmente se transformar na sua base ou num outro sal desta base. - 25 - Processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por nos compostos obtidos R^ representar hidrogénio, halogéneo, hidroxi, benziloxi, alco-xi com 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, ou dialquilamino com 2a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, Rg representar hidrogénio, halogéneo, hidroxi, amino, alquilami no com 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino com 2 a 6 átomos de carbono ou acilamino com 1 a 8 átomos de carbono, R^ representar hidrogénio, alquilo com 1 a é átomos de carbono, eventualmente substituído por um grupo hidroxi, amino ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou representar halogéneo ou um grupo aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono, acilamino com 1 a 8 átomos de carbono ou alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo Rg em que Rg representa -0-(Cl-C4-Alkyl)-P(0) (0R6) (OR,^) , -Ρ(θ) (ORg) (OR^ ou -P(Cl-C^-Alkyl)(o)(ORg), nas quais Rg e R^ independentemente um do outro representam hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou um ião de metal alcalino ou alcalinoterroso, - 55 «

   mercapto, alcoxi com átomos de carbono, um radical anteriormente, e a 4 átomos de carbo-aciloxi com 1 a 8 a 6 átomos de carbo-carbono ou um radi- representa hidrogénio, hidroxi, amino, 1 a 6 átomos de carbono, aciloxi com 1 a 8 alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou -0- ( Cl -C ty-Alkyl) -Ρ(θ) (ORg) (OR.^)- ou -0-(Cl-C3-Alkyl)-P(Cl-C6-Alkyl)(0)(0Rg)-com o significado de Rg e R,^ como descrito R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 no, eventualmente substituído por hidroxi, átomos de carbono, benziloxi, alcoxi com 1 no, amino, alquilamino com 1 a 6 átomos de cal Rg em que Rg representa -P(0)(0R6)(0R?) ou -P(C1-C 4-Alkyl)(0)(ORg} nas quais Rg e R^ s£o definidos como foi descrito acima. - 3* - Processo para a preparaçSLo de compostos de fórmula I de acordo com as reivindicaçSes 1 ou 2, caracterizado por se obterem compostos nos quais R^ representa hidrogénio, hidroxi, cloro, mercapto, benziloxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino com 1 a 3 átomos de carbono ou dialquilamino com 2 a 6 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio, hidroxi, amino, acilamino, com 1 a 8 átomos de carbono, representa hidrogénio, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, eventualmente substituído por um grupo hidroxi, aciloxi ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo 0 II -O-CHg-P-ORg- ou -P(0)(0R6)(0R?)-0R? nos quais Rg e R^ têm os significados acima indicados, R^ representa hidrogénio, hidroxi ou um grupo aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou Ο I e -CH_-P-OH, I GRj representa hidrogénio ou alquilo cora 1 a k átomos de carbono, eventualmente substituído por hidroxi, aciloxl com 1 a 8 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou -p(o)(or6)(or?) na qual Rg e R^ têm os significados anteriores. - k* - Processo para a preparação de compostos de formula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3 caracterizado por se obterem compostos nos quais representa hidrogénio, hidroxi, cloro, alcoxi com 1 a k átomos de carbono, amino, alquilamino com 1 a 3 átomos de carbono ou dialquilamino com 2 a 6 átomos de carbono, R2 representa hidrogénio, hidroxi, amino ou acilamino com 1 a 3 átomos de carbono, R^ representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituído por hidroxi ou por aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono ou por alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou por -p(o)(or6)(or7) em que Rg e R^ têm os significados acima indicados, R^ representa hidroxi ou aciloxi com 1 a 8 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono e representa hidrogénio. - 5* - Processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a k caracterizado por se obterem compostos nos quais R1 representa hidrogénio, cloro ou amino, R2 representa amino ou acilamino com 1 a 3 átomos de carbono, R^ representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituído por hidroxi ou alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono ou -P(o) (ORg) (OR^,), na = 57 *

   qual e R,^ têm os significados indicados acima, representa hidroxi ou aciloxi com 1 a 5 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono e R_ representa hidrogénio. 5 - 6* - Processo para a preparação de compostos de formula X de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5 caracterizado por se obterem compostos nos quais representa hidrogénio, R^ representa amino, representa alquilo com 1 a 3 átomos de carbono eventualmente substituído por hidroxi ou por aciloxi com 1 a k átomos de carbono ou por alcoxi com 1 a k átomos de carbono, R^ representa hidroxi ou aciloxi com 1 a h átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e Rc representa hidrogénio. 5 - 7* - acordo com uma por se obterem representa R? representa R^ representa R^ representa Re representa 5 Processo para a preparação de compostos de ou mais das reivindicações 1 a 6 caracterizado compostos nos quais hidrogénio, amino, hidroximetilo, hidroxi e hidrogénio. - 8* - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, eventualmente em combinação com substâncias auxiliares e/ou substâncias veiculares apropriadas, conferindo-se-lhes uma forma apropriada para administração, de modo que cada unidade de dosagem contenha 30 a 300 mg do ingrediente activo. A requerente reivindica a prioridade do pedi-= 58 a I * do de patente alemão apresentado em 20 de Março de 1990, sob o NS. P hO 08 858.8. Lisboa, 19 de Março de 1991

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