PL159302B1 - Sposób wytwarzania purynylowych i pirymidynylowych pochodnych cyklobutanów PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania purynylowych i pirymidynylowych pochodnych cyklobutanów PL PL PL

Info

Publication number
PL159302B1
PL159302B1 PL1988276787A PL27678788A PL159302B1 PL 159302 B1 PL159302 B1 PL 159302B1 PL 1988276787 A PL1988276787 A PL 1988276787A PL 27678788 A PL27678788 A PL 27678788A PL 159302 B1 PL159302 B1 PL 159302B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
mixture
group
mmol
Prior art date
Application number
PL1988276787A
Other languages
English (en)
Other versions
PL276787A1 (en
Inventor
Robert Zahler
Glenn A Jacobs
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL276787A1 publication Critical patent/PL276787A1/xx
Publication of PL159302B1 publication Critical patent/PL159302B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania purynylowych i piry- midynylowych pochodnych cyklobutanów o wzorze 1 i ich farm akologicznie dopuszczal- nych soli, w którym to wzorze 1 R 1 oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4, 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym P oznacza grupe ochronna, poddaje sie reakcji ze zwiaz- kiem o wzorze R 1H, ewentualnie chronionym , w którym R 1 ma wyzej podane znaczenie i usuwa sie grupe ochronna. Wzór 1 Wzór 7 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania purynylowych i pirymidynylowych pochodnych cyklobutanów o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli odznaczających się działaniem przeciwwirusowym. We wzorze 1 Ri oznacza grupę o wzorze 2, 3, 4, 5 lub 6.
Korzystnym związkiem o wzorze 1 jest związek, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 2.
Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole wykazują działanie przeciwwirusowe i można je stosować do leczenia zakażeń wirusowych u ssaków, takich jak zwierzęta domowe (np. psy, koty, konie i podobne) i ludzi, oraz ptactwa (np. kurczaków i indyków). Związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 2 działa skutecznie wobec wirusa Herpes simplex 1 i 2 (wirus opryszczlki 1 i 2), wirusa ospy wietrznej i półpaśca, cytomegaliowirusa i wirusa krowianki. Mogą one być również skuteczne wobec szeregu różnych retrowirusów i innych wirusowych DNA. Do przykładowych wirusów DNA oprócz wymienionych poprzednio należą inne wirusy opryszczki (np. wirus Epsteina-Barra, wirus wścieklizny rzekomej i podobne), inne wirusy wysypkowych chorób zakaźnych (np. kiła małpia-śluzak), papowawirusy (np. wirusy wywołujące biOdawki-papillomawirusy), wirus zapalenia wątroby B i adenowirusy. Przykładowymi retrowirusami są wirusy oddziaływujące na ludzi, takie jak wirusy powodujące brak odporności immunologicznej u ludzi (HIV) i wirusy limfotropowe ludzkich komórek T I i II (HTLV-I i II) oraz wirusy atakujące inne zwierzęta, takie jak wirus białaczki kociej, wirus białaczki atakujący myszy i szczury oraz wirus anemii zakaźnej koni.
Inne związki o wzorze 1, z wyjątkiem związków, w których Ri oznacza grupę o wzorze 4,5 i 6 uważa się za aktywne wobec wirusa opryszczki 1 i 2 (Herpes simplex 1 i 2), wirusa ospy wietrznej i półpaśca, cytomegaliowirusa i wirusa krowianki. Związki te uważa się także za aktywne wobec retrowirusów i innych wirusowych DNA opisanych powyżej. Związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 4, 5 lub 6, uważa się za aktywne wobec różnych wirusowych DNA i retrowirusów opisanych wyżej, z wyjątkiem wirusa opryszczki 1 i 2 (Herpes simplex 1 i 2), wirusa półpaśca i wietrznej ospy, cytomegaliowirusa i wirusa krowianki.
W przypadku zakażeń wewnętrznych związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać doustnie lub pozajelitowo w ilości skutecznej do leczenia zakażenia. Dawka zależy oczywiście od surowości zakażenia, zwykle jednak wynosi l-30.mg/kg ciężaru ciała.
W przypadku zakażeń oczu lub innych tkanek zewnętrznych (np. ust i skóry), kompozycję farmakologiczną zawierającą związek o wzorze 1 można nanosić na zakażoną część ciała pacjenta miejscowo, jako maść, krem, aerozol, żel, proszek, zawiesiny lub płyn do przemywania lub roztwór (np. krople do oczu). Stężenie substancji czynnej w zaróbce zależy oczywiście od surowości zakażenia, jednak zwykle wynosi około 0,1-7% wagowych.
Sposób według wynalazku wytwarzania purynylowych i pirymidynylowych pochodnych cyklobutanów o wzorze 1, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, polega na poddaniu związku o wzorze 7, w którym P oznacza grupę ochronną, reakcji ze związkiem o wzorze RiH, ewentualnie chronionym, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, i usunięciu grupy ochronnej.
159 302
Wyjściowe związki stosowane do wytwarzania związku o wzorze 1 otrzymuje się przez przekształcenie znanego l-chloro-3-(hydroksymetylo)cyklobutanu, będącego racemiczną mieszaniną diastereoizomerów cis i trans. Najpierw zabezpiecza się jego grupę hydroksymetylową, stosując np. grupę zawierającą silił (np. trójpodstawioną grupą sililową z przeszkodami przestrzennymi, tak jak grupa 1ll rzęd. butylodwufenylosililowa, dwu-IIl rzęd.-butylometylosililowa lub trójizopropylosililowa), trityl, podstawiony trityl (np. grupa 4-monometoksytritylowa lub 4,4'dwumetoksytritylowa) lub benzylowa grupa zabezpieczająca. W wyniku reakcji zabezpieczania otrzymuje się związek o wzorze 8, w którym grupa zabezpieczająca P służy do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed udziałem w dalszych reakcjach. Tak zabezpieczony cyklobutan stanowi mieszaninę izomerów cis i trans.
Zabezpieczenie grupą benzylową można osiągnąć przez traktowanie l-chloro-3-(hydroksymetylo)cyklobutanu wodorkiem sodowym w obecności bromku benzylu w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub tetrahydrofuran. Zabezpieczenie grupą llI rzęd. butylodwufenylosililową można osiągnąć, traktując dwumetyloformamidowy roztwór l-chloro-3-(hydroksymetylo)cyklobutanu chlorkiem III rzęd. butylodwufenylosililu w obecności imidazolu. Zabezpieczenie grupą tritylową lub podstawioną grupą tritylową można osiągnąć (i) przez traktowanie pirydynowego roztworu l-chloro-3-(hydroksymetylo)cyklobutanu chlorkiem tritylu lub chlorkiem podstawionego tritylu, (ii) traktowanie dwumetyloformamidowego roztworu l-chloro-3-(hydroksymetylo)cyklobutanu chlorkiem tritylu lub chlorkiem podstawionego tritylu w obecności 4-N,N-dwumetyloaminopirydyny, lub (iii) traktowanie dwuchlorometanowego roztworu l-chloro-3-(hydroksymetylo)cyklobutanu chlorkiem tritylu lub podstawionym chlorkiem tritylu w obecności trójetyloaminy.
Eliminacja chlorowodoru zasadą ze związku o wzorze 8 może być dokonywana taką zasadą jak lll rzęd. butanolan potasowy w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dwumetylosulfotlenek lub tetrahydrofuran i daje odpowiedni związek o wzorze 9 w postaci mieszaniny racemicznej. Alternatywnie, dla przeprowadzenia reakcji eliminacji można stosować zasadę taką jak dwuizopropyloamidek litowy, w rozpuszczahiiku takim jak tetrahydrofuran.
Epoksydowanie związku o wzorze 9 kwasem, takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy, daje odpowiedni związek o wzorze 10, w postaci racemicznej mieszaniny diastereoizomerów cis i trans. Rozdzielenie diastereoizomerów przy użyciu znanych metod daje pożądany trans-stereoizomer o wzorze 11, w postaci mieszaniny racemicznej. Alternatywnie, preferencyjne tworzenie się transepoksydu można uzyskać, traktując metanolowy roztwór związku o wzorze 9 mieszaniną benzonitryl (30% nadtlenek wodoru, w obecności roztworu buforowego) np. wodorowęglanu potasowego lub mieszaniny jednozasadowy fosforan potasowy (wodorotlenek sodowy).
Nukleofilowe podstawienie grupy epoksydowej związku o wzorze 7 może się odbywać w obecności takiej zasady, jak węglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy w aprolycznym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub sulfolan (sulfon czterometylenu).
Zabezpieczającą grupę P usuwa się ze związku o wzorze 1, w przypadku gdy jest to grupa benzylowa, przez traktowanie trójchlorkiem boru w dwuchlorometanie. Gdy P oznacza sililową grupę zabezpieczającą, można ją usunąć stosując jon fluorkowy (np. fluorek czterobutyloamoniowy w tetrahydrofuranie). Gdy grupa zabezpieczająca P oznacza grupę tritylową lub podstawioną grupą tritylową, można ją usunąć w znany sposób stosując wodny roztwór kwasu (np. uwodniony kwas octowy).
Gdy grupę zabezpieczającą P stanowi grupa benzylowa, jednoczesne usunięcie grupy P i O-benzylowej grupy puryny można przeprowadzić, stosując sód w ciekłym amoniaku, na drodze wodorolizy (np. wodorotlenek palladu na węglu, cykloheksan i etanol), lub stosując trójchlorek boru w dwuchlorometanie. Alternatywnie, grupę O-benzylową puryny można usunąć najpierw, stosując wodno-alkoholowy roztwór kwasu nieorganicznego, a następnie usuwać grupę zabezpieczającą P, stosując np. sód w ciekłym amoniaku lub wodorolizę. Gdy grupę zabezpieczającą P stanowi grupa sililową, można ją usunąć stosując jon fluorkowy (np. fluorek C/..terobuLyloamoniowy w tetrahydrofuranie). Purynową grupę O-benzylową można następnie usunąć alkoholowowodnym roztworem nieorganicznego kwasu, przez wodorolizę lub sodem w ciekłym amoniaku. Alternatywnie, można najpierw usunąć zabezpieczającą grupę O-benzylową z pierścienia puryno4
159 302 wego przez hydrolizę, a następnie usuwać zabezpieczającą grupę sililową P, stosując jon fluorkowy. Gdy grupę zabezpieczającą P stanowi grupa tritylowa lub podstawiona grupa tritylowa, usunięcie grupy P i grupy O-benzylowej przy układzie puryny można osiągnąć jednocześnie, stosując alkoholowo-wodny roztwór kwasu nieorganicznego.
Związek o wzorze 1 można wytworzyć alternatywnie w wyniku reakcji związku o wzorze 11 ze związkiem o wzorze 3a sposobem analogicznym do opisanego wyżej i przez następne usunięcie zabezpieczającej grupy P.
Jeśli zabezpieczająca grupa P jest grupą benzylową, to grupę tę można usunąć przez hydrogenolizę (np. wodorotlenek palladu na węglu, cykloheksen, etanol) lub przez użycie sodu w ciekłym amoniaku.
Reakcja związku o wzorze 11 ze związkiem o wzorze 2a prowadzona sposobem analogicznym do opisanego wyżej i następnie usunięcie grupy zabezpieczającej P daje odpowiedni związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 3.
Związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 4 lub o wzorze 6 można wytworzyć w wyniku reakcji odpowiedniego związku o wzorze 4a lub 6a ze związkiem o wzorze 7, w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym (np. dwumetyloformamidzie, dwumetylosulfotlenku lub sulfolanie), ewentualnie wobec eteru koronowego, 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekanu lub 1,4,7,10,13pentaoksacyklopentadekanu, uzyskując związek przejściowy o wzorze 12. Usunięcie grupy osłaniającej P daje odpowiedni związek o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 4.
Na przykład, gdy P oznacza benzyl, to tę zabezpieczającą grupę można usunąć przez hydrogenolizę (np. wodorotlenek palladu na węglu i cykloheksan w etanolu) lub przez działanie trójchlorkiem boru. Gdy P oznacza silił, to odbezpieczenie można wykonać jonem fluorkowym. Gdy P oznoczo trityl lub podstawiony trityl, to odbezpieczenie można wykonać przy użyciu wodnego roztworu kwasu.
Związek o wzorze 13 można wytworzyć znanymi sposobami ze związku o wzorze 14 (w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak grupa acylowa, np. acetylowa lub benzoilowa). Patrz np.
I. Wempner i wsp. w „Synthetic Procedures inNucleic AcidChemistry, tom 1, W. W. Zorbach i R.
S. Tipson, wydawcy, Interscience Publishers, N. A., stir. 299,1968; T. S. Lin i wsp. J. Med. Chem., 1691 (1983); P. Herdewijn i wsp.. J. Med. Chem., 28, 550 (1985). Usunięcie grupy zabezpieczającej metanolowym roztworem amoniaku ^Lb metanolanem sodowym w metanolu daje związek o wzorze 13.
Związek o wzorze 13 można także wytworzyć przez reakcję odpowiedniego związku o wzorze 5o ze związkiem o wzorze 11 w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy, w rozpuszcza^^ku aprotonowym (np. dwumetyloformamidzie, dwumetyloaulfotlenku lub sulfolonie), ewentualnie wobec eteru koronowego, 1,4,7,10,13,16-hektaoktocyklooktadekanu lub 1,4,7,10,13-pentaoksacyklopentodekonu i następnie usunięcie grupy zabezpieczającej P. Grupa aminowa -NH2 w związku o wzorze 5a może być ewentualnie zabezpieczono, (np. grupą acylową, taką jak acetylowa lub benzoilowa). Usunąć tę grupę zabezpieczającą możno przy użyciu metanolanu sodowego w metanolu lub metanolowego roztworu amoniaku.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 2, 3,4, 5 lub 6 mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykładami takich soli są chlorowcowodorek (np. chlorowodorek i bromowodorek), alkilosulfonian, siarczan, fosforan i karboksylan.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 2,3 i 4 mogą tworzyć sole zasadowe z zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Przykładami są sole metali alkalicznych (np. sodowe i potasowe), sole metali ziem alkalicznych (np. wapniowe i magnezowe), sole amoniowe i podstawione sole amoniowe.
Stereochemio przedstawiona dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest względna o nie absolutna. Rysunki mają pokazać, że w związkach tych zasada (R1) jest w położeniu cis względem podstawniko -CH2-HO.
Następujące przykłady ilustrują szczegółowo sposób według wynalazku.
Przykład I. (Ια, 2β, 3a)-9-[2-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-cyklobutylo]-guonino.
A), [(--yhlorocyklobutylo)-metoksy]-metylobenzen.
159 302
Mieszaninę 17,3 g (0,143 mola) 3-chlorocyklobutanometanolu i 26,96 g (0,158 mola) bromku benzylu w 123 ml bezwodnego dwumetyloformamidu miesza się -w pokojowej temperaturze w atmosferze argonu i dodaje 6,31 g (0,158 mola) 60% zawiesiny wodorku sodowego. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 22,5 godzin, po czym wlewa do 600 ml wody i wodną mieszaninę ekstrahuje 4 porcjami po 500 ml octanu etylu. Połączone wyciągi suszy się nad Na2SO4 i odparowuje octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt w postaci oleju o barwie żółtej. Produkt oczyszcza się na dwulitrowej kolumnie żelu krzemionkowego firmy Merck, eluując 2 litrami heksanu i następnie 5% roztworem octanu etylu w heksanie. Frakcje zawierające czysty produkt odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 28,6 g związku podanego w tytule ustępu (A), o konsystencji bladożółtego oleju.
B) . (2-cyklobuten-l-ylometoksy)-metylobenzen.
g (0,39 mola) [(3-chIorocyklobutyto--meΐoksy]-metylobenzenu w 390 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu dodaje się powoli do roztworu 132 g (1,17 mola) II)-rzęd. butanolanu potasowego w 390 ml bezwodnego sulfotlenku dwumetylu i miesza na łaźni wodnej o temperaturze 18°C, w atmosferze bezwodnego argonu. Po upływie 1 godziny mieszaninę wlewa się do 1600 ml wody i ekstrahuje eterem (3 X 1000 ml). Połączone wyciągi płucze się wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt dzieli się na 2 równe porcje i każdą z nich oczyszcza oddzielnie na 3,5 litrowej kolumnie żelu krzemionkowego Merck, eluując 3,5% roztworem octanu etylu w heksanie. Odpowiednie frakcje łączy się i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 60,0 g związku podanego w tytule ustępu (B), w postaci bezbarwnej cieczy.
C) (la, 2a, 4a)-2)[(-fenylometoksy)-metylo]-5-oksabicyklo [2. l.Ojpentan.
Do ochłodzonego do temperatury 0°C 80% roztworu 19,0 g (0,088 mola) kwasu mchlor^or^i^c^t^eni^c^esowego dodaje się roztwór 14,Og (0,080 mola) (2-cyklobuten- 1-ylometoksy)metylobenzenu w 50 ml dwuchlorometanu i miesza w temperaturze 5°C, w atmosferze argonu, w ciągu nocy. Wytrącony kwas m-chlorobenzoesowy odsącza się i roztwór w dwuchlor^^metani^e płucze 500 ml 5% roztworu tiosiarczanu sodowego, 3 porcjami po 500 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i 2 porcjami po 500 ml wody. Przemyty roztwór suszy się nad Na2SO4, przesącza i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 11,6 g mieszaniny 1: 1 izomerów cis i trans związku podanego w tytule ustępu (C).
Izomery te rozdziela się stosując metodę preparatywnej chromatografii wysokociśnieniowej HPLC, przy użyciu kolumny „Water's Prep 500“ z 500 ml żelu krzemionkowego, eluując 2,5% roztworem octanu etylu w heksanie z prędkością 100 ml/minutę, przy załadowaniu 2 g mieszaniny i następnie z prędkością przepływu 200 ml/minutę (łącznie stosuje się 10 g mieszaniny). W celu zwiększenia ilości jednego izomeru w stosunku do drugiego, stosuje się metodę ścinania piku, zawracając mieszaninę przez kolumnę 3 razy. Otrzymuje się oddzielnie 2,1 g izomeru trans i 2,48 izomeru cis.
Druga metoda rozdzielania izomerów cis i trans.
Postępując metodą opisaną wyżej, z dwóch oddzielnie prowadzonych procesów utleniania kwasem m-chlo-onadbenroesowym dwóch porcji po 27,05 g ^-cyklobuten-l-ylometoksyj-metylobenzenu otrzymano 58 g mieszaniny 1:1 izomerów cis i trans. Porcje po 29 g tej mieszaniny rozdziela się na 2 kolumnach 3,5 litrowych żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 5% octanu etylu z pentanem. Frakcje zawierające zasadniczo czysty (la, 2a, 4a)-2-[(fenylometoksy)-metyloj5-oksabicyklo[2. l.Ojpentan łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalmki, otrzymując 4,02 g wytwarzanego związku. Frakcje zawierające izomer trans w stosunku większym niż 1:1 łączy się i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując łącznie
20,5 g mieszaamy o zwiększonej zawartości ίζοΓηε™ trans.
Tę wzbogaconą w izomer trans mieszaninę oczyszcza się wspomnianą wyżej metodą preparatywnej chromatografii, stosując kolumny „Wat^ers Prep. 500“, wyposażoną w 2 tandemy kolumn z 500 ml żelu krzemionkowego i eluując 5% roztworem octanu etylu w pentanie, ładując 4 g mieszaniny przy przepływie 250 ml/minutę. Łącznie załadowuje się w ten sposób 20,5 g materiału. W celu zwiększenia ilości jednego izomeru w stosunku do drugiego, stosuje się metodę ścinania piku i zawraca mieszaninę ponownie przez kolumnę. W ten sposób otrzymuje się 6,91 g zasadniczo czystego związku podanego w tytule ustępu (C), a łącznie uzyskuje się 10,93 g związku.
159 302
Druga metoda epoksydowania.
Do mieszaniny 0,80 ml (7,8 mmola) benzonitrylu i 170 mg (1,7 mmola) wodorowęglanu potasowego w 12 ml metanolu dodaje się 523 mg (3,0 mmole) (2-cyklobuten-l-ylometoksy)metylobenzenu w 12 ml chloroformu, a następnie 1 ml 30% nadtlenku wodoru. Miesza się energicznie w pokojowej temperaturze i w atmosferze argonu w ciągu 92 godzin, po czym wlewa do 75 ml 5% roztworu tiosiarczanu sodowego i ekstrahuje 200 ml eteru. Wyciąg płucze się 200 ml wody, 200 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i 200 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, po czym suszy nad NazSO4, przesącza i odparowuje eter pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,1 g surowej mieszaniny. Surowy produkt oczyszcza się na 100 ml kolumnie Merck z żelem krzemionkowym, eluując 500 ml heksanów i następnie 1000 ml 2,5% roztworu octanu etylu w heksanach. Wszystkie frakcje zawierające izomery cis i trans łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 478 mg mieszaniny 1:2,5 izomerów cis i trans.
D). (1 ar, 2)3, 4/))-2-[2-amino-6-(fenylometoksy)-9H-purynylo-9]-4-[(fenylometoksy)-metylo]cyklobutanol.
1,21 g (5,0 mmoli) świeżo wysuszonej w ciągu nocy w temperaturze 65°C, pod ciśnieniem 0,13 hPa 2-amino-6-benzyloksypuryny i 571 mg (3,0 mmola) (la, 2a, 4a)-2-[(fenylometoksy)metylo]-5-oksabicyklo [2.1.0]pentanu rozpuszcza się w 13 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w atmosferze argonu i dodaje w pokojowej temperaturze 60 mg (1,5 mmola) 60% wodorku sodowego. Mieszaninę utrzymuje się następnie w temperaturze 110°C w ciągu 3 dni, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i odparowuje dwumetyloformamid pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 40°C. Pozostałość stanowiącą surowy produkt w postaci ciała stałego o barwie brązowej rozpuszcza się częściowo w 8 ml dwuchlorometanu i oczyszcza na 500 ml kolumnie z krzemionką Whatman LPS1, eluując 1500 ml dwuchlorometanu i następnie 300 ml 2% roztworu metanolu w dwuchlorometanie. Zbiera się frakcje po 20 ml i frakcje zawierające czysty produkt łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 336 mg związku podanego w tytule ustępu (D), w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Odmiana reakcji.
Do zawiesiny 57,1 mg (0,30 mmola) (la, 2a, 4<a)-2-[(fenylometoksy)-metylo]-5-oksabicyklo [2.1.0]pentanu, 121,0 mg (0,50 mmola) 2-amino-6-benzyloksypuryny, suszonej w temperaturze 80°C, pod ciśnieniem 13hPa, nad P2O5 w ciągu 24 godzin i 61,0mg (0,23 mmola) 1,4,7,10,13,16heksaoksacyklooktadekanu w 1,3 ml 1,1-dwutlenku tetrahydrotiofenu, suszonego na sitach molekularnych 0,3 nm, dodaje się w pokojowej temperaturze i w atmosferze argonu 7,0 mg (0,175 mmola) 60% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym. Po ogrzaniu do temperatury 110°C mieszanina przechodzi w homogeniczny roztwór, który utrzymuje się w temperaturze 110°C w ciągu 21 godzin, a następnie chłodzi do temperatury pokojowej i przerywa reakcję dodając 0,025 ml kwasu octowego.
Główną część rozpuszczalnika oddestylowuje się (0,39 hPa) i oleistą pozostałość o barwie pomarańczowej oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym (Merck 230-400 mesh), eluując CH2CI2, a następnie roztworem, zawierającym 1%, 2% i ostatecznie 3% metanolu w CH2CI2. Otrzymuje się 54,8 mg czystego produktu, podanego w tytule ustępu (D).
(E). (la, 2)3, 3a)-9-[2-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-cyklobutylo]-guanina.
Do 30 ml ciekłego amoniaku o temperaturze -78°C dodaje się w atmosferze argonu 336 mg (0,78 mmola) (Ια, 2β, 4/^)-(^-[[^--^imi^(^-^(^-(f(^r^;^ll^i^^ti^l^:^;^)-(^I^^]^i^^ynylo-9]-4-[(fenylometoksy)metyloj-cyklobutanolu w 3 ml bezwodnego, przedestylowanego tetrahydrofuranu. Następnie, mieszając, dodaje się 165 mg (7,2 mmola) drobno pokrajanego sodu i gdy mieszanina nabiera barwy ciemnoniebieskiej usuwa się kąpiel chłodzącą, miesza w ciągu 10 minut i przerywa reakcję dodając małymi porcjami chlorek amonowy aż do otrzymania bezbarwnego roztworu. Przez roztwór ten przepuszcza się powolnym strumieniem azot, powodując usunięcie lotnych substancj, i otrzymując surowy produkt jako bezbarwne ciało stałe. Produkt ten rozpuszcza się w 20 ml wody i do roztworu mającego wartość pH 12,6 dodaje się tyle ln kwasu solnego, aby uzyskać wartość pH 7,0. Gdy wartość pH dochodzi do 10, z roztworu zaczyna wytrącać się produkt. Produkt ten odwirowuje się, przemywa dwukrotnie 4 ml zimnej wody i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w pokojowej temperaturze w ciągu nocy, otrzymując 134 mg związku podanego w tytule przykładu, topniejącego z objawami rozkładu w temperaturze 246°C.
159 302
Ί
Analiza elementarna. Wzór C10H13N5O3· 1,25 H2O.
%c %H %N
Obliczono dla wzoru: 43,Ί4 5,Ί2 25,51;
Znaleziono: 43,43 5,53 25,83.
Przykład II. (la, 2/3, 3<a)-3-(6-amino-9H-purynylo-9)-2-hydroksycyklobutanometanol.
Ą). (la, 2)8, 4/3))2--6-amino-9H-purynylo-9)-4-[fenylometoksy)-metylo]-cyklobutanol.
Mieszaninę 55Ί mg (4,125 mmola) wysuszonej adeniny i 523 mg (2,Ί5 mmola) (la, 2a, 4a)-2[(fenylometoksy)-metylo]-5-oksabicyklo [2.1.0]pentanu (patrz przykład IC) rozpuszcza się częściowo w 5,5 ml bezwodnego dwumetyloformamidu w atmosferze argonu i do otrzymanej mieszaniny dodaje 95 mg (0,69 mmola) węglanu potasowego i następnie 330 mg (1,25 mmola) 1,4,7,10,13,16-9hksaoosacyyiooktadekanu, po czym mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 110°C w ciągu 50 godzin. Następnie chłodzi się mieszaninę do temperatury pokojowej, usuwo lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, otrzymując stałą pozostałość o barwie brązowej. Produkt ten rozpuszcza się częściowo w 10 ml dwuchlorometanu i oczyszcza na 250 ml kolumnie żelu krzemionkowego Whatman LPS1, eluując Ί50 ml dwuchlorometanu i następnie 2000 ml 2,5% roztworu metanolu w dwuchlorometanie. Frakcje zawierające czysty produkt łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 212 mg związku podanego w tytule ustępu (A), w postaci bezbarwnego ciała stałego.
B). (la, 2)8, 3a)-3-(6-amino-9H-purynylo-9)-2-hydroksycyklobutanometanol.
Do roztworu 200 mg (0,615 mmola) (la, 2/3, 4/))-2--6-amino-9H-purynyloa9)a4-[(fenylometoksy)-metylo--cyklobutonolu w 40 ml bezwodnego etanolu i 20 ml cykloheksenu dodaje się 140 mg 20% wodorotlenku palladu i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym dodaje się jeszcze Ί0 mg 20% wodorotlenku palladu jako katalizatora, a następnie, po upływie dalszych 8 i 10 godzin dodaje się jeszcze po Ί0 mg tego katalizatora. Łącznie utrzymuje się mieszaninę w stanie wrzenia w ciągu 66 godzin, po czym przesącza przez sączek o bardzo drobnych „miliporach, przemywa osad katalizatora około 10ml etanolu i z przesączu usuwa lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt stanowiący bezbarwną, stałą pozostałość, rozpuszcza się w 5 ml wody i oczyszcza na 50 ml kolumnie HP-20, eluując 600 ml mieszaniną 50% ^^^et^i^iitrylu z wodą, zwiększając stopniowo zawartość aceto-litΓylu. Frakcje zawierające czysty produkt łączy się, odparowuje ocetonitryl pod zmniejszonym ciśnieniem i liofilizuje wodę, otrzymując 59 mg związku podanego w tytule przykładu, w postaci stałego produktu bezbarwnego, topniejącego z objawami rozkładu w temperatura 240°C.
Przykład III. (la, 2)8, 3a)ł2-amino-l,9-dihydro-9-[2łhydroksy-3-(hydroksymetylo)-yyklobutylo]-8-metyloa6Hapurynona6.
Przez roztwór T4mg (0,3 mmola) (la, 2)8, 3a)-9-[2-hydroksy-^^(hy^roksymet^^^o)^cyklobutyloj-guaniny i 2Ί8mg (1 mmol) FeSO^^HzO w 16ml IM H^O4 przepuszcza się strumień azotu, dla usunięcia śladów tlenu. Po 30 minutach wprowadza się atmosferę argonu i w ciągu 30 minut wkrapla 500 mg (4 mmole) wodoronadtlenku Iłł-rzęd. butylu w 3 ml wody. Miesza się w ciągu 2 godzin, zobojętnia mieszaninę reakcyjną ln NaOH i odwirowuje zawiesinę o barwie ciemnobrązowej, dla usunięcia lepkiej zawiesiny o barwie brązowej. Klarowny, bezbarwny roztwór nad osadem wprowadza się na kolumnę HP-20 (2,5 X 15 cm) i eluuje 1 litrem wody, a następnie roztworem ocetonit-ylu w wodzie o stężeniu rosnącym stopniowo do 25%. Frakcje zawierające czysty produkt odparowuje się i liofilizuje, otrzymując 3Ί mg związku podanego w tytule, w postaci ciała stałego o barwie białej, topniejącego z objawami rozkładu w temperaturze —8-232°C.
Przykład IV. (la, 2/3, 3<a)---amino-8-bromo-l,9łdihydro-9-[2-hydroksy-3-(hydroksył metylo)-yyklobutylo]-6H-puryn->n-6.
Z —5 mg (0,9 mmola) (la, 2/3, 3o)-9-[--hydroksy-3-(hydroksymetylo)-cyklobutylo]-guoniny wytwarza się zawiesinę w 35 ml wody o temperaturze pokojowej. Do otrzymanej zawiesiny wkrapla się w ciągu 5 minut wodę bromową, wytworzoną przez mieszanie 2 ml bromu z Ί5 ml wody i zdekantowanie górnej warstwy (Ί ml) po upływie 10 minut. Po wkropleniu zawiesina przechodzi w roztwór na okres 5 minut, po czym pojawia się osad. Próba metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) z użyciem żelu krzemionkowego chloroform:metonol:stężony amoniak w stosunku 6:3:1, po rozpuszczeniu próbki zawiesiny w dwumetyloformamidzie wykazuje, że reakcja zaszła
159 302 tylko częściowo. Po dodaniu dalszych 2 ml wody bromowej taka sama próba TLC wykazuje tylko ślady produktu wyjściowego. Wówczas dodaje się jeszcze 0,5 ml wody bromowej i po upływie około 1 godziny chłodzi mieszaninę do temperatury 0°C, odsącza stały osad, przemywa go zimną wodą i suszy. Otrzymuje się 292 mg surowego produktu podanego w tytule. 120 mg tego produktu przekrystalizowuje się z gorącej wody, otrzymując 112 mg czystego produktu stałego o barwie białawej, topniejącego w temperaturze >240°C.
PrzykładV. (la, 2)3, 3a)-2,8-dwuamino-l,9-dihydro-9-[2-hydroksy-3-(hydroksymetylo)cyklobutylo]-6H-purynon-6.
155 mg (0,47 mmola) (la, 2/3, 3a)-2-amino-8-bromo-l ,9-dihydro-9-[2-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-cyklobutylo]-6H-purynonu-6 w 7 ml wody z dodatkiem 0,36 ml wodzianu hydrazyny utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 168 godzin (7 dni). Po upływie każdych 24 godzin, do wrzącej zawiesiny dodaje się 0,2 ml wodzianu hydrazyny i 0,5 ml wody. Po upływie 7 dni odparowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość o barwie białej rozciera z wodą, dla usunięcia substancji nieorganicznych. Pozostałość podaje się na kolumnę HP-20 (2,5 X 45 cm) i eluuje najpierw wodą i dalej mieszaniną wody z dwumetyloformamidem, zwiększając stopniowo jego zawartość aż do stosunku 1:1. Frakcje zawierające czysty produkt odparowuje się i pozostałość w postaci stałego produktu o barwie białej miesza z wodą i przesącza, dla usunięcia reszty dwumetyloformamidu. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem nad CaSC>4 w ciągu 18 godzin, otrzymuje się 50 mg związku podanego w tytule, w postaci proszku o barwie białej, topniejącego z objawami rozkładu w temperaturze 225°C.
Przykład VI. (la, 2/3, 3a)-l-[2-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-cyklobutylo]-5-metylo--l H, 3H)-pirymidynodion-2,4.
A), (la, 2/3, 3a)-l-[2-hydroks\'-3-[(fenylometoksy)-metylo)-cyklobutylo]-5-metylo--lH, 3H)pirymidynodion-2,4.
Mieszaninę 380 mg (3,0 mmola) wysuszonej tyminy i 380 mg (3,0 mmola) (lar, 2a, 4a)[(fenylometoksy-)-metylo]-5-oksabicyklo[2.1.0] pentanu rozpuszcza się w 4 ml dwumetyloformamidu w atmosferze argonu, po czym dodaje się 35 mg (0,25 mmola) węglanu potasowego i 120 mg (0,45 mmola) 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekanu i utrzymuje mieszaninę w temperaturze 110°C w ciągu 68 godzin, śledząc przebieg reakcji metodą TLC. Następnie chłodzi się mieszaninę do temperatury pokojowej, dodaje kilka kropli kwasu octowego, miesza w ciągu 20 minut i usuwa lotne substancje w aparacie „Kugelrohr** w temperaturze 40°C. Stałą pozostałość o barwie brązowej rozpuszcza się częścćowo w 8 ml chlorku metylenu i oczyszcza w 400 ml kolumnie krzemionkowej Whatman LPS-1, eluując 800 ml chlorku metylenu i następnie 1200 ml 2% roztworu metanolu w chlorku metylenu. Frakcje po 12 ml, zawierające czysty produkt, łączy się i usuwa lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 70 mg produktu podanego w tytule ustępu (A) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
(1 a, 2/3, 3α)-1 -[2-hydroksy-3-(hydroksymetylo)-cyklobutylo]-5-metylo-( 1H ^H^pirymidynodion-2,4.
mg (0,22 mmola) (Ια, 2β, 3α--l-[2-hydroksy-3-(fenylometoksymetylo)-cyklobutylo]-5^^\Ίο-(lH,3H)-pirymidynodionu-2,4 rozpuszcza się w 6 ml 95% etanolu i 2 ml cykloheksenu, po czym dodaje 70 mg 20% wodorotlenku palladu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 26 godzin. Analiza TLC wykazuje wówczas zanik produktu wyjściowego. Następnie odsącza się katalizator przez filtr „Milipore, przemywa katalizator 10 ml etanolu i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Bezbarwną stałą pozostałość rozpuszcza się w 4 ml wody z kilkoma kroplami acetonitrylu i oczyszcza na 20 ml kolumnie HP-20, eluując 200 ml mieszaniny 50% acetonńtrylu z wodą, zmniejszając stopniowo zawartość acetonitrylu. Frakcje zawierające czysty produkt, łączy się, odparowuje ^^^et^i^i^ryl pod zmniejszonym ciśnieniem i liofilizuje wodę, otrzymując 42 mg produktu podanego w tytule ustępu (B), w postaci bezbarwnego ciała stałego, topniejącego z objawami rozkładu w temperaturze 186°C.
Przykład VII.(la,2/3,3a)-4-amino-1 -[2-hydroksy- 3--hy drolesy me ey^-cy k tabu tylo]-( 1H)pirymidynon-2.
A), (la, 2/3,3a)-4-amino-l-[2-hydroksy-3--fenylometoksymetyto))cyklkbutyto]-]((H)-pirymi( dynon-2.
Mieszaninę 380 mg (2 mmole) (lor, 2a, 4a)-2-[lfenylometoksy)-metylo](5-oksabicyklo [2.1.0]pentanu, 456 mg (4,1 mmola) cytozyny, 400 mg (1,5 mmola) 1,4,7,10,13,1 ó-heksaoksacyktookta159 302 dckanu i 140 mg (1 mmol) K2CO3 miesza się w 8 ml 1,1-dwutlenku 2,5-dihydrotiofenu w temperaturze 120°C w ciągu 24 godzin, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik w temperaturze 85°C, pod silnie obniżonym ciśnieniem, stosując aparat Kugelrohr. Pozostałość podaje się na kolumnę 2,5X40 cm z żelem krzemionkowym, eluując najpierw chlorkiem metylenu, a następnie ze stopniowo rosnącym dodatkiem do 16% metanolu. Czyste frakcje zatęża się, otrzymując 280 mg związku podanego w tytule ustępu (A), zanieczyszczonego 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyk:looktadekanem. Produkt rozciera się z eterem dwuetylowym i suszy, otrzymując 240 mg produktu, którego czystość określono na podstawie 270 MHz NMR wynosi 89%. Po uwzględnieniu 29 mg wspomnianego zanieczyszczenia, ilość produktu wynosi 211 mg.
B) (la, 2/3, 3<c)-4-acnino-l-[2-hydrokay-3-(hydroksyknetylo))CyylobbtyIo]-(lH)-pirymidynon-2.
Mieszaninę 175 mg (0,58 mmola) (la, 2/3, 3a)-4-amino-l-[2-hydroksy-3-(fenylometoksymetylo)-cyklobutylo']--lH)-pirymidynonu-2,175 mg 20% Pd(OH)2 na węglu i 4,3 ml cykloheksenu w 20 ml 95% etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, po czym sączy przez celit i placek filtracyjny, przemywa się dokładnie 95% etanolem. Przesącz odparowuje się do sucha, po czym ponownie odparowuje się dwukrotnie z 20 ml wody, aby usunąć resztę etanolu. Pozostałość podaje się na kolumnę HP-20 (2,5 X 20 cm) i eluuje wodą, zwiększając w niej stopniowo zawartość acetonitrylu do 30%. Czyste frakcje zatęża się i liofilizuje, otrzymując 87 mg związku podanego w tytule przykładu, w postaci puszkowatego ciała stałego o barwie białej, topniejącego z objawami rozkładu w temperaturze 205-210°C.
Przykład VIII. (la, '2β, 3a)-l-[2-hydrokak-3-(hydroksyknetylo))Cyylobbtylo]--lH,3H)-pirymidynodion-2,4.
A) , (la, 2/3, 3a)-l-[2-hydrokak-3-(fenylometoksametylo)-cyyloObtyIo]-(lH,3H)-pirymidynodion-2,4.
Mieszaninę 0,552g (2,9 mmola) (la, 2a, 4a)-2-[(fenylometoksy)-metklo]-5-okscbickklo [2.1.0]pentanu, 1,3 g (11,6 mmola) uracylu, 65 mg (1,62 mmola) 60% zawiesiny NaH i 0,61 g (2,3 mmola) 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyylooktadekanu w 13ml 1,1-dwutlenku tiofenu utrzymuje się w temperaturze 115°C w ciągu 110 godzin, po czym przemywa się reakcję dodając 0,1 ml kwasu octowego i odparowuje rozpuszcza^k w temperaturze 80°C, pod ciśnieniem 0,3 hPa. Oleistą pozostałość o barwie pomarańczowej adsorbuje się wstępnie na żelu krzemionkowym (odczynnik Baker, 60-230 mesh) i oczyszcza metodą chromatografii błyskowej (żel krzemionkowy 230400mesh, 5 cm X 33 cm), eluując chlorkiem metylenu i zwiększając w nim stopniowo zawartość metanolu (1-5%). Otrzymuje się 0,37 g związku podanego w tytule ustępu (A), w postaci bezbarwnego proszku.
B) . (la, 2β, 3a)-l-[2-hydIΌksy-3-(hydroksymetyIo)-cyklobbtylo]]-lH,3H)-pirymidynodion-2,4.
Mieszaninę 0,37 g (1,22 mmola) (la, 2β, Saj-l-P-hydroksy-S-Zfenylometoksymetylo^cyklobutylo]-(lH,3H)-piyymidynodionu-2,4, 7,5 ml cykloheksenu i 0,38 g 20% Pd (OH)2 na węglu w 30 ml 95% etanolu utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym chłodzi, przesącza przez cee.it i przemywa osad starannie etanolem. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie HP 20 (3X26 cm), eluując najpierw wodą, a następnie wodą z rosnącym stopniowo dodatkiem acetonitrylu do 1.1. Czyste frakcje zatęża i pozostałość liofilizuje, otrzymując 0,168 g związku podanego w tytule, w postaci bezbarwnego ciała stałego. Widmo protonowe NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm: 11,19 (bs, 1H), 7,65 (d, J = 8Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8Hz, IH), 5,44 (d, J = 6Hz, 1H), 4,52 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,05 (dd, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,05 (dd, J= 9, 20 Hz, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,35 (dd, J = 10, 20 Hz, 1H).
Przykład IX. (1a, 2/3, 3a)-1 -[2-hydroksy-3-(hydroksy metylo)-cyklobutylo]-5-jodo-( 1 H,3H)pirymidy^r^c^^o^r^^^,4.
Mieszaninę 58,1 mg (lar, 2/3, 3α)-l-[2-hydroksk-3-(hydrokaymetylo)-cyklobutyloi]-lH,3H)pirymidynodionu, 140 mg (0,55 mmola) jodu i 0,36 ml 0,8η HNO3 w 6 ml dioksanu, przepuszczonego przez zasadowy tlenek glinu, utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i nadmiar jodu redukuje minimalną ilością stałego tiosiarczanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę oczyszcza się na kolumnie HP-20
159 302 (3 cm X 25 cm) eluując najpierw wodą i następnie z rosnącym stopniowo dodatkiem acetonitrylu (do 1:1). Czyste frakcje odparowuje się, otrzymując 93 mg stałego produktu o barwie żółtawej. Po przekrystalizowaniu z gorącej wody otrzymuje się 66 mg związku podanego w tytule, w postaci bezbarwnego produktu stałego o temperaturze topnienia 99-101°C.
Wzór 14
ΊΟ dY
Η
Wzór 5α η2
Wzór 7 ύ
Ο ι
Wzór 6 ,CH2-O-P ο
HÓ
Ο τ υ Η
Wzór 6α
ΗγΑ/Ηζ-Ο-Ρ αζ xcz 'ή η2
Wzór 8
'V ZH Η2
Wzór 9 ą-cx ci^-o-p
H-C. C.
'cz h2
Wzór 10
WH
Wzór 2
Ο
Zakład Wydawnictw UPRP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania purynylowych i pirymidynylowych pochodnych cyklobutanów o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze 1 Ri oznacza grupę o wzorze 2,3, 4,5 lub 6, tym, iż związzk o wzorze 7, w którym P oznacza grupę ochronną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze RiH, ewentualnie chronionym, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie i usuwa się grupę ochronną.
PL1988276787A 1987-12-28 1988-12-28 Sposób wytwarzania purynylowych i pirymidynylowych pochodnych cyklobutanów PL PL PL PL159302B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/138,737 US4855466A (en) 1987-12-28 1987-12-28 Purinyl cyclobutanes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL276787A1 PL276787A1 (en) 1989-07-10
PL159302B1 true PL159302B1 (pl) 1992-12-31

Family

ID=22483400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988276787A PL159302B1 (pl) 1987-12-28 1988-12-28 Sposób wytwarzania purynylowych i pirymidynylowych pochodnych cyklobutanów PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4855466A (pl)
EP (1) EP0322854B1 (pl)
JP (1) JP2634215B2 (pl)
KR (1) KR970007920B1 (pl)
CN (1) CN1032205C (pl)
AT (1) ATE108452T1 (pl)
AU (2) AU614105B2 (pl)
CA (1) CA1331607C (pl)
DD (1) DD276687A5 (pl)
DE (1) DE3850645T2 (pl)
DK (1) DK170340B1 (pl)
EG (1) EG18639A (pl)
ES (1) ES2056096T3 (pl)
FI (1) FI90422C (pl)
HU (1) HU203236B (pl)
IE (1) IE64591B1 (pl)
IL (1) IL88755A (pl)
MX (1) MX14358A (pl)
NO (1) NO168036C (pl)
NZ (1) NZ227431A (pl)
PH (1) PH25191A (pl)
PL (1) PL159302B1 (pl)
PT (1) PT89349B (pl)
YU (1) YU236288A (pl)
ZA (1) ZA889499B (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214048A (en) * 1987-05-19 1993-05-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Oxetanocins
US5597824A (en) * 1987-11-03 1997-01-28 Abbott Laboratories Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5723609A (en) * 1988-03-30 1998-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines
US5130462A (en) * 1988-03-30 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Cyclobutane derivatives
US5185459A (en) * 1988-03-30 1993-02-09 E. R. Squibb & Sons Inc. Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols
US5126345A (en) * 1988-03-30 1992-06-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines
US5369098A (en) * 1988-07-18 1994-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl cyclobutyl purines
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
US5246931A (en) * 1988-10-25 1993-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
IL92096A0 (en) 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
US5153352A (en) * 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
US5179084A (en) * 1989-04-10 1993-01-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Antiviral phosphoric acid esters of oxetanocins
US5145960A (en) * 1989-04-24 1992-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
US5164520A (en) * 1989-04-24 1992-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
NZ232993A (en) * 1989-04-24 1992-10-28 Squibb & Sons Inc Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US4988703A (en) * 1989-05-22 1991-01-29 Abbott Laboratories Carbocyclic nucleoside analogs with antiviral activity
US5202459A (en) * 1989-11-07 1993-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing cyclobutane derivative
US5256806A (en) * 1989-12-18 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for the preparation of optically active cyclobutane nucleoside
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside
US5198583A (en) * 1989-12-18 1993-03-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Optically active cyclobutane nucleoside and intermediates, therefor
US6001840A (en) * 1990-03-06 1999-12-14 Southern Research Institute Methods of treatment of viral infections using carbocyclic deoxyguanosine analogs
US5235052A (en) * 1990-04-16 1993-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing substituted cyclobutane purines
US5324730A (en) * 1990-05-24 1994-06-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines
US5233076A (en) * 1990-05-24 1993-08-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
AU635642B2 (en) * 1990-05-24 1993-03-25 E.R. Squibb & Sons, Inc. Fluorinated bis(hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
US5344962A (en) * 1990-05-24 1994-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
EP0554025A3 (en) * 1992-01-27 1993-11-18 Squibb & Sons Inc Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines
IL117574A0 (en) * 1995-04-03 1996-07-23 Bristol Myers Squibb Co Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives
KR20030025153A (ko) * 2001-09-19 2003-03-28 이보섭 지방족 또는 방향족 관능기를 갖는 6-치환 아미노퓨린유도체 및 이를 함유한 화장료 조성물
JP2008523098A (ja) * 2004-12-10 2008-07-03 エモリー・ユニバーシテイ ウィルス感染および異常細胞増殖の治療用の２′および３′−置換シクロブチルヌクレオシド類縁体
FR3092114B1 (fr) * 2019-01-28 2021-04-30 Univ Grenoble Alpes Nouveaux derives de purine et medicaments les comprenant

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1160226A (en) * 1980-07-15 1984-01-10 Gordon H. Phillipps Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor
US4617304A (en) * 1984-04-10 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Purine derivatives
GB8411291D0 (en) * 1984-05-02 1984-06-06 Nyegaard & Co As Chemical compounds
US4543255A (en) * 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
EP0184473A1 (en) * 1984-10-26 1986-06-11 Merck & Co. Inc. Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives
US4743689A (en) * 1984-11-20 1988-05-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Antibiotic derivative of adenine
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
ES2001094A6 (es) * 1985-08-16 1988-04-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de un derivado de guanina
EP0219838A3 (en) * 1985-10-22 1988-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbocyclic purine nucleosides, their production and use
JPH0228161A (ja) * 1987-05-25 1990-01-30 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なシクロブタン誘導体
AU4378589A (en) * 1988-10-25 1990-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs

Also Published As

Publication number Publication date
CN1036574A (zh) 1989-10-25
ATE108452T1 (de) 1994-07-15
AU614105B2 (en) 1991-08-22
EP0322854A1 (en) 1989-07-05
DK170340B1 (da) 1995-08-07
FI885980L (fi) 1989-06-29
YU236288A (en) 1990-04-30
NZ227431A (en) 1991-05-28
ES2056096T3 (es) 1994-10-01
IL88755A (en) 1993-01-31
PL276787A1 (en) 1989-07-10
DK724088D0 (da) 1988-12-27
FI90422B (fi) 1993-10-29
KR890009929A (ko) 1989-08-04
FI90422C (fi) 1994-02-10
PT89349B (pt) 1993-09-30
JP2634215B2 (ja) 1997-07-23
MX14358A (es) 1993-11-01
NO885768D0 (no) 1988-12-27
EG18639A (en) 1993-10-30
PT89349A (pt) 1989-12-29
NO168036C (no) 1992-01-08
JPH02780A (ja) 1990-01-05
IE883827L (en) 1989-06-28
KR970007920B1 (ko) 1997-05-17
PH25191A (en) 1991-03-27
US4855466A (en) 1989-08-08
AU2747088A (en) 1989-06-29
DK724088A (da) 1989-06-29
ZA889499B (en) 1989-09-27
DE3850645D1 (de) 1994-08-18
HU203236B (en) 1991-06-28
IL88755A0 (en) 1989-07-31
CA1331607C (en) 1994-08-23
NO885768L (no) 1989-06-29
EP0322854B1 (en) 1994-07-13
DD276687A5 (de) 1990-03-07
CN1032205C (zh) 1996-07-03
AU7810791A (en) 1991-08-22
DE3850645T2 (de) 1994-10-27
HUT48886A (en) 1989-07-28
AU633437B2 (en) 1993-01-28
NO168036B (no) 1991-09-30
IE64591B1 (en) 1995-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL159302B1 (pl) Sposób wytwarzania purynylowych i pirymidynylowych pochodnych cyklobutanów PL PL PL
EP0481754B1 (en) Hydroxymethyl(methylenecyclopentyl)Purines and Pyrimidines
EP0003229B1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
CZ193489A3 (en) Bis(hydroxymethyl)cyclobutyl purines and pyrimidines, process of their preparation and use
HU195657B (en) Process for production of carbocyclic pirin nucleorids and medical compounds containing them
HK1001343B (en) Hydroxymethyl ( methylenecyclopentyl ) purines and pyrimidines
EP0608809B1 (en) Antiviral tetrahydropyrans
CH676712A5 (pl)
DD299297A5 (de) 6-substituierte acyclopyrimidinnucleosidderivate und antivirales mittel, das dasselbe als aktiven bestandteil enthaelt
DD255351A5 (de) Verfahren zur herstellung von carbocyclischen purinnucleosiden
DE68920648T2 (de) Verfahren zur Herstellung von O2,2&#39;-anhydro-1-(beta-D-arabinofuranosyl)Thymin.
CA2012851C (en) Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
DE69122437T2 (de) Purinyl und Pyrimidinyltetrahydrofurane
Nishitani et al. Synthesis of 2-(pyrimidin-1-yl)-and 2-(purin-9-yl)-2-amino acids
EP0521463A2 (de) Cyclisch substituierte Cycloalkyltriole, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale und antiparasitäre Mittel
KR100383119B1 (ko) 비닐 피리미딘 유도체의 제조방법
MXPA04009986A (es) Metodo para sintetizar beta-l-5-fluoro-2¦,3¦-didesoxi-2¦,3¦-dideshidrocitidina (¦-l-fd4c).
DE3705794A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(3-azido-2,3-didesoxy-ss-d- erythropentofuranosyl)pyrimidinen sowie neue zwischenprodukte
JPH0725856A (ja) ３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチレンシクロペンチルプリンおよびピリミジン化合物
El‐Barbary et al. Synthesis of 5′‐azido‐and 5′‐amino‐2′, 5′‐dideoxynucleosides from quinazoline‐2, 4 (1H, 3H)‐diones
EP0554025A2 (en) Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines