CN1036574A - 嘌呤基和嘧啶基环丁烷 - Google Patents

嘌呤基和嘧啶基环丁烷 Download PDF

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Abstract

通式(I)化合物及其药学上可接受的盐展示了 抗病毒活性，
其中，R2和R3可任意地是氢、-PO3H2或 而R1是嘌呤、嘧啶或其类似物。

Description

具有通式（1）的化合物及其药学上可接受的盐呈现抗病毒活性。
Figure 891011048_IMG23
在整个说明书中，通式（1）中的符号规定如下。
R1是：
其中X1是氢、氨基、
Figure 891011048_IMG27
和-N＝CHN（X8）2，
X2是甲基、氟、氯、溴、碘、羟基和氨基，
X3是氢、氯或O-X8，
X4是氨基、
Figure 891011048_IMG28
或-N＝CHN（X8）2，
X5是氢、甲基、氟、氯、溴、碘、羟基或氨基，
X6是氟、氯、溴、碘、氢、甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙基、2-氯乙基或
Figure 891011048_IMG29
X7是氢、烷基、取代烷基或芳基，
X8是烷基，
X9是氯、溴、碘、氢或甲基，
R2和R3可任意为氢、-PO3H2或
Figure 891011048_IMG30
。
优选的通式（1）化合物中的R1是：
Figure 891011048_IMG31
术语“烷基”指的是直链和支链两种原子团。该原子团最好具有1～10个碳。术语“取代烷基”指的是有一个或多个取代基的烷基。较佳的取代基是卤素、氨基、叠氮基、羟基、氰基、三烷基胺（其中每个烷基有1～6个碳）、1～6个碳的烷氧基、芳基和羧基。术语“芳基”指的是苯基和一个、二个或三个取代基取代的苯基。较佳的取代基是1～6个碳的烷基，1～6个碳的烷氧基，卤素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、2～11个碳的烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基和羟基。
通式（1）的化合物及其药学业上可接受的盐是抗病毒剂，它可用来处理哺乳类动物，例如家畜（如狗、猫、马等）和人类，禽类动物（如鸡、火鸡）的病毒感染。通式（1）的化合物中，R1是
而R2和R3可任意是氢、-PO3H2或
Figure 891011048_IMG33
，该化合物可有效地抗疱疹单纯病毒1和2，水痘一带状疱疹病毒，细胞肥大病毒和牛痘病毒。也可有效地抗各种反转录病毒和其它DNA病毒。除了上面列名病毒外，典型的DNA病毒包括其它的疱疹病毒（如艾泼斯坦一巴氏病毒，假狂犬病毒等），其他的痘病病毒（如猴痘病和粘液瘤），乳多孔病毒（为乳头瘤病毒），B型肝炎病毒和腺病毒。典型的反转录病毒有那些对人体有影响的，如人类免疫力缺乏病毒（HIV）和人体T细胞淋巴病毒Ⅰ和Ⅱ（HTLV-Ⅰ和Ⅱ），和那些对动物有影响的，如猫白血病毒、鼠白血病毒和马的贫血感染病毒。除了R1是：
Figure 891011048_IMG35
以外的所有通式（1）的其他化合物都有效地抗疱疹单纯病毒1和2，水痘一带状疱疹病毒，细胞肥大病毒和牛痘病毒。它们也有效地抗反转录病毒和其他上面所述的DNA病毒。R1是：
Figure 891011048_IMG36
Figure 891011048_IMG37
的通式（1）的化合物可有效地抗除了上面所述的疱疹单纯病毒1和2，水痘一带状疱疹病毒，细胞肥大病毒和牛痘病毒以外的各种DNA和反转录病毒。
对于内部感染，将一定量的该化合物用口服或肠胃外的方式引入可有效地处理感染。当然，剂量取决于感染的严重程度，但是其可能的范围约在体重的1.0～30mg/kg之内。
对于眼睛的感染或其他外部组织的感染（如嘴巴和皮肤），可将组合物用到病体的感染部位，通常以油膏、水浆、气溶胶、凝胶、粉末、洗剂、悬浮液或溶液（如滴眼剂）的形式。化合物在载体的浓度当然取决于感染的严重程度，一般可能的范围约在0.1～7%（重量）之内。
本发明化合物可由熟知的化学物质1-氯-3-（羟甲基）环丁烷来制备，它是顺式和反式非对映体的外消旋混合物。它的羟甲基原子团首先被保护，例如使用含甲硅烷基的原子团（如受阻的三取代甲硅烷基，如叔丁基二苯基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基）、三苯甲基、取代的三苯甲基（例如4-单甲氧基-三苯甲基或4，4′-二甲氧基三苯甲基）或苄基保护基。保护反应得到通式
化合物，其中保护基“P”保护羟基免在后续反应中受到影响。这种被保护的环丁烷是顺式和反式异构体的混合物。
实现用苄基原子团保护可将1-氯-3-（羟甲基）环丁烷与氢化钠在溴化苄存在下于极性非质子传递溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃中进行处理。实现叔丁基二苯基甲硅烷基原子团保护可将1-氯-3-（羟甲基）环丁烷的二甲基甲酰胺溶液与叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物在咪唑存在下进行处理实现用三苯甲基或取代的三苯甲基原子团保护可采用（ⅰ）将1-氯-3-（羟甲基）环丁烷的吡啶溶液与三苯甲基氯或取代的三苯甲基氯进行处理，（ⅱ）将1-氯-3-（羟甲基）环丁烷的二甲基甲酰胺溶液与三苯甲基氯或取代的三苯甲基氯在4-N，N-二甲氨基吡啶存在下进行处理，或（ⅲ）将1-氯-3-（羟甲基）环丁烷的二氯甲烷溶液与三苯甲基氯或取代的三苯甲基氯在三乙胺的存在下进行处理。
从通式（2）化合物中碱去除氯化氢使用碱，例如叔丁醇钾，在极性非质子传递溶剂，例如二甲亚砜或四氢呋喃中进行，得到相应的通式（3）化合物
它是外消旋混合物。作为替换，使用碱，例如二异丙胺锂，在溶剂，例如四氢呋喃中进行，可有效地去除氯化氢。
用过酸，例如间氯过苯甲酸使通式（3）的化合物环氧化得到相应的通式（4）化合物
Figure 891011048_IMG40
它是顺式和反式非对映体的外消旋混合物。采用常规工艺分离非对映体得到所需要的反式立体异构体，其通式为：
它是外消旋混合物。作为替换，将通式（3）化合物的甲醇溶液与苄腈/30%过氧化氢在缓冲剂，如碳酸氢钾或磷酸-氢钾/氢氧化钠存在下进行处理可优先形成反式环氧化物。
在通式（5）化合物的环氧化物上进行亲核取代可在碱，例如碳酸钾、氢化钠或氢化钾的存在下，在极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或环丁砜（四亚甲基砜）中使用通式（6）化合物可得到相应的通式（7）化合物。
作为选择，该反应可在螯合金属催化剂，例如18-冠醚-6（1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷）或15-冠醚-5（1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷）存在下进行。
从通式（7）化合物中将保护基P除去得到通式（1）化合物，其中R1是：
Figure 891011048_IMG43
而R2和R3是氢。当保护基P是苄基时，去除保护基可在二氯甲烷存在下用三氯化硼处理。当保护基P是甲硅烷保护基时，它的去除可用氟化物离子（例如氟化四丁铵在四氢呋喃中）来实现。当保护基P是三苯甲基或取代的三苯甲基时，它的去除可用酸的水溶液（如乙酸水溶液）按现有技术方法完成。
通式（5）化合物与保护形式的鸟嘌呤，例如通式（8）化合物：
Figure 891011048_IMG44
在类似于制备通式（7）化合物所用条件下反应得到通式（9）化合物。
从通式（9）化合物中除去保护基得到通式（1）化合物，其中R1是
而R2和R3是氢。
当通式9中的保护基P是苄基时，同时去除P基和嘌呤氧-苄基可用液氨中的钠，通过氢解（如碳上的氢氧化钯、环己烷和乙醇）或用二氯甲烷中的三氯化硼来实现。作为替代，可先用醇的无机酸水溶液去除嘌呤氧-苄基，随后用例如液氨中的钠或用氢解去除P基。当保护基P是甲硅烷保护基时，它的去除可用氟化物离子（如氟化四丁铵在四氢呋喃中）来完成。然后用醇无机酸水溶液，通过氢解或用液氨中的钠去除嘌呤氧-苄基。作为替代，首先用氢解去除嘌呤氧-苄基，随后用氟化物离子去除甲硅烷P基。当保护基P是三苯甲基或取代的三苯甲基时，去除P基和嘌呤氧苄基可用水溶/醇无机酸同时完成。
作为替代，通式（1）化合物可由通式（7）化合物来制备。例如当通式（7）中的保护基P是苄基时，它的去除首先用三氯化硼处理，然后用酸的水溶液（如盐酸溶液）水解氯基来完成。作为选择，首先水解氯基，然后去除苄基。当通式（7）中的保护基P是甲硅烷基时，用氟化物离子处理可去除保护基，然后可水解氯基。当通式（7）中的保护基P是三苯甲基或取代的三苯甲基时，可用酸的水溶液去除保护基，同时水解氯基。
作为选择，制备通式（1）化合物可以通过去除通式（1）化合物保护基P，接着用腺苷脱氢酶按公知技术方法处理来完成〔例如M.J.Robins和P.W.Hatfield，加拿大化学杂志（Can.J.Chem.），60.547，（1982年）〕。
可由通式（7）化合物制备通式（1）化合物，其中R1是
Figure 891011048_IMG47
R2和R3是氢。例如，当通式（7）中的P基是苄基时，脱保护和氯基的还原可用氢解（例如，在甲醇中的甲酸铵和碳上的钯;在乙醇中的碳上的氢氧化钯和环己烷;或碳上的钯、氢和乙醇）同时实现。当P基是甲硅烷基时，首先用氢解还原氯基，然后用氟化物离子去除保护基。作为替代，可先去除甲硅烷保护基，然后还原氯基。当P基是三苯甲基或取代的三苯甲基时，P基的脱保护可用酸的水溶液（如乙酸水溶液），然后还原氯基。
作为选择，制备通式（1）化合物也可将通式
的任意保护的化合物与通式（5）化合物按照类似于制备通式（7）化合物使用的方法进行反应，随后按公知方法去除保护基。通式（9A）化合物的任意保护形式可在氨基（-NH2）上由典型的基，如酰基（如乙酰基、苄酰基）、三苯甲基或取代的三苯甲基来保护。
制备通式（1）化合物，其中R1是
而R2和R3是氢，可由通式（7）化合物或由通式（1）化合物，其中R1是
而R2和R3是氢，按公知方法来制备。例如见J.F.Gerster等人，美国化学学会杂志（J.Amer.Chem.Soc.）87，3752（1965年）;K.K.Ogilvie等人，加拿大化学杂志（Can.J.Chem.）62，2702（1984年）;M.R.Harnden等人，医药化学杂志（J.Med.Chem.）30，1636，（1987年）。
作为选择，制备通式（1）化合物可将通式
Figure 891011048_IMG51
化合物与通式（5）化合物按照类似于制备通式（7）化合物使用的方法进行反应，随后用公知方法去除保护基P。通式（9B）化合物可由通式（6）化合物按现有技术方法制备（例如，见W.A.Bowles等人，医药化学杂志（J.Med.Chem.）6，471（1963年））。
通式（1）化合物，其中R1是
Figure 891011048_IMG52
R2和R3是氢，可由通式（7）化合物按公知技术方法制备〔例如见J.C.Martin等人，医药化学杂志（J.Med.Chem.），28，358（1985年）〕。例如，当通式（7）化合物（其中保护基P是苄基、甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基）用热甲醇氨处理时，将造成氨基置换氯基的结果。当保护基P是苄基时，接着实现脱保护可用液氨中的钠或用三氯化硼氢解。当保护基P是甲硅烷基时，用氟化物离子实现接着的脱保护。当保护基是三苯甲基或取代的三苯甲基时，用酸的水溶液完成接着的脱保护。
作为替代，制备通式（1）化合物由通式
Figure 891011048_IMG53
的任意保护的化合物与通式（5）化合物按照类似于制备通式（7）化合物使用的方法进行反应，随后用公知技术方法去除保护基。通式（10）化合物的任意保护形式可在氨基（-NH2）上保护，典型的基是酰基（如乙酰基、苄酰基）、三苯甲基或取代的三苯甲基。当氨基保护基是酰基时，首先用甲醇或甲醇氨中的甲醇钠催化去除酰基，然后去除保护基P，例如当P基是苄基时用氢解，P基是甲硅烷基时用氟化物离子处理，P基是三苯甲基或取代的三苯甲基时用酸的水溶液。作为选择，也可先去除甲硅烷基、苄基或三苯甲基的保护基P，然后去除酰基保护基。当所有的保护基都是三苯甲基或取代的三苯甲基时，可用酸的水溶液同时去除所有的三苯甲基。当氨基保护基是三苯甲基，而P是苄基时，可先用酸的水溶液除去三苯甲基，然后，苄基的去除可用液氨中的钠或三氯化硼氢解。
通式（5）的化合物与任意保护的通式
的化合物在碱，例如碳酸钾、氢化钠或氢化钾的存在下于极性非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或环丁砜）中，在18-冠醚-6或15-冠醚-5任意存在下进行反应，接着去除保护基后得到相应的通式（1）化合物，其中R1是
Figure 891011048_IMG55
R2和R3是氢。
通式（12）、（13）和（14）化合物的任选的保护形式是在氨基（-NH2）上由典型的基，如酰基（乙酰基或苯甲酰基）、三苯甲基或取代的三苯甲基来保护。这些保护基可用公知技术方法去除。
作为选择，制备通式（1）化合物可用通式（5）化合物分别与通式
Figure 891011048_IMG56
Figure 891011048_IMG57
化合物按照类似于制备通式（7）化合物使用的方法反应，然后用酸水解氯基并且同时或者随后去除保护基P。
通式（5）化合物与通式
Figure 891011048_IMG58
化合物按照类似于制备通式（7）化合物使用的方法进行反应得到通式
Figure 891011048_IMG59
的化合物。将通式（19）化合物用甲醇氨处理，随后除去保护基P，得到通式（1）化合物，其中R1是
R2和R3是氢。
作为替代，制备通式（1）化合物可将通式（5）化合物与通式
Figure 891011048_IMG61
化合物按照类似于制备通式（7）化合物使用的方法进行反应，随后除去保护基P。如果保护基P是苄基，它的去除可用氢解（如碳上的氢氧化钯、环己烷、乙醇）或用液氨中的钠。
将通式（5）化合物与通式
Figure 891011048_IMG62
化合物按照类似于制备通式（7）化合物使用的方法进行反应，随后去除保护基P得到相应的通式（1）化合物，其中R1是
R2和R3是氢。
作为替代，制备通式（1）的化合物可将R1是
Figure 891011048_IMG64
R2和R3是氢的通式（1）化合物用腺苷脱氨酶或亚硝酸进行处理。
将通式（5）化合物与通式
Figure 891011048_IMG65
Figure 891011048_IMG66
的化合物或其保护形式按照类似于制备通式（7）化合物使用的方法进行反应，随后去除保护基得到相应的通式（1）化合物，其中R1是
Figure 891011048_IMG67
而R2和R3是氢。
通式（22）、（23）和（24）化合物的保护形式可在氨基（-NH2）上由典型的基如酰基（如乙酰基或苯甲酰基）、三苯甲基或取代的三苯甲基来保护。然后用公知技术方法去除保护基。
作为选择，制备通式（1）这些化合物可将通式
化合物与通式（5）化合物按照类似于制备通式（7）化合物使用的方法进行反应，得到相应的通式
Figure 891011048_IMG69
化合物，其中R4是
将通式（28）化合物用热氨在醇中进行处理，随后去除保护基P得到通式（1）化合物，其中R1是
Figure 891011048_IMG72
而R2和R3是氢。
将通式（5）化合物与任意保护的通式
Figure 891011048_IMG73
化合物按照类似于制备通式（7）化合物使用的方法进行反应，随后除去保护基，得到相应的通式（1）化合物，其中R1是
而R2和R3是氢。任选保护形式的通式（29）化合物是这样的化合物，其中氨基（-NH2）由典型的基，如酰基（如乙酰基或苯甲酰基）、三苯甲基或取代的三苯甲基来保护。然后用公知技术除去这些保护基。
制备R1是
Figure 891011048_IMG75
而R2和R3是氢的通式（1）化合物可将通式
Figure 891011048_IMG76
化合物与通式（5）化合物按照类似于制备通式（7）化合物使用的方法进行反应，得到通式
Figure 891011048_IMG77
的中间化合物。随后将通式（31）化合物用现有技术已知的方法用肼处理，再用阮内镍还原（如R.I.Glazer等人，生物化学药物学（Biochem.Pharmacol）35，4523（1986年）;R.J.Rousseau等人，生物化学（Biochemistry），5，756（1966年）），得到通式
Figure 891011048_IMG78
化合物。然后用现有技术方法除去通式（32）中的保护基P。作为替代，通式（31）中的保护基P可先去除，然后用肼处理相应的脱保护化合物，再用阮内镍还原。例如，当P是苄基时，用三氯化硼处理可达到通式（31）的脱保护。当P基是甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基时，用现有技术方法可达到脱保护。
制备R1是
Figure 891011048_IMG79
而R2和R3是氢的通式（1）化合物可由R1是
Figure 891011048_IMG80
而R2和R3是氢的通式（1）化合物按现有技术方法来完成（如腺苷转换成2-氮杂-腺苷;J.A.Montgomery等人，在“核酸化学”（Nucleic Acid Chemistry）第2部，L.B.Townsend和R.S.Tipson Eds，John Wiley和Sons，P.681，1978年）。
制备X2是甲基、氯、溴、碘、羟基或氨基的通式
化合物，可由通式
化合物按现有技术方法开始（如M.J.Robins等人，医药化学杂志（J.Med.Chem.）;27，1486，（1984年））。
例如，用叔丁基氢过氧化物在硫酸水溶液中在硫酸亚铁存在下处理通式（34）化合物得到X2是甲基的通式（33）化合物。用干燥氯化氢和间氯过苯甲酸在二甲基甲酰胺中处理通式（34）化合物得到X2为氯的通式（33）化合物。用单氯化碘在甲醇水溶液中处理通式（34）化合物得到X2是碘的通式（33）化合物。用溴水处理通式（34）化合物得到X2是溴的通式（33）化合物。用回流肼水溶液处理X2是溴的通式（33）化合物得到X2是氨基的通式（33）化合物。将X2是溴的通式（33）化合物用乙酸钠/乙酸处理得到X2是羟基的通式（33）化合物。
X2是氟的通式（33）化合物可由X2是溴或碘的通式（33）化合物来制备。将其中氨基（-NH2）和/或羟基用酰基（如乙酰基或苯甲酰基）任意保护。用氟化物离子（例如，氟化钠或钾在溶剂如二甲基甲酰胺中或溶于四氢呋喃的氟化四丁铵处理，接着使用例如在甲醇或甲醇铵中的催化甲醇钠，以除去任选的酰基保护基，得到X2为氟的通式（33）化合物。
R1是
Figure 891011048_IMG83
X5是甲基、氯、溴、碘、羟基或氨基，而R2和R3是氢的通式（1）化合物可由相应的X5、R2和R3是氢的通式（1）化合物使用现有技术方法来制备。例如见R.E.Holmes等人，美国化学学会志（J.Amer.Chem.Soc.）86，1242（1964年）;R.E.Holmes等人，美国化学学会志（J.Amer.Chem.Soc.）87，1772（1965年）;R.A.Long等人，医药化学杂志（J.Med.Chem.），27.1486（1984年）。X5、R2和R3是氢的通式（1）化合物中的氨基（-NH2）和/或羟基在X5的氢被甲基置换前可以用酰基（如乙酰基或苯甲酰基任意保护。随后用甲醇或甲醇铵中的甲醇钠处理完成脱保护。
R1是
X5是氟，而R2和R3是氢的通式（1）化合物可由相应的X5是溴或碘，而R2和R3是氢的通式（1）化合物来制备。将氨基（-NH2）和/或羟基用酰基（如乙酰基或苯甲酰基）任意保护。用氟化物离子（如氟化钾或者钠在溶剂，如二甲基甲酰胺中或溶于四氢呋喃的氟化四丁铵中）处理，接着除去任意的酰基保护基（例如，使用甲醇或甲醇铵中的催化甲醇钠）得到R1是
而R2和R3是氢的通式（1）化合物。
R1是
Figure 891011048_IMG86
X2是甲基、氯、溴、碘、羟基或氨基，而R2和R3是氢的通式（1）化合物可由相应的R1是
Figure 891011048_IMG87
而R2和R3是氢的通式（1）化合物按熟知的方法来制备。例如见R.E.Holmes等人，美国化学学会志（J.Amer.Chem.Soc.）86.1242，（1964年）;R.E.Holmes等人，美国化学学会志（J.Amer.Chem.Soc.）87，1772（1965年）;R.A.Long等人，有机化学杂志（J.Org.Chem.），32，2751（1967年）。
R1是
Figure 891011048_IMG88
而R2和R3是氢的通式（1）化合物可由通式
Figure 891011048_IMG89
化合物，其中P1是酰基保护基（例如乙酰基或苯甲酰基）按现有技术方法来制备〔例如M.Ikehara等人，化学通讯（Chem.Commum.）1509（1968年）〕。通式（35）化合物可用现有技术方法，从R1是
而R2和R3是氢的通式（1）化合物用叠氮化钠处理，接着酰化羟基来制备。例如见R.A.Long等入，有机化学杂志（J.Org.Chem.），32，2751（1967年）。
R1是
而R2和R3是氢的通式（1）化合物可由相应的R1是
Figure 891011048_IMG92
而R2和R3是氢的通式（1）化合物按照下面公知技术方法来制备。例如见J.A.Montgomery等人，“核酸化学中的合成工艺”（“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry”）Vol.1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds.，Interscience    Publishers（John    Wiley    and    Sons），N.Y.P.205，1968年。
X6是氢、氟、甲基、乙基、2-氯乙基或2-氟乙基的通式
化合物的制备是借助于相应的通式
Figure 891011048_IMG94
化合物与通式（5）化合物在碱（如碳酸钾、氢化钠或氢化钾）存在的条件下于非质子传递极性溶剂（如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢噻吩砜）中，在18-冠醚-6或15-冠醚-5任意存在下反应，产生一种中间体，其通式
Figure 891011048_IMG95
去除保护基P得到相应的通式（1）化合物，其中，R1是
Figure 891011048_IMG96
R2和R3是氢。
例如，若P是苄基，则该保护基可通过氢解（如碳上的氢氧化钯和乙醇中的环己烯）来去除，或通过用三氯化硼处理来去除。若P是甲硅烷基，则脱保护可用氟化物离子来完成。若P是三苯甲基或取代的三苯甲基，则脱保护可用酸水溶液来完成。
X6为2-氯乙基或2-氟乙基的通式（37）化合物可用本领域的公知技术方法来制备〔H.Griengl等人，J.Med.Chem.，30，1199（1987年）;J.Med.Chem.，28，1679（1985年）〕。
X6为氟的通式（36）化合物也可用本领域已知的方法，用三氟甲基次氟酸盐对相应的通式（36）化合物进行氟化而制备，通式（36）化合物中，X6是氢，且其羟基随意用如酰基（如乙酰或苯甲酰基）保护。例如，参见M.J.Robins等人，J.Amer.Chom.Soc.，93，5277（1971年）和Chem.Commun.，18，1972;T.S.Lin等人，J.Med.Chem.，26，1691（1983年）。
作为另一种方法，X6为2-氯乙基或2-氟乙基的通式（36）化合物可由通式
的化合物来制备，其中P、P2和P3是保护基，P2可以在P和P3存在的条件下被选择地去除。保护基P和P3可以是相同的或不同的。例如，当P2是甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基时，P可以是苄基，而P3可以是酰基（如乙酰或苯甲酰基）。选择性去除保护基P2产生通式（39a）的化合物。
Figure 891011048_IMG98
用三苯膦-四氯化碳或二乙氨三氟化硫处理通式（39a）化合物，接着除去保护基P和P3，便给出X6分别为2-氯乙基或2-氟乙基的通式（36）化合物。
用三苯膦/N-溴丁二酰胺或三苯膦/N-溴丁二酰亚胺/碘化四丁铵处理通式（39a）化合物〔见H.Griengl等人，J.Med.Chem.，28，1679（1985年）〕将产生通式（39b）化合物：
其中，X10分别是溴和碘。随后用氟化物离子进行处理，接着除去保护基P和P3，得到X6是2-氟乙基的通式（36）化合物。
通式（39）化合物可通过类似于制备通式（38）化合物使用的方法〔通式（38）中，例如X6是氢、甲基或乙基〕，将通式
Figure 891011048_IMG100
化合物与通式（5）化合物反应来制备，随后再通过本领域的已知方法用P3基保护。通式（40）化合物可用本领域的已知方法由通式
Figure 891011048_IMG101
化合物来制备。
通式
化合物（其中X6是氢、氟、甲基、乙基、2-氯乙基或2-氟乙基）可用本领域的已知方法由通式
Figure 891011048_IMG103
化合物〔其中P1是酰基（如乙酰基或苯甲酰基）这样的保护基〕来制备。参见，例如I.Wempner等人，“核酸化学合成工艺”（“Synthetic Procedures in Nucleic Acid    Chemistry”）Vol，1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds，Intersoionoo    Publishers，N.Y.，P.299，1968年;T.S.Lin等人，J.Med.Chem，26，1691（1983年）;P.Herdewijn等人，J.Med.Chem.，28，550（1985年）。使用甲醇氨（methanolie    ammonia）或甲醇钠于甲醇中进行脱保护，产生通式（41）化合物。通式（42）化合物可用本领域的公知技术由相应的通式（36）化合物制备。
作为另一种方法，X6是氟、氢、甲基、乙基、2-氯乙基或2-氟乙基的通式（41）化合物可用下述方法来制备：将相应的通式
Figure 891011048_IMG104
化合物与通式（5）化合物在碱（如碳酸钾、氢化钠或氢化钾）存在的条件下于非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或四氢噻吩砜）中，在18-冠醚-6或15-冠醚-5-随意存在下反应，随后将保护基P除去。视需要，通式（43）中的氨基（-NH2）也可以保护（例如，用酰基、如乙酰基或苯甲酰基）。该保护基的除去可用甲醇钠于甲醇中或用甲醇氨来完成。
作为另一种方法，X6为氟的通式（41）化合物可使用本领域的公知技术，由对应的化合物（其X6为氢），用三氟甲基次氟酸盐进行氟化处理来制备。还可以对通式（41）化合物进行氟化，通式（41）化合物其中X8是氢，而其羟基和/或氨基（-NH2）被保护，例如用酰基（如乙酰基或苯甲酰基）保护。氟化后，使用甲醇氨或氢氧化物水溶液进行脱保护产生X6为氟的通式（41）化合物。参见，例如M.J.Robins等人，J.Amer，Chem.Soc.，93，5277（1971年）和Chem.Commun.，18（1972年）;T.S.Lin等人，J.Med.Chem.，26，1691（1983年）。
X6为氯、溴或碘的通式（36）和（41）化合物可用本领域的公知技术由X6为氢的相对应的通式（36）和（41）化合物来制备。参见，例如“核酸化学中的基本原则”（Basic Principals in Nucleic Acid Chemistry），Vol.1，P.O.P.Ts′O，Ed.，Academic Press，N.Y.，P.146，1974年;P.K.Chang“核酸化学”（Nucleic Acid Chemistry）第3部，L.B.Townsend和R.S.Tipson，Eds.，John wiley和Sons，N.Y.，P.46，1986年。例如，用碘和硝酸在二恶英水溶液中处理X6为氢的通式（36）化合物可产生X6是碘的通式（36）化合物。
X6为三氟甲基的通式（36）和（41）化合物可根据本领域的公知方法用三氟甲基碘和铜对相应的通式（36）和（41）化合物进行处理来制备，通式（36）和（41）化合物，其X6是碘，且其羟基用例如酰基（如乙酰或苯甲酰）保护。接着用甲醇氨或甲醇钠的甲醇溶液进行脱保护产生X6为三氟甲基的相应的通式（36）和（41）化合物。参见，例如Y.Kabayashi等人，J.Chem.Soc.，Perkin    1，2755（1980年）;S.Lin等人，J.Med.Chem.26，1691（1983年）。
X6为
Figure 891011048_IMG105
，且X9是氯、溴、碘、氢或甲基的通式（36）和（41）化合物可借助于有机钯中间体由X6为碘或Hgcl的相应的通式（36）和（41）化合物来制备。X6为Hgcl的通式（36）和（41）化合物可用本领域的已知方法由X6是氢的相应的通式（36）和（41）化合物来制备。参见，例如E.Declercq等人，Pharm.Ther.，26，1（1984年）中的参考文献;M.E.Perlman等人，J.Med.Chem.，28，741（1985年）;P.Herdewijn等人，J.Med.Chem.，28，550（1985年）。
R1是
Figure 891011048_IMG106
其中X1和X4是
Figure 891011048_IMG107
，且R2和R3是氢或 （或者，其中X1和X4是氨基（-NH2），且R2和R3中的一个或二个是
Figure 891011048_IMG109
）的通式（1）化合物可用本领域的公知技术由X1和X4是氨基，且R2和R3是氢的相应的通式（1）化合物来制备。
其中R2和R3中之一或二个是
Figure 891011048_IMG110
的通式（1）的所有其它化合物可用本领域的公知方法由R2和R3是氢的相应的通式（1）化合物来制备。
酰化工艺的例子参见“核酸化学中的合成工艺”，Vol.1，W.W.Zorbach和R.S.Tipson，Eds.，John    Wiley和Sons，1968年;“核酸化学”第1部，L.B.Townsend和R.S.Tipson，Eds.，John    Wiley和Sons，1978年;Y.Ishido等人，“核苷和核苷酸”，5，159（1986年）;J.C.Martin等人，J.Pharm.Sci.，76，180（1987年）;A.Matsuda等人，“综述”（Synthesis），385（1986年）。
R1是
Figure 891011048_IMG111
且X1和X4是-N＝CHN（X3）2的通式（1）化合物可用本领域的公知方法由X1和X4是氨基的相应的通式（1）化合物来制备。参见，例如A.Holy和J.Zemlicka，Collect.Czech.Chem.Commun.，32，3159（1967年）;K.K.Ogilvie等人，“核苷和核苷酸”，（Nucleosides    and    Nucleotides），4，507（1985年）;M.H.Caruthers等人，J.Amer.Chem.Soc.，108，2040（1986年）。
R2和/或R3是-PO3H2的通式（1）化合物可用本领域的公知方法由R2和R3是氢的相应的通式（1）化合物来制备。参见，例如H.Schaller等人，J.Amer.Chem.Soc.，85，3821（1963年）;J.Beres等人，J.Med.Chem.29，494（1986年）;R.Noyori等人，Tet.Lett.，28，2259（1987年）;W.Pfleiderer等人，Helv.Chim.Acta.，70，1286（1987年）;“核酸化学”第2部，L.B.Townsend和R.S.Tipson，Eds.，John Wiley和Sons，1978年。
R1是
Figure 891011048_IMG113
的通式（1）化合物可与无机或有机酸形成酸式加成盐。典型的是氢卤化物（如氢氯化物和氢溴化物）、烷基磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐和羧酸盐。
R1是
Figure 891011048_IMG116
的通式（1）化合物可与无机和有机碱形成碱式盐。典型的是碱金属盐（如钠和钾盐）、碱土金属盐（如钙和镁盐）、铵和取代的铵盐。
R2和/或R3是-PO3H2的通式（1）化合物可与无机和有机碱形成碱式盐。有代表性的是碱金属盐（如钠和钾盐）、碱土金属盐（如钙和镁盐）、铵盐和取代铵盐。
用于展示本发明的化合物的立体化学是相对的，并不是绝对的。它用来展示在本发明的化合物中基（R1）相对于-CH2-OR2取代基是顺位，相对于OR3取代基是反位。
下列例子是本发明的具体实施。
实施例1
（1α，2β，3α）-9-〔2-羟基-3-（羟甲基）-环丁基〕鸟嘌呤
（A）〔〔（3-氯代环丁基）甲氧基〕甲基〕苯
将3-氯代环丁烷甲醇（17.3克，0.143摩尔）和苄基溴（26.96克，0.158摩尔）的混合物置于无水二甲基甲酰胺（123ml）中，在室温和氩气气氛条件下搅拌，并添加60%氢化钠悬浮液（6.31g，0.158mole）。反应液于室温下搅拌22.5小时。将反应混合物倾入600ml水中，并用乙酸乙酯（4×500ml）萃取该水溶液混合物。将乙酸乙酯萃取物合并，并将其在无水硫酸钠上干燥，在真空中蒸发乙酸乙酯便产生黄色油状初产品。将该材料在2一升Merek硅胶柱上提纯，用3升己烷，再加上5%乙酸乙酯/己烷洗提。将含有所需产品的部分合并，并在真空中将挥发物蒸发掉，这样就产生28.6克的淡黄色油状标题化合物。
（B）〔（2-环丁烯-1-基甲氧基）甲基〕苯
将〔〔（3-氯环丁基）甲氧基〕甲基〕苯（82g，0.39mole）的无水二甲亚砜溶液（390ml），在干燥氩气条件下，缓慢加到在18℃下水浴内的t-丁氧钾（132g，1.17mole）无水二甲亚砜（390ml）溶液中。在室温下搅拌1小时后。将反应混合体倾入1600ml水中，并用醚（3×1000ml）萃取。合并的醚萃取物再经水（4×2000ml）反萃，然后将萃取物在硫酸钠中干燥，于真空中除去挥发物。将初产品分成相等的两份，每份均在3.5升Marck硅胶柱上提纯，用3%乙酸乙酯-己烷洗提。将适当的部分合并，并将溶剂于真空中除去，产生60.0克无色液态标题化合物。
（C）（1α，2α，4α）-2-〔（苯甲氧基）甲基〕-5-氧杂二环〔2.1.0〕戊烷
将80%m-氯过苯甲酸（19.0克，0.088mol）的600ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，然后添加〔（2-环丁烯-1-基甲氧基）甲基〕苯（14.0g，0.080mol）的二氯甲烷（50ml）溶液。将所得混合物于氩气及5℃条件下搅拌一夜。通过过滤将沉淀的m-氯苯甲酸除去，用5%的硫代硫酸钠（1×500ml）、饱和的碳酸氢钠（3×500ml）和水（2×500ml）清洗二氯甲烷溶液，然后将二氯甲烷溶液于无水硫酸钠中脱水，过滤并在真空下蒸发，产生11.6g    1∶1的顺式和反式产物混合体。
借助于预先准备的HPLC，用带有500ml硅胶柱的“Water′s    Prerp    500”将一定数量的顺式和反式同分异构体（1∶1）分离，用2.5%的乙酸乙酯/己烷洗提，以100ml/分加入2g混合物，然后以200ml/分的流速洗提硅胶柱（所用的混合物总量为10g）。峰切（Peak    Shaving）技术被用来富集超过另一种的一种异构体，将该混合物再循环通过硅胶柱三次。最终，总量为2.1克的反式环氧化物和2.48克的顺式环氧化物被分离。
顺式和反式异构体的选择分离
按照上面所述的一般方法，顺式和反式环氧化物（1∶1，58克）的初产物混合体由两批各为27.05克的〔（2-环丁烯-1-基甲氧基）甲基〕苯的两个分离的m-氯过苯甲酸氧化得到而被离析。两个等份（每份29克）经二个分离的3.5升硅胶柱提纯，用5%乙酸乙酯/戊烷洗提。含基本上纯的（1α，2α，4α）-2-〔（苯甲氧基）甲基〕-5-氧杂二环〔2.1.0〕戊烷的部分被合并，在真空中将溶剂除去，得到4.02克的所需化合物。含大于1∶1的比率的反式环氧化物的部分被合并，在真空条件下除去溶剂得到20.5克的富含反式环氧化物的混合物。
借助于预先准备的HPLC，使用配备有两个串联的500ml硅胶柱的“Water′s    Prep    500”将富反式混合体进一步提纯，用5%乙酸乙酯/戊烷洗提，在250ml/分的流速条件下每次加入4克混合体。按这种模式加入总量为20.5克的物料。使用峰切（Peak    Shaving）技术使两种异构体中的一种富集，将混合体再循环通过硅胶柱一次。最终，6.91克的基本上纯的（1α，2α，4α）-2-〔（苯甲氧基）甲基〕-5-氧杂二环〔2.1.0〕戊烷按这种方式被离析。总回收量为10.93克。
选择的环氧化反应
将〔（2-环丁烯-1-基甲氧基）甲基〕苯（523mg，3.0mmol）的氯仿（12ml）溶液加入到苯甲腈（0.80ml，7.8mmol）和碳酸氢钾（170mg，1.7mmol）混合物的甲醇溶液（12ml）中，随后再添加1ml的30%过氧化氢。在室温下，在氩气条件下将该混合物迅速搅拌92小时。反应体被倾入75ml5%硫代硫酸钠中，并用200ml乙醚萃取。用200ml水、200ml饱和的碳酸氢钠及200ml饱和的氯化钠溶液清洗该乙醚萃取物。该乙醚萃取物经无水硫酸钠脱水，过滤，在真空条件下除去乙醚便产生1.1克的初始混合物。该初始材料经由100ml    Merck硅胶柱提纯，用500ml己烷洗提，接着再用1000ml的2.5%乙酸乙酯/己烷洗提。将所有含顺式和反式环氧化物的部分合并。在真空中除去挥发物便产生478mg1∶2.5的分别为顺式和反式异构体的混合物。
（D）（1α，2β，4β）-2〔2-氨基-6-（苯甲氧基）-9H-嘌呤-9-基〕-4-〔（苯甲氧基）甲基〕环丁醇
将新近干燥的（65℃@0.1mmHg-夜）2-氨基-6-苄氧基嘌呤（1.21g，5.0mmol）和（1α，2α，4α）-2-〔（苯甲氧基）甲基〕-5-氧杂二环〔2.1.0〕-戊烷（571mg，3.0mmol）于氩气气氛下溶解于13ml无水二甲基甲酰胺中。于室温下向反应混合物中添加60%的氢化钠（60mg，1.5mmol），然后将反应体加热至110℃，保温3天。将反应体冷却到室温并在40℃于真空中将二甲基酰胺蒸发掉，产生棕色固体初产品。将剩余物部分溶解于8ml二氯甲烷中，并经500ml    Whatman    LPSI硅胶柱提纯，用1500ml二氯甲烷，再加上300ml的2%甲醇/二氯甲烷洗提，收集多份20ml的馏分。将含有纯产品的馏分合并，并在真空中将挥发物除去，产生336mg的无色固体标题化合物。
可选择的反应
在室温及氩气气氛下将氢化钠（7.0mg，0.175mmol，60%的油悬浮液）添加到搅拌着的由（1α，2α，4α）-2-〔（苯基-甲氧基）甲基〕-5-氧杂二环〔2.1.0〕戊烷（57.1mg，0.30mmol）、2-氨基-6-苄氧基嘌呤（121.0mg，0.50mmol，在80℃，1mmHg条件下经P2O5干燥24小时）和18-冠-6-醚（61.omg，0.23mmol）在四氢噻吩砜（1.3ml，经3°A分子筛脱水）中的悬浮液中。将该混合物加热到110℃后，溶液变均匀。于110℃停留21小时后，反应体被冷却至室温并用乙酸（0.025ml）急冷。
大部分溶剂经蒸馏（0.3mmHg）除去，留下桔色油状剩余物。该剩余物经硅胶色层分离法（Merck 230-400目）提纯，用CH2Cl2，1%、2%，然后3%MeoH∶CH3Cl2洗提，产生纯的偶合产品（54.8克）。
（E）（1α，2β，3α）-9-〔2-羟基-3-（羟甲基）环丁基〕鸟嘌呤
将（1α，2β，4β）-2-〔2-氨基-6-（苯甲氧基）-9H-嘌呤-9-基〕-4-〔（苯甲氧基）甲基〕环丁醇（336mg，0.78mmol）溶于3ml无水蒸馏的四氢呋喃中，然后将该混合物于-78℃及氩气气氛下加入到30ml液态氨中。边搅拌，将精细切碎的钠（165mg，7.2mmol）加入。当混合物成为暗兰色时，将冷却槽撤去，并将混合物搅拌10分钟。通过添加少量的氯化铵使反应混合物急冷直至反应混合物成为无色。然后通过使氮气流缓慢通过反应混合物将挥发物除去，产生无色固体初产品。将该初产品固体溶于20ml水中，通过添加1N的盐酸溶液将PH值从12.6调至7.0。当PH值达到10时，产品开始从溶液中沉淀出来。通过离心分离收集沉淀的产品，并用冷水（2×4ml）清洗两次。于室温及真空条件下将所得的无色固体干燥一夜，便得到134mg的标题产品，熔点246℃（分解）。
分析：计算C10H13N5O3·1.25H2O：
C    43.74;H    5.72;N    25.51
结果：C    43.43;H    5.53;N    25.83
实施例2
（1α，2β，3α）-3-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-2-羟基-环丁烷甲醇
（A）（1α，2β，4β）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-4-〔（苯基甲氧基）甲基〕环丁醇
将干燥的腺嘌呤（557mg，4.125mmol）和（1α，2α，4α）-2-〔（苯甲氧基）甲基〕-5-氧杂二环〔2.1.0〕戊烷（523mg，2.75mmol;见实施例1C）混合物于氩气气氛下部分溶解于5.5ml无水二甲基甲酰胺中。向该混合体中添加碳酸钾（95mg，0.69mmol），随后再添加18-冠-6-醚（330mg，1.25mmol）。然后将该混合物加热至110℃保温50小时。将反应物冷却至室温，于40℃及真空条件下将挥发物除去，得到棕色固体初产品。将剩留部分溶解于10ml二氯甲烷中，并经250ml    Whatman    LPSI硅胶柱提纯，用750ml二氯甲烷，随后再用2000ml的2.5%甲醇/二氯甲烷洗提。将含纯的所需产品的部分合并，于真空中除去挥发物便得到无色固体标题化合物，212mg。
（B）（1α，2β，3α）-3-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-2-羟基环丁烷甲醇
将（1α，2β，4β）-2-（6-氨基-9H-嘌呤-基）-4-〔（苯甲氧基）甲基〕环丁醇（200mg，0.615mmol）溶于40ml无水乙醇和20ml环己烯中。添加20%的氢氧化钯（140mg），并将该混合物于迴流条件下加热24小时。此时，添加另外70mg的20%氢氧化钯催化剂，在另外8小时和10小时之后，分别添加两份70mg的催化剂。迴流66小时后，通过“milipore”过滤器将反应物过滤以除去催化剂。用大约10ml的乙醇清洗催化剂。于真空条件下除去挥发物便得到无色固体初产品。将该材料溶于5ml水中并经50ml    HP-20柱，用600ml的50%乙腈-水/水梯度洗脱提纯。含纯产品的部分被合并，于真空中除去乙腈，将水冻干，得到无色固体产品，59mg，熔点240℃（分解）。
实施例3
（1α，2β，3α）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-羟基-3-（羟甲基）环丁基〕-8-甲基-6H-嘌呤-6-酮
将氮气鼓入由（1α，2β，3α）-9-〔2-羟基-3-（羟甲基）-环丁基〕鸟嘌呤（74mg，0.3mmol）和FeSo4。7H2O（278mg，1mmol）在16ml 1M H2SO4形成的溶液中，以除去微量的氧。30分钟后，用氩气包住该反应物，并在30分钟期间内滴入叔丁基过氧化氢（500mg，70%的水溶液，4mmol）与水（3ml）的混合物。搅拌2小时后，用1N的NaoH中和反应混合物，将所得的暗棕色悬浮液离心分离以除去粘性棕色沉淀。将清洁的无色上清液装到HP-20柱上（2.5×15cm），用1升水，再用成线性梯度的水到25%乙腈-水来洗提。纯的所需要的部分经浓缩及冻干以产生白色固体的标题产品，37mg，熔点228～232℃（分解）。
实施例4
（1α，2β，3α）-2-氨基-8-溴-1，9-二氢-9-〔2-羟基-3-（羟甲基）环丁基〕-6H-嘌呤-6-酮
在室温下，将（1α，2β，3α）-9-〔2-羟基-3-（羟甲基）-环丁基〕鸟嘌呤（225mg，0.9mmol）与水（35ml）制成悬浮液。在5分钟期间内，滴加溴水（7ml）（其制备方法为将2ml溴与75ml的水混合并搅拌，10分钟后滗去上清液）。添加后，5分钟内该悬浮液成为溶液，然后再次出现沉淀。溶解于二甲基甲酰胺中的该悬浮液等分部分的TLC（硅胶，6∶3∶1，氯仿∶甲醇∶浓氨水）显示出仅有部分反应。添加2ml另外的溴水，TLC显示出有微量起始材料残存。然后，再添加0.5ml的溴水。经大约1小时的反应时间后，反应混合体被冷却到0℃。将固体滤出，用冷水清洗，然后干燥，便产生292mg的初始标题产品。将120mg的部分产品从热水中再结晶便产生112mg灰白色的固体标题产品，熔点大于240℃。
实施例5
（1α，2β，3α）-2，8-二氨基-1，9-二氢-9-〔2-羟基-3-（羟甲基）环丁基〕-6H-嘌呤-6-酮
将（1α，2β，3α）-2-氨基-8-溴-1，9-二氢-9-〔2-羟基-3-（羟甲基）环丁基〕-6H-嘌呤-6-酮（155mg，0.47mmol）于7ml水及0.36ml的水合肼中迴流168小时（7天）。每24小时后，向迴流的悬浮液中加入0.2ml的水合肼和0.5ml的水。在真空条件下除去溶剂，并用水研制白色固体剩留物以除去无机物。将该剩留物加到HP-20柱（2.5×45cm）上，用连续梯度的水到二甲基甲酰胺-水（1∶1）来洗提。含纯产品的部分被浓缩成白色粉末。该粉末与水形成悬浮液并过滤以除去残留的二甲基甲酰胺。于真空中经CaSO4干燥18小时便得到50mg白色粉末状标题产品，熔点225℃（分解）。
实施例6
（1α，2β，3α）-1-〔2-羟基-3-（羟甲基）-环丁基〕-5-甲基-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
（A）（1α，2β，3α）-1-〔2-羟基-3-（苯甲氧基）-甲基）-环丁基〕-5-甲基-2，4-（1H，3H）-嘧啶二酮
在氩气气氛下将干燥的胸腺嘧啶（380mg，3.0mmol）和（1α，2α，4α）-〔（苯甲氧基）甲基〕-5-氧杂二环〔2.1.0〕戊烷（380mg，2.0mmol）溶解于4ml二甲基甲酰胺中。向该混合物中添加碳酸钾（35mg，0.25mmol）再加上18-冠醚-6-（120mg，0.45mmol），然后，将该混合物加热至110℃，保温68小时。用TLC监视反应过程。反应混合物被冷却至室温，添加几滴乙酸并搅拌该混合物20分钟。于40℃下在“Kugelrohr”装置上将挥发物除去，产生棕色固体初产品。将该剩留物部分溶解于8ml二氯甲烷中，并用400ml    Whatman    LPS-1硅胶柱提纯，用800ml二氯甲烷，随后用1200ml的2%甲醇-二氯甲烷洗提，收集多份12ml的提取物。将含纯所需产物的提取物合并，于真空中除去挥发物便产生无色固体标题产品，70mg。
（B）（1α，2β，3α）-1-〔2-羟基-3-（羟甲基）-环丁基〕-5-甲基-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
将（1α，2β，3α）-1-〔2-羟基-3-（苯甲氧基）甲基）-环丁基〕-5-甲基-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（70mg，0.22mmol）溶解于6ml的95%乙醇和2ml环己烯中，添加20%氢氧化钯（70mg），并于室温下搅拌该混合物26小时。TLC显示没有起始材料残留。用“Millipore”过滤器过滤除去催化剂，并用10ml    EtOH清洗催化剂。于真空中除去挥发物便产生无色固体初产物。将该物料溶于含有几滴乙腈的4ml水中，用20ml的HP-20柱，用200ml的50%乙腈-水/水梯度洗脱提纯，收集多份6ml提取物。将多份含纯所需产品的提取物合并，于真空中除去乙腈并将水冻干，便产生42mg的无色固体标题产物，熔点186℃（分解）。
实施例7
（1α，2β，3α）-4-氨基-1-〔2-羟基-3-（羟甲基）环丁基〕-2（1H）-嘧啶二酮
（A）.（1α，2β，3α）-4-氨基-1-〔2-羟基-3-（苯甲氧基）甲基）环丁基〕-2（1H）-嘧啶二酮
将（1α，2α，4α）-2-〔（苯甲氧基）甲基〕-5-氧杂二环〔2.1.0〕戊烷（380mg，2mmol）、胞嘧啶（456mg，4.1mmol）、18-冠醚-6（4oomg，1.5mmol）和K2CO3（140mg，1mmol）置于四氢噻吩砜（8ml）中，于120℃下搅拌24小时。用Kugelrohr蒸馏法于85℃在高真空下除去溶剂。将剩留物加到2.5×40cm硅胶柱上。用逐级梯度的二氯甲烷到16%甲醇-二氯甲烷洗提该柱。将含所需产物的部分浓缩以产生280mg带有18-冠醚-6的标题化合物。用二乙醚进行研制，干燥，产生240mg＊的标题化合物（＊经270MHzNMR测定，该物料的纯度为89%，杂质，18-冠醚-6是11%，占29mg。校正过的产量为211mg）。
（B）.（1α，2β，3α）-4-氨基-1-〔2-羟基-3-（羟甲基）环丁基〕2-（1H）-嘧啶二酮
将（1α，2β，3α）-4-氨基-1-〔2-羟基-3-（苯甲氧基）甲基）环丁基〕-2（1H）-嘧啶二酮（175mg，0.58mmol）、在碳（175mg）上的20%Pd（OH）2和环己烯（4.3ml）的混合物置于20ml的95%乙醇中，于迴流的条件下加热6小时。用硅藻土（Colito）过滤该混合物，并用95%乙醇仔细清洗滤饼。将滤液浓缩至干燥，并与水（2×20ml）共蒸发以除去残余的乙醇。将剩留物加到HP-20柱（2.5×20cm）上，并用连续梯度的水到30%乙腈-水洗提。将纯的提取物浓缩并冻干，便产生87mg的蓬松的白色固体标题产品，熔点205～210℃（分解）。
实施例8
（1α，2β，3α）-1-〔2-羟基-3-（羟甲基）环丁基〕-2，4-（1H，3H）-嘧啶二酮
（A）（1α，2β，3α）-1-〔2-羟基-3-（苯甲氧基）甲基）环丁基〕2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
将（1α，2α，4α）-2-〔（苯甲氧基）甲基〕-5-氧杂二环〔2.1.0〕戊烷（0.552g，2.9mmol）、尿嘧啶（1.3g，11.6mmol）、NaH（65mg的60%悬浮液，1.62mmol）和18-冠醚-6（0.61g，2.3mmol）在四氢噻吩砜（13ml）中的混合物加热至115℃，保温110小时。用乙酸（0.1ml）将反应混合物急冷，并通过Kugelrohr蒸馏法（80℃，0.25mmHg）将溶剂除去。将橙色油状固态剩留物预先吸收于硅胶柱上（Baker试剂，60-230目）并用闪光色谱分离法（硅胶，230～400目，5cm×33cm）提纯，用二氯甲烷，然后用逐级梯度的甲醇-二氯甲烷（1～5%）洗提。这样得到无色粉末状标题化合物（0.37g）。
（B）（1α，2β，3α）-1-〔2-羟基-3-（羟甲基）环丁基〕-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
将（1α，2β，3α）-1-〔2-羟基-3-（苯甲氧基）甲基）环丁基〕-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（0.37g，1.22mmol）、环己烯（7.5ml）和Pd（OH）2（0.38g，20%，在碳上）在乙醇水溶液（95%，30ml）中形成的混合物迴流3小时。冷却后，用硅藻土（Celite）将该混合物过滤并用乙醇仔细清洗。用HP20（3×26cm）对剩留物进行提纯，首先用水，然后用梯度的水/乙腈-水（1∶1）洗提。将含纯化合物的提取物浓缩并将剩留物冻干，便得到无色固体标题化合物（0.168g）。质子核磁共振谱（400MHz，DMSO-d6）ppm：11.19（宽单峰，1H），7.65（双峰，J＝8Hz，1H），5.61（双峰，J＝8Hz，1H）5.44（双峰，J＝6Hz，1H），4.52（三峰，J＝5Hz1H），4.39（多峰，1H），3.97（多峰，1H），3.50（多峰，2H），2.05（双线双峰，J＝9，20Hz，1H），1.91（多峰，1H），1.35（双线双峰，J＝10，20Hz，1H）。
实施例9
（1α，2β，3α）-1-〔2-羟基-3-（羟甲基）环丁基-5-碘-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
将（1α，2β，3α）-1-〔2-羟基-3-（羟甲基）环丁基〕2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（58.1mg，0.275mmol）、碘（140mg，0.55mmol）和HNO3（水溶液，0.36ml，0.8N）在二恶烷（6ml，通过碱式氧化铝）中的混合物迴流10小时。冷却到室温后，用最少量的固体硫代硫酸钠将多余的碘还原。用HP-20（3cm×25cm柱）提纯所得的混合物，用水，然后用梯度的水/乙腈-水（1∶1）洗提。将含纯化合物的提取物浓缩，产生浅黄色固体（93mg）。将该固体从热水中再结晶得到无色固体标题产品（66mg），熔点99～101℃。

Claims (14)

1、制备通式(1)的化合物及其药学上可接受的盐的方法，
Figure 891011048_IMG3
其中R1是
Figure 891011048_IMG4
Figure 891011048_IMG5
Figure 891011048_IMG6
其中X1是氢、氨基、
Figure 891011048_IMG7
和-N=CHN(X8)2，
X2是甲基、氟、氯、溴、碘、羟基或氨基，
X3是氢、氯或O-X8
X4是氨基、 或-N=CHN(X8)2，
X5是氢、甲基、氟、氯、溴、碘、羟基或氨基，
X6是氟、氯、溴、碘、氢、甲基、三氟甲基、乙基、2-氟乙基、2-氯乙基或
Figure 891011048_IMG9
X7是氢、烷基、取代烷基或芳基，
X8是烷基，
X9是氯、溴、碘、氢或甲基，
R2和R3可任意地是氢、-PO3H2或
Figure 891011048_IMG10
，该方法包括：将通式
Figure 891011048_IMG11
化合物(其中P是保护基)与通式
化合物(被任意地保护)反应，并除去保护基，得到通式(1)的化合物。
2、根据权利要求1的方法，它包括将通式（7）化合物脱氯，产生R1是
Figure 891011048_IMG12
的通式（1）化合物。
3、根据权利要求1的方法，它包括将通式（7）化合物与醇盐反应，形成R1是
Figure 891011048_IMG13
的通式（1）化合物。
4、根据权利要求1的方法，它包括将通式（7）化合物与热的甲醇氨反应，产生R1是
Figure 891011048_IMG14
的通式（1）化合物。
5、根据权利要求1的方法，它包括将通式（19）化合物与甲醇氨反应，产生R1是
Figure 891011048_IMG15
的通式（1）化合物。
6、根据权利要求1的方法，它包括将R1是
Figure 891011048_IMG16
的通式（1）化合物与腺苷脱氨酶反应，产生R1是
的通式（1）化合物。
7、根据权利要求1的方法，它包括将通式（31）化合物与肼反应，再与阮内镍反应，产生R1是
的通式（1）化合物
8、根据权利要求1的方法，它包括在硫酸亚铁存在的条件下将通式（34）化合物和叔丁基氢过氧化物在硫酸水溶液中反应，产生R1是
的通式（1）化合物。
9、根据权利要求1的方法，它包括将通式（34）化合物与无水氯化氢和m-氯化过苯甲酸在二甲基甲酰胺中反应，产生R1是
10、根据权利要求1的方法，它包括（a）将通式（34）化合物与一氯化碘反应，产生X2是碘的通式（1）化合物，（b）将通式（34）化合物与溴水反应，产生X2是溴的通式（1）化合物，（C）将通式（34）化合物与肼的水溶液反应，产生X2是氨基的通式（1）化合物。
11、根据权利要求10的方法，它包括将X2是溴的通式（33）化合物与乙酸钠/乙酸反应产生X2是羟基的通式（33）化合物。
12、根据权利要求10的方法，它包括将X2是溴或碘的通式（33）化合物与氟化钠或钾反应，产生X2是氟的通式（33）化合物。
13、根据权利要求1的方法，它包括将X5是氢的通式（1）化合物与合适的反应剂反应，产生X5是甲基、氯、溴、碘、羟基或氨基的通式（1）化合物。
14、根据权利要求1的方法，它包括将X1和X4是氨基，而R2和R3是氢的通式（1）化合物酰化，产生X1和X4是 和/或R2和/或R3是 的通式（1）化合物。
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