CN1054982A - 取代的嘌呤，其制备方法以及作为抗病毒药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及嘌呤的7-位有烷氧甲基取代的衍 生物，这些化合物的制备方法，含有至少一种嘌呤化 合物的药剂及其制法，以及这些嘌呤化合物及其制剂 用于预防和治疗病毒疾患的用途，式中的R1-R5取 代基的含义见说明书。

Description

本发明涉及嘌呤的7-位有烷氧甲基的衍生物，这些化合物的制备方法以及作为抗病毒药的用途。
本发明特别涉及如下的嘌呤;如腺嘌呤、鸟嘌呤，6-氯-2-氨基嘌呤，2-氨基嘌呤，6-异丙氧基-2-氨基嘌呤，2，6-氨基嘌呤，嘌呤和在7-位上未被取代或含有酰基-和/或烷基-和/或苄基取代的2-羟乙氧甲基基团，或者含有1，3-二羟基-2-丙氧甲基基团，或2，2-二羟基-1-丙氧甲基的6-硫代鸟嘌呤。
本发明还涉及所提及的化合物的生理上可接受的盐类。
在9-位有非环状基团取代的嘌呤核苷的抗病毒作用及其制备方法早已为人所知（例如参见DE-OS2539963或K.K.Ogilvie等，Can.J.Chem.62，241（1984）或C.K.Chu及S.J.Cutler，J.Hetero-Cyclic  Chem.23，289（1986），但7-位非环状取代的嘌呤的有目的的合成或其抗病毒作用迄今仍属未知。
仅在J.Kjellberg等，J.Heterocyclic  Chem.23，625（1986）和J.L.Sessler，Nucleosides+Nucleotides  8，431（1989）中叙述了7-位被非环状含碳基团取代的鸟嘌呤及2-氨基嘌呤的多少有选择性的制备方法。但所制备的化合物未进行抗病毒活性的研究，或者离体试验是无活性的。
在个别情况下，7-位非环系取代的嘌呤衍生物由制备所希望得到的9-位非环系取代的嘌呤衍生物中分离得到，体外研究了其抗病毒活性，并发现是无活性的（K.K.Ogilvie等，Can.J.Chem.62，2702（1984），K.K.Ogilvie等，Can.J.Chem.62，241（1984）。
现在却意外地发现某些7-位取代的嘌呤及其生理可接受性盐类对各种DMA-，RNA-及逆转录病毒具有抗病毒特性。
本发明的内容是如下式Ⅰ的化合物及其生理可接受盐或明显的化学等价物，
式中
R1代表氢，卤素，叠氮化物，羟基，C1-6-烷氧基，苄氧基，苯氧基，巯基，C1-6烷硫基，苄硫基，苯硫基，氨基，C1 6-烷氨基，苄氨基，苯氨基，C2-12-二烷氨基，二苄氨基，环状二烷氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基、（N-烷基-2-吡咯烷叉）氨基或C2-10-二烷氨基甲叉氨基;
R2代表氢，卤素，叠氮化物，羟基，巯基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，苄氨基，二苄氨基，环状二烷氨基，苯氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基和硫代酰氨基，C2-16-二酰氨基或二（硫代酰）氨基;
R3代表氢，C1-6-烷基，烷基上任选地被如下基团取代，卤素，羟基，氨基，硫代，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷氨基，苄氧基，苄氨基，苄硫基，C2-12-二烷氨基，二苄氨基，二苯氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C2-16二酰氨基或C1-C8-酰硫基，或者是R8。
R8为-P（O）（OR6）（OR7），-O-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），
-S-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），
-NH-（C1-C4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），
-N（C1-6-烷基）-C14-烷基-P（O）（OR6）（OR7），
-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-O-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-S-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-NH（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-N（C1-6-烷基）-C1-4-烷基-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
式中R6和R7各自分别代表氢，C1-6烷基，
或铵离子，三乙铵离子或碱金属或碱土金属离子;
R4代表氢，C1-6-烷基，羟基，巯基，氨基，卤素，叠氮化物，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷胺基，C2-12-二烷氨基，苄氧基，苄硫基，苄氨基，二苄氨基，苯氨基，二苯氨基，苯氧基，苯硫基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，-O-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7）或-O-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
式中R6和R7的定义同上;
R5代表氢，C1-6-烷基，烷基上可任选地被如下基团取代：羟基，硫代，氨基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，苄氧基，苄硫基，苄氨基，二苄氨基，苯氧基，苯硫基，苯氨基，二苯氨基，或者是R8，R8为
-P（O）（OR6）（OR7），
-O-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），
-S-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），
-NH（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），
-N（C1-6-烷基）-C1-4-烷基-P（O）（OR6）（OR7），
-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-O-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-S-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-NH（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
N（C1-6-烷基）-C1-4-烷基-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
式中R6和R7各自分别代表氢，C1-6-烷基，式铵、三乙铵、碱金属或碱土金属离子，
条件是R1不为羟基，R2不为氨基或R1不为羟基，R2不为乙酰胺基，R3不为苄氧甲基，R4不为苄氧基和R5不为氢，或
R1不为氯或甲氧基，R2不为氨基，R3不为苄氧甲基，R4不为苄氧基和R5不为氢，或
R1不为羟基，R2不为乙酰胺基，R3不为乙酰氧甲基，R4不为乙酰氧基和R5不为氢，或
R1不为甲氧基，R2不为氨基，R3不为羟甲基，R4不为羟基和R5不为氢，或
R1不为氯或氨基，R2不为氢，R3不为羟甲基或苄氧甲基，R4不为羟基或苄氧基和R5不为氢，或
R1不为氨基，R2不为巯基，R3不为苄氧甲基，R4不为苄氧基和R5不为氢，或
R1不为苄氧基，R2不为氯，R3不为苄氧甲基，R4不为苄氧基和R5不为氢，或
R1不为氯，R2不为氨基，R3不为乙酰氧甲基，R4不为乙酰氧基和R5不为氢，或
R1不为苄氧基，R2不为氯，R3不为氢，R4不为苄氧基和R5不为苄氧甲基，或
R1与R2不为氯，R3不为苄氧甲基，R4不为苄氧基和R5不为氢，或
R1不为氨基，R2不为巯基，R3和R5不为氢和R4不为羟基或乙酰氧基，或
R1不为氢，R2不为氨基，R3和R5不为氢和R4不为羟基或乙酰氧基，或
R1与R2不为氯，R3与R5不为氢和R4不为苄氧基，或R1不为碘，R2不为氯，R3和R5不为氢和R4不为羟基。
优选的式Ⅰ化合物为那些化合物，其中：R1为氢，卤素，羟基，苄氧基，C1-6-烷氧基，氨基，
C1-6-烷氨基或C2-6-二烷氨基，C1-6-烷硫基，R2为氢，卤素，羟基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-6-二（烷）氨基或C1-6-酰氨基，
R3为氢，C1-6-烷基，该烷基上可任选地被如下基团取代：羟基，氨基，C1-6-烷氧基，卤素，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C1-6-烷氨基或R8，R8为-O-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），-P（O）（OR6）（OR7），或-P（C1-4-烷基）-（O）（OR6），式中R6和R7各自分别代表氢，C1-6-烷基，碱金属或碱土金属离子;
R4为氢，羟基，氨基，巯基，C1-6-烷氧基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氨基，或-O-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），或-O-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6）基团，其中R6和R7的含义同前所述;
R5为氢或C1-4-烷基，烷基可任选地被羟基;
C1-8-酰氧基，苄氧基，C1-6-烷氧基，氨基，
C1-6-烷氨基或R8基团取代，R8为-P（O）（OR6）（OR7）
或-P（C1-4-烷基）（O）（OR6），R6和R7的含义同前，
特别优选的式Ⅰ化合物是那些化合物，其中：
R1为氢，氯，羟基，巯基，苄氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基或C2-6-二烷氨基;
R2为氢，羟基，氨基，C1-8-酰氨基;
R3为氢，C1-3-烷基，烷基上可任选地被羟基、C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基，
Figure 911016643_IMG12
或-P（O）（OR6）（OR7）-基取代，其中R1和R7的含义如前所述;
R4为氢，羟基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或
Figure 911016643_IMG13
R5为氢，C1-4-烷基，烷基上可任选地被羟基、C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或-P（O）（OR6）（OR7）取代，
式中R6和R7的含义同前。
更加特别优选的式Ⅰ化合物是那些化合物，其中：
R1为氢，羟基，氯，C1-4-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基或C2-6-二烷氨基;
R2为氢，羟基，氨基或C1-3-酰氨基;
R3为C1-3-烷基，可任选地被羟基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或-P（O）（OR6）（OR7）取代，其中R6和R7的含义同前;
R4为羟基，C1-3-酰氧基或C1-6-烷氧基;
R5为氢。
而且，特别重要的式Ⅰ化合物的取代基如下：
R1为氢，氯或氨基;
R2为氨基或C1-3-酰氨基;
R3C1-3-烷基，烷基可任选地被羟基、C1-5-酰基或C1-5-烷氧基或-P（O）（OR6）（OR7）取代，式中R6和R7的含义同前;
R4为羟基，C1-5-酰氧基或C1-5-烷氧基;
R5为氢。
更加特别重要的式Ⅰ化合物的取代基如下：
R1为氢;
R2为氨基;
R3为由羟基或C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基任选取代的C1-3-烷基;
R4为羟基，C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基;
R5为氢。
尤其是具有如下取代基的是：
R1为氢;
R2为氨基;
R3为羟甲基;
R4为羟基;
R5为氢。
上述式Ⅰ中作为取代基的烷基可以是支链、直链或环状烷基。烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环戊氧基。
环状二烷氨基的实例有吡咯烷酮代，哌啶代，吗啉代、N-甲基哌嗪代或1，2，4-三唑代基团。
优选的卤素取代基是氯。特别适宜的碱金属和碱土金属取代物为钠和钙。
本发明的化合物全部为取代的非环状嘌呤核苷，该非环状的取代基位于嘌呤环的7-位。
本发明化合物特别适于治疗目的的盐类是生理上可接受的有机酸和无机酸盐，如乙酸，乳酸，苹果酸，对-甲苯磺酸，甲磺酸，羟乙磺酸，盐酸或硫酸的盐。
本发明的明显化学等价物尤指这样的化合物，例如在生理条件下可顺利转变成本发明化合物的衍生物。
在本发明的式Ⅰ化合物中特别优选的是：2-氨基-7-（1，3-二羟基-2-丙氧甲基）嘌呤＝式Ⅰ化合物，其中R1＝H，R2＝NH2，R3＝CH3OH，R4＝OH，R5＝H（实施例6·12），2-氨基-7-（1-羟基-3-异丙氧基-2-丙氧甲基）嘌呤＝式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基，R3＝羟甲基，R4＝异丙氧基，R5＝氢（实施例6·10）;2-氨基-7-（1，3-双-（异丙氧基）-2-丙氧甲基）嘌呤＝式Ⅰ化合物，其中R1＝H，R2＝NH2，R3＝CH2-O-CH（CH3）2，R4＝O-CH（CH3）2，R5＝H（实施例6·7），因为它们对疱疹病毒有特别高的抗病毒活性。
其它的式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基和一个非环状侧链，侧链上的羟基被C1-6烷基醚化或被C1-6酰基酯化，这些化合物尤有高抗病毒活性。
此外，本发明还涉及所说的这些化合物作为抗病毒药物的应用，上述的系统化合物均不例外，本发明的化合物尤其对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型，细胞巨病毒，水痘带状疱疹病毒，依氏病毒和人疱疹病毒6（HHV6）非常有效。
本发明还涉及式Ⅰ的取代嘌呤及其生理上可接受盐的制备方法，其特征是：
1）当式Ⅰ化合物的R4为羟基，氨基，烷胺基或巯基时，式Ⅱ化合物的保护基团A1被羟基，氨基、烷氨基或巯基取代：
2）当式Ⅰ化合物的R3为羟烷基，氨基烷基，烷氨烷基或硫代烷基时，式Ⅲ化合物的保护基团A2为羟基、氨基、烷氨基或巯基取代;
Figure 911016643_IMG15
3）当式Ⅰ化合物的R5为羟烷基，氨基烷基，一烷胺烷基或硫代烷基时，式Ⅳ化合物的保护基团A3被羟基、氨基、烷胺基或氨基取代;
4）当式Ⅰ化合物的R3为羟烷基、氨基烷基、一烷胺烷基或硫代烷基，和（或）R4为羟基，氨基，烷氨基，或巯基，和（或）R5为羟烷基，氨基烷基，一烷氨烷基或硫代烷基时，式Ⅴ化合物的保护基团A4和/或A5和/或A6被羟基、氨基、烷氨基或巯基取代;
5）将式Ⅵ中Y及Z分别为R1和R2的前体基团的化合物转变为式Ⅰ化合物，式中R1和R2的含义同前;
Figure 911016643_IMG18
6）将式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物反应
Figure 911016643_IMG19
式中L2为离去基团，L1为氢或离去基团，
7）脱除R1和R2中一个或两个都被保护的式Ⅰ化合物的保护基团，若反应产物是式Ⅰ的碱，则将此式Ⅰ的碱任选地转变成酸加合物;若反应产物是式Ⅰ的碱的盐，则可将其任选地转变成碱或该碱的另一种盐。
在方法1）～4）情况下，若嘌呤环的7-位非环状键上含有羟基、巯基、氨基或单取代氨基时，可在端部用保护基团D保护，若适宜，再用保护基团E保护，D和E可相同或相异。
这些保护基可以是酯-例如酰氧基-和（或）苄氧基和/（或）C1-6-烷氧基-例如异丙氧基。
在第一种情况下，酰氧基可以是脂肪族的，例如乙酰氧基或新戊酰氧基，或者是芳香族的，例如苯甲酰氧基。这两类酰基可以用例如温和的碱性水解加以除去;为了达到除去保护基的目的，一般与水性或醇性甲胺溶液温热即可。
在第二种情况下，苄氧保护基团的除去可用氢解法，用氢和阮内镍或钯/碳催化氢解;或用甲酸铵与钯/碳氢解;或用氢氧化钯和环己烯或环己二烯进行转氢解反应;或者用化学方法与卤化硼（例如三氯化硼）在低温下（例如-70℃）反应;或者在液氨中与钠反应，液氨此时作为溶剂。
在催化氢解情况下，优选的溶剂是脂肪醇;还可用一系列惰性溶剂，只要是对底物有部分溶解性即可，这些溶剂有苯，甲苯，四氢呋喃或二噁烷。
用三氯化硼进行化学反应时，可用三氯化硼在正己烷或二氯甲烷的溶液，或用气态的三氯化硼，最优选的溶剂是二氯甲烷。
在第三种情况下，在不很低温度下，例如-60℃到0℃，最好在-40℃到-20℃，将底物与三卤化硼，例如三氯化硼反应，可除去C1-6烷氧保护基。为进行此反应的优选溶剂是二氯甲烷，应用三氯化硼可以气态形式，或作为正己烷或二氯甲烷的溶液。
用方法5将式Ⅵ的化合物转变成式Ⅰ化合物，可用完全不同的方法实现。例如，R1或R2两个基团中的一个或两个可经卤化作用变成卤素，经水解作用变成羟基，与C1-6-醇淦反应变成C1-6烷氧基，经硫化作用变成巯基，与C1-6-烷基硫醇淦生成C1-6-烷硫基，经氨解变成氨基，通过除去C1-8-酰氨基、C1-8-硫代酰氨基、苄氨基、或C1-6-烷氨基的保护基转变成氨基;经胺解变成C1-6-烷氨基或C2-12-二烷氨基;经氢解或去硫作用转变成氢或者生成叠氮化物。
所有这些方法都是已知和可查的，例如在：Heterocyclic  Co  mpounds-Fused  pyrimd  ines  part  Ⅱ，purines，editor：D.J.Brown，published  by  Wiley-lnterscience，1971。
方法6）中式Ⅷ化合物的离去基团L2可以是有反应活性的无机酸的基团，如
a）卤素，尤其是氯，或者
b）C1-6-烷硫代或C1-6-烷基亚硫酰基或者C1-6-烷基磺酰基，优选的是甲硫代，或甲亚硫酰基或甲磺酰基，或者是有机酸的有反应活性的基团，如
c）C1-8酰氧基或苯甲酰氧基，优选的是乙酰氧基，方法6a）中式Ⅶ化合物的离去基团L1是氢，三烷基硅烷基，优选的是三甲基硅烷基。
方法6b）中式Ⅶ化合物的离去基团L1是C1-8-酰氧基，优选的是乙酰氧基，或三烷基硅烷基，优选的是三甲基硅烷基。
方法6c）中式Ⅶ化合物的离去基团L1是C1-8-酰氧基，或更好些是三烷基硅烷基，尤其是三甲基硅烷基。
按6a）进行的优选的方法是将在2-位和6-位为所希望的取代基的嘌呤与如下化合物缩合：C1-8-酰基-或苄基-或C1-6-烷基-保护的1-（卤代甲氧基）-乙醇，如1-（氯甲氧基）-2-乙酰氧基乙烷或1-（氯甲氧基）-2-异丙氧基乙烷，或者酰基和/或芳烷基和/或烷基保护的2-（卤代甲氧基）-1，3-丙二醇，如2-（氯甲氧基）-1，3-双（乙酰氧基）-丙烷或2-（氯甲氧基）1，3-双（苄氧基）-丙烷或2-（氯甲氧基）-1，3-双（异丙氧基）-丙烷，或者C1-8-酰基-和/或苄基-和/或C1-6-烷基保护的1-（卤代甲氧基）-2，3-丙二醇，例如1-（氯甲氧基）-2，3-双（乙酰氧基）-丙烷或1-（氯甲氧基）-2，3-双（苄氧基）-丙烷或1-（氯甲烷基）-2，3-双（异丙氧基）丙烷，当式Ⅶ化合物的L1为氢时，反应是在强极性溶剂中进行，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，四甲基脲或二甲基亚砜，並在碱的存在下进行，如三乙胺，N-乙基吗啉或碱金属碳酸盐，如碳酸钾，反应在室温下进行1-72小时，当式Ⅶ化合物的L1为三甲基硅烷基时，反应是在非质子性溶剂如苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、氯苯、1，2-二甲氧基乙烷，二噁烷或乙腈中、在碱的存在下如三乙胺或N-乙基吗啉和反应温度0°～150℃、最好是在室温下进行1～72小时。
皆知，烷基硫代烷基醚，特别是甲基硫代甲基醚如式Ⅷ中L2＝甲硫代的化合物可与氧亲核试剂和路易酸如氯化汞（Ⅱ）进行反应（E.J.Corey，M.G.Bock，Tetrahedron Letter，1976，65），或者烷基亚硫酰基烷基醚，特别是甲基亚硫酰甲基醚，例如式Ⅷ的L2＝甲基亚硫酰基的化合物与碳亲核试剂和路易酸如氯化锌进行反应（J.A.Schwindeman，P.D.Magnus，Tetrahydron Letter，1981，4925）。
按6b）进行的优选方法是在2-位和6-位为所希望的取代基的嘌呤与如下化合物缩合：C1-8-酰基-或苄基或C1-6-烷基保护的1-（烷基硫代烷氧基）-乙醇，例如1-（甲基硫代甲氧基）-2-乙酰氧基乙烷或与1-（甲基硫代甲氧基）-2-苄氧基乙烷或1-（甲基硫代甲氧基）-2-异丙氧基乙烷反应，或者C1-8-酰基-和/或苄基-和/或C1-8-烷基-保护的2-（烷基硫代烷氧基）-1，3-丙二醇，例如2-（甲基硫代甲氧基）-1，3-双（乙酰氧基）-丙烷，或2-（甲基硫代甲氧基）-1，3-双（苄氧基）-丙烷或2-（甲基硫代甲氧基）-1，3-双（异丙氧基）-丙烷反应，或者C1-8-酰基-和/或苄基-和/或C1-6-烷基保护的1-（烷基硫代烷氧基）-2，3-丙二醇，例如与1-（甲基硫代甲氧基）-2，3-双（乙酰氧基）-丙烷，或1-（甲基硫代甲氧基）-2，3-双（苄氧基）丙烷，或1-（甲基硫代甲氧基）-2，3-双（异丙氧基）-丙烷，烷基硫代烷氧基往往也有利地用烷基亚硫酰基烷氧基或烷基磺酰基烷氧基代替进行反应，当式Ⅵ的L1为C1-8-酰基，优选的是乙酰基的化合物时，反应可在强极性溶剂或混合溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，四甲基脲和/或二甲基亚砜中，在有质子性酸或路易酸如三氯化铁，三氟化硼，三氯化镓，三氯化铅，四氯化钛，优选的是四氯化锡或碘或三氟甲烷磺酰三烷基甲硅烷酯、优选的是三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯的存在下，反应温度为-40℃到+100℃，优选的温度为-20℃到+80℃，反应进行数小时;当式Ⅶ的L1为三烷基甲硅烷基的化合物时，优选的是三甲基硅烷基时，反应可在极性较弱的溶剂或混合溶剂，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在路易酸如三氯化铁，三氟化硼，三氯化镓，三氯化铝，四氯化钛或四氯化锡，或三氟甲烷磺酰三烷基甲硅烷酯、优选的是三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯的存在下进行，温度为-40℃到+100℃，优选的是-30℃到+20℃，反应时间为0.5～8小时，优选的是1到4小时;当式Ⅶ的L1为三烷基甲硅烷基，优选的是三甲基甲硅烷基的化合物时，反应在非质子性极性溶剂如乙腈中，在路易酸如三氯化铁，三氟化硼，三氯化镓，三氯化铝，四氯化钛、优选的是四氯化锡的存在下，于温度-40℃到+100℃，更好些在-30℃到+20℃进行反应时间0.5到8小时，优选的时间是1到4小时。
当式Ⅶ的L1为三烷基硅烷基特别是三甲基硅烷基的化合物时，按照6C）的优选的方法是2-位和6-位有所希望取代基的嘌呤，最好是改性适宜的2-氨基-6-氯嘌呤，特别是全-三甲基硅烷化的2-乙酰氨基-6-氯嘌呤与如下化合物缩合：C1-8-酰基、或苄基-、或C1-6-烷基-保护的1-（C1-8-酰氧基甲氧基）-乙醇，例如1-乙酰氧甲氧基-2-乙酰氧基乙烷或1-乙酰氧甲氧基-2-苄氧基乙烷或1-乙酰氧甲氧基2-异丙氧基乙烷;或C1-8-酰基-和/或苄基-和/或C1-6-烷基-保护的2-（C1-8-酰氧甲氧基）-1，3-丙二醇，例如2-乙酰氧甲氧基-1，3-双（乙酰氧基）丙烷或2-乙酰氧甲氧基-1，3-双（苄氧基）-丙烷或2-乙酰氧甲氧基-1，3-双（异丙氧基）-丙烷反应，或C1-8-酰基-和/或苄基-和/或C1-6-烷基保护的1-（C1-8-酰氧甲氧基）-2，3-丙二醇，例如1-乙酰氧甲氧基-2，3-双（乙酰氧基）-丙烷，或1-乙酰氧甲氧基-2，3-双（苄氧基）-丙烷，或1-乙酰氧甲氧基-2，3-双（异丙氧基）丙烷，反应在非质子性溶剂如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或它们的混合溶剂中，于酸的存在下，最好是路易酸，如三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁、三氯化镓、四氯化锡或四氯化钛或碘，或优选的是三氟甲烷磺酰三烷基硅烷酯、特别是三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯的存在下进行，这些试剂的用量与加入的乙酰氧甲氧基化合物的用量比是0.1到10当量比，最好是0.8到7当量比，反应温度是-70°到+80℃之间，最好是在-40℃到+30℃之间，反应时间2到24小时，最好是2到6小时之间。
这个方法有很高的位置选择性，通常是＞＞9∶1，以非环状嘌呤衍生物的7-位异构体为主。
按照方法6a）-6c）生成的混合产物，並最终转变成其它的嘌呤衍生物，可用层析法或分步结晶法分离成纯净的组分。
式Ⅷ的L2＝卤素的化合物可制备如下：将适当改性和保护的烷醇，例如1-乙酰氧基乙醇或1，3-双（乙酰氧基）-2-丙醇或2，3-双（乙酰氧基）-丙醇或1-苄氧基乙醇或1，3-双（苄氧基）-2-丙醇或2，3-双（苄氧基）-丙醇或1-异丙氧基乙醇或1，3-双（异丙氧基）-2-丙醇或2，3-双（异丙氧基）丙醇与多聚甲醛和气态卤化氢，例如氯化氢在惰性溶剂例如二氯甲烷中室温或低于室温下反应。
卤代甲基醚的制备是普遍可行的反应，对此反应的详细叙述例如可参见Houben-Weyl，Methoden  der  organischen  Chemie，（有机化学方法），Georg  Thieme出版社，斯图加特，1965，卷V1/3，125页。
式Ⅷ的L2＝甲硫基的化合物的制法如下：将适当修饰和保护的烷醇，例如1-乙酰氧基乙醇或1，3-双（乙酰氧基）-2-丙醇或2，3-双（乙酰氧基）-丙醇或1-苄氧基乙醇或1，3-双（苄氧基）-2-丙醇或2，3-双（苄氧基）-丙醇或1-异丙氧基乙醇或1，3-双（异丙氧基）-2-丙醇或2，3-双（异丙氧基）-丙醇与二甲基亚砜、C1-8-酸酐和C1-8-羧酸在温度范围为0°～+40℃，最好是室温下反应数日，通常是2到4日。
制备伯、仲、叔醇的甲硫代甲醚的详细方法可参见P.M.Pojer和S.J.Angyal，Aust.J.Chem，31，1031（1978）。
相应的甲基亚硫酰基甲基化合物和甲基硫酰基甲基化合物可以用过氧酸，例如间-氯过氧苯甲酸或过氧乙酸氧化方便地得到。
式Ⅷ的L2＝C1-8-乙酰氧基的化合物，或者由式Ⅷ的L2＝卤素的上述得到的化合物，与碱金属碳酸盐（优选的是碳酸钠或碳酸钾）在丙酮或二甲基甲酰胺中反应制备，或者将适当修饰的和保护的烷醇转变成烷氧基烷基醚，最好是甲氧基甲醚，后者然后于质子性酸或路易酸催化剂（优选的是三氟化硼乙醚催化剂）存在下与C1-8-羧酸酐反应（优选的是乙酸酐），生成C1-8-酰氧化合物，最好是乙酰氧化合物来制备（这两个方法可参阅：Houben-Weyl，有机化学方法，Georg Thieme出版社，斯图加特，1965，卷V1/3，286页）。
然而式Ⅷ的L2＝C1-8-酰氧基化合物的制备尤其简便和有效，是将适当修饰和保护的烷醇，最好是1-乙酰氧基乙醇或1，3-双（乙酰氧基）-2-丙醇或2，3-双（乙酰氧基）-丙醇或1-苄氧基乙醇或1，3-双（苄氧基）-2-丙醇或2，3-双（苄氧基）-丙醇或1-异丙氧基乙醇或1，3-双（异丙氧基）-2-丙醇或2，3-双（异丙氧基）-丙醇与羧酸及其相关的酸酐，最好是乙酸和乙酸酐在二甲基亚砜中反应，优选的比例是每0.1摩尔的烷醇用羧酸大约60ml，酸酐大约50ml和二甲基亚砜大约100ml，在低于室温下最好在0℃混合，并在较高温度，最好是40°到100℃搅拌数小时，最好4至6小时。
在方法7）中，取代基R1和R2可以用例如三烷基硅烷基保护，最好用三甲基硅烷基保护。
这样的化合物是全-三甲基甲硅烷化的嘌呤与式Ⅷ的化合物缩合的产物，如方法6）所述的那样。
该保护基很活泼，可用水、水性或醇性氨液或碳酸氢盐水溶液溶剂解除去，或者醇解除去。
另一方法是将方法1）或2）或3）或4）与方法5）合并，在该情况下通过溶剂解除去保护基，同时取代一个基团离开嘌呤系统，例如在与液氨反应时的卤素。在这种情况下，若侧链被C1-8-酰氧基保护，（参见方法1）-4）），除侧链被脱保护外，在嘌呤系统上的离去基团同时被氨基所取代。因此，嘌呤系统上C1-8-酰保护基发生去保护。
本发明的式Ⅰ化合物的非环侧链上可以有一个或多个手性中心。化合物一般是以消旋体存在;纯净的对映异构体可以制取或加以分离，因此，本发明涉及纯对映体，和其混合物，例如相应的消旋体。
本发明还涉及至少含有一个本发明化合物的药剂。
本发明的药物制剂可用于肠胃给药（口服），非经肠用药（静脉注射），直肠或局部用药。可以制成溶液、粉剂（片剂、胶囊，包括微型胶囊），软膏剂（霜剂或凝胶）或栓剂。用于这些制剂的辅料有药用常规的液体或固体载体和稀释剂，溶剂，乳化剂，润滑剂，矫味剂，着色剂和/或缓冲物质。适宜的剂量为每公斤体重0.1～10mg，优选的剂量为0.2-8mg/kg，其中含有的本发明的化合物，至少含有日有效量的剂量单位是例如30～300mg，最好是50～250mg。
本发明的化合物也可与其它的抗病毒药和免疫刺激剂如干扰素合用。
离体试验及结果
本发明化合物的抗病毒作用用离体试验测定。为此，将不同稀释度的本发明化合物加到微量滴度板上的Vero-细胞培养基中，三小时后培养基中接种不同的病毒。在Vero-细胞上接种人的各种病源性疱疹病毒，在Hela-细胞上接种牛痘病毒，在MDBK-细胞接种小疱状口腔病毒，感染48-72小时后，通过观测细胞致病的作用用显微镜法和通过中性红吸收（按Finter法染色）用光度法确定治疗效果（Finter，N.B.，于“Interferons”（N.B.Finter等），North  Holland  Publishing  Co.，Amsterdam（1966））。半数细胞未出现致病作用的最低浓度作为最低抑制浓度（MHK）。结果列于表1中。
表 1
实施例的物质 HSV-1 DTM(μg/ml)MHK(μg/ml)HSV-2 牛痘病毒 VSV
7-（1，3－二羟基－2－异丙氧甲基）鸟嘌呤6.7.6.10.6.12.基准：9－（1，3一二羟基－2－异丙氧甲基）－鸟嘌呤 ＞400＞400＞400＞400＞400＞400133.31.65＞4004.94 ＞400＞400＞400＞400＞400＞400133.31.65＞4001.65 ＞400＞400＞400＞400＞400＞40044.44.94＞400＞400 ＞400＞400＞400＞400＞400＞400＞400＞400＞133.3133.3
HSV-1＝单纯疱疹病毒1
HSV-2＝″2
MHK＝最低抑制浓度
DTM＝最大耐受剂量
VSV＝小疱状口腔炎病毒
体试验和结果
无病源菌的特异的NMRI-小鼠，体重约15g，腹腔接利疱疹病毒1，然后腹腔注射或口服给本发明化合物治疗（见表23）。动物感染后三小时进行初次给药治疗，后每日治疗两次，4日。根据病程和对照组未治疗的感染动物的存活率确定治疗效。对照组用生理食盐溶液而不给本发明化合物。观察期限为两周
                   表  2
      NMRI-小鼠腹腔给药对HSV-1的抗病毒作用
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Figure 911016643_IMG21
实施例
方法6b）：
1.式Ⅷ化合物，其中L2＝甲基硫代，R3＝异丙氧甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
在180ml乙酸和150ml乙酸酐混合物中，搅拌和冷却到大约30℃下慢慢滴入无水的二甲基亚砜，加毕，再搅拌30分钟，然后在大约25℃下滴入52.8g（0.3摩尔）2，3双（异丙氧基）-2-丙醇（由异丙醇钠与2，3-环氧丙基异丙醚在异丙醇中反应制得）。反应混合物室温间歇搅拌4日，然后将反应混合物与大约1升冰水搅拌，用乙醚或己烷多次振摇萃取，有机层用水洗数次，硫酸钠干燥，蒸干。油状剩余物真空分馏，得量为53.5g（理论量75.5%），1，3-双（异丙氧基）-2-甲基硫代甲氧基丙烷为无色油状物，沸点68-74℃/2mmHg。
2.式Ⅰ的化合物，其中R1＝羟基，R2＝乙酰氨基，R3＝异丙氧甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
5.7g（0.0218摩尔）实施例1得到的甲基硫代甲醚与4.9g无水二甲基亚砜和4.9g（0.0209摩尔）N2，N9-二乙酰鸟嘌呤（由鸟嘌呤和乙酸酐在N-甲基吡咯烷酮-（2）中制得）于20ml无水二甲基甲酰胺中相混合。将此悬浮液冷却到-20℃，搅拌下滴入5.5g（0.0209摩尔）四氯化锡。加毕，于80℃搅拌该反应混合物5小时。冷后，反应物与二氯甲烷和冰水混合，用二氧甲烷萃取数次，合并有机层，先用水洗涤，再用碳酸氢钠水溶液，最后用饱和食盐溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，过滤后蒸干。高效液相分析（RP18（（R）Lichrospher（R）100RP18，5μm，125-4），水/甲醇1/1+0.1%三氟乙酸，乙酸铵）表明7-异构体与9-异构体的比例为47.5∶47.7。粗品收量为7.5g（理论量94.4%），为浅黄色油状物。用中性氧化铝柱层析分离7-异构体，洗脱液为乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1，得量3.5g（理论量44%），N2-乙酰基-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-（丙氧基甲基〕鸟嘌呤熔点162-163℃。
1H-NMR（60 MHz，d6-DMSO），ppm：11.93（s，breit，2H），8.35（s，1H），5.73（s，2H），3.83（m，1H），3.55-3.17（m，6H），2.20（s，3H），0.93（d，12H）.
3.1 式Ⅰ化合物，其中R1＝氯，R2＝乙酰氨基，R3＝异丙氧甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
6.9g（0.033摩尔）2-乙酰氨基-6-氯嘌呤（制法见5a与28ml干燥二甲苯和28ml六甲基二甲硅烷胺（HMDS）和0.2g硫酸铵在氩气中煮沸回流3小时。然后蒸除溶剂和过量的HMDS，剩余物溶于85ml干燥的1，2-二氯乙烷中，于-30℃下将其加到实施例1得到的6.3g（0.024摩尔）甲硫代甲醚于85ml干燥的1，2-二氯乙烷的溶液中。然后加入5ml（0.026摩尔）三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯，並于-30℃搅拌此混合物2小时。反应产物加入150ml冰水，过滤，沉淀用1.2-二氯乙烷洗涤。水相用1，2-二氯乙烷萃取;合并有机相用水洗，再用稀碳酸氢钠溶液萃取，硫酸钠干燥后，浓缩。高效液相分析（RP  18（LiChrospher  100  RP  18，125×4），水/乙腈3/1+0.1%TEA）表明，73%为2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3双（异丙氧基）-2-丙氧基甲〕-嘌呤，还有20%的相应的9-位异构体。
3.2  用乙腈和3.8当量的四氯化锡进行类似的转化反应，得到73%的7-位异构体和23%的9-位异构体（粗产品的高效液相分析法同下例所述）。
方法6C）
4.1式Ⅷ化合物，其中L2＝乙酰氧基，R3＝异丙氧甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
搅拌下将200ml无水二甲基亚砜滴到由120ml乙酸和100ml乙酰酐组成的混合液中，加入速度不得使混合物温度超过35℃，再搅拌30分钟，滴入35，2g（0，2摩尔）1，3-双（异丙氧基）-2-丙醇（制法同前述），加毕，混合物90-100℃加热7小时。冷后加水，用乙醚萃取数次，有机相先用水洗后用碳酸氢盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥后蒸干，剩余物为浅黄色油状物，分馏后，沸点为46-47℃/15mmHg，为乙酸硫代甲基甲醇酯。反应产物为2-乙酰氧甲氧基-1，3-双（异丙氧基）-丙烷，沸点为87-92℃/1mmHg，得量27.3g（理论量55%）。
1H-NMR（60 MHz，CDCl3），ppm：5.43（s，2H），4.0-3.33（m，7H），2.12（s，3H），1.33（d，12H）.
同法制备：
4.2.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-双（甲氧基）-丙烷
.3  2-乙酰氧基甲氧基-1，3-双（乙氧基）-丙烷
4.4.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-双（丙氧基）-丙烷
4.5.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-双（苄氧基）-丙烷
4.6.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-双（环戊氧基）-丙烷
4.7.2-乙酰氧基甲氧基-1，3-双（2-丙烯-1-氧基）-丙烷
4.8.2-乙酰氧基甲氧基-1-苄氧基-3-（异丙氧基）-丙烷
4.9.2-乙酰氧基甲氧基-1-异丙氧基-乙烷
4.10.1-乙酰氧基甲氧基-2-苄氧基-3-异丙氧基-丙烷
4.11.2-乙酰氧基甲氧基-1-苄氧基-3-新戊酰氧基-丙烷
4.12.2-乙酰氧基甲氧基1，3-双（新戊酰氧基）-丙烷
5.式Ⅰ化合物，其中R1＝氯，R2＝乙酰氨基，R3＝异丙氧甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
5a.3.17g（0.015摩尔）2-乙酰氨基-6-氯嘌呤（依照E.M.Acton和R.H.Iwamoto在W.W.Zorbach和R.S.Tipson（编辑）Synthetic  Procedures  in  Nucleic  Acid  Chemistry，第1卷，Interscience出版社，John  Wiley  &  Sons，New  York.1968，25页的方法制备）于13ml无水二甲苯中与11.3ml六甲基二甲硅烷胺和100mg硫酸铵在惰性气氛中加热回流3-4小时，从而变成双-三甲基甲硅烷基化合物。反应毕，真空下蒸除溶剂和过剩的六甲基二甲硅烷胺。剩余物溶于10ml无水乙腈中，搅拌下滴到2.8g（0.01摩尔）2-乙酰氧基甲氧基-1，3-双（异丙氧基）丙烷于70ml无水乙腈的溶液中。然后于-20℃在惰性气氛下慢慢加入13g（0.05摩尔）四氯化锡，並于-20℃搅拌该混合物3小时，反应混合物加到冰水与二氯甲烷混合液中，过滤。水相用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，用氯化钠溶液洗涤两次。硫酸钠干燥，过滤后蒸干。剩余物为浅色糖浆状物，高效液相层析分析（RP18（Nucleosil  5  C18）（R），水/乙腈3/1+0.1%TEA）表明含有86%7-位异构体和4%9-位异构体。用硅胶层析纯化，乙酸乙酯/甲醇20/1展开，得1.8g（理论量45%）的2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧甲基〕嘌呤，熔点73-75℃。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：10.68（s，1H），8.84（s，1H），5.81（s，2H），3.71（m，1H），3.46-3.24（m，6H），2.18（s，3H），0.90（m，12H）.
5b.反应过程同5a，区别在于，用硅烷基化的2-乙酰氨基-6-氯嘌呤（0.015摩尔）溶解于10ml无水1，2-二氯乙烷中，滴加到乙酰氧基甲氧基化合物（0.01摩尔）于70ml无水1，2-二氯乙烷的溶液中，于-30℃加入2.67g（0.012摩尔）三氟甲烷磺酰三甲基甲硅烷酯，反应混合物于-30℃搅拌2小时。粗产品进行高效液相层析分析，方法如5a所述，得异构体比例：7-位异构体/9-位异构体90/6，硅胶层析纯化，乙酸乙酯/甲醇20/1洗脱，得2.15g（理论量53.8%），为白色粉末，熔点72-74℃，
同法制备：
5.1.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-双（乙氧基）-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔点76-78℃
5.2.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-双（丙氧基）-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔点74℃
5.3.2-乙酰氨基-6-氯-7-（2-异丙氧基-乙氧甲基）-嘌呤，熔点116-118℃
5.4.2-乙酰氨基-6-氯-7-（1-苄氧基-3-异丙氧基-2-丙氧甲基）-嘌呤，为粘稠油状物
（1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：10.70（s，1H），8.86（s，1H），7.40-7.15（m，5H），5.85（m，2H），4.38（s，2H），3.84（m，1H），3.50-3.25（m，5H），2.17（s，3H），0.87（m，6H），
5.5.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-双（甲氧基）-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔点83-84℃
5.6.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-双（2-丙烯-1-氧基）-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔点79℃
5.7.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-双（环戊氧基）-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，为粘稠油状物
1H-NMR（60 MHz，d6-DMSO），ppm：10.73（s，1H），8.83（s，1H），5.83（s，2H），3.75（m，3H），3.27（m，4H），2.18（s，3H），1.42（s，breit，16H）.
5.8.2-乙酰氨基-6-氯-7-（2-苄氧基-3-异丙氧基-1-丙氧基甲基）-嘌呤，为粘稠油状物
1H-NMR（60 MHz，d6-DMSO）ppm：10.77（s，1H），8.92（s，1H），7.32（s，5H），5.82（s，2H），4.53（s，2H），3.67-3.20（m，6H），2.2（s，3H），0.93（d，6H）.
5.9.2-乙酰氨基-6-氯-7-〔1，3-双（新戊酰氧基）-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，为玻璃状泡沫
1H-NMR（210 MHz，d6-DMSO），ppm：10.72（s，1H），8.88（s，1H），5.79（s，2H），5.04（m，1H），4.23（m，1H），4.05（m，1H），3.63（d，2H），2.18（s，3H），1.05（s，9H），1.01（s，9H），
5.10.2-乙酰氨基-6-氯-7-（1-苄氧基-3-新戊酰氧基-2-丙氧基甲基）-嘌呤，为粘稠油状物
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：10.70（s，1H），8.89（s，1H），7.35-7.15（m，5H），5.85（s，2H），4.40（s，2H），4.15-3.94（m，3H），3.49（m，2H），2.18（s，3H），0.97（s，9H）.
方法5）：
6.1.式Ⅰ化合物，其中R1＝硫代，R2＝硫代乙酰氨基，R3＝异丙氧基甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
实施例2的化合物3.8g（0.01摩尔）于150ml干燥甲苯中，与4.4g（0.011摩尔）2，4-双（4-甲氧苯基）-1，3-二硫代-2，4-二膦环丁烷-2，4-二硫化物（Lawesson试剂）在氩气中于80-85℃搅拌3小时。反应毕，冷却后滤除沉淀，用甲苯洗涤残渣，蒸干滤液。剩余物为黄色糖浆状物，硅胶层析，用乙酸乙酯/甲醇20/1洗脱以精制。用这个方法得到2g（理论量48.6%）2-硫代乙酰基-7-（1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧基甲基）-硫代鸟嘌呤，为黄色粉末，220℃时分解。
2 式Ⅰ化合物，其中R1＝硫代，R2＝氨基，R3＝异丙甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
1.6g（0.00472摩尔）7-（1，3-双（异丙氧2-丙氧基甲基）-鸟嘌呤于50ml干燥甲苯和10ml干燥的混合物中同1.01g（0.0025摩尔）Lawesson试氩气氛中加热回流6小时。反应的粗产品用硅胶柱层析二氯甲烷醇5/1洗脱纯制，得到1.2g（理论量71.6%），为淡粉末，熔点232-236℃，
1H-NMR（60 MHz，d6-DMSO），ppm：12.05（s，1H），8.3（s，1H），6.55（s，2H），6.10（s，2H），3.93-3.22（m，7H），0.97（d，12H）.
化合物6.2也可制备如下：实施例6.1的化合物0.413  0.001摩尔）与4ml  40%甲胺水溶液和4ml甲醇加热3小时，得量0.25g（理论量70.4%），
3 式Ⅰ化合物，其中R1＝甲氧基，R2＝乙酰氨基，R3丙氧基甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
实施例5的化合物1.4g（0.0035摩尔）与13mg 0.2毫摩尔）。氰化钾溶于14ml甲醇中，室温搅拌24小时，加20ml甲醇稀释，用Serdolit蓝（R）（Serva公司）OH-型）和Amberlyst 15（R）（Fluka公司）（H+型理5分钟。滤除离子交换剂，滤液蒸干。剩余的糖浆状物于异丙结晶，得到1.05g（理论量75.8%）2-乙酰氨基-（氧基-7-（1，3-双（异丙氧基）-2-（丙氧基甲基）-，熔点67-68℃
1H-NMR（60 MHz，d6-DMSO），ppm：10.73（s，1H），8.87（s，1H），5.83（s，2H），3.80-3.15（m，10H），2.17（s，3H），0.88（d，12H）.
6.4.1 式Ⅰ化合物，其中R1＝氨基，R2＝乙酰氨基，R3＝异丙氧基甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢，和
6.4.2 R1＝氨基，R2＝氨基，R3＝异丙氧基甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
6.4.1  实施例2的化合物10g（0.025摩尔）与100ml甲醇和大约150ml液氨混合，于加压釜中加热80℃、压力为5巴，时间20小时。然后将反应混合物完全蒸干，柱层析（硅胶，二氯甲烷/甲醇9/1）精制。第一馏分0.26g（理论量2.7%）为2-乙酰胺基-6-氨基-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔点136-137℃。
1H-NMR（60 MHz，d6-DMSO），ppm：9.72（s，1H），8.30（s，1H），6.73（s，2H），5.73（s，2H），3.83-3.20（m，7H），2.20（s，3H），0.97（d，12H）.
6.4.2  第二馏分4.6g（理论量54.4%），为2，6-二氨基-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔点228-229℃
1H-NMR（60 MHz，d6-DMSO），ppm：8.10（s，1H），6.52（s，2H），5.85（s，2H），5.67（s，2H），3.83-3.22（m，7H），1.00（d，12H）.
6.4.2  第二馏分4.6g（理论量54.4%），为2，6-二氨基-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔点228-229℃
1H-NMR（60 MHz，d6-DMSO），ppm：9.75（s，1H），8.28（s，1H），6.67（q，1H），5.75（s，2H），3.77-3.22（m，7H），3.00（d，3H），2.27（s，3H），0.97（d，12H）.
6.5.1 式1化合物，其中R1＝甲氨基，R2＝乙酰氨基，R3＝异丙氧基甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢，和
6.5.2 R1＝甲氨基，R2＝氨基，R3＝异丙氧基甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
6.5.1  实施例2化合物1.4g（3，5毫摩尔）与7ml  40%甲胺水溶液和14ml甲醇加热回流2小时。然后将反应液完全蒸干，剩余物经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇10/1洗脱，第一馏分0.45g（理论量32，6%），为2-乙酰胺基-6-甲胺基-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔点159℃。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：7.99（s，1H），6.29（q，1H），5，65（s，2H），5.63（s，2H），3.65（m，1H），3.45（m，2H），3.36（m，4H），2.92（d，3H），1.00（q，12H）.
6.5.2  第二馏分为0.45g（理论量36.5%），为2-氨基-6-甲胺基-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔点103-104℃。
若用更大过量的甲胺溶液並延长反应时间，则只得到去保护基的产物6.4.2，收率92%。
6.6.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝异丙氧基甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
实施例5的化合物16g（0.04摩尔）于350ml甲醇中与3，5g钯碳（10%）和1106ml（0.08摩尔）三乙胺室温下与氢气振荡氢解。停止吸氩后，滤除催化剂，蒸除甲醇，剩余物用乙酸乙酯处理，分离掉三乙胺盐酸盐沉淀，将乙酸乙酯溶液完全蒸干，结晶性剩余物经硅胶柱层析，洗脱液为乙酸乙酯/甲醇9/1，得14g（理论量95.9%）2-乙酰氨基-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔点94-96℃。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：10.43（s，1H），9.02（s，1H），8.71（s，1H），5.79（s，2H），3.70（m，1H），3.41（m，2H），3.32（m，4H），2.19（s，3H），0.93（m，12H）.
6.7.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基，R3＝异丙氧基甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
实施例6.2的化合物0.178g（0.5毫摩尔）于20ml无水乙醇中，同1.0g用无水乙醇洗过的Raney镍混合，加热回流1，5小时，然后放冷反应混合液，过滤掉Raney镍，乙醇溶液完全蒸干，剩余物经硅胶柱层析，乙酸乙酯/甲醇20/1洗脱，得0.1g（理论量61.7%）2-氨基-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧基甲基〕嘌呤，为白色片状结晶，熔点153-154℃。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：8.65（s，1H），8.38（s，1H），6.22（s，2H），5.67（s，2H），3.65（m，1H），3.42（m，2H），3.32（m，4H），1.00（m，12H）.
实施例6.7的化合物也可由实施例6.6的化合物制备，是由与甲胺水溶液于甲醇中反应得到。实施例6.6的化合物1.1g可得到实施例6.7化合物0.8g（理论量82.2%）。
6.8.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰胺基，R3＝氢，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
实施例5.3的化合物如同实施例6.6的化合物进行氢解，生成2-乙酰氨基-7-（2-异丙基-乙氧基甲基）-嘌呤，熔点152℃，收率95.6%。
6.9.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝苄氧甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
实施例5，4的化合物4.47g（0.01摩尔）进行如同实施例6.6所述的氢解，生成3g（理论量72.6%）的2-乙酰氨基-7-（1-苄氧基-3-异丙氧基-2-丙氧基甲基）-嘌呤，为油状物。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：10.43（s，1H），9.03（s，1H），8.72（s，1H），7.36-7.15（m，5H），5.82（m，2H），4.39（s，2H），3.83（s，1H），3.50-3.25（m，5H），2.18（s，3H），0.90（m，6H）.
6.10 式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基，R3＝羟甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
实施例8.3的化合物1.6g（4.95毫摩尔）于50ml甲醇中，同50ml  40%甲胺水溶液加热回流1小时，蒸除溶剂之后，剩余的油状物与丙酮混合，经一段时间后结晶，得到0.7g（理论量50.3%）3-氨基-7-（1-羟基-3-异丙氧基-2-丙氧基甲基）-嘌呤，熔点125-130℃。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：8.66（s，1H），8.37（s，1H），6.23（s，2H），5.67（m，2H），4.70（t，1H），3.55（m，1H），3.36-3.20（m，5H），0.95（m，6H）.
6.11.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基，R3＝氢，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
实施例6.8的化合物2.2g按实施例6.10方法处理，生成1.4g（理论量74.3%）2-氨基-7-（2-异丙氧基-2-乙氧基甲基）-嘌呤，熔点158℃。
6.12.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基，R3＝羟甲基，R4＝羟基和R5＝氢：
实施例8.2的化合物1.6g（0.0057摩尔）与10ml甲醇、10ml40%甲胺水溶液和5ml水加热回流2小时，处理后得到1g（理论量73.4%）2-氨基-7-（1，3-二羟基-2-丙氧基甲基）-嘌呤，熔点176-177℃。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：8.68（s，1H），8.38（s，1H），6.23（s，2H），5.69（s，2H），4.62（t，2H），3.38（m，5H）.
6.13.1 式Ⅰ化合物，其中R1＝羟基，R2＝羟基，R3＝异丙氧基甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢，和
6.13.2 式Ⅰ化合物，其中R1＝氨基，R2＝羟基，R3＝异丙氧基甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
6.13.1  实施例6.4.2的化合物1.4g（0.0041摩尔）溶解于45ml四氢呋喃和30ml水的混合物中，加入1，8g（0.027摩尔）亚硝酸钠和24ml乙酸，于50℃搅拌90分钟，再加入1，8g亚硝酸钠和9ml乙酸，将反应混合物完全蒸干，加入少量水用浓氨水中和，析离出油状物，过一段时间后固化，减压过滤出沉淀，用异丙醇重结晶，得0，3g（理论量21，3%）7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧基甲基〕-黄嘌呤，熔点200-201℃
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：11.60（s，1H），10.89（s，1H），8.13（s，1H），5.63（s，2H），3.83（m，1H），3.46（m，2H），3.30（m，4H），1.01）m，12H）.
6.13.2  水性母液蒸发，用二氯甲烷和少量水处理，用100ml二氯甲烷萃取3次，有机相经硫酸钠干燥，蒸干，得到的糖浆状物经硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇9/1洗脱进行精制，水中重结晶后，得60mg（理论量4，3%）6-氨基-2-羟基-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧基甲基〕嘌呤｛7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧基甲基〕异鸟嘌呤｝，熔点213℃。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：11.15（s，1H），8.02（s，1H），6.88 s，2H），5.64（s，2H），3.70（m，1H），3.47（m，2H），3.38（m，4H），1.01（d，12H）.
6.14.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝甲氧基甲基，R4＝甲氧基和R5＝氢：
实施例5，5的化合物1，6g（4，7毫摩尔）进行如同实施例6，6所述的氢解，硅胶层析（乙酸乙酯/甲醇5/1）后得到1，25g（理论量86%）的2-乙酰氨基-7-〔1，3-双（甲氧基）-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔点101-102℃。
6.15.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝乙氧基甲基，R4＝乙氧基和R5＝氢：
实施例5，1的化合物3，7g（0.01摩尔）进行如同实施例6，6所述的氢解，硅胶层析精制（乙酸乙酯/甲醇9/1）后，得到2，9g（理论量86%）2-乙酰氧基-7-〔1，3-双（乙氧基）-2-丙氧基甲基〕-嘌呤，熔点117-118℃。
6.16.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基，R3＝2-丙烯基-1-氧甲基，R4＝2-丙烯氧基和R5＝氢：
实施例5，6的化合物4，35g（11毫摩尔）与3.84g锌粉在60ml水中加热回流，在2小时内将1，7ml浓氨水滴入。冷后，悬浮液与50ml甲醇混合过滤，固体物用甲醇洗涤，合并滤液浓缩，硅胶层析，乙酸乙酯/甲醇9/1洗脱，得到2，9g（理论量82，6%）2-氨基-7-〔1，3-双（2-丙烯-1-氧基）-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔点140-143℃。
6，17.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝环戊氧甲基，R4＝环戊氧基和R5＝氢：
实施例5，7的化合物1，1g（2，44毫摩尔）进行与实施例6，6相同的氢解，层析纯制（硅胶，乙酸乙酯/甲醇9/1）后得0，8g（理论量78，6%）2-乙酰氨基-7-〔1，3-双（环戊氧基）-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔点98℃。
6.18 式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝氢，R4＝苄氧基和R5＝异丙氧基甲基
实施例5.8的化合物7.5g（16.8毫摩尔）进行如实施例6.6所述的氢解，层析纯制（硅胶，乙酸乙酯/甲醇9/1）后，得6.3g（理论量90.6%）2-乙酰氨基-7-（2-苄氧基-3-异丙氧基-1-丙氧甲基）-嘌呤，熔点116-117℃，
6.19 式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝苄氧甲基，R4＝新戊酰氧基和R5＝氢：
实施例5.10的化合物20.5g（41.9毫摩尔）按实施例6.6所述的进行氢解，硅胶层析（乙酸乙酯/甲醇9/1）后得2-乙酰氨基-7-（1-苄氧基-3-新戊酰氧基-2-丙氧基甲基）嘌呤17g（理论量89.2%），熔点76-77℃
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），δ ppm：10.45（s，1H），9.05（s，1H），8.77（s，1H），7.35-7.18（m，5H），5.83（s，2H），4.40（2，2H），4.13（m，1H），3.99（m，2H），3.49（m2H），2.19（s，3H），0.98（s，9H）.
6.20 式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基，R3＝甲氧甲基，R4＝甲氧基和R5＝氢：
实施例6.14的化合物0.77g（2.25毫摩尔）用如同实施例6.10所述的方法用甲胺溶液处理，生成0.54g（理论量89.9%）2-氨基-7-〔1，3-双（甲氧基）-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔点148℃
6.21 式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基，R3＝乙氧基甲基，R4＝乙氧基和R5＝氢：
实施例6.15的化合物1.35g（4毫摩尔）按实施例6.10所述的方法用甲胺溶液处理，生成0.8g（理论量67.8%）2-氨基-7-〔1，3-双（乙氧基）-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔点151℃
6.22 式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基，R3＝环戊氧甲基，R4＝环戊甲基和R5＝氢：
实施例6.17的化合物0.5g（1.2毫摩尔）按实施例6.10所述的方法用甲胺溶液处理，生成0.3g（理论量66.7%）2-氨基-7-〔1，3-双（环戊氧基）-2-丙氧基甲基〕嘌呤，熔点158℃。
6.23 式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基，R3＝氢，R4＝羟基和R5＝羟甲基：
实施例8.5的化合物1.4g（5毫摩尔）按实施例6.10所述的方法用甲胺溶液处理，生成0.45g（理论量37.7%）2-氨基-7-（2，3-二羟基-1-丙氧基甲基）-嘌呤，熔点130-133℃
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：8.67（s，1H），8.40（s，1H），6.25（s，2H），5.60（s，2H），4.75（d，1H），4.50（d，1H），3.60-3.25（m，5H）.
6.24 式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝氨基，R3＝苄氧甲基，R4＝羟基和R5＝氢：
实施例6.19的化合物0.66g（1.45毫摩尔）按实施例6.10所述的方法用甲胺溶液处理，生成0.25g（理论量52.4%）2-氨基-7-（1-苄氧基-3-羟基-2-丙氧基甲基）嘌呤，熔点122℃
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），δ ppm：8.68（s，1H），8.39（s，1H），7.36-7.18（m，5H），6.25（s，2H），5.71（s，2H），4.73（t，1H），4.38（s，2H），3.68（m，1H），3.50-3.31（m，4H）.
6.25 式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝苄氧基甲基，R4＝羟基和R5＝氢：
实施例6.19的化合物0.5g（1.1毫摩尔）溶解于10ml甲醇，与10ml浓氨水混合，室温搅拌24小时，处理后得到0.25g（理论量61.3%）2-乙酰氨基-7-（1-苄氧基-3-羟基-2-丙氧甲基）嘌呤，熔点149℃。
1H-NMR（60 MHz，d6-DMSO），δ ppm：10.47（s，1H），9.10（s，1H），8.78（s，1H），7.30（m，5H），5.87（s，2H），4.73（t，1H），4.40（s，2H），3.80-3.30（m，5H），2.17（s，3H）.
6.26 式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝乙酰氧甲基，R4＝乙酰氧基和R5＝氢：
实施例6.12的化合物0.24g（1毫摩尔）与10ml乙酸酐和30mgN，N-二甲胺基吡啶混合，室温下搅拌18小时，反应混合物中和后，粗品用硅胶层析（乙酸乙酯/甲醇9/1）纯制，得到0.2g（理论量61.9%）2-乙酰胺基-7-〔1，3-双（乙酰氧基）-2-丙氧甲基〕嘌呤，熔点141℃。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），δ ppm：10.46（s，1H），9.04（s，1H），8.77（s，1H），5.82（s，2H），4.16-4.09（m，2H），4.05-3.95（m，3H），2.19（s，1H），1.70（s，6H）.
方法1）-4）与方法5）合并
7.1 式Ⅰ化合物，其中R1＝异丙氧基，R2＝氨基，R3＝异丙氧甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氢：
实施例5的化合物2g（0.005摩尔）溶解于无水异丙醇中，与由0.345g（0.015摩尔）钠和无水异丙醇制成的溶液相混合，加热回流2小时，冷却后的悬浮液与冰水混合后，用2N乙酸中和。吸滤沉淀，用水洗涤、干燥。得到1.5g（理论量78.6%）2-氨基-6-异丙氧基-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔点85-87℃。
1H-NMR（60 MHz，d6-DMSO），ppm：8.22（s，1H），6.08（s，2H），5.62（s，2H），5.50（m，1H），3.87-3.17（m，7H），1.35（d，6H），0.97（d，12H）.
7.2 式Ⅰ化合物，其中R1＝甲氧基，R2＝氨基，R3＝异丙氧甲基，R4＝异丙基和R5＝氢：
实施例5的化合物2g（0.005摩尔）溶于20ml甲醇，将此溶液加到甲醇钠于甲醇的溶液（0.35g钠，20ml甲醇）中，该混合物加热回流2小时，沉出的氯化钠减压过滤，並将甲醇溶液完全蒸干，剩余物溶于少量水中，乙酸中和。减压滤集沉出的产品，水洗，干燥，得1.5g（理论量84.9%）2-氨基-6-甲氧基-7-〔1，3-双（异丙氧基）-2-丙氧甲基〕-嘌呤，熔点111℃。
方法1）-4）
8.1 式Ⅰ化合物，其中R1＝羟基，R2＝乙酰氨基，R3＝羟甲基，R4＝羟基和R5＝氢：
实施例2的化合物3，81g（0，01摩尔）溶于150ml无水二氯甲烷，于氩气氛-60℃冷却下搅拌。然后慢慢加入60ml（0.06摩尔）1摩尔的三氯化硼于正己烷或二氯甲烷的溶液，使反应混合物的温度慢慢升至-40℃到-20℃，在此温度下搅拌3小时，再于-10℃搅拌1小时，重新冷却到-60℃，慢慢滴入60ml甲醇和60ml二氯甲烷，得到的溶液与37ml三乙胺混合，再于室温下搅拌30分钟，然后将反应混合物完全蒸干，硅胶层析，二氯甲烷/甲醇3/1洗脱，得到1，32g（理论量44，4%）2-乙酰基-7-（1，3-二羟基-2-丙氧甲基）-鸟嘌呤，熔点155℃-158℃（分解）。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：12.15（s，1H），11.61（s，1H），8.37（s，1H），5.77（s，2H），4.61（t，2H），3.62（m，1H），3.35（m，4H），2.17（s，3H）.
8.2.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝羟甲基，R4＝羟基和R5＝氢：
按上述的方法将实施例6.6的化合物3，65g（0，01摩尔）与0，05摩尔的三氯化硼反应，产物用甲醇结晶后，得到2，2g（理论量78，3%）2-乙酰氨基-7-（1，3-二羟基-2-丙氧甲基）-嘌呤，熔点214℃-215℃。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：10.43（s，1H），9.07（s，1H），8.72（s，1H），5.81（s，2H），4.65（t，2H），3.55-3.28（m，5H），2.20（s，3H）.
8.3.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝羟甲基，R4＝异丙氧基和R5＝氩：
实施例6，9的化合物3g于75ml甲醇中，同4g甲酸铵和1g  10%钯-碳加热回流8小时。反应混合物过滤，浓集，加入丙酮搅拌至结晶析出。得到0，9g（理论量57，4%）2-乙酰胺基-7-（1-羟基-3-异丙氧基-2-丙氧基甲基）-嘌呤，熔点170℃。
1H-NMR（270 MHz，d6-DMSO），ppm：10.43（s，1H），9.04（s，1H），8.72（s，1H），5.80（m，2H），4.73（t，1H），3.60（m，1H），3.46-3.20（m，5H），2.17（s，3H），0.90（m，6H）.
8.4.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝氢R4＝羟基和R5＝氩：
实施例6，8的化合物2，93g（0，01摩尔）按照实施例8，1所述的方法于-60℃用三氯化硼处理6小时。硅胶层析用二氯甲烷/甲醇5/1洗脱，得2，2g（理论量87，6%）乙酰氨基-7-（2-羟基乙氧甲基）-嘌呤，熔点194℃。
8.5.式Ⅰ化合物，其中R1＝氢，R2＝乙酰氨基，R3＝氢，R4＝羟基和R5＝羟甲基：
实施例6，18的化合物4，13g（10毫摩尔）按实施例8，1所述的方法用三氯化硼处理。产物经硅胶层析，二氯甲烷/甲醇3/1洗脱，得2，8g（理论量99，6%）2-乙酰氨基-7-（2，3-二羟基-1-丙氧甲基）-嘌呤，熔点167℃-168℃。
                         表  4
Figure 911016643_IMG22
表  4（续）
式  Ⅰ
实施例 R1R2R3R4R5
6.4.1. NH2NHC（O）CH3CH2OCH（CH3）2OCH（CH3）2H
6.4.2. NH2NH2CH2OCH（CH3）2OCH（CH3）2H
6.5.1. NHCH3NHC（O）CH3CH2OCH（CH3）2OCH（CH3）2H
6.5.2. NHCH3NH2CH2OCH（CH3）2OCH（CH3）2H
6.6. H NHC（O）CH3CH2OCH（CH3）2OCH（CH3）2H
6.7. H NH2CH2OCH（CH3）2OCH（CH3）2H
6.8. H NHC（O）CH3H OCH（CH3）2H
6.9. H NHC（O）CH3CH2OCH2C6H5OCH（CH3）2H
6.10. H NH2CH2OH OCH（CH3）2H
6.11. H NH2H OCH（CH3）2H
6.12. H NH2CH2OH OH H
6.13.1. OH OH CH2OCH（CH3）2OCH（CH3）2H
6.13.2. NH2OH CH2OCH（CH3）2OCH（CH3）2H
6.14. H NHC（O）CH3CH2OCH3OCH3H
6.15. H NHC（O）CH3CH2OC2H5OC2H5H
表  表（续）
式  Ⅰ
实施例 R1R2R3R4R5
6.16. H NH2CH2OCH2CH＝CH2OCH2CH＝CH2H
6.17. H NHC（O）CH3CH2O-cyclopentyl O-cyclopentyl H
6.18. H NHC（O）CH3H OCH2C6H5CH2OCH（CH3）2
6.19. H NHC（O）CH3CH2OCH2C6H5OC（O）C（CH3）3H
6.20. H NH2CH2OCH3OCH3H
6.21. H NH2CH2OC2H5OC2H5H
6.22. H NH2CH2O-cyclopentyl O-cyclopentyl H
6.23. H NH2H OH CH2OH
6.24. H NH2CH2OCH2C6H5OH H
6.25. H NHC（O）CH3CH2OCH2C6H5OH H
6.26. H NHC（O）CH3CH2OC（O）CH3OC（O）CH3H
7.1. OCH（CH3）2NH2CH2OCH（CH3）2OCH（CH3）2H
7.2. OCH3NH2CH2OCH（CH3）2OCH（CH3）2H
8.1. OH NHC（O）CH3CH2OH OH H
8.2. H NHC（O）CH3CH2OH OH H
8.3. H NHC（O）CH3CH2OCH（CH3）2OH H
8.4. H NHC（O）CH3H OH H
8.5. H NHC（O）CH3H OH CH2OH

Claims (13)

1、式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐以及明显的化学等价物的制备方法，
Figure 911016643_IMG1
式中
R1为氢，卤素，叠氮化物，羟基，C1-6-烷氧基，苄氧基，苯氧基，巯基，C1-6-烷硫代，苄硫代，苯硫代，氨基，C1-6-烷氨基，苄氨基，苯氨基，C2-12-二烷氨基，二苄氨基，环状二烷氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，(N-烷基-2-吡咯烷叉)氨基或C2-10-二烷氨基亚甲叉氨基；
R2为氢，卤素，叠氮化物，羟基，巯基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，苄氨基，二苄氨基，环状二烷氨基，苯氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基和硫代酰氨基，C2-16-二酰氨基和二(硫代酰)氨基；
R3为氢，C1-6-烷基，烷基可任选地被卤素羟基氨基，硫代，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，苄氧基，苄氨基，苄硫代，C2-12-二烷氨基，二苄氨基，二苯氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C1-6-二酰氨基，C2-8-酰硫代或R8取代，R8是
-P(O)(OR6)(OR7)，
-O(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，
-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，
-NH-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，
-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，
-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，
-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，
-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，
-NH(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，
-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，
其中R6和R7可以各自分别是氢，C1-6-烷基、铵、三乙铵、碱金属或碱土金属离子；
R4为氢，C1-6-烷基，羟基，巯基，氨基，卤素，叠氮化物，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，苄氧基，苄硫代，苄氨基，二苄氨基，苯氨基，二苯氨基，苯氧基，苯硫代，C1-8-酰氧基-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，-O- (C1-6-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)或-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，
其中R6和R7的含义同前；
R5为氢，C1-6-烷基，烷基可任选地被羟基，硫代，氨基，
C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，苄氧基，苄硫代，苄氨基，二苄氨基，苯氧基，苯硫代，苯氨基，二苯氨基或R8取代，R8为
-P(O)(OR6)(OR7)，
-O-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，
-S-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，
-NH-(C1-4-烷基)-P(O)(OR6)(OR7)，
-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(O)(OR6)(OR7)，
-P(C1-6-烷基)-P(O)(OR6)，
-O-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，
-S-(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，
-NH(C1-4-烷基)-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，
-N(C1-6-烷基)-C1-4-烷基-P(C1-6-烷基)(O)(OR6)，
其中
R6和R7各自分别是氢，C1-6-烷基，或铵，三乙铵，碱金属或碱土金属离子。
条件是：R1不为羟基、R2不为氨基，或R1不为羟基，R2不为乙酰氨基，R3不为苄氧甲基，R4不为苄氧基，和R5不为氢；或者R 1 不为氯或甲氧基，R 3 不为氨基，R 2 不为苄氧甲基R 4 不为苄氧基和R 5 不为氢；或者R 1 不为羟基，R 2 不为乙酰氨基R3不为乙酰氧甲基，R 4 不为乙酰氧基和R 5 不为氢；或者R 1 不为甲氧基，R 2 不为氨基，R 3 不为羟甲基，R 4 不为羟基和R 5 不为氢；或者R1不为氯或氨基，R2不为氢，R3不为羟甲基，或苄氧甲基，R4不为羟基或苄氧基和R5不为氢；或者R1不为氨基，R2不为巯基，R3不为苄氧甲基，R4不为苄氧基和R5不为氢；或者R1不为苄氧基，R2不为氯，R3不为苄氧甲基，R4不为苄氧和R5不为氢；或者R1不为氯，R2不为氨基，R3不为乙酰氧甲基，R4不为乙酰氧基和R5不为氢；或者R1不为苄氧基，R2不为氯，R3不为氢，R4不为苄氧基和R5不为苄氧甲基；或者R1和R2不为氯，R3不为苄氧甲基，R4不为苄氧基和R5不为氢；或者R1不为氨基，R2不为巯基，R3和R5不为氢和R4不为乙酰氧基；或者R1不为氢，R2不为氨基，R3和R5不为氢和R4不为羟基或乙酰氧基；或者R1和R2不为氯，R3和R5不为氢，和R4不为苄氧基；或者R1不为碘，R2不为氯，R3和R5不为氢和R4不为羟基，其特征是，
a)若式I化合物的R4为羟基，氨基，氨基烷基或巯基时，则式Ⅱ化合物的保护基A1被羟基、氨基、烷氨基或巯基取代。
Figure 911016643_IMG2
b)若式I化合物的R3为羟烷基，氨基烷基，烷氨基烷基或巯基烷基时，则式Ⅲ化合物的保护基A2被羟基、氨基、烷氨基或巯基取代
Figure 911016643_IMG3
c)若式I化合物的R5为羟烷基，氨烷基，单烷氨烷基或巯烷基时，则式Ⅳ化合物的保护基A3被羟基、氨基、烷氨基或巯基取代；
Figure 911016643_IMG4
d)若式Ⅰ化合物的R3为羟烷基，氨烷基，单烷氨基或硫化烷基时，和/或R4为羟基、氨基、烷氧基或巯基时，和/或R5为羟烷基，氨烷基，单烷氨基烷基或巯烷基时，则式Ⅴ化合物的保护基A4和/或A5和/或A6被羟基、氨基、烷氨基或巯基取代，
Figure 911016643_IMG5
e)将式Ⅵ化合物(其中Y和Z分别是基团R1和R2的前体基团)，转变成式Ⅰ化合物，式中R1和R2的含义内前，
Figure 911016643_IMG6
f)式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物反应，式中L2为离去基团，L1为氢或离去基团
Figure 911016643_IMG7
g)除去R1和R2中一个或两个被保护的式I化合物的保护基团，反应产物为Ⅰ的碱，该式Ⅰ的碱可任选地转变成酸加合盐，或者反应产物是式Ⅰ碱的盐，该盐可任选地转变成它的碱或该碱的其它盐。
2、按照权利要求1的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征是，
R1为氢、卤素、羟基、苄氧基、C1-6-烷氧基，氨基，C1-6-烷氨基或C2-6-二（烷）氨基，C1-6-烷硫代;
R2为氢，卤素，羟基，氨基，C1-6-烷氨基，C2-6-二（烷）氨基或C1-8-酰氨基;
R3为氢，C1-6-烷基，烷基可任选地被羟基，氨基，C1-6烷氧基，卤素，C1-8-酰氧基，C1-8-酰氨基，C1-6-烷氨基或R8取代，R8为-O-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），-P（O）（OR6）（OR7）或-P（C1-4-烷基）（O）（OR6），式中R6和R7各自独立代表氢、C1-6-烷基或碱金属或碱土金属离子，
R4为氢，羟基，氨基，巯基，C1-6-烷氧基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氨基，-O-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），或-O-（C1-3-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），其中R6和R7的含义同前，
R5为氢，C1-4-烷基，烷基可任选地被羟基、C1-8-酰氧基，苄氧基，C1-6-烷氧基，氨基，C1-6-烷氨基或R8取代，R8为-P（O）（OR6）（OR7）或-P（C1-4-烷基）（O）（OR6），其中R6和R7的含义同前。
3、按照权利要求1或2的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征是：
R1为氢，羟基，氯，巯基，苄氧基，C1-6-烷氧基，氨基，
C1-3烷氨基或C2-6-二烷氨基，
R2为氢，羟基，氨基，C1-8-酰氨基，
R3为氢，C1-3-烷基，该烷基可任选地被羟基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基，
Figure 911016643_IMG8
-P（O）（OR6）（OR7）取代，其中R6和R7的含义同前，
R4为氢，羟基，C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或
R5为氢，C1-4-烷基，该烷基可任选地被羟基C1-8-酰氧基，C1-6-烷氧基或-P（O）（OR6）（OR7）取代，其中R6和R7的含义同前。
4、按照权利要求1-3中的一项或多项所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征是：
R1为氢，羟基，氯，C1-4-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基或C2-6-二烷氨基，
R2为氢，羟基，氨基或C1-3-酰氨基，
R3为可任选地被羟基或C1-8-酰氧基或C1-6-烷氧基或-P（O）（OR6）（OR7）取代的C1-3-烷基，其中R6和R7的含义同前，
R4为羟基，C1-8-酰氧基或C1-6-烷氧基，
R5为氢。
5、按照权利要求1-4中的一项或多项所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征是：
R1为氢，氯或氨基，
R2为氨基或C1-3-酰氨基，
R3为可任选的被羟基或C1-5-酰氧基或C1-5-烷氧基或
-P（O）（OR6）（OR7）取代的C1-3-烷基，其中R6和R7的含义同前，
R4为羟基或C1-5-酰氧基或C1-5-烷氧基，
R5为氢。
6、按照权利要求1-5的一项或多项所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征是：
R1为氢，
R2为氨基，
R3为可任选地被羟基或C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基取代的C1-3-烷基，
R4为羟基，C1-4-酰氧基或C1-4-烷氧基，
R5为氢。
7、按照权利要求1-6的一项或多项所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其特征是：
R1为氢，
R2为氨基，
R3为羟甲基，
R4为羟基，
R5为氢。
8、7-位取代的嘌呤衍生物作为治疗病毒疾患的用途。
9、式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐以及其化学上明显的等价物用于预防和治疗病毒疾患的用途，
Figure 911016643_IMG10
式中
R1为氢，卤素、叠氮化物，羟基，C1-6-烷氧基，苄氧基，苯氧基，巯基，C1-6-烷硫代，苄硫代，苯硫代，氨基，C1-6-烷氨基，苄氨基，苯氨基，C2-12-二烷氨基，二苄氨基，环状二烷氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，（N-烷基-2-吡咯烷叉）氨基或C2-10-二烷氨亚甲氨基，
R2为氢，卤素、叠氮化物，羟基，巯基，氨基，C1-6-烷胺基，C2-12-二烷氨基，苄氨基，二苄氨基，环状二烷氨基，苯氨基，二苯氨基，C1-8-酰氨基和硫代酰氨基，C2-16-二酰氨基和二（硫代酰）氨基，
R3为氢，C1-6-烷基，烷基上可任选地被如下基团取代：卤素、羟基，氨基，硫代，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷氨基，苄氧基，苄氨基，苄硫代，C2-12-二烷氨基，二苄氨基，二苯氨基，C1-6-酰氧基，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，C2-8-酰硫代或R8，R8为
-P（O）（OR6）（OR7），
-O（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），
-S-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），
-NH-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），
-N（C1-6-烷基）-C1-4-烷基-P（O）（OR6）（OR7），
-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-O-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-S-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-NH-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-N（C1-6-烷基）-C1-4-烷基-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
其中R6和R7各自独立地代表氢，C1-6-烷基或铵、三乙铵、碱金属或碱土金属离子，
R4为氢，C1-6-烷基，羟基，巯基，氨基，卤代，叠氮化物，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫代，C1-6-烷胺基，C2-12-二烷氨基，苄氧基，苄硫代，苄氨基，二苄氨基，苯氨基，二苯氨基，苯氧基，苯硫代，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，-O-（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7）或-O-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），其中R6和R7的含义同前，
R5为氢，C1-4-烷基，烷基可任选地被如下基团取代，羟基，硫代，氨基，C1-6-烷氧基，C1-6烷硫代，C1-6-烷氨基，C2-12-二烷氨基，C1-8-酰氧基，C1-8-酰硫代，C1-8-酰氨基，C2-16-二酰氨基，苄氧基，苄硫代，苄氨基，二苄氨基，苯氧基，苯硫代，苯氨基，二苯氨基，或R8
R8为
-P（O）（OR6）（OR7），
-O-（C1-4-烷基）P（O）（OR6）（OR7），
-S-（C1-4-烷基）P（O）（OR6）（OR7），
-NH-（C1-4-烷基）P（O）（OR6）（OR7），
-N（C1-6-烷基）（C1-4-烷基）-P（O）（OR6）（OR7），
-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-O-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-S-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-NH-（C1-4-烷基）-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
-N（C1-6-烷基）-C1-4-烷基-P（C1-6-烷基）（O）（OR6），
其中R6和R7各自独立地代表氢，C1-6-烷基，或铵，三乙铵，碱金属或碱土金属离子。
10、含有按照权利要求1-4中一项或多项所述的至少一种式Ⅰ化合物的药剂。
11、7-位有取代的嘌呤衍生物用于制备治疗病毒疾患的药剂。
12、按照权利要求1-8中的一项或多项所述的式Ⅰ嘌呤衍生物用于制备治疗病毒疾患的药剂。
13、制备权利要求10所述的药剂的方法，其特征是，将至少一个按照权利要求1到4的式Ⅰ的化合物，若适当，与适宜的辅料和/或载体制成适宜的剂型。
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