MX2007006961A - Analogos nucleosidos de ciclobutilo 2' y 3'-sustituidos para el tratamiento de infeccciones virales y proliferacion celular anormal. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a nucleosidos de ciclobutilo y metodos para su uso en el tratamiento de infecciones, que incluyen infeccion por Retroviridae (que incluye VIH), Hepadnaviridae (que incluye VHB) o Flaviviridae (que incluye VBVD y VHC) o condiciones relacionadas a proliferacion celular anormal en un hospedero, y especialmente en humanos.

Description

ANÁLOGOS NUCLEOSIDOS DE CICLOBUTILO 2' Y 3' -SUSTITUIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES VIRALES Y PROLIFERACIÓN CELULAR ANORMAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye compuestos y métodos para el tratamiento de infecciones por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , y proliferación celular anormal. Esta invención también está en el campo de la infección de VIH, VHB, VHC y tratamiento de cáncer. La invención también proporciona nuevos análogos de nucleósidos con propiedades terapéuticas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En 1981, el síndrome de inmuno deficiencia adquirida (SIDA) fue identificado como una enfermedad que compromete severamente el sistema inmune humano, y que casi sin excepción conduce a la muerte. En 1983, se determinó que la causa etiológica del SIDA era el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . En 1985, se reportó que el nucleósido sintético 3' -ácido-3' desoxitimidina (AZT) inhibe la reproducción del virus de la inmunodeficiencia humana. Desde entonces, han sido probados un número de otros nucleósidos sintéticos, y desarrollados para el tratamiento del VIH. Después de la fosforilación celular al 5'-trifosfato por cinasa celulares, esos nucleósidos sintéticos son incorporados en una cepa en crecimiento de ADN viral, causando la terminación de la cadena debido a la ausencia del grupo 3' -hidroxilo. Ellos también pueden inhibir la transcriptasa invertida de la enzima viral. Aunque se ha hecho considerable progreso en el tratamiento del SIDA, la emergencia de variantes mutadas del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), resistente a fármacos antivirales, es un problema principal. La resistencia al fármaco mayormente ocurre de manera típica, por mutación de un gen que codifica para una enzima usada en replicación viral, y más típicamente, en el caso de VIH, transcriptasa inversa, proteasa o polimerasa de ADN. Se ha demostrado que la eficacia de un fármaco contra la infección del VIH, puede ser prolongada, aumentada o restaurada administrando el compuesto en combinación o alternación con un segundo y quizás un tercer, compuesto antiviral, que induce una mutación diferente a partir de aquella causada por el fármaco principal .

Virus de la Hepatitis B Otro virus que causa un serio problema de salud humano es el virus de la hepatitis B (al que se hace referencia más adelante como "VHB") . El VHB es segundo solo al tabaco como causa de cáncer humano. El mecanismo por el cual el VHB induce cáncer es desconocido. Se postula que puede activar directamente el desarrollo del tumor o activar indirectamente el desarrollo del tumor a través de inflamación crónica, cirrosis, y regeneración celular asociada con la infección. Después de un periodo de incubación de 2 a 6 meses en el cual el huésped está inconsciente de la infección, la infección por VHB puede conducir a hepatitis aguda y daño hepático, que causa dolor abdominal, ictericia, y niveles elevados en sangre de ciertas enzimas. El VHB puede causar hepatitis fulminante, una forma rápidamente progresiva, con frecuencia fatal de la enfermedad en la cual son destruidas secciones masivas del hígado. Los pacientes típicamente se recuperan de la hepatitis aguda. En algunos pacientes, sin embargo, persisten altos niveles de antígeno viral en la sangre durante un periodo prolongado, o indefinido, causando una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden conducir a hepatitis persistente crónica. Los pacientes infectados con VHB persistente crónica, son más comunes en los países desarrollados. A mediados de 1991, habían aproximadamente 225 millones de portadores crónicos de VBH en Asia únicamente, y alrededor del mundo, casi 300 millones de portadores. La hepatitis persistente crónica puede causar fatiga, cirrosis hepática, y carcinoma hepatocelular, como cáncer hepático primario. En los países industrializados occidentales, los grupos de alto riesgo de infección por VHB incluyen a aquellos que están en contacto con portadores del VHB o sus muestras de sangre. La epidemiología del VHB es muy similar a la del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, lo cual explica porque la infección por VHB es común entre pacientes infectados con VIH o SIDA. Sin embargo, el VHB es más contagioso que el VIH. Bisacchi et al., (1991) J. Med. Chem. 34:1415-1421), describe la síntesis de enantiómeros de varios nucleósidos de ciclobutilo, sin embargo, estos compuestos fueron solamente descritos como activos contra el virus del herpes (véase también, Maruyama, et al. (1990) Chem Pharm Bull (Tokyo) 38(10) .2719-25) . También véase discussion en Kamiya, N. (2003) J Antimicr. Che o . 51:1085-1089. Varios análogos de nucleósidos de ciclobutilo han sido probados por su actividad del VHB. Bristol-Myers Squibb tiene varias patentes (véase por ejemplo, 5,325,730; 5,185,459; 5,166,397; 5,130,462; y 5,126,345) dirigidas a nucleósidos de ciclobutilo de la fórmula: En particular, Iobucavir, ((R)-9-[2,3-bis (hidroximetil) ciclobutil] guanina, también conocida como cigalovir, o por el nombre de código BMS 180194, es un fármaco anti-viral que fue desarrollado por Bristol-Myers Squibb a mediados de 1990; sin embargo, el desarrollo se descontinuó basado en su perfil de toxicidad. El lubocavir es un análogo de ciclobutilo de guanina con actividad antiviral de amplio espectro, contra la mayoría de los virus del herpes y Hepatitis B. En el tubo de prueba, también se encontró por ser activo contra un amplio intervalo de virus que incluyen, VIH, VCM, herpes simple, virus de varicela zóster, y virus Epstein-Barr. Los datos humanos preliminares, muestran un efecto anti-VCM relacionado con la dosis, y buena actividad anti-VIH, con tanto como 1.5 log de reducciones en la carga viral del VIH, después de 28 días de tratamiento, sin embargo, un estudio de Fase internacional III de lubocavir, como terapia para hepatitis B, se suspendió en Febrero de 1999 debido a los intereses a cerca de la seguridad del fármaco (Hayashi, et al. (1990) Antimicrob Agents Chemother. 34 (2) :287-94; Dunkle LM et al. Eleventh International Conference on AIDS, Vancouver, abstract Th.B.943, 1996; Lalezari J et al. Fourth Conference on Retroviruses y Opportunistic Infections, Washington, abstract 301, 1997) .

Flavirididae El flaviviridae es un grupo de virus de TARN de hebra única positivos, con un tamaño de genoma de 9-15 kb. Son virus envueltos de aproximadamente 40-50 nm. Una revisión de la taxonomía de Flaviviridae está disponible a partir del Comité Internacional para Taxonomía de Virus. El flaviviridae consiste de tres géneros. 1. Flavivirus. Este género incluye el grupo del virus del Dengue (virus del Dengue, virus del Dengue tipo 1, virus del Dengue tipo 2, virus del Dengue tipo 3, virus del Dengue tipo 4), grupo del virus de encefalitis Japonesa (Virus Alfuy, virus de encefalitis Japonesa, virus de Kookaburra, virus de Koutango, virus de Kunjin, virus de encefalitis del Valle Murray, virus de encefalitis de St. Louis, virus Stratford, virus Usutu, virus del Nilo del Oeste) , grupo del virus Modoc, grupo del virus del Río Bravo (virus Apoi, virus del Río Brovo, virus Saboya) , grupo del virus Ntaya, grupo de encefalitis Portada por Garrapatas (virus de encefalitis portada por garrapatas) , grupo del virus Tyuleniy, grupo del virus Uganda S y el grupo del virus de Fiebre Amarilla. Aparte de estos grupos principales, existen algunos Flavivirus adicionales que no están clasificados. 2. Hepacivirus. Este género contiene solamente una especie, el virus de la Hepatitis C (VHC) , el cual está compuesto de muchas clases, tipos y subtipos. 3. Pestivurs. Este género incluye Virus-2 de Diarrea Viral Bovina (VBDV-2) , Pestivirus tipo 1 (que incluye VBDV) , Pestivirus tipo 2 (que incluye Virus del Cólera del Cerdo castrado) y Pestivirus tipo 3 (que incluye Virus de la Enfermedad Fronteriza) . Una de las infecciones de Flaviviridae más importantes en humanos, es causada por el virus de la hepatitis C (VHC) . Esta es la segunda causa principal del virus de la hepatitis, con un estimado de 170 millones de portadores alrededor del mundo (World Health Organization; Hepatitis C: global prevalence, Weekly Epidemiological Record, 1997, 72, 341), 3.9 millones de quienes residen en los Estados Unidos (Centros para el Control de Enfermedades; datos no publicados, httpV/www. cdc.gov/ncidod/diseases/ hepatitis/heptab3.htm) .

Proliferación Celular Anormal La diferenciación, crecimiento, función y muerte celular, son regulados por una red compleja de mecanismos al nivel molecular en un organismo multicelular. En los animales o humanos sanos, estos mecanismos permiten llevar a cabo su función designada y después, morir en una relación programada. La proliferación celular anormal, notablemente hiperproliferación, puede ocurrir como un resultado de una amplia variedad de factores, que incluyen, mutación genética, infección, exposición a toxinas, trastornos autoinmunes, e inducción de tumor benigno o maligno. Existe un número de trastornos de piel asociados con la hiperproliferación celular. La psoriasis por ejemplo, es una enfermedad benigna de la piel humana, en general, caracterizada por placas cubiertas por escalas engrosadas. La enfermedad es causada por proliferación incrementada de células epidérmicas de causa desconocida. En la piel normal, el tiempo requerido para que una célula se mueva de la capa basal a la capa granular superior, es aproximadamente cinco semanas. En psoriasis, este tiempo es solamente 6 a 9 días, parcialmente debido a un incremento en el número de células proliferantes y un incremento en la proporción de células las cuales están en división (G. Grove, Int. J. Dermatol. 18:111, 1979). Aproximadamente 2% de la población en los Estados Unidos tiene psoriasis, que se origina en aproximadamente 3% de Americanos Caucásicos, en aproximadamente 1% de los Americanos Africanos y rara vez en Americanos nativos. El eczema crónico está también asociado con hiperproliferación significante de la epidermis. Otras enfermedades causadas por la hiperproliferación de las células de la piel incluyen, dermatitis atópica, liquen plano, verrugas, pénfigo vulgar, queratosis actínica, carcinoma de células básales y carcinoma de células escamosas. Otros trastornos de células hiperproliferativas incluyen, trastornos de proliferación de bazos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos autoinmunes, rechazo injerto contra hospedero, tumores y cánceres. Los trastornos proliferativos de los bazos sanguíneos incluyen, trastornos angiogénicos y vasculogénicos. La proliferación de células del músculo liso en el curso del desarrollo de placas en el tejido vascular, causan por ejemplo, restenosis, retinopatías y aterosclerosis. Las lesiones avanzadas de aterosclerosis resultan de una respuesta inflamatoria-proliferativa excesiva a un ataque del músculo liso y endotelio de la pared arterial (Ross, R. Nature, 19993, 362:801-809). Tanto la migración celular como proliferación celular, juegan un papel en la formación de lesiones ateroscleróticas. Los trastornos fibróticos son a menudo, debido a la formación anormal de una matriz extracelular. Ejemplos de trastornos fibróticos incluyen, cirrosis hepática y trastornos de células proliferativa mesangiales. La cirrosis hepática está caracterizada por el incremento en los constituyentes de la matriz celular que resultan en la formación de una cicatriz hepática. La cirrosis hepática puede causar diarrea tal como cirrosis del hígado. Una matriz extracelular incrementada que resulta en una cicatriz hepática, también puede ser causada por infección viral tal como hepatitis. Los lipocitos parecen jugar un papel principal en la cirrosis hepática. Los trastornos mesangiales son llevados aproximadamente por la proliferación anormal de células mesangiales. Los trastornos de células hiperproliferativas mesangiales, incluyen varias enfermedades renales humanas, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes de micro-angiopatía trombótica, rechazo al trasplante y glomerulopatías. Otra enfermedad con un componente proliferativo es artritis reumatoide. La artritis reumatoide es considerada en general, una enfermedad autoinmnune que se piensa, está asociada con la actividad de células T autoreactivas (véase por ejemplo, Harris, E. D., Jr., The New England Journal of Medicine, 1990, 322:1277-1289) por ser causado por anticuerpos producidos contra colágeno e IgE. Otros trastornos que pueden incluir un componente proliferativo celular anormal que incluyen, síndrome de Behcet, síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS), enfermedad cardiaca isquémica, síndrome post-diálisis, leucemia, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, vasculitis, hitiocitosis lípida, golpe séptico e inflamación en general. Un tumor, también llamado un neoplasma, es un nuevo crecimiento de tejido en el cual, la multiplicación de células no es controlada y progresiva. Un tumor benigno es uno que carece de las propiedades de invasión y metástasis y es usualmente circundado por una cápsula fibrosa. Un tumor maligno (por ejemplo, cáncer) , es uno que es capaz de tanto invasión como metástasis. Los tumores malignos también muestran un mayor grado de anaplasia (es decir, pérdida de diferenciación de células y de su orientación a otra y a su estructura axial) que los tumores benignos . Un tumor es una proliferación no regulada, desorganizada del crecimiento celular. Un tumor es maligno, o canceroso, si tiene las propiedades de invasividad y metástasis. La invasividad se refiere a la tendencia de un tumor a entrar al tejido circundante, irrumpir a través de las láminas básales que definen los limites de los tejidos, entrando por lo tanto con frecuencia al sistema circulatorio corporal. La metástasis se refiere a la tendencia de un tumor a migrar otras áreas del cuerpo y establecer áreas de proliferación lejos del sitio de aparición inicial. Todos los diferentes tipos de células del cuerpo pueden ser transformados en células tumorales benignas o malignas. El sitio de tumores más frecuentes es el pulmón, seguido por el colorectal, de mama, próstata, vejiga, páncreas y a continuación el ovario. Los tipos prevalecientes de cáncer incluyen la leucemia, cánceres del sistema nervioso central, incluyendo el cáncer de cerebro, melanoma, linfoma, eritroleucemia, cáncer uterino, y cáncer de cabeza y cuello. El cáncer es ahora tratado principalmente con una o una combinación de terapias de tres tipos: cirugía, radiación y quimioterapia. La cirugía implica la remoción del volumen de tejido enfermo. Aunque la cirugía es algunas veces efectiva para remover tumores localizados en ciertos sitios, por ejemplo en la mama, colon, y la piel, no puede utilizarse en el tratamiento de tumores localizados en otras áreas, tal como en el esqueleto, ni en el tratamiento de condiciones neoplásicas diseminadas tales como la leucemia. La quimioterapia incluye el rompimiento de la replicación celular o metabolismo celular. Esta se usa con mayor frecuencia en el tratamiento de la leucemia, así como en el cáncer de mama, pulmonar y testicular.

En vista del hecho de que el VIH, síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , el complejo relacionado con el SIDA, y los virus de la hepatitis B y C han alcanzado niveles epidemiológicos mundiales, y tienen efectos trágicos sobre el paciente infectado, sigue existiendo la fuerte necesidad de proporcionar nuevos agentes farmacéuticos efectivos para tratar esas enfermedades, que tengan baja toxicidad al hospedero. Además, existe la necesidad de proporcionar nuevos agentes antiproliferativos. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto, método y una composición para el tratamiento de un hospedero infectado con un virus que pertenece a la familia Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) . Es un objeto de la presente invención, proporcionar un compuesto, método y composición, para el tratamiento de pacientes humanos infectados con VIH. Es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto, método y una composición para el tratamiento de pacientes humanos infectados con hepatitis B o C. Es un objeto adicional de la presente invención, proporcionar nuevos agentes antiproliferativos .

Es otro objeto de la presente invención, proporcionar un compuesto, método y composición, para el tratamiento de un hospedero, que incluye animales y especialmente humanos, con proliferación celular anormal. Es un objeto adicional proporcionar un compuesto, método y composición para el tratamiento de un hospedero, que incluyen animales y especialmente humanos con un tumor, que incluyen tumores no malignos y malignos. Es otro objeto de la presente invención, proporcionar nuevos fármacos para el tratamiento del VIH que es resistente a otros compuestos antivirales. Es un objeto de la presente invención, proporcionar un compuesto, método y composición, para el tratamiento de pacientes humanos infectados con una cepa mutante de VIH. Es un objeto de la presente invención, proporcionar un compuesto, método y composición, para el tratamiento de pacientes humanos infectados con una cepa resistente a fármacos múltiples del VIH. Es aún otro objeto de la invención, proporcionar nuevos compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de pacientes infectados con VIH con otro compuesto antiviral, mientras combate ventajosamente, la resistencia al fármaco.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nucleósidos de ciclobutilo de fórmula (I) -(IV) o sus sales, esteres, sales de esteres, profármacos, o sales de profármacos, farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de un hospedero infectado con un virus que pertenece a la familia Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) . Alternativamente, los nucleósidos de ciclobutilo de fórmula (I) -(IV) o su sal, éster, sal de éster, profármaco, o sal de profármaco farmacéuticamente aceptable, pueden ser usados para el tratamiento de proliferación celular anormal . Específicamente, la invención también incluye compuestos, composiciones y métodos para tratar o prevenir lo siguiente: (a) una infección de Retroviridae, que incluye una infección por VIH; (b) una infección de Hepadnaviridae que incluye, infección por virus de la hepatitis B (VHB) ; (c) una infección de Flaviviridae, que incluye todos los elementos del género de Hepacivirus (VHC) , género de Pestivirus (VBDV, VCSF, VBD) , o género Flavivirus (virus del Dengue, grupo del virus de encefalitis Japonesa (que incluye virus del Nilo del Oeste) , y virus de Fiebre amarilla) ; y/o (d) proliferación celular anormal que incluye, psoriasis, eczema, aterosclerosis, asma, artritis, osteoporosis, leucemia y tumores malignos. En una modalidad, el nucleósido efectivo anti-viralmente o anti-proliferativo, es un nucleósido de ciclobutilo de la fórmula general (I) -(IV): 0) (DO o su sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: La Base es una base purina o pirimidina; Z es independientemente H; fosfato (que incluye monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); P(0)Z'Z", CH2P(0)Z'Z", acilo (que incluye acilo inferior) ; alquilo (que incluye alquilo inferior) ; éster de sulfonato que incluye alquilo o arilalquil sulfonilo que incluye metansulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición de arilo dada en este documento; un lípido que incluye un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable el cual, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto, en donde Z es independientemente H o fosfato; Z' y Z", cada uno independientemente, es OH, Oalquilo, Oarilo, alquilo, arilo, SH, Salquilo, Sarilo, NH2, mono o dialquilamino, mono o di-arilamino, o un residuo de un aminoácido; A es O, S o CH2; o alternativamente, A puede ser un enlace covalente cuando Z es P(0)Z'Z" o CH2P(0) Z'Z"; Ri, R2 y R3 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior (alquilo Ci, C2, C3, C , C5o y C6) , alquilo inferior halogenado, CF3, 2-Br-etilo, alquenilo inferior (alquenilo C2, C3, C4, Cs y C6) , alquenilo inferior halogenado, Br-vinilo, alquinilo inferior (alquenilo C2, C3, C4, C5 y Cß) , alquinilo inferior halogenado, halo (fluoro, cloro, bromo, yodo), ciano, azido, N02, NH2, - NH (alquilo inferior), NH (acilo), N (alquilo inferior) 2, - N(acilo)2, hidroxi, OZ, O(acilo inferior), O(alquilo inferior), O (alquenilo) , C (O) 0 (alquilo) , C (0) O (alquilo inferior) ; o alternativamente, Ri y R2 en conjunto son =CH2 o =CHY; o alternativamente, Ri y R2 pueden llegar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres elementos, tal como un anillo epóxido; de manera tal que si Ri es H, entonces R2 no es CH2OH, y si R2 es H, entonces Ri no es CH2OH; X es CH2, CHY o S; y Y es H, metilo, metilo halogenado, CF3, halógeno (F, Cl, Br o I), N3, ciano, o N02. En una modalidad de la invención, Z no es H. En otra modalidad de la invención, Ri y R2 no son ambos H. En una modalidad particular, la base es una pirimidina. En una sub-modalidad particular, la pirimidina es una 5-fluorocitidina. En una modalidad particular, la base es una purina. En una sub-modalidad particular, la purina es guanina o adenina. En otra modalidad particular de la invención, el nucleósido anti-viralmente o anti-proliferativo efectivo es: En una modalidad particular, el nucleósido anti-viralmente o anti-proliferativo efectivo, se selecciona del grupo que consiste de: o su sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada OH puede ser sustituido con OZ, en donde Z es como se define anteriormente . En una modalidad particular, la base es una pirimidina. En una sub-modalidad particular, la pirimidina es una 5-fluorocitidina. En una modalidad particular, la base es una purina. En una sub-modalidad particular, la purina es guanina o adenina. En otra modalidad, el nucleósido anti-viralmente o anti-proliferativo efectivo se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada OH puede ser sustituido con OZ, en donde Z es como se define anteriormente. En una modalidad particular, la base es una pirimidina. En una sub-modalidad particular, la pirimidina es una 5-fluorocitidina. En una modalidad particular, la base es una purina. En una sub-modalidad particular, la purina es guanina o adenina. En otra modalidad, el nucleósido anti-viralmente o anti-proliferativo efectivo se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada OH puede ser sustituido con OZ, en donde Z es como se define anteriormente. En una modalidad particular, la base es una pirimidina. En una sub-modalidad particular, la pirimidina es una 5-fluorocitidina. En una modalidad particular, la base es una purina. En una sub-modalidad particular, la purina es guanina o adenina. En otra modalidad, el nucleósido anti-viralmente o anti-proliferativo efectivo se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Z es como se define anteriormente. En una modalidad particular, la base es una pirimidina. En una sub-modalidad particular, la pirimidina es una 5-fluorocitidina. En una modalidad particular, la base es una purina. En una sub-modalidad particular, la purina es guanina o adenina. En una modalidad, el nucleósido tiene un EC50 (concentración efectiva para lograr 50% de inhibición viral), cuando se prueba en un ensayo a base de célula apropiado, de menos de 15 micromolares, y más particularmente, menos de 10 ó 5 micromolares. En una modalidad preferida, el nucleósido es enantioméricamente enriquecido.

La presente invención también incluye al menos, las siguientes características: (a) uso de un nucleósido de ciclobutilo de fórmula (I) -(IV), como se describe en este documento, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en terapia médica, es decir, como un antiviral o agente antitumoral/anticancerígeno, por ejemplo, para el tratamiento o profilaxis de infecciones por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o de una enfermedad caracterizada por proliferación celular anormal, tal como cáncer, leucemia o tumor; (b) uso de un nucleósido de ciclobutilo de fórmula (I)-(IV), como se describe en este documento, o su sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o de una enfermedad caracterizada por proliferación celular anormal, tal como cáncer, leucemia o tumor; (c) una composición farmacéutica que incluye, una cantidad antiviralmente efectiva de un nucleósido de ciclobutilo de fórmula (I) -(IV), como se describe en este documento, o su sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la presente invención; (d) una composición farmacéutica con un nucleósido de ciclobutilo de fórmula (I) -(IV), como se describe en este documento, o su sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más de otros agentes antiviralmente efectivos; y (e) procesos para la preparación de un nucleósido de ciclobutilo de fórmula (I) -(IV), como se describe en este documento, y sus sales y profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables. El nucleósido de ciclobutilo de fórmula (I) -(IV) son moléculas biológicamente activas, las cuales son empleadas en el tratamiento de hepatitis B, hepatitis C, o VIH. Los compuestos también son empleados para el tratamiento de proliferación celular anormal, que incluye tumores y cáncer. Se puede determinar fácilmente el espectro de actividad evaluando el compuesto en los ensayos descritos en este documento o con otros ensayos de confirmación. En otra modalidad, para el tratamiento de la hepatitis, hepatitis B o C, o VIH, el compuesto activo o su derivado o sal pueden administrarse en combinación o de manera alternativa con otro agente antiviral, tal como un agente anti-VIH o agente anti-hepatitis, incluyendo aquéllos de las fórmulas anteriores. En general, en la terapia de combinación, se administra una dosis efectiva de dos o más agente juntos, mientras que durante la terapia alternativa, se administra una dosis efectiva de cada agente en serie. Las dosis dependerán de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por aquellos expertos en la técnica. Deberá notarse que los valores de la dosis también variarán con la severidad de la condición a ser aliviada. Debe comprenderse, además, que para cualquier sujeto particular, los regímenes y programas de dosificación específicos deberán ser ajustados con el tiempo de acuerdo a las necesidades individuales y a juicio profesional de la persona que administre o supervise la administración de las composiciones . Ejemplos no limitantes de agentes antivirales que pueden ser usados en combinación con los compuestos descritos en este documento incluyen, Emtricitabina (FTC) ; Lamivudina (3TC) , Carbovir, Aciclovir, Interferón, Famciclovir, Penciclovir, Zidovudina (AZT) , Didanósido (ddl), Zalcitabina (ddC) , Stavudina (d4T) , Tenofovir DF (Viread) , Abacavir (ABC), L-(-)-FMAU, profármacos de fosfato L-DDA, y nucleósidos de ß-D-dioxolano tales como ß-D-dioxolanil-guanina (DG) , ß-D-dioxolanil-2, 6- diaminopurina (DAPD) , y ß-D-dioxolanil-6-cloropurina (ACP) ; inhibidores RT no nucleósidos tales como Nevirapina (Viramuna) , MKC-442, Efavirenz (Sustiva) , Delavirdina (Rescriptor) ; inhibidores de proteasa tales como Amprenavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Kaletra, Nelfmavir, Ritonavir, Saquinavir, AZT5 DMP-450 y tratamientos de combinación tales como Epzicom (ABC+3TC) , Trizivir (ABC + 3TC + AZT) , y Truvada (FTC +Viread) . Los compuestos también pueden ser utilizados para tratar el virus de la anemia infecciosa equina (EIAV) , virus de la inmunodeficiencia felina, y virus de la inmunodeficiencia simia. (Wang, S., Montelaro, R., Schinazi, R.F., Jagerski, B., y Mellors, J.W. : "Actividad de inhibidores de la transcriptasa invertida nucleosidica y no nucleosídica (NNRTI) contra el virus de la anemia infecciosa equina (EIAV)"; First National Conference on Human Retro viruses and Related Infections, Washington, DC, Diciembre 12-16, 193; Sellon D.C., "Anemia Infecciosa Equina", Vet. Clin. North Am. Equine Pract . Estados Unidos, 9: 321-336, 1993; Philpott, M.S., Ebner, J.P., Hoover, E.A., "Evaluación de la 9- (2-fosfonilmetoxietil) adenina para el virus de la inmunodeficiencia felina utilizando una reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa", Vet. Immunol . Immunopathol . 35:155166, 1992). Además, los nucleósidos carbocíclicos de la presente invención, pueden ser efectivos contra cepas mutantes del VIH, tales como cepas del VIH-1 con mutaciones en el codón 184 de la región de transcriptasa inversa del virus. Por lo tanto, se proporciona un método para tratar VIH, que incluye, administrar un nucleósido carbocíclico de la presente invención, o su sal o profármaco farmacéuticamente aceptable a un humano, en necesidad de terapia de combinación o alternación con un fármaco, que induce una mutación en el VHI-1 en el codón 184 o en una ubicación distinta del codón 184 de la región de transcriptasa inversa. Esta invención puede ser practicada con referencia a los patrones de mutación publicados para fármacos anti-VIH conocidos, o determinando el patrón de mutación para un nuevo fármaco. Un método para usar el nucleósido carbocíclico de la presente invención como "terapia salvaje" a pacientes que presentan resistencia a fármaco a otros agentes anti-VIH, también se proporciona. Los nucleósidos carbocíclicos de la presente invención, pueden ser usados en general, como terapia salvaje para cualquier paciente el cual presenta resistencia a un fármaco que induce mutación en el codón 184 o en una ubicación distinta del codón 184. Por lo tanto, la invención descrita en este documento, también incluye las siguientes modalidades: (i) Un método para tratar una infección por VIH en un humano, que comprende, administrar una cantidad efectiva de un nucleósido carbocíclico de la presente invención, o su profármaco o sal farmacéuticamente efectiva al humano, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, en combinación o alternación con un fármaco que induce una mutación en el VIH-1 en una ubicación distinta del codón 184 de la región de transcriptasa inversa. (ii) Un método para tratar una infección por VIH en un humano, que comprende administrar una cantidad efectiva de un nucleósido carbocíclico de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable al humano, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, en combinación o alternación con un fármaco que induce una mutación en VIH-1 en el codón 184 de la región de transcriptasa inversa. La combinación, alternación o regímenes salvajes descritos, son empleados en la prevención y tratamiento de infecciones por VIH y otras condiciones relacionadas tales como, complejos relacionados con SIDA (ARC) , linfadenopatía generalizada persistente (PGL) , condiciones neurológicas relacionadas con SIDA, condiciones VIH-positivo y anti-VIH de anticuerpo positivo, sarcoma Kaposi, trombocitopenia purpurea e infecciones oportunísticas. Además, estos compuestos o formulaciones, pueden ser usados profilácticamente para prevenir o retardar el progreso de enfermedades clínicas en individuos quienes son anti-VIH de anticuerpo o VIH-antigeno positivos o quienes han sido expuestos a VIH.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica de barras que representa la inhibición de la transcriptasa inversa de VIH de tipo nativo (RT) de lisados virales que usan un nucleósido de ciclobutilo de la presente invención, comparado con 3TC. La Figura 2 es una gráfica de barras que representa la inhibición de una cepa mutante M184I de transcriptasa inversa (RT) del VIH a partir de lisados virales que usan un nucleósido de ciclobutilo de la presente invención, comparado con 3TC. La Figura 3 es una gráfica de barras que representa la inhibición de una cepa mutante M184V de transcriptasa inversa (RT) del VIH a partir de lisados virales que usan un nucleósido de ciclobutilo de la presente invención, comparado con 3TC.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona nucleósidos de ciclobutilo de fórmula (I) -(IV) o sus sales, esteres, sales de esteres, profármacos, o sales de profármacos, farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de un hospedero infectado con un virus que pertenece a la familia Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) . Alternativamente, los nucleósidos de ciclobutilo de fórmula (I) -(IV) o su sal, éster, sal de éster, profármaco, o sal de profármaco farmacéuticamente aceptable, pueden ser usados para el tratamiento de proliferación celular anormal. Tales nucleósidos, pueden ser administrados como su derivado farmacéuticamente aceptable, que incluye, un compuesto el cual ha sido alquilado o acilado en la posición 3' , o en la purina o pirimidina, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, los compuestos de esta invención ya sea poseen actividad antiviral (es decir, anti-VIH-1, anti-VIH-2, o antihepatitis (B o C) , o actividad antiproliferativa, o son metabolizados a un compuesto que exhibe tal actividad. En resumen, la presente invención incluye las siguientes características: (a) nucleósidos de ciclobutilo como se describe en este documento, y derivados y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables; (b) nucleósidos de ciclobutilo como se describe en este documento, y derivados y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia médica, por ejemplo, para el tratamiento o profilaxis de infecciones por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o para el tratamiento de proliferación celular anormal; (c) uso de estos nucleósidos de ciclobutilo como se describe en este documento, y derivados y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o para el tratamiento de proliferación celular anormal; (d) una composición farmacéutica que comprende los nucleósidos de ciclobutilo como se describen en este documento, o una sal o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable; y (e) procesos para la preparación de nucleósidos de ciclobutilo, como se describe en este documento, y en m- as detalle posteriormente. En una modalidad, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una infección viral que incluye infección por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , y/o proliferación celular anormal que incluye, la administración de una cantidad anti-viralmente o anti-proliferativa efectiva de un nucleósido de la presente invención, o su sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una infección de Flaviviridae, tal como una infección por VHC, que incluye la administración de una cantidad antiviralmente efectiva de un nucleósido de la presente invención, o su sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para tratamiento. En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una infección de Retroviridae, tal como una infección por VIH, que incluye la administración de una cantidad antiviralmente efectiva de un nucleósido de la presente invención, o su sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para tratamiento. En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una infección de Hepadnaviridae, tal como una infección por VHB, que incluye la administración de una cantidad antiviralmente efectiva de un nucleósido de la presente invención, o su sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la manufactura de un medicamento para tratamiento.

En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de una infección de una enfermedad caracterizada por la proliferación celular anormal, que incluye la administración de una cantidad anti-proliferativa efectiva de un nucleósido de la presente invención. En otra modalidad, la invención, es el uso de uno o de los compuestos descritos en este documento, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección viral o proliferación celular anormal, como se describe en este documento. En otra modalidad, la invención es el uso de uno de los compuestos descritos en este documento, en el tratamiento de un hospedero que exhibe una infección viral o proliferación celular anormal, como se proporciona en este documento. En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad antiviralmente o anti-proliferativa de un nucleósido de la presente invención, o su sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, de conformidad con la presente invención. En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica con un nucleósido de la presente invención, o su sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más de otros agentes efectivos antiviralmente o anti-proliferativos. En otra modalidad, se proporciona un proceso para la preparación de nucleósidos de la presente invención, y su sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, se proporciona un método para tratar un mamífero que tiene un trastorno asociado con virus, el cual comprende, administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de un nucleósido de la presente invención, o sus sales o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables. En una modalidad adicional, se proporciona un método para tratar un mamífero que tiene un trastorno asociado con proliferación celular anormal, el cual comprende, administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de un nucleósido de la presente invención, o sus sales o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables. En particular, la invención incluye los compuestos descritos en métodos para tratar o prevenir, o usos para el tratamiento o profilaxis de, o usos en la manufactura de un medicamento para lo siguiente: (e) una infección de Retroviridae, que incluye una infección por VIH; (f) una infección de Hepadnaviridae que incluye, infección por virus de la hepatitis B (VHB) ; y (g) una infección de Flaviviridae, que incluye todos los elementos del género de Hepacivirus (VHC) , género de Pestivirus (VBDV, VCSF, VBD) , o género Flavivirus (virus del Dengue, grupo del virus de encefalitis Japonesa (que incluye virus del Nilo del Oeste) , y virus de Fiebre amarilla) ; y/o (h) proliferación celular anormal que incluye, psoriasis, eczema, aterosclerosis, asma, artritis, osteoporosis, leucemia y tumores malignos.

Compuestos de la Invención En una modalidad, el nucleósido antiviralmente o anti-proliferativo efectivo, es un nucleósido de ciclobutilo de la fórmula general (I) -(IV): (m) (IV) o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde; La Base es una base purina o pirimidina; Z es independientemente H; fosfato (que incluye monofosfato, difosfato, trifosfato o un profármaco de fosfato estabilizado); P(0)Z'Z", CH2P(0)Z'Z", acilo (que incluye acilo inferior) ; alquilo (que incluye alquilo inferior) ; éster de sulfonato que incluye alquilo o arilalquil sulfonilo que incluye metansulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la definición de arilo dada en este documento; un lípido que incluye un fosfolípido; un aminoácido; un carbohidrato; un péptido; un colesterol; u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable el cual, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto, en donde Z es independientemente H o fosfato; Z' y Z", cada uno independientemente, es OH, Oalquilo, Oarilo, alquilo, arilo, SH, Salquilo, Sarilo, NH2, mono o dialquilamino, mono o di-arilamino, o un residuo de un aminoácido; A es O, S o CH2; o alternativamente, A puede ser un enlace covalente cuando Z es P(0)Z'Z" o CH2P(0) Z'Z"; Ri, R2 y R3 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior (alquilo Ci, C2, C3, C4, C50 y C6) , alquilo inferior halogenado, CF3, 2-Br-etilo, alquenilo inferior (alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6) , alquenilo inferior halogenado, Br-vinilo, alquinilo inferior (alquenilo C2, C3, C4, C y Ce) , alquinilo inferior halogenado, halo (fluoro, cloro, bromo, yodo), ciano, azido, N02, NH2, - NH (alquilo inferior), NH (acilo), N (alquilo inferior) 2, - N (acilo) 2, hidroxi, OZ, 0 (acilo inferior), 0 (alquilo inferior), 0 (alquenilo) , C (0) 0 (alquilo) , C (0) 0 (alquilo inferior) ; o alternativamente, Ri y R2 en conjunto son =CH2 o =CHY; o alternativamente, Ri y R2 pueden llegar juntos para formar un anillo carbociclico o heterocíclico de tres elementos, tal como un anillo epóxido; de manera tal que si Ri es H, entonces R2 no es CH20H, y si R2 es H, entonces Ri no es CH20H; X es CH2, CHY o S; y Y es H, metilo, metilo halogenado, CF3, halógeno (F, Cl, Br o I), N3, ciano, o N02. En una modalidad de la invención, Z no es H. En otra modalidad de la invención, Ri y R2 no son ambos H. En una modalidad particular, la base es una pirimidina. En una sub-modalidad particular, la pirimidina es una 5-fluorocitidina.

En una modalidad particular, la base es una purina. En una sub-modalidad particular, la purina es guanina o adenina. En otra modalidad particular de la invención, el nucleósido anti-viralmente o anti-proliferativo efectivo es un nucleósido de ciclobutilo de la fórmula general (Ia)- (IVa) : (TOa) (IVa) o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Z, Z' , Z", A, Ri, R2, R3, X, Base y Y son como se definen anteriormente . En otra modalidad particular de la invención, el nucleósido anti-viralmente o anti-proliferativo efectivo es : es: En una modalidad particular, el nucleósido antiviralmente o anti-proliferativo efectivo, se selecciona del grupo que consiste de: o su sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada OH puede ser sustituido con OZ, en donde Z es como se define anteriormente . En una modalidad particular, la base es una pirimidina. En una sub-modalidad particular, la pirimidina es una 5-fluorocitidina. En una modalidad particular, la base es una purina. En una sub-modalidad particular, la purina es guanina o adenina. En otra modalidad, el nucleósido anti-viralmente o anti-proliferativo efectivo se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada OH puede ser sustituido con OZ, en donde Z es como se define anteriormente. En una modalidad particular, la base es una pirimidina. En una sub-modalidad particular, la pirimidina es una 5-fluorocitidina. En una modalidad particular, la base es una purina. En una sub-modalidad particular, la purina es guanina o adenina. En otra modalidad, el nucleósido anti-viralmente o anti-proliferativo efectivo se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada OH puede ser sustituido con OZ, en donde Z es como se define anteriormente. En una modalidad particular, la base es una pirimidina. En una sub-modalidad particular, la pirimidina es una 5-fluorocitidina. En una modalidad particular, la base es una purina. En una sub-modalidad particular, la purina es guanina o adenina. En otra modalidad, el nucleósido anti-viralmente o anti-proliferativo efectivo se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Z es como se define anteriormente. En una modalidad particular, la base es una pirimidina. En una sub-modalidad particular, la pirimidina es una 5-fluorocitidina. En una modalidad particular, la base es una purina. En una sub-modalidad particular, la purina es guanina o adenina. En otra modalidad, el nucleósido es cualquiera de los nucleósidos descritos en este documento, tales como: o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable.

Estereoisomerismo y Polimorfismo Los compuestos de la presente invención que tienen un centro quiral, pueden existir en y ser aislados en formas racémicas y ópticamente activas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. La presente invención abarca formas racémicas, ópticamente activas, polimórficas o estereoisoméricas, o mezclas de los mismos, de un compuesto de la invención, el cual posee las propiedades útiles descritas en este documento. Las fórmulas ópticamente activas pueden ser preparadas mediante, por ejemplo, resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral o resolución enzimática. Como se muestra abajo, un nucleósido contiene al menos, dos átomos de carbono quirales críticos (*). En general, los sustituyentes en los carbonos quirales (la base de purina o pirimidina especificada) (referidos como el 1' -sustituyente) y CH2OH (referido como el 3'-sustituyente) ] de los nucleósidos, pueden ser ya sea cis o ß (en el mismo lado) o trans o (en lados opuestos), con respecto al sistema de anillo de azúcar. Tanto los racematos cis como trans, consisten de un par de isómeros ópticos. Por lo tanto, cada compuesto tiene cuatro estereoisómeros individuales. Los dos isómeros cis juntos, son referidos como una mezcla racémica de ß-enantiómeros, y los dos enantiómeros trans, son referidos como una mezcla racémica de enantiómeros a.

Ejemplos No limitantes de Trastornos que son Caracterizados por Proliferación Celular Anormal Ejemplos de trastornos proliferativos distintos de neoplasmas que pueden ser tratados con derivados de ciclobutilo de la presente invención se listan abajo, así como también cualquiera de otros listados o descritos en el Antecedente de la Invención o de otro modo, en la especificación.

Tabla I Ejemplos no limitantes de enfermedades o malignidades neoplásicas tratables con un derivado ciclobutilo de la presente invención son listados posteriormente .

Definiciones El término "alquilo", como se utiliza aquí, a menos que se especifique otra cosa, se refiere a hidrocarburoo saturado, lineal, ramificado o cíclico, primario, secundario o terciario, que incluye pero no se limita aquellos de Cl a C16, e incluye específicamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciciohexilo, ciciohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2, 2-dimetilbutilo, y 2,3-dimetilbutilo. El grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido como una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de derivados alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, amido, carboxilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imina, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster, ácido carboxílico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro ácido, anhídrido, oxima, hidroxima, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato, o cualquier otro grupo funcional viable que no inhibe la actividad farmacológica de este compuesto, ya sea no protegido o protegido como sea necesario, como se conoce por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en Greene, et al . , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, incorporada aquí como referencia. El término "alquilo inferior", como se utiliza aquí, y al menos que se especifique otra cosa, se refiere a un grupo alquilo de Ci a C6 saturado, lineal, ramificado, o si es apropiado cíclico, (por ejemplo, el ciclopropilo), que incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas. El término "alquileno" o "alquenilo", se refiere a un radical hidrocarbildiilo saturado de configuración lineal o ramificada, que incluye pero no se limita a, aquellos que tienen de uno a diez átomos de carbono. Incluidos dentro del campo de este término son metileno, 1, 2-etan-diilo, 1, 1-etan-diilo, 1, 3-propan-diilo, 1,2-propan-diilo, 1, 3-butan-diilo, 1, 4-butan-diilo y similares. El grupo alquileno u otra porción divalente descrito en este documento, puede ser opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, amido, derivados de carboxilo, alquilamino, azido, dialquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, tiol, imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster, ácido carboxílico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro ácido, anhídrido, oxima, hidroxima, carbamato, ácido fosfónico, fosfonato o cualquier otro grupo funcional viable que no inhibe la actividad farmacológica de este compuesto, ya sea no protegido o protegido como sea necesario, como se conoce por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, incorporada en este documento por referencia. El término "arilo", como se utiliza aquí, a menos que se especifique otra cosa, se refiere a fenilo, bifenilo, o naftilo, y de manera preferible fenilo. El término incluye porciones tanto sustituidas como insustituidas. El grupo arilo puede ser sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxilo, azido, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato, o fosfonato, ya sean sin proteger, o protegidos según sea necesario, como es sabido por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al . , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. El término "aralquilo" como se usa en este documento, y a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un grupo arilo como se define anteriormente, ligado a la molécula a través de un grupo alquilo como se define anteriormente. El término "aralquilo" o "alquilarilo", como se usan en este documento y a menos que se especifique de otro modo, se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente ligado a la molécula, a través de un grupo alquilo como se define anteriormente. En cada uno de estos grupos, el grupo alquilo puede ser opcionalmente sustituido como se describe anteriormente y el grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, amido, azido, derivados de carboxilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, tiol, imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster, ácido carboxílico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro ácido, anhídrido, oxima, hidroxima, carbamato, ácido fosfónico, fosfonato o cualquier otro grupo funcional viable que no inhibe la actividad farmacológica de este compuesto, ya sea protegido o no protegido como sea necesario, como se conoce por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, como se muestra en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991, con ello, incorporados por referencia. Específicamente incluidos dentro del alcance del término arilo, están fenilo; naftilo; fenilmetilo; feniletilo; 3,4,5-trihidroxifenilo; 3, 4, 5-trimetoxifenilo; 3, 4, 5-trietoxi-fenilo; 4-clorofenilo; 4-metilfenilo; 3,5-di-terciariobutil-4-hidroxifenilo; 4-fluorofenilo; 4-cloro-l-naftilo; 2-metil-l-naftilmetilo; 2-naftilmetilo; 4-clorofenilmetilo; 4-t-butilfenilo; 4-t-butilfenilmetilo y similares . El término "alquilamino" o "arilamino", se refiere a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente. El término "halógeno", como se usa en este documento, incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. El término base purínica o pirimidínica incluye, pero no se limita a adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (donde el acilo es C(O) (alquilo, arilo, alquilarilo, o arilalquilo) , N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, purina N6-acetilénica, N6-acil purina, Nd-hidroxialquil purina, N6-tioalquil purina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitocina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitocina, 2- y/o 4-mercaptopirimidina, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo al 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidin, pirimidina C5- acetilénica, C5-acil pirimidina, C5-hidroxialquil pirimidina, C5-amido pirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidinas, C5-aminopirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y pirazolopirimidinilo. Las bases purínicas incluyen, pero no se limitan a, guanina, adenina, hipoxantina, 2, 6-diaminopurina, y 6-cloropurina. Los grupos oxígeno y nitrógeno funcionales sobre la base pueden ser protegidos según sea necesario o se desee. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen al trimetilsililo, dimetilhexilsililo, t-butildimetilsililo, y t-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo, grupos acilo tales como el acetilo y propionilo, metansulfonilo y p-toluensulfonilo. Alternativamente, la base purínica o pirimidínica puede opcionalmente ser sustituida de manera tal que forma un profármaco viable, el cual puede ser desdoblado in vivo. Ejemplos de sustituyentes apropiados incluyen, porción acilo, una amina o ciclopropilo (por ejemplo, 2-amino, 2,6-diamino o ciclopropil guanosina) . El término "enantioméricamente enriquecido" es usado a través de la especificación, para describir un nucleósido el cual incluye al menos, aproximadamente 95%, preferiblemente al menos, 96%, más preferiblemente al menos 97%, aún más preferiblemente, al menos 98%, y aún más preferiblemente al menos, 99%, o más de una enantiómero único de tal nucleósido. Cuando un nucleósido de una configuración particular (D o L) se refiere en esta especificación, se presume que el nucleósido es un nucleósido enantioméricamente enriquecido, a menos que se declare de otro modo. Como se usa en este documento, el término "virus resistente", se refiere a un virus que exhibe tres y más típicamente, cinco o un incremento de más veces en EC50 comparado con el virus nativo en una línea celular constante, que incluye, pero no se limita a, células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) , o células MT2 ó MT4. Como se usa en este documento, el término "sustancialmente puro" o "sustancialmente en la forma de un isómero óptico" se refiere a una composición nucleosídica que incluye al menos 95% a 98%, o de manera más preferiblemente, 99% a 100%, de un enantiómero único de tal nucleósido. En una modalidad preferida, el nucleósido de ciclobutilo es administrado en una forma sustancialmente pura de cualquiera de las indicaciones descritas. Las abreviaturas de aminoácidos usadas en este documento, son descritas en la Tabla 2. El término "hospedero" como se usa en este documento, se refiere a un organismo unicelular o multicelular en el cual, el virus puede replicar, que incluye líneas celulares y animales, y preferiblemente, un humano. Alternativamente, el hospedero puede estar llevando un aparte del genoma viral, cuya replicación o función puede ser alterada por los compuestos de la presente invención. El término hospedero, se refiere específicamente a células infectadas, células transfectadas con toda o parte del genoma viral y animales, en particular, primates (que incluyen chimpancés) y humanos. Con relación a la proliferación celular anormal, el término "hospedero" se refiere a organismos unicelulares o multicelulares en los cuales, la proliferación celular anormal puede ser imitada. El término hospedero, específicamente se refiere a células que anormalmente proliferan, ya sea de causas naturales o no naturales (por ejemplo, de mutación genética o diseño por ingeniería genética, respectivamente) , y animales, en particular, primates (que incluyen chimpancés) y humanos. En más aplicaciones animales de la presente invención, el hospedero es un paciente humano. Aplicaciones veterinarias en ciertas indicaciones, sin embargo, son claramente anticipadas por la presente invención (tal como el virus de diarrea viral bovina en ganado, virus del cólera en cerdos castrados en cerdos y virus de enfermedad fronteriza en ovejas) .

Sales y Profármacos Farmacéuticamente Aceptables El término "sal o profármaco farmacéuticamente aceptable", se usa a través de la especificación para describir cualquier forma farmacéuticamente aceptable (tal como un éster, éster de fosfato, sal de un éster o un grupo relacionado) de un compuesto el cual, después de la administración a un paciente, proporciona el compuesto activo. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales álcalis tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio, entre numerosos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a un compuesto que es metabolizado, por ejemplo, hidrolizado u oxidado en el hospedero, para formar el compuesto de la presente invención. Ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles en una porción funcional del compuesto activo. Profármacos incluyen compuestos que pueden ser oxidados, reducidos, aminados, desaminados, hidroxilados, deshidroxilados, hidrolizados, deshidrolizados, alquilados, desalquilados, adiados, desacilados, fosforilados, desfosforilados, para producir el compuesto activo.

En casos en donde los compuestos son suficientemente básicos o acídicos para formar ácidos no tóxicos estables o sales básicas, la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable, puede ser apropiada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales álcalis tales como potasio y sodio, metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, entre numerosos otros ácidos bien conocidos en la técnica farmacéutica. En particular, ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico, formadas con ácidos, los cuales forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metansulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, oc-cetogutarato y a-glicerolfosfato. Sales inorgánicas adecuadas pueden también ser formadas que incluyen, sales de sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato. Sales farmacéuticamente aceptables que se pueden obtener usando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, tal como una amina con un ácido adecuado para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. Metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio), o sales de metales alcalino tórreos (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos, también pueden ser elaboradas . Cualquiera de los nucleósidos descritos aquí pueden ser administrados como un profármaco nucleotídico para incrementar la actividad, biodisponibilidad, estabilidad o de otro modo alterar las propiedades del nucleósido. Se conocen un número de ligandos de profármacos nucleotídicos. En general, la alquilación, acilación u otra modificación lipofílica del mono, di o trifosfato del nucleósido incrementará la estabilidad del nucleótido. Los ejemplos de grupos sustituyentes que pueden reemplazar uno o más hidrógenos sobre la porción fosfato son el alquilo, arilo, esteroides, carbohidratos, incluyendo azúcares, 1,2-diacilglicerol y alcoholes. Muchos se describen en R. Jones y N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17. Cualquiera de esos pueden ser utilizados en combinación con los nucleósidos descritos aquí para lograr un efecto deseado. El nucleósido activo también puede proporcionarse como un lípido de 3' -fosfoéter, o un lípido de 3' -éter, como se describe en la siguientes referencias, las cuales se incorporan aquí como referencia: Kucera, L.S., N. Iyer, E. Lea e, A. Raben, Modest E.K., D.L.W., y C. Piantadosi. 1990. 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Las solicitudes de patente extrajeras que describen sustituyentes lipofílicos que pueden ser anexadas a los nucleósidos de la presente invención, o preparaciones lipofílicas, incluyen a las WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, W096/15132, EP 0350 287, EP 93917054.4, y WO 91/19721. Los ejemplos no limitantes de profármacos nucleotídicos se describen en las siguientes referencias: Ho, D.H.W. (1973) "Distribución de la Cinasa y desaminasa de lß-D-arabinouranosilo en tejidos de humano y ratón" Cáncer Res . 33, 2816-2820; Holy, A. (1993) . "Análogos nucleotídicos modificados con fósforo, isopolares," En: De Clercq (Ed.), Advances in Aritiviral Drug Design, Vol. 1, JAI Press, PP 179-231; Hong, C.l./ Nechaev, A., y West, C.R. (1979a) "Síntesis y actividad antitumoral de conjugados de 1-ß-D-arabino-furanosilcitocina de cortisol y cortisona" Biochem. Biophys . Rs . Commun . 88, 1223-1229; Hong, C.I., Nechaev, A., Kirisits, A.J. 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Agentes de Combinación o Alternación de VIH y/o VHB Se ha reconocido que variantes resistentes a fármacos de virus, tales como VIH, VHB y VHC, pueden emerger después del tratamiento prolongado con agentes antivirales. La resistencia a los fármacos más típicamente ocurre por mutación de un gen que codifica para una enzima utilizada en una replicación viral, por ejemplo, en el caso del VIH, la transcriptasa inversa, proteasa, o polimerasa de ADN, y en el caso del VHB, polimerasa de ADN. Se ha demostrado que la eficiencia de un fármaco contra la infección por el VIH o VHB, puede ser prolongada, aumentada, o restablecida mediante la administración del compuesto en combinación o de manera alternada con un segundo, y quizá un tercer, compuesto antiviral que induzca una mutación diferente de la causada por el fármaco principal. De manera alternativa, la farmacinética, biodistribución, u otros parámetros del fármaco pueden ser alterados por tal terapia combinada o alternada. En general, la terapia combinada es típicamente preferida sobre la terapia alternada debido a que induce esfuerzos simultáneos múltiples sobre el virus. El segundo agente antiviral para el tratamiento del VIH, en una modalidad, puede ser un inhibidor de la transcriptasa inversa (un "RTI") el cual puede ser un nucleósido sintético (un "NNRTI") o un compuesto no nucleosídico (un "NRTI") . En una modalidad alternativa, en el caso del VIH, un segundo (o tercer) agente antiviral puede ser un inhibidor de la proteasa. En otras modalidades, el segundo (o tercer) compuesto puede ser un análogo del pirofosfato, o un inhibidor de la unión por fusión. Una lista que recopila datos de resistencia recolectados in vi tro y in vivo para un número de compuestos antivirales se encuentra en Schinazi, et al, Mutaciones en genes retrovirales asociados con resistencia a fármacos, Intenational Antiviral News, 1997. Los compuestos preferidos para la terapia combinada o alternada para el tratamiento del VHB incluyen, inhibidores de polimerasa del ADN. En una modalidad de la invención, el agente anti-VHB adicional se selecciona del grupo que consiste de 3TC, FTC, L-FMAU, interferón, ß-D-dioxolanil-guanina (DXG) , ß-D-dioxolanil-2, 6-diaminopurina (DAPD) , y ß-D-dioxolanil-6-cloropurina (ACP) , famciclovir, penciclovir, BMS-200475, bis pom PMEA (adefovir, dipivoxil) ; lobucavir, ganciclovir, ribavarin y mezclas de los mismos. Los inhibidores de proteasa preferidos incluyen al crixivan (Merck) , nelfinavir (Agouron) , ritonavir (Abbon) , saquinavir (Roche), DMP-266 (Sustiva) y DMP-450 (DuPont Merck) . Ejemplos preferidos de agentes antivirales que pueden ser usados en combinación con los compuestos descritos en este documento para terapia del VIH incluyen, Emtricitabina (FTC) ; Lamivudina (3TC) , Carbovir, Aciclovir, Interferón, Famciclovir, Penciclovir, Zidovudina (AZT) , Didanósido (ddl) , Zalcitabina (ddC) , Stavudina (d4T) , Tenofovir DF (Viread) , Abacavir (ABC), L-(-)-FMAU, profármacos de fosfato L-DDA, y nucleósidos de ß-D-dioxolano tales como ß-D-dioxolanil-guanina (DG) , ß-D-dioxolanil-2, 6-diaminopurina (DAPD), y ß-D-dioxolanil-6-cloropurina (ACP) ; inhibidores RT no nucleósidos tales como Nevirapina (Viramuna) , MKC-442, Efavirenz (Sustiva) , Delavirdina (Rescriptor) ; inhibidores de proteasa tales como Amprenavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Kaletra, Nelfmavir, Ritonavir, Saquinavir, AZT5 DMP-450 y tratamientos de combinación tales como Epzicom (ABC+3TC) , Trizivir (ABC + 3TC + AZT), y Truvada (FTC tViread) . Una lista más completa de compuestos que pueden ser administrados en combinaciones de manera alternada con cualquiera de los nucleósidos descritos incluyen al succinato de (1S, 4R) 4- [2-amino-6-ciclopropil-amino) -9H-purin-9-il] -2-ciclopenten-l-metanol ("1592", un análogo del carbovir; Glaxo Wellcome); 3TC: (-) -ß-L-2' , 3' -didesoxi-3' -tiacitidina (Glaxo Wellcome); a-APA R18893: a-nitro-anilino-fenilacetamida; A-77003; un inhibidor de la proteasa basado en la simetría C2 (Abbott); A-75925: un inhibidor de la proteasa basado en la simetría C2 (Abbott) ; AAP-BHAP: análogo de bisheteroarilpiperacina (Upjohn) ; ABT-538: un inhibidor de la proteasa basado en la simetría C2 (Abbott); AzddU:3'-azido-2' , 3' -didesoxiuridina; 121: 3'-azido-3' -desoxitimidina (Glaxo Wellcome); AZT-p-ddl : ácido 3' -azido-3-desoxitimidilil- (5' , 5' ) -2' , 3' -didesoxiinosínico (Ivax); BHAP: bisheteroarilpiperacina; BILA 1906: N-{1S- [ [ [3- [2S-{ (1, 1-dimetiletil) amino] carbonil }-4R-] 3-piridinilmetil) tio] -1-piperidinil] -2R-hidroxi-lS- (fenilmetil) propil] amino] -carbonil] -2-metilpropil}-2-quinolincarboxamida (Bio Mega/Boehringer-Ingelheim) ; BILA 2185: N- (1, 1-dimetiletil) -1- [2S- [ [2-2, 6-dimetifenoxi) -1- oxoetil] amino] -2R-hidroxi-4-fenilbutil] R-piridiniltio) -2-piperidincarboxamida (BioMega/Boehringer-Ingelhei ) ; BM+51.0836: derivado de tiazoloisoindolinona; BMS 86,318: inhibidor de la proteasa VIH-1 derivado de aminodiol (Bristol-Myers-Squibb) ; d4API: 9- [2, 5-dihidro-5- (fosfonometoxi) -2-furanel] adenina (Gilead) ; d4C: 2', 3'-dideshidro-2' , 3' -didesoxicitidina; d4T: 2' , 3' -didehidro-3' -desoxitimidina (Bristol-Myers-Squibb); ddC; 2', 3'-didesoxicitidina (Roche); ddl: 2' , 3' -dideosxiinosina (Bristol-Myers-Squibb); DMP-266: a 1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona; DMP450: { [4R- (4-a, 5-a, 6-b, 7-b) ] -hexahidro-5, 6-bis (hidroxi) -1, 3-bis (3-amino) fenil]metil) -4, 7-bis (fenilmetil) -2H-1, 3-diacepin-2-ona}-bismesilato (Avid) ; DXG: (-) -ß-D-dioxolanguanosina (Gilead); EBU-dM:5-etil-l-etoximetil-6- (3, 5-dimetilbencil) uracilo; EEBU: 5-etil-l-etoximetil-6-benciluracilo; DS : sulfato de dextrano; E-EPSeU: 1- (etoximetil) - (6-fenil-tio) -5-etiluracilo; E-EPU: 1 - (etoximetil)- (6-fenil-tio) -5-etiluracil; FTC :ß-2',3'-dideoxi-5-fluoro-3'-tiacitidina (Gilead); HBY097:S4-isopropoxicarbonil-6-metoxi-3- (metiltio-metil) -3, 4-dihidroquinoxalin-2 (1H) -H) -tiona; HEPT: l-[(2-hidroxietoxi ) metil] -6- (feniltio) timina; VIH- 1: virus tipo 1 de la inmunodeficiencia humana; JM2763: 1,1' -(1,3-propandiil) -bis-1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetra-decano (Johnson Marthey) ; JM3100: 1, 1' - [1, 4-fenilenbis- (metilen) ] -bis- 14, 8, 11-tetraazaciclotetradecano (Johnson Matthey) ; KNI-272: ácido (2S, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutírico que contiene tripéptido; L-697,5a93; 5-etil-6-metil-3- (2-pfhtalimido-etil)piridin-2 (1H) -ona; L-735,524: inhibidor de la proteasa HIV-1 hidroxi-aminopentan amida (Merck) ; L-697, 661 : 3-{ [ (-4, 7-dicloro-l, 3-benzoxazol-2-il)metil]amino}-5-etil-6-metilpiridin-2 (lH)ona; L-FDDC: (-) -ß-L-5-fluoro-2' , 3' -didesoxicitidina; L-FDDC: (-) -ß-L-5-fluoro-dioxolan citosina; MKC442 : 6-bencil-l-etoximetil-5-isopropiluracilo (I-EBU; Triangle/Mitsubishi) ; Nevirapina: ll-ciclopropil5, 11 dihidro-4-metil-6H-dipiridol [3, 2-b: 2' , 3' -e] diacepin-6-ona (Boehringer-Ingelheim) ; NSC648400: l-benciloximetil-5-etil-6- (alfa-piridiltio) uracilo (E-BPTU) ; P9941: [2-piridilacetil-IlePheAla-i (CHOH) ]2 (Dupont Merck); PFA: fosfonoformiato (foscarnet; Astra); PMEA: 9- (2-fosfonilmetoxietil) adenina (Gilead); PMPA: (R) -9- (2-fosfonilmetoxipropil) adenina (Gilead); Ro 31-8959: inhibidor de la proteasa VIH-1 derivado de hidroxietilamina (Roche); RPI-312: inhibidor de la peptidil proteasa, 1- [ (3s) -3- (n-alfa-benciloxicarbonil) -1-asparaginil) -amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril] -n-ter-butil-1-prolinamida; 2720: 6-cloro-3, 3-dimetil-4- (isopropeniloxicarbonil) -3, 4-dihidro-quinoxalin-2 (1H) tiona; SC-52151: inhibidor de proteasa isóstero de hidroxietilurea (Searle) ; SC-55389A: inhibidor de proteasa isóstero de hidroxietilurea (Searle) ; TIBO R82150: (+) - (5S) 4, 5, 6, 7-tetrahidro-5-metil-6- (3-metil-2-butenil) imidazo [4, 5, 1-jk] [l,4]-benzodiacepin-2 (1H) tiona ( Janssen) ; TIBO 82913: (+) - (5S) ,5, 6, 7, -tetrahidro-9-cloro-5-metil-6- (3-metil-2-butenil) imidazo [4, 5, ljk]- [1, 4] benzo-diacepin-2 (1H) -tiona (Janssen) ; TSAO-m3T: [2' , 5' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -3' -espiro-S' - (4' -amino-1, 2' -oxatiol-2' , 2' -dióxido) ] -b-D-pentofuranosil-N3-metil-timina; U90 152 : 1- [3- [ (1-metiletil) -amino] -2-piridinil] -4- [ [5- [ (metilsulfonil) -amino] -lH-indol-2-il] carbonil) -piperacina; UC: derivados de tiocarboxanilidas (Uniroyal) ; UC-781 = N- [4-cloro-3- (3-metil-2-buteniloxi) fenil] -2-metil-3-furancarbotioamida; UC-82 = N-[4-cloro-3-(3-metil-2-buteniloxi) fenil] -2-metil-3-tiofencarbotioamida; VB 11,328: inhibidor de la proteasa hidroxietil-sulfonamida (Vértex); VX-478: inhibidor de proteasa de hidroxietilsulfonamida (Vértex); XM 323: inhibidor de la proteasa de urea cíclica (Dupont Merck) .

Terapias para el Tratamiento de Infección por Flaviviridae Las variantes resistentes a fármacos de flavivirus, pestivirus o VHC, son conocidas por emerger después del tratamiento prolongado con un agente antiviral. La resistencia al fármaco mayormente ocurre de manera típica por mutación de un gel que codifica para una enzima usada en replicación viral. La eficacia de un fármaco contra la infección viral puede ser prolongada, aumentada, o restaurada por administración del compuesto, en combinación o alternación con un segundo, y quizás, un tercer compuesto antiviral que induce una mutación diferente de aquella causada por el fármaco principal. Alternativamente, la farmacocinética, biodistribución u otros parámetros del fármaco, pueden ser alterados por tal combinación o terapia de alternación. En general, la terapia de combinación es típicamente preferida sobre la terapia de alternación debido a que induce tensión simultánea múltiple en el virus. Cualquiera de los tratamientos virales descritos en el Antecedente de la Invención, pueden ser usados en combinación o alternación con los compuestos descritos en esta especificación. Ejemplos no limitantes incluyen: (1) un interferón y/o ribavirina (véase, por ejemplo, Battaglia, A.M. et al., Ann. Pharmacother . 34:487-494, 2000); Berenguer, M. et al. Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3) .125-136, 1998) ; (2) inhibidores de protease NS3 a base de sustrato (véase, por ejemplo, Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparación y uso de derivados de aminoácido como agents anti-virales, Pub. de Patente Alemana. DE 19914474; Tung et al. Inhibidores de serina protease, particularmente protease NS3 del virus de la hepatitis C, PCT WO 98/17679), que incluye alfacetoamidas e hidrazinoureas, e inhibidores que terminan en un electrófilo tal como un ácido borónico o fosfonato (véase, por ejemplo, Llinas-Brunet et al, análogos peptídicos de inhibidor de la Hepatitis C, PCT WO 99/07734) . (3) Inhibidores a base de un no sustrato, tal como derivados de 2, 4, 6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (véase, por ejemplo, Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), que incluye RD3-4082 and RD3-4078, el precursor sustituido en la amida con una cadena de 14 carbonos y el último que precesa un grupo para-fenoxifenilo; (4) Derivados de tiazolidina, por ejemplo, aquellos que muestran inhibición relevante en un ensayo de CLAR de fase inversa con una proteína de fusión NS3/4 y sustrato NS5A/B (véase, por ejemplo, Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18) , especialmente, el compuesto RD-1-6250, que posee una porción de cinamoilo fusionada sustituida con una cadena alquilo larga, RD4 6205 y RD4 6193; (5) Tiazolidinas y benzanilidas, por ejemplo, como se identifica en Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246; (6) Una fenantrenquinona que posee actividad contra la protease en un ensayo de autoradiografía y SDS-PAGE, por ejemplo, aislada de caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., Sch 68631 (véase, por ejemplo, Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), and Sch 351633, aislada del hongo Penicillium griseofulvum, el cual demuestra actividad en un ensayo de proximidad de escintilación (véase por ejemplo, Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952) ; (7) Inhibidores NS3 selectivos, por ejemplo, basados en la macromolécula elgin c, aislada de sanguijuela (véase, por ejemplo, Qasi M. A. et al., Biochemistry, 1997, 36, 1598-1607); (8) Inhibidores de Helicasa (véase, por ejemplo, Diana G.D. et al., Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de hepatitis C, Patente Estadounidense No. 5,633,358; Diana G.D. et al., derivados de piperidina, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento de hepatitis C, PCT WO 97/36554); (9) Inhibidores de polimerasa tales como i) análogos de nucleótidos, por ejemplo, gliotoxina (véase, por ejemplo, Ferrari R. et al. Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654); ii) la cerulenina de producto natural (véase, por ejemplo, Lohtnann V. et al., Virology, 1998, 249, 108-118); y iii) inhibidores de polimerasa no nucleósidos, que incluyen por ejemplo, el compuesto R803 (véase, por ejemplo, WO 04/018463 A2 y WO 03/040112 Al, ambos por Rigel Pharmaceuticals, Inc.); pirimidinas diamina sustituidas (véase, por ejemplo, WO 03/063794 A2 por Rigel Pharmaceuticals, Inc.); derivados de bencimidazol (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:119-124 y Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:967-971, ambos por Boehringer Ingelheim Corporation); fenilalaninas N,N-disustituidas (véase, por ejemplo, J. Biol. Chem., 2003, 278:9495-98 y J. Med. Chem., 2003, 13:1283-85, ambas por Shire Biochem, Inc.); ácidos tiofen-2-carboxílieos sustituidos (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:793-796 y Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14:797-800, ambas por Shire Biochem, Inc.); a, ?-diketoácidos (véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 2004, 14-17 y WO 00/006529 Al, ambas por Merck & Co., Inc.); y derivados de ácido mecónico (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 3257-3261, WO 02/006246 Al y WO03/062211 Al, todas por IRBM Merck & Co . , Inc.); (10) oligodesoxinucleótidos de fosfotioato antisentido (S-ODN) complementarios, por ejemplo, a secuencias estiradas en la región no codificante al 5' (NCR) del virus (véase por ejemplo, Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717), o a nucleótidos 326-348 que comprenden el extremo 3' de NCR y nucleótidos 371-388 localizados en la región codificante nuclear del ARN del VHC (véase, por ejemplo, Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257) . (11) Inhibidores de traducción dependiente del IRES (véase, por ejemplo, Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Publicación de Patente Japonesa JP-08268890; Kai Y. et al. Prevention and treatment of viral diseases, Publicación de Patente Japonesa. JP-10101591) . (12) ribozimas resistentes a nucleasas (véase, por ejemplo, Maccjak, D. J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995) . (13) Análogos de nucleósidos también han sido desarrollados para el tratamiento de infecciones por Flaviviridae. Ejemplos incluyen lo siguiente. Idenix Pharmaceuticals, Ltd. Describe nucleósidos ramificados, y su uso en el tratamiento de VHC y flavivirus y pestivirus en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2003/0050229 Al y Publicación de Patente Estadounidense No. 2003/0060400 Al, las cuales corresponden a Publicaciones Internacionales Nos. WO 01/90121 y WO 01/92282. Un método para el tratamiento de infección por hepatitis C (y flavivirus y pestivirus) en humanos y otros animales hospederos, se describe en la Idenix publications que incluye, administrar una cantidad efectiva de un ß-D o ß-L nucleósidos 1', 2', 3', ó 4' -ramificados biológicamente activos, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, administrado ya sea solo o en combinación, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable. Véase también Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2004/0006002 y 2004/0006007 así como también, WO 03/026589 y WO 03/026675. Idenix Pharmaceuticals, Ltd., también describe en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2004/0077587, profármacos de nucleósidos ramificados farmacéuticamente aceptables, y su uso en el tratamiento de VHC, flavivirus y pestivirus en profármeos. Véase también Publicaciones de PCT Nos. WO 04/002422, WO 04/002999, y WO 04/003000. Biota Inc., describe varios derivados fosfato de nucleósidos que incluyen, nucleósidos ß-D o ß- 1', 2', 3', ó 4', ramificados, para el tratamiento de la infección por hepatitis C, en la Publicación de Patente Internacional WO 03/072757. La Emory University y la University of Georgia Research Foundation, Inc. (UGARF) , describen en uso de 2'-fluoronucleósidos para el tratamiento de VHC en la Patente No. 6,348,587. Véase también Publicación de Patente Estadounidense No. 2002/0198171 y Publicación de Patente Internacional WO 99/43691. BioChem Pharma Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.) describe el uso de varios nucleósidos de 1, 3-dioxolano para el tratamiento de una infección de Flaviviridae en la Patente Estadounidense No. 6,566,365. Véase también Patentes Estadounidenses Nos. 6,340,690 y 6,605,614; Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2002/0099072 y 2003/0225037, así como también Publicación Internacional No. WO 01/32153 y WO 00/50424. BioChem Pharma Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.) también describe varios otros nucleósidos 2' -halo, 2'-hidroxi y 2' -alcoxi para el tratamiento de infección por Flaviviridae en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2002/0019363 así como también en Publicación Internacional No. WO 01/60315 (PCT/CA01/00197; presentada el 10 de Febrero de 2001) . ICN Pharmaceuticals, Inc. describe varios análogos de nucleósidos que son empleados en la modulación de la respuesta inmune en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,495,677 y 6,573,248. Véase también WO 98/16184, WO 01/68663, y WO 02/03997.

La Patente Estadounidense No. 6,660,721; Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2003/083307 Al, 2003/008841 Al, y 2004/0110718; así como también Publicación de Patente Internacional Nos. WO 02/18404; WO 02/100415, WO 02/094289, y WO 04/043159; presentada por F. Hoffmann-La Roche AG, describe varios análogos de nucleósidos para el tratamiento de replicación de ARN del VHC. Pharmasset Limited describe varios nucleósidos y antimetabolitos para el tratamiento de una variedad de virus que incluyen, Flaviviridae, y en particular VHC, en las Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2003/0087873, 2004/0067877, 2004/0082574, 2004/0067877, 2004/002479, 2003/0225029, y 2002/00555483, así como también en las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 02/32920, WO 01/79246, WO 02/48165, WO 03/068162, WO 03/068164 y WO 2004/013298. Merck & Co., Inc. e Isis Pharmaceuticals describen en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2002/0147160, 2004/0072788, 2004/0067901, y 2004/0110717; así como también en las correspondientes Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 02/057425 (PCT/US02/01531; presentada el 18 de Enero de 2002) y WO 02/057287 (PCT/US02/03O86; presentada el 18 de Enero de 2002) varios nucleósidos, y en particular varios nucleósidos de pirrolopirimidina, para el tratamiento de virus cuya replicación es dependiente de la polimerasa del ARN dependiente del ARN, que incluye, Flaviviridae y en particular VHC. Véase también WO 2004/000858, WO 2004/003138, WO 2004/007512, y WO 2004/009020. La Publicación de Patente Estadounidense No. 2003/028013 Al, así como también las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 03/051899, WO 03/061576, WO 03/062255 WO 03/062256, WO 03/062257, y WO 03/061385, presentadas por Ribapharm, también se dirigen al uso de ciertos análogos de nucleósidos para tratar el virus de la hepatitis C. Genelabs Technologies describe en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2004/0063658 asi como también en las Publicaciones de Patentes Internacionales Nos. WO 03/093290 y WO 04/028481, varios derivados de nucleósidos modificados de base, que incluyen, ß-D o ß-L nucleósidos 1', 2', 3', ó 4' -ramificados, para el tratamiento de la infección de la hepatitis C. (14) Otros compuestos misceláneos que incluyen 1-amino-alquilciclohexanos (por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 6,034,134 por Gold et al.), lipidos alquilo (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,922,757 por Chojkier et al.), vitamina E y otros antioxidantes (por ejemplo, antioxidantes (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,922,757 por Chojkier et al.), escualeno, amantadina, ácido biliares (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,846,964 por Ozeki et al.), ácido N- (fosfonoacetil) -L-aspártico (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,830,905 por Diana et al.), bencenedicarboxamidas (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,633,388 por Diana et al.), derivados de ácido poliadenílico (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,496,546 por Wang et al.), 2 ' , 3'-didesoxiinosme (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,026,687 por Yarchoan et al.), y bencimidazoles (por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,891,874 por Colacino et al. ) . (15) Otros compuestos actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento del virus de la hepatitis c incluyen, por ejemplo; Interleucina-10 por Schering-Plough, IP-501 por Interneuron, Merimebodib VX-497 por Vértex, AMANTADINE (Symmetrel) por Endo Labs Solvay, HEPTAZYME por RPI, IDN-6556 por Idun Pharma., XTL-002 por XTL., HCV/MF59 por Chiron, CIVACIR por NABI, LEVOVIRIN por ICN, VIRAMIDINE por ICN, ZADAXIN (timosina alfa-1) por Sci Clone, CEPLENE (diclorhidrato de histamina) por Maxim, VX 950 / LY 570310 por Vertex/Eli Lilly, ISIS 14803 por Isis Pharmaceutical/Elan, IDN-6556 por Idun Pharmaceuticals, Inc. y JTK 003 por AKROS Pharma.

Terapias para el Tratamiento de Proliferación Celular Anormal Ejemplos de agentes que han sido identificado como activos contra proliferación celular anormal, y de este modo, pueden ser usados en combinación o alternación con uno o más nucleósidos de la fórmula general (I) -(IV) incluyen: Agentes de alquilación. Mostazas de nitrógeno: Mecloretamina (enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin) , ciclofosfamida, ifosfamida (leucemias linfociticas agudas y crónicas, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, tumor de mama, ovario, pulmón, Wilms, cerviz, testículos, sarcomas de tejido blando), melfalano (L-sarcolisina) (mieloma múltiple, mama, ovario) , Clorambucilo (leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia primaria, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin) . Etileniminas y metilmelaminas; hexametilmelamina (ovario), tiotepa (vejiga, mama, ovario). Alquilsulfonatos: Busulfan (leucemia granulocítica crónica) . Nitrosoureas: Carmustina (BCNU) (enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, tumores cerebrales primarios, mieloma múltiple, melanoma maligno) , Lomustina (CCNU) (enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, tumores cerebrales primarios, pulmón de células pequeñas) , Semustina (metil-CCNU) (tumores cerebrales primarios, estómago, colon), Estreptozocina (STR) (insulinoma pancreático maligno, carcinoma maligna) . Triazenos: Dacarbazia (DTIC; dimetiltriacenoimidazol-carboxamida) (melanoma maligno, enfermedad de Hodgkin, sarcomas de tejido blando). Antimetabolitos . Análogos de ácido fólico: metotrexato (ametopterina) (leucemia linfocítica agua, coriocarcinoma, micosis fungoides, mama, cabeza y cuello, pulmón, sarcoma osteogénico) . Análogos de pirimidina: Fluorouracilo (5-fluorouracilo; 5-FU) Floxiuridina (fluorodesoxiuridina; FUdR) (mama, colon, estómago, páncreas, ovario, cabeza y cuello, vejiga urinaria, lesiones de piel premalignas) (tópicas), citarabina (citosina arabinósido) (leucemias granulocítica aguda y linfocítica aguda) . Análogos de purina e inhibidores relacionados: Mercaptopurina (6-mercaptopurina, 6-MP) (leucemia linfocítica agua, granulocítica aguda y granulocítica crónica) , tioguanina (6-tioguanina: TG) (leucemia granulocítica aguda, linfocítica aguda y granulocítica aguda), Pentostatina (2' -desoxicioformicina) (leucemia de células pilosas, micosis fungoide, leucemia linfocítica crónica) . Alcaloides vinca: vinblastina (VLB) (enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, mama, testículos) , Vincristina (leucemia linfocítica aguda, neuroblastoma, tumor de Wilms, rabdomiosarcoma, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, pulmón de células pequeñas) . Epipodofilotoxinas: Etopósido (testículos, pulmón de células pequeñas y otros, pulmón, mama, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia granulocítica aguda, sarcoma Kaposi) , Tenipósido (testículos, pulmón de células pequeñas y otros, pulmón, mama, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemia granulocítica aguda, sarcoma Kaposi) . Productos Naturales. Antibióticos: Dactinomicina (actinomicina D) (coriocarcinoma, rabdomiosarcoma de tumor Wilms, testículos, sarcoma Kaposi) , Daunorubicina (daunomicina, rubidomicina) (leucemias linfocíticas agudas y granulocíticas agudas), Doxorubicina (tejido blando, osteogénico y otros sarcomas; enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemias agudas, mama, tiroides genitourinaria, pulmón, estómago, neuroblastoma) , Bleomicina (testículos, cabeza y cuello, piel y esófago, pulmón y tracto genitourinario, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin) , Plicamicina (mitramicina) (testículos, hipercalcemia maligna) , mitomicina (mitomicina C) (estómago, cerviz, colon, mama, páncreas, vejiga, cabeza y cuello) . Enzimas: L-asparaginasa (leucemia linfocítica aguda) . Modificadores de la Respuesta Biológica: interferón-alfa (leucemia de células pilosas, sarcoma Kaposi, melanoma, carcinoide, células renales, ovario, vejiga, linfomas no Hodgkin, micosis fungoides, mieloma múltiple, leucemia granulocítica crónica) . Agentes Misceláneos Complejos de Coordinación de Platino: Cisplatino (cis-DDP) Carboplatino (testículos, ovario, vejiga, cabeza y cuello, pulmón, tiroides, cerviz, endometrio, neuroblastoma, sarcoma osteogénico) . Antracendiona: Mixtozantrona (leucemia granulocítica aguda, mama) . Urea sustituida: Hidroxiurea (leucemia granulocítica crónica, policitemia vera, trombocitosis esencial, melanoma maligno) . Derivados de metilhidrazina: Procarbazina (N-metilhidrazina, MIH) (Enfermedad de Hodgkin) . Supresores Adrenocorticales: Mitotano (o,p'-DDD) (corteza suprarrenal), aminoglitetimida (mama).

Adrenocorticoesteroides : Prednisona (leucemias linfociticas agudas y crónicas, linfomas no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mama) . Progestinas: Caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol (endometrio, mama) . Agentes antioangiogénesis. Angioestatina, Endostatina. Hormonas y Antagonistas Estrógenos: Dietilestibestrol Etinil estradiol (mama, próstata) . Antiestrógenos: Tamoxifeno (mama). Andrógenos: testosterona propionato de fluxomiesterona (mama) . Antiandrógenos: Flutamida (próstata) . Análogo de la Hormona de Liberación de Gonadotropina: Leuprólido (próstata) .

Composiciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas basadas en un nucleósido de ciclobutilo de la presente invención, o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, pueden ser preparadas en una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar una infección viral por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o proliferación celular anormal, opcionalmente en combinación con un aditivo, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar con la infección o condición a ser tratada, su severidad, el régimen de tratamiento a ser empleado, la farmacocinética del agente usado, así como también el paciente a ser tratado. En un aspecto de conformidad con la presente invención, el compuesto de conformidad con la presente invención, es formulado preferiblemente, en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. En general, es preferible administrar la composición farmacéutica en forma oralmente administrable, pero las formulaciones pueden ser administradas vía ruta parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutánea, supositorio u otra. Las formulaciones intravenosas e intramusculares, son preferiblemente administradas en salina estéril. Uno de habilidad ordinaria en la técnica, puede modificar la formulación dentro de las enseñanzas de la especificación, para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta particular de administración, sin proporcionar las composiciones de la presente invención inestables o comprometiendo su actividad terapéutica. En particular, una modificación de un compuesto deseado para proporcionarlo más estable en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede ser fácilmente realizado por modificación de rutina (formulación de sal, esterificación, etc.). En ciertas formas de dosificación farmacéuticas, se prefiere la forma de profármaco del compuesto, especialmente que incluyen derivados de éter y acilados (acetilados u otros), esteres de fosfato y varias formas de sal de los presentes compuestos. Uno de habilidad ordinaria en la técnica, reconocerá como modificar fácilmente el presente compuesto a una forma de profármaco para facilitar el suministro del compuesto activo a un sitio objetivo dentro del organismo hospedero o paciente. El experto también tomará ventaja de parámetros de farmacocinética favorables de la forma de profármaco, en donde se aplicable, en el suministro del compuesto deseado a un sitio objetivo dentro del organismo hospedero o paciente, para maximizar el efecto propuesto del compuesto en el tratamiento de una infección de Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o condiciones relacionadas con la proliferación celular anormal. La cantidad de compuesto incluido dentro de las formulaciones terapéuticamente activas, de conformidad con la presente invención, es una cantidad efectiva para tratar la infección o condición, en modalidades preferidas, una infección por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o una condición relacionada con la proliferación celular anormal. En general, una cantidad terapéuticamente efectiva del presente compuesto en forma de dosificación farmacéutica, varía usualmente, desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg o más, dependiendo del compuesto usado, la condición o infección tratada y la ruta de administración. Para propósitos de la presente invención, una cantidad profilácticamente o preventivamente efectiva de las composiciones de conformidad con la presente invención, cae dentro del mismo intervalo de concentración como se expone anteriormente para una cantidad terapéuticamente efectiva y es usualmente la misma como una cantidad terapéuticamente efectiva. La administración del compuesto activo puede variar desde administraciones orales continuas (gota intravenosa) a varias por día (por ejemplo, Q.I.D., B.I.D., etc.), y puede incluir administración oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (la cual puede incluir un agente de mejoramiento de penetración) , bucal y supositorios, entre otras rutas de administración. Las tabletas orales revestidas entéricas, también pueden ser usadas para mejorar la biodisponibilidad y estabilidad de los compuestos a partir de una ruta oral de administración. La forma de dosificación más efectiva dependerá de la farmacocinética del agente particular elegido, así como también de la severidad de la enfermedad en el paciente. Las formas de dosificación oral son particularmente preferidas, debido a la facilidad de administración y prospectiva de cumplimiento favorable del paciente. Para preparar las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la presente invención, es típicamente mezclada con un portador farmacéuticamente aceptable de conformidad con las técnicas farmacéuticas convencionales de formación de compuestos para producir una dosis. Un portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral. En la preparación de composiciones farmacéuticas en forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales puede ser usado. De este modo, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados que incluyen, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservativos, agentes colorantes y similares, pueden ser usados. Para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, tabletas, cápsulas y preparaciones sólidas tales como supositorios, los portadores y aditivos adecuados incluyen, almidones, portadores de azúcar tales como dextrosa, manitol, lactosa y portadores relacionados, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, pueden ser usados. Si se desea, las tabletas o cápsulas pueden ser entéricas revestidas para liberación sostenida por técnicas estándares. El uso de estas formas de dosificación puede impactar significantemente, la biodisponibilidad de los compuestos en el paciente. Para formulaciones parenterales, el portador usualmente comprende agua estéril o solución acuosa de cloruro de sodio, aunque otros ingredientes, que incluyen aquellos que ayudan en la dispersión, pueden también ser incluidos. En donde el agua estéril es usada y mantenida como estéril, las composiciones y portadores deben también ser esterilizados. Las suspensiones inyectables pueden también ser preparadas, en tal caso, los portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden ser empleados. Las suspensiones liposomales (que incluyen liposomas dirigidas a antígenos virales) , pueden también ser preparadas por métodos convencionales para producir portadores farmacéuticamente aceptables. Esto puede ser apropiado para el suministro de nucleósidos libres, nucleósidos de acilo, o formas de profármacos de éster de fosfato de los compuestos de nucleósidos de conformidad con la presente invención. Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como el agua para inyección, solución salina, aceites fijados, polietilen glicoles, glicerina, polietilen glicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como el alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como el ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como el ácido etilendiaminotetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad, tales como el cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede ser colocada en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples hechos de vidrio o plástico. En modalidades particularmente preferidas de conformidad con la presente invención, los compuestos y composiciones son usados para tratar, prevenir o retardar el comienzo de infecciones por Retroviridae (que incluye VIH), Hepadnaviridae (que incluye VHB), y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o condiciones relacionadas con la proliferación celular anormal. Preferiblemente, para tratar, prevenir o retardar el comienzo de la infección o condiciones, las composiciones serán administradas en forma de dosificación oral en cantidades que varían desde aproximadamente 250 microgramos hasta aproximadamente 1 gramo por mole al menos, una vez al día, preferiblemente o hasta cuatro veces por día. Los presentes compuestos son preferiblemente administrados oralmente, pero pueden ser administrados parenteralmente, tópicamente o en forma de supositorios . Los compuestos de conformidad con la presente invención, debido a su baja toxicidad a células hospederas en ciertos casos, pueden ser ventajosamente empleados profilácticamente para prevenir las infecciones por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o condiciones relacionadas con la proliferación celular anormal, o prevenir la incidencia de síntomas clínicos asociados con la infección o condición viral. De este modo, la presente invención también abarca métodos para el tratamiento profiláctico de infección viral, y en particular, infecciones por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o de una condición relacionada con la proliferación celular anormal. En este aspecto, de conformidad con la presente invención, las presentes composiciones son usadas para prevenir o retardar el comienzo de una infección por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o una condición relacionada con la proliferación celular anormal. Este método profiláctico comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento, o quien está en riesgo de desarrollar el virus o condición, de una cantidad de un compuesto de conformidad con la presente invención, efectivo para aliviar, prevenir o retardar el comienzo de la infección o condición viral. En el tratamiento profiláctico de conformidad con la presente invención, se prefiere que el compuesto antiviral o antiproliferativo, utilizado, deba ser bajo en toxicidad y preferiblemente, no tóxico al paciente. Es particularmente preferido en este aspecto de la presente invención, que el compuesto que se usa deba ser máximamente efectivo contra el virus o condición y deba exhibir un mínimo de toxicidad al paciente. En el caso de infecciones por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o condiciones relacionadas con proliferación celular anormal, los compuestos de conformidad con la presente invención, los cuales pueden ser usados para tratar estados de enfermedad, pueden ser administrados dentro del mismo intervalo de dosificación para tratamiento terapéutico (es decir, aproximadamente 250 microgramos hasta 1 gramo o más, desde una a cuatro veces por día para una forma de dosificación oral), como un agente profiláctico para prevenir la proliferación de infección por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o condiciones relacionadas con proliferación celular anormal, o alternativamente, para prolongar el comienzo de una infección por Retroviridae (que incluye VIH) , Hepadnaviridae (que incluye VHB) , y/o Flaviviridae (que incluye VBDV y VHC) , o condiciones relacionadas con proliferación celular anormal, la cual se manifiesta en síntomas clínicos. Los compuestos o sus derivados o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, pueden también ser mezclados con otros materiales activos que no deterioran la acción deseada, o con materiales que suplementan la acción deseada, tales como antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios, inhibidores de proteasa u otros nucleósidos o agentes anti-virales no nucleósidos, como se discute en más detalle posteriormente. Además, compuestos de conformidad con la presente invención, pueden ser administrados en combinación o alternación con uno o más agentes anti-virales, anti-VHB, anti-VHC, o anti-herpéticos, o interferón, agentes anti-cancerígenos o antibacterianos, que incluyen otros compuestos de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención, pueden también ser activos para mejorar la actividad biológica de ciertos agentes de conformidad con la presente invención, reduciendo el metabolismo, catabolismo o inactivación de otros compuestos y como tales, son coadministrados para este efecto propuesto.

Formulaciones de Liberación Controlada El campo de polímeros biodegradables se ha desarrollado rápidamente puesto que la síntesis de biodegradabilidad de ácido poliláctico se reportó por Kulkarni et al., en 1966 ("Polylactic acid for surgical implants, " Arch. Surg., 93:839). Ejemplos de otros polímeros los cuales han sido reportados como útiles como un material de matriz para dispositivos de suministro incluyen, polianhídridos, poliésteres, tales como poliglicólidos y poliláctidos-co-glicólidos, poliaminoácidos tales como polilisina, polímeros y copolímeros de óxido de polietielno, óxido de polietileno terminado en acrílico, poliamidas, poliuretanos, poliortoésteres, poliacrilonitrilos y polifosfacenos. Véase por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 4,891,225 y 4,906,474 por Langer (polianhídridos) , 4,767,628 por Hutchinson (poliláctido, ácido polil-actido-co-glicólido) , y 4,530,840 por Tice, et al. (poliláctido, poliglicólido y copolímeros) . Véase también, Patente Estadounidense No. 5,626,863 por Hubbell et al., el cual describe hidrogeles biodegradables fotopolimerizables como materiales que contactan tejidos y portadores de liberación controlada (hidrogeles de macrómeros polimerizados y reticulados que comprenden oligómeros hidrofílicos que tienen extensiones monoméricas u oligoméricas biodegradables, las cuales son monómeros de extremo tapado u oligómeros capaces de polimerización y reticulación) ; y PCT WO 97/05185 presentadas por Focal, Inc., dirigida a hidrogeles biodegradables de bloques múltiples para uso como agentes de liberación controlada para suministro de fármaco y agentes de tratamiento de tejidos. Los materiales degradables de origen biológico son bien conocidos, por ejemplo, gelatina reticulada. El ácido hialurónico ha sido reticulado y usado como un polímero expandible degradable para aplicaciones biomédicas (Patente Estadounidense No. 4,957,744 por Delia Valle et al.; (1991) "Surface modification of polymeric biomaterials for reduced thrombogenicity, " Polym. Mater. Sci. Eng., 62:731-735]).

Muchos sistemas de dispersión están actualmente en uso como, o son explorados para uso como, portadores de sustancias, particularmente compuestos biológicamente activos. Los sistemas de dispersión usados para formulaciones cosméticas y farmacéuticas pueden ser categorizados como ya sea suspensiones o emulsiones. Las suspensiones son definidas como partículas sólidas que varían en tamaño desde algunos manómetros hasta cientos de micrones, dispersados en un medio líquido usando agentes de suspensión. Las partículas sólidas incluyen microesferas, microcápsulas y nanoesferas. Las emulsiones son definidas como dispersiones de un líquido en otro, estabilizadas por una película interfacial de emulsificadores tales como tensoactivos y lípidos. Las formulaciones de emulsión incluyen, agua en aceite y aceite en emulsiones acuosas, emulsiones múltiples, microemulsiones, microgotas y liposomas. Las microgotas son vesículas fosfolípidas unilaminares que consisten de una capa lípida esférica con una fase aceitosa dentro, como se define en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,622,219 y 4,725,442, publicadas por Haynes. Los liposomas son vesículas fosfolípidas preparadas mezclando lípidos polares insolubles en agua con una solución acuosa. La entropía desfavorable causada mezclando el lípido insoluble en el agua, produce un montaje altamente ordenado de membranas cerradas concéntricas de fosfolípidos con solución acuosa atrapada. La Patente Estadounidense No. 4,938,763 por Dunn, et al., describe un método para formar un implante in situ disolviendo un polímero termoplástico insoluble en agua, no reactivo, en un solvente soluble en agua biocompatible, para formar un líquido, colocando el líquido dentro del cuerpo, y permitiendo que el solvente se disipe para producir un implante sólido. La solución polimérica puede ser colocada en el cuerpo vía jeringa. El implante puede asumir la forma de su cavidad circundante. En una modalidad alternativa, el implante es formado de polímeros oligoméricos líquidos, reactivos, los cuales no contienen solvente y los cuales curan en lugar de formar sólidos, usualmente con la adición de un catalizador de curación. Un número de patentes describen sistemas de suministro de fármacos que pueden ser usados para administrar el nucleósido de ciclobutilo o nucleótido de la presente invención, u otro profármaco definido en este. La Patente Estadounidense No. 5,749,847, describe un método para el suministro de nucleótidos en organismos por electroforación. La Patente Estadounidense No. 5,718,921, describe microesferas que comprenden polímero y fármaco dispersado en este. La Patente Estadounidense No. 5,629,009, describe un sistema de suministro para la liberación controlada de factores bioactivos. La Patentes Estadounidense No. 5,578,325, describe nanopartículas y micropartículas de copolímeros de bloques múltiples hidrofóbicos, hidrofílicos. La Patente Estadounidense No. 5,545,409, describe un sistema de suministro para la liberación controlada de factores bioactivos. La Patente Estadounidense No. 5,494,682, describe microcápsulas iónicamente reticuladas. La Patente Estadounidense No. 5,728,402 por Andrx Pharmaceuticals, Inc., describe una formulación de liberación controlada que incluye, una fase interna la cual comprende el fármaco activo, su sal o profármaco, en mezcla con un agente que forma hidrogel y una fase externa, la cual comprende un revestimiento el cual es resistente a disolución en el estómago. Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,736,159 y 5,558,879 por Andrx Pharmaceuticals, Inc., describen una formulación de liberación controlada para fármacos con escasa solubilidad en agua en los cuales, se forma un paso in situ. La Patente Estadounidense No. 5,567,441 por Andrx Pharmaceuticals, Inc., describe una formulación de liberación controlada una vez al día. La Patente Estadounidense No. 5,508,040 describe un sistema de suministro de fármaco pulsátil microparticulado. La Patente Estadounidense No. 5,472,708 describe un sistema de suministro de fármaco a base de partícula pulsátil. La Patente Estadounidense No. 5,458,888, describe una formulación de tableta de liberación controlada la cual puede ser elaborada usando una mezcla que tiene una fase que contiene fármaco interno y una fase externa la cual comprende un polímero de polietilenglicol el cual tiene un peso molecular promedio en peso desde 3,000 hasta 10,000. La Patente Estadounidense No. 5,419,917, describe métodos para la modificación de la velocidad de liberación de un fármaco de un hidrogel, el cual se basa en el uso de una cantidad efectiva de un compuesto ionizable farmacéuticamente aceptable que es capaz de proporcionar una velocidad de liberación de orden sustancialmente cero del fármaco a partir del hidrogel. La Patente Estadounidense No. 5,458,888, describe una formulación de tableta de liberación controlada. La Patente Estadounidense No. 5,641,745 por Elan Corporation, pie, describe una formulación farmacéutica de liberación controlada la cual comprende el fármaco activo en un polímero biodegradable para formar microesferas o nanoesferas. El polímero biodegradable es adecuadamente poli-D, L-láctido o una mezcla de poli-D, L-láctido y poli-D, L-láctido-co-glicólido. La Patente Estadounidense No. 5,616,345, por Elan Corporation pie, describe una formulación de absorción controlada para una vez una administración diaria que incluye el compuesto activo en asociación con un ácido orgánico, y una membrana de capas múltiples que circundan el núcleo y que contienen una proporción principal de un polímero sintético insoluble en agua, que forma película, farmacéuticamente aceptable, y una proporción menor de un polímero sintético soluble en agua que forma película farmacéuticamente aceptable. La Patente Estadounidense No. 5,641,515, describe una formulación de liberación controlada basada en nanoparticulas biodegradables. La Patente Estadounidense No. 5,637,320, describe una formulación de absorción controlada para una vez una administración diaria. Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,580,580 y 5,540,938, se dirigen a formulaciones y sus usos en el tratamiento de enfermedades neurológicas. La Patente Estadounidense No. 5,533,995, se dirige a un dispositivo transdérmico pasivo con suministro de fármaco controlado. La Patente Estadounidense No. 5,505,962, describe una formulación farmacéutica de liberación controlada.

Protocolos Sintéticos Los compuestos de la presente invención, pueden ser sintetizados por cualquier medio conocido en la técnica que incluye, una variedad de procedimientos de [2+2] y [3+1], para obtener derivados de ciclobutilo de la presente invención. La invención será entendida en detalle adicional en vista de los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo Métodos Generales Se corrieron los espectros 1H RMN o 13C RMN a temperatura ambiente y se registraron ya sea en un Espectrómetro QE-300 de General Electric de 300 MHz ó 75 MHz o en un Espectrómetro INOVA de 400 MHz o 100 MHz ó Espectrómetro INOVA de 600 MHz ó 150 MHZ. El espectro 31P RMN se registró en un Espectrómetro INOVA de 162 MHz. Los espectros obtenidos fueron referenciados al pico de solvente residual. Fueron registrados en cloroformo deuterado, óxido de deuterio de alcohol metílico o sulfóxido de metilo. Los cambios químicos se dan en campos bajos de ppm de tetrametilsilano interno como referencia. El intercambio de deuterio, experimentos de desacoplamiento o 2D-COSY, se realizaron para conformar las valoraciones de protón. Las multiplicidades de señal están representadas por s (singlete), d (doblete), dd (doblete de dobletes), t (triplete) , q (cuadruplete) , br (amplio) , m (multiplete) . Todos los valores están en Hz. El espectro de masa FAB se registró en el modo de ion positivo (FAB>0) o negativo (FAB<0) en un espectrómetro de masas JEOL DX 300. La matriz fue alcohol 3-nitrobencílico (NBA) o una mezcla (50:50, v/v) de glicerol o tioglicerol (GT) . Las rotaciones específicas se midieron en un espectropolarímetro Perkin-Elmer 241 (trayectoria de longitud 1 cm) , y se dan en unidades de 10_1 deg cm2 g_1. Los análisis elementales se realizaron por Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) . Los análisis indicados por los símbolos de los elementos o funciones están dentro de + 0.4% de los valores teóricos. La cromatografía de capa delgada se realizó en placas de gel de sílice PK5F Whatman, la visualización de productos es realizada por absorbencia UV, opcionalmente seguida carbonizando con 10% de ácido sulfúrico etanólico y calentamiento. La cromatografia en columna se llevó a cabo en Gel de Sílice (Fisher, S733-1) a presión atmosférica. Los puntos de fusión de determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato de punto de fusión digital Electrotérmico y fueron incorrectos. El espectro de absorción UV se registró en un espectrofotómetro Uvikon 931 (KONTRON) en etanol.

Ejemplo 1 - Trans-3- (benciloximetil) siclobutanol Se preparó trans-3- (benciloximetil) ciclobutanol de conformidad con el procedimiento publicado de Reese, CB. etc. al. J. Chem. Soc, PT1 1998, 2827. Una solución de DIAD (2.15 g, 10.6 mmol) en THF anhidro (10 ml) , se agregó por goteo a una mezcla de trans-3- (benciloximetil) ciclobutanol (0.85 g, 4.4 mmol), 3-benzoil-5-fluorouracilo (1.55 g, 6.6 mmol) y trifenilfosfina (2.9 g, 11.07 mmol) en THF (35 ml) a 0°C. La mezcla se envejeció a 72 horas a temperatura ambiente y después se concentró por evaporador rotatorio. La goma resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de 10% a 25% de EtOAc en hexanos. Las fracciones con producto todavía contiene DIAD y PPh3 como impurezas. El 3-benzoil-5-fluoro-1- [cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] racilo aislado (1.5 g) como mezcla impura y usada en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se trató una solución de 3-benzoil-5-fluoro-l- [cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] uracilo (1.5 g) en etanol (100 ml) , con 2 M de metilamina en etanol (5 ml) y se envejeció por 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de 50% hasta 60% de acetato de etilo en hexanos para dar 5-fluoro-1- [cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] uracilo (250 mg, 25% por dos etapas), como un sólido blanco. XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 2.19 (m, 2H) , 2.36 (s, 1H) , 2.50 (m, 2H) , 3.47 (d, J= 3.84 Hz, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 4.94 (m, 1H) , 7.33 (m, 5H) , 7.64 (d, J= 6.2 Hz, 1H) , 9.57 (amplio s, 1H) ; 13C RMN (CDC13, 125 MHz)): d 27.91, 31.17, 46.53, 71.88, 73.60, 125.45, 125.88, 127.92, 128.12, 128.788, 138.26, 139.16, 142.32, 149.68, 157.26. Una solución de 5-fluoro-1- [cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] uracilo (250 mg, 0.79 mmol), paladio en carbono activado al 10% (50 mg) y ácido fórmico (2 ml) , en etanol (20 ml), se colocó bajo 45 PSI de hidrógeno en un Aparato Parr por 2 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó el carbón mineral con etanol (3 x 20 ml) . Los filtrados combinados se concentraron bajo vacío y se purificaron por columna corta de gel de sílice con MeOH al 4% en CH2C12 para dar 5-fluoro-l- [cis-3- (hidroximetil) ciclobutil]uracilo (150 mg, 94%) como un sólido blanco. Una solución de 5-fluoro-l- [cis-3- (hidroximetil) ciclobutil] uracilo (139 mg, 0.65 mmol) y metil pirrolidina (530 mg, 6.2 mmol) en CH3CN anhidro, se trató por goteo con clorotrimetilsilano (211 mg, 1.9 mmol) . La mezcla se envejeció por 1 hora a temperatura ambiental, se enfrió a 0°C y se trató por goteo durante 5 minutos con anhídrido trifluoroacético (680 mg, 3.2 mmol) . Después de 40 minutos a 0°C, se agregó 4-nitrofenol a la mezcla y la mezcla se envejeció por unas 2 horas adicionales a 0°C. La mezcla se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con CH2C12 (3 x 40 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron. El residuo se disolvió en dioxano (10 ml) y NH4OH acuoso al 30% (2.5 ml ) , y se calentó a 50°C por 40 horas en un recipiente sellado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografia en gel de sílice con CH3OH al 10% en CH2C12 con NH4OH al 1% (v/v) para dar 5-fluoro-1- [cis-3- (hidroximetil) ciclobutil] citosina (53 mg, 38%) como un sólido blanco y material de partida recuperado (50 g) . XH RMN (DMSO-de, 400 MHz): d 1.89 (m, 2H) , 2.09 (m, 1H), 2.24 (m, 2H) , 3.39 (d, J= 5.1 Hz, 2H) , 4.56 (amplio s, 1H, OH), 4.64 (m, 1H) , 7.36 (amplio s, 1H, NH2), 7.58 (amplio s, 1H, NH2) , 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H) ; EM ( FAB) : esperado para C9H?2FN302 (M+Li ) + 220 . 2 .

Encontrado 220.19.

Ejemplo 2 - Trifosfato de trans-3-(benciloximetil) ciclobutanol Una solución de 5-fluoro-1- [cis-3- (hidroximetil) ciclobutil] citosina (23 mg, 0.11 mmol) en trietilfosfato, se enfrió a 0°C y se trató por goteo con oxicloruro de fósforo. La mezcla se envejeció por 20 horas a 0° y después se trató con agua (0.1 ml) . La mezcla se envejeció por 6 horas y después se concentró bajo alto vacío. La goma cruda se purificó por cromatografía en resina SP207 con un gradiente de 0-20% de etanol en agua. Las fracciones fueron analizadas por CLAR (fase inversa) y las fracciones apropiadas fueron liofilizadas para dar mono-fosfato de 5-fluoro-1- [cis-3- (hidroximetil) ciclobutil] citosina (30 mg) como una goma y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una suspensión de monofosfato de 5-fluoro-l- [cis-3- (hidroximetil) ciclobutil] citosina (30 mg) , en tercbutanol (1 ml) y agua (1 ml) y se calentó bajo un reflujo suave mientas una solución de DCC (91 mg, 0.44 mmol) en terc-butanol se agregó por goteo durante un periodo de 1 hora. Después de 8 horas bajo reflujo, la mezcla se enfrió a ta y lo precipitado resultante se filtró y lavó con agua (3 x 20 ml) . Lo filtrado se extrajo con éter (3 x 40 ml) y después se congeló y liofilizó para dar el intermediario de fosfomorfolidato (65 mg) como un sólido amarillo pálido. Una solución del intermediario de fosformodilato (65 mg) , pirofosfato de tributilamonio anhidro (176 mg, 0.386 mmol) en DMSO seco (2 ml), se envejeció por 4 días a temperatura ambiente. La mezcla amarilla se aplicó directamente en una columna de DEAE Sephadex (11 mm x 220 mm) y eluyó con agua (50 ml) y después un gradiente de 0.35M a 0.45 M de bicarbonato de trietilamonio. Las fracciones se analizaron por CLAR (fase inversa) y las fracciones apropiadas se combinaron y liofilizaron. La goma resultante se co-evaporó con etanol (3 x 20 ml) bajo alto vacío para dar la sal de trietilamonio-tributilamonio de trifosfato de 5-fluoro-1- [cis-3-(hidroximetil) -ciclobutil] -citosina (50 mg) como un sólido blanco pegajoso. ?E RMN (D20, 400 MHz): d 1.22 (t, 20H, Et3N) , 2.14 (m, 2H) , 2.49 (m, 3H) , 3.08 (d, 2H) , 3.19 (q, 12H, Et3N) , 4.64 (m, 1H) , ) , 8.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H) . 31PRMN (D205 referenciado a H3P04) d -22.9 (IP), -10.5 (2P) .

Ejemplo 3 - 3- (benciloximetil) -2 ,2-diclorosiclobutanona Se agregó cloruro de tricloroacetilo (108 ml, 0.96 mol) lentamente a una suspensión agitada de acoplamiento de cobre-zinc activado recientemente (56 g) , éter de alilbencilo (50 ml, 0.32 mol), 1, 2-dimetoxietano seco (95 ml) y éter dietílico seco (550 ml) en un matraz de tres cuellos de 21 bajo argón. Los reactivos se calentaron bajo reflujo suave por 3 d. Los productos fueron entonces filtrados y el residuo se lavó con éter. Lo filtrado combinado y los lavados, se concentraron bajo presión reducida. El éter de petróleo ligero se agregó y la mezcla se agitó vigorosamente. El sobrenadante se decantó y se agregó más éter de petróleo ligero. Después de la agitación vigorosa, el sobrenadante fue nuevamente decantado y mezclado con el sobrenadante original. La solución resultante se lavó con NaHC03 saturado dos veces y salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgSOí y el solvente se evaporó para dar un aceite amarillo ligero el cual se usó directamente en la siguiente etapa. XH RMN (CDC13 300MHz): d 3.10-3.25 (m, 2H) , 3.36-3.57 (m, 1H) , 3.65-3.75 (m, 1H) , 3.83-3.88 (m, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 7.27-7.40 ( , 5H) .

Ejemplo 4 - 3- (benciloximetil) ciclobutanona Se agregó polvo de zinc (93.5 g, 1.44 mol) a una solución de 3- (benciloximetil) -2, 2-diclorociclobutanona (124 g, 0.48 mol) en ácido glacial acético (800 ml) a temperatura ambiente. Los reactivos se calentaron a 60°C por 1 hr, después de tal tiempo, se agregó éter dietílico seco a los productos enfriados, los cuales son entonces filtrados. El residuo se lavó con éter dietílico y lo filtrado combinado y lavados, se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, el cual se lavó con NaHC03 saturado, dos veces y agua una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó para dar un producto aceitosos, el cual se purificó por cromatografía en columna (Hexano: EtOAc = 6:1). XH RMN (CDC13, 400MHz): d 2.70 (m, IH) , 2.84-2.92 (m, 2H) , 3.08-3.18 (m, 2H) , 3.59 (d, J= 6.4, 2H) , 4.56 (S, 2H) , 7.28-7.38 (m, 5H) . 13C RMN (CDC13, 100MHz) : d 23.88, 50.26, 73.11, 73.42, 127.88, 127.99, 128.68, 138.26, 207.22.

Ejemplo 5 (3- (benciloximetil) ciclobutil-1-eniloxi) -trimetil-silano En un matraz de 1 1 cargado con argón, se agregó 300 ml de THF seco. Este se enfrió a -5°C, después se agregó n-BuLi (83 ml, 1.6 M en hexano, 0.132 mol). Después de 5 minutos de mezclado, se agregó gota por gota diisopropilamina (18 ml, 0.132 mol). Después de agitar por 10 minuto, esta solución se enfrió a -78°C. Después, se agregó una solución de THF de 3- (benciloximetil) -ciclobutanona (20 g, 0.11 mol) gota por gota a -78°C. Después de la adición, se reemplazó el baño de acetona-hielo seco con un baño maría-hielo. Después de la agitación a 0°C por 30 minutos, se agregó por goteo TMSC1 (16 ml, 0.132 mol), esta se agitó a 0°C por lhr y a temperatura ambiente por 10 minutos. Después, los solventes se removieron y el residuo se lavó con pentano seco y se filtró. Lo filtrado se concentró para dar el producto crudo sin purificación adicional. XH RMN (CDC13, 600MHz): d 0.23 (s, 9H) , 2.20 (dd, J= 12.6, 1.2, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 2.74 (dd, J= 13.2, 4.2, 1H), 3.41 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.67 (s, 1H) , 7.26-7.35 (m, 5H) . 13C RMN (CDC13, 150MHz) : d 0.09, 32.70, 38.18, 73.26, 75.41, 93.69, 104.27, 127.70, 127.86, 128.55, 138.20.

Ejemplo 62-fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutanona En un matraz de 500 ml con (3- (benciloximetil) ciclobut-1-eniloxi) -trimetil-silano crudo (14 g, 0.05 mmol) dentro, se agregó 250 ml de CH3CN seco bajo argón. Después de 10 minutos, se agregó por porciones SELECFLUOR™ (22 g, 0.06 mmol). Este se dejó agitar por 12 horas, después de tal tiempo, la reacción se apagó agregando NH4C1 saturado. El producto se extrajo con CH2C12 tres veces. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO^ y los solventes se evaporaron para dar un producto aceitoso, el cual incluye dos diastereómeros en una relación 3 a 1. La 2-fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutanona cruda : H RMN (CDCI3, 400MHz): d 2.60-2.94, 3.05-3.20, 3.59-3.60, 3.70-3.73, 3.80-3.83, 4.50-4.60, 5.39 (d, J= 7.2), 5.52 (d, J= 6.4), 5.42-5.44 (td, J= 8.8, 2.8), 5.55-5.57 (td, J= 9.2, 2.4), 7.20-7.40. ß-Fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutanona: XH RMN (CDCI3, 600MHz) : d 2.74 (m, 1H), 2.89 (m, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 5.45 (td, J= 6.0, 1.6, 0.5H), 5.54 (td, J= 6.0, 2.0, 0.5H), 7.28-7.36 ( , 5H) . 13C RMN (CDCla, 150MHz): d 31.45 (d, J= 18.6), 42.03 (d, J= 12.3), 67.38, 73.72, 94.42 (d, J= 241.4), 127.84, 127.99, 128.66, 137.97, 200.80.

Ejemplo 7 2-Fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutanol En un matraz con 2-fluoro-3-(benciloximetil) ciclobutanona cruda (7.96 g, 38 mmol) dentro, se agregó 100 ml de THF seco bajo argón. Después de enfriar esta solución a -78°C, se agregó L-selectrido (46 ml, 1.0 M en THF, 46 mmol) gota a gota y esta se dejó calentar a temperatura ambiente, después de lo cual, la reacción se apagó con NaHC03 saturado. Después de enfriar la mezcla a 0°C, se agregó H202 gota a gota, seguida por la adición de H20 y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con H20 dos veces y una vez con salmuera, se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente dio el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía en columna (Hexano: EtOAc = 3:1) para dar dos ciclobutanoles diastereoméricos en casi una relación 3 a 1. Isómero a-fluoro: XH RMN (CDC13, 400MHz): d 1.87 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 2.22 (amplio s, 1H) , 2.95 (m, 1H) , 3.48 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H), 4.40 (m, 1H) , 4.53 (m, 2H) , 4.77-4.90 (td, J= 54, 4.8), 7.28-7.38 (m, 5H) . 13C RMN (CDCI3, 100MHz) : d 27.20 (d, J= 10.6), 40.82 (d, J= 20.5), 67.67 (d, J= 18.9), 69.74 (d, J= 2.2), 73.29, 89.04 (d, J= 216.2), 127.77, 127.87, 128.62, 138.41. EM (FAB): esperado para d2H15F02 (M+Li) + 217.2. Encontrado 217.2. Isómero ß-fluoro: XH RMN (CDC13, 400MHz): d 1.86 (m, 1H) , 2.36- 2.54 (m, 2H) , 3.00 (d, J= 10, 1H) , 3.55-3.59 (m, 1H) , 3.64-3.68 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 5.07-5.21 (m, J= 56, 1H) , 7.27-7.38 (m, 5H) .

Ejemplo 8 - a-fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutil-mesilato En un matraz con a-fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutanol (1.9382 g, 0.2 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco para dar una solución transparente bajo argón. Después, se agregó Et3N (6.4 ml, 46 mmol) a la solución anterior. Después de 10 minutos, esta se enfrió a 0°C, se agregó MsCl (0.86 ml, 11 mmol) gota por gota y esta se dejó agitando con la temperatura en curso hasta TA gradualmente. Después de 3 horas, la reacción se apagó agregando H20 a esta. Después, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera una vez y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente dio el producto crudo el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 600MHz): d 2.15 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 3.07 (s, 3H) , 3.44-3.47 (m, 1H) , 3.58-3.60 (m, 1H) , 4.53 (m, 2H) , 4.93-5.02 (td, J= 54, 4.8, 1H) , 5.16 (m, 1H) , 7.27-7.40 (m, 5H) .

Ejemplo 9 - N3-FMB-5-fluoro-l- [a-fluoro-3-(benciloximetil) ciclobutil]uracilo En un matraz de 100 ml de tres cuellos con 5-fluoro-Uracilo protegido con N3-PMB (2.3476 g, 9.4 mmol), se agregó K2C03 seco (1.2959 g, 9.4 mmol), 18-corona-6 (2.479 g, 9.4 mmol) y -fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutil-mesilato (2.2537 g, 7.8 mmo) dentro, se agregó DMF seco 40 ml bajo argón. Después de la adición, la mezcla se calentó a 120°C, después de tal tiempo, se removió la mayoría del DMF y el residuo se disolvió en EtOAc, el cual se lavó con H20 dos veces y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS0 y la evaporación del solvente dio el producto crudo, el cual incluye dos regioisómeros en una relación 1 a 4. El producto se purificó por cromatografia en columna (Hexano: EtOAc = 3:1) . XH RMN (CDC13, 600MHz): d 1.74 (m, 1H) , 2.37 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 4.56 (m, 2H) , 4.85 (m, 1H) , 4.97 (t, J= 6.6, 0.5H), 5.06 (m, 2.5H), 6.83 (d, J= 8.4, 2H) , 7.25-7.38 (m, 5H) , 7.47 (d, J= 8.4, 2H) . 13C RMN (CDC13, 150MHz) : d 20.19 (d, J= 20.7), 36.89 (d, J= 20.7), 44.794, 55.20 (d, J= 22.6), 55.47, 68.01, 73.61, 89.36 (d, J= 227), 113.97, 123.3 (d, J= 33), 127.86, 128.19, 128.47, 128.81, 131.33, 137.96, 140.59 (d, J= 235.2), 149.86, 157, 159.54.

Derivado acoplado por oxigeno: N3-PMB-5-fluoro-2-[trans- -fluoro-cis-3- (benciloxi-metil) ciclobutil] uracilo. XE RMN (CDC13, 400MHz): dl.48 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 2.4 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 4.58 (m, 2H) , 4.85-4.99 (td, J= 54.8, 6.4, 1H) , 5.12 (m, 2H), 5.18 (m, 1H) , 6.78 (m, 4H) , 7.29-7.40 (m, 5H) , 7.55 (d, J= 1.6, 1H) .

Ejemplo 10 5-fluoro-l- [trans-a-fluoro-cis-3-(hidroximetil) ciclobutil]uracilo En un matraz de 10 ml con A1C3 (5.61 g, 0.042 mol) dentro, se agregó 20 ml de anisol seco bajo argón para dar una solución amarilla ligera. En otro matraz con N3-PMB-5-fluoro-1- [a-fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutil] uracilo (1.865 g, 4.2 mmol) dentro, se agregó 10 ml de anisol seco, después de tal tiempo, se agregó solución de AICI3 lentamente a temperatura ambiente por bomba de jeringa. Después del acabado de adición, la mezcla se enfrió a 0°C, se agregó MeOH seco lentamente, para dar una solución incolora al final. Después, los solventes se removieron el producto se purificó por cromatografia en columna (CH2C12: MeOH=20:l). XH RMN (CD3OD, 400MHz): d 1.69 (m, 1H) , 2.34 (m, 2H), 3.70 (m, 2H) , 4.75 (m, 1H) , 4.96-5.10 (td, J= 55.2, 6. 4 , 1H) , 7 . 88 (d, 1H) . EM (ESI ) : esperado para C9H10F2N2O3 [M-H]" 231.18. Encontrado 231.2 Ejemplo 11 - 5-Fluoro-l- [trans-a-fluoro-cis-3-(hidroximetil) ciclobutil] citosina En un matraz con 5-fluoro-1- [a-fluoro-3- (hidroximetil) ciclobutil] uracilo (0.2649 g, 1.14 mmol) dentro, se agregó 10 ml de CH3CN seco bajo argón, seguido por la adición de 1-metilpirrolidina (1.14 ml, 10.9 mmol) y clorotrimetilsilano (0.43 ml, 3.4 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, los reactivos se enfriaron a 0°C y se agregó anhídrido trifluoroacético (0.78 ml, 5.7 mmol) por goteo durante 5 minutos. Después de 30 minutos a 0°C, se agregó una solución CH3CN de nitrofenol (0.4765 g, 3.4 mmol) gota a gota a 0°C. Esto se dejó agitar por 3 horas más, después de este tiempo, la mezcla se vertió en NaHC?3 saturado y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 10 ml de dioxano y se agregó 2.5 ml de hidróxido de amoníaco concentrado (28-30%) . La mezcla se calentó en un matraz sellado a 50-60°C por 24 horas. La solución resultante se concentró y el residuo se co-evaporó con etanol absoluto. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2:MeOH = 10:1). XH RMN (CD30D, 600MHz) : d 1.65 (m, 1H) , 2.35 (m, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 4.78 ( , 1H) , 4.98-5.07 (td, J = 54.6, 7.2, 1H) , 7.85 (d, J = 6.0, 1H) . 13C RMN (CD3OD, 150MHz): d 21.13 (d, J = 22.8), 40.05 (d, J = 18.6), 57.64 (d, 1 = 22.8), 62.42, 91.09 (d, J = 222.75), 128.46 (d, J = 30.9), 137.83, 157.34, 165.90. EM (ESI+) : esperado para C9HnF2N302 [M+H]+ 232.20. Encontrado 232.0. Derivado acoplado a oxígeno: 5-Fluoro-2- [trans-a-fluoro-cis-3- (benciloximetil) -ciclobutil] citosina *H RMN (CDCI3, 600MHz): d 1.48 (m, 1H) , 1.65 (amplio s, 1H) , 2.31 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H), 4.54 (m, 2H) , 4.82-4.91 (td, J = 54.6, 6.6, J = 1H) , 5.12 (m, 2H) , 7.28-7.36 (m, 5H) , 7.90 (d, 3= 3.0, 1H) . EM (FAB) : esperado para Ci6H17F2N302 (M+Li) + 328.32. Encontrado 328.28.

Derivado acoplado a oxígeno: 5-Fluoro-2- [cis-a-fluoro-trans-3- (benciloximetil) -ciclobutil] citosina XH RMN (CDCI3, 600MHz): d 2.04 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 3.04 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 4.99-5.07 (td, J = 51, 4.8, 1H) , 5.26-5.29 (m, 3H) , 7.26-7.37 (m, 5H) , 7.90 (d, J = 3.0, 1H) . 13C RMN (CDCI3, 150MHz): d 24.57 (d, J = 10.4), 41.16 (d, J = 20.6), 69.50, 71.93 (d, J = 18.6), 73.23, 87.73 (d, J = 226), 127.74, 127.85, 128.61, 138.43, 140.77 (d, J = 20.7), 142.81 (d, J = 247), 154.76 (d, J = 12.5), 160.07.

Ejemplo 12 - Trifosfato 5-Fluoro-l- [trans-a-fluoro-cis-3-(hidroximetil) ciclobutil]uracilo En un matraz de 25 ml con 5-f luoro-1- [a-f luoro-3- (hidroximetil ) ciclobutil ] uracilo ( 29 mg, 0. 125 mmol ) dentro, se agregó P0(0Me) 0.6 ml bajo argón para dar una solución incolora. Después enfriado esto a 0°C y se agregó POCI3 (0.024 ml, 0.26 mmol) gota a gota. Esto de dejó agitar a 0°C por 24 horas. En otro matraz de 5 ml con (HNBu3) 2H2P207 (0.237 g, 0.5 mmol) dentro, se agregó 1 ml de DMF bajo argón para dar una solución incolora, después de lo cual se agregó lentamente BuN (0.29 ml, 1.2 mmol). Después se agitó por 10 minutos, esto se agregó muy lentamente al matraz previo. Después de reaccionar por 2 horas, la reacción se apagó agregando 0.1 M de TEAB 5 ml gota a gota, después directamente se aplicó a la columna de intercambio dianiónico DEAE-sephadex (11 mm x 220 mm, gradualmente eluido de 0.1 M de TEAB a 0.7 M de TEAB). Después de analizar las fracciones por CLAR con columna de fase inversa C-18 (250 x 4.6 mm) , se colectaron todos los productos y se liofilizaron para dar la sal de trietilamonio de trifosfato de 5-fluoro-1- [a-fluoro-3- (hidroximetil) ciclobutil]uracilo como un sólido pegajoso amarillo ligero. H RMN (D20, 400MHz) : d 1.27 (t, J= 7.2), 1.78 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 3.05 (m, 36 H) , 3.19 (m, 24H), 3.88-4.17 (m, 2H) , 5.01-5.14 (td, J = 53.6, 1H) , 7.97 (d, J = 6.4, 1H) . 31P RMN (D20, 162MHz) : d -9.17 (?), -11.13 (a), -23.02 (ß) .

Ejemplo 13 - 1- [trans-a-fluoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil] uracilo En un matraz de tres cuellos de 25 ml con sal de uracilo de tetrabutilamonio (0.8825 g, 3 mmol) dentro, se agregó 7 ml de DMF seco para dar una solución amarilla ligera. Después del agitado por 5 minutos, se agregó una solución DMF de a-fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutil-mesilato (0.6 g, 2.5 mmol) con el color cambiando de amarillo ligero a amarillo naranja. Después se inició el calentamiento a 120°C. Después de 24 horas, se detuvo el calentamiento y se dejó agitar durante la noche. Después se agregó AcOH 0.2 ml, después de agitar por 10 minutos, se removió más de DMF y después se agregó EtOAc, el cual se lavó con H20 tres veces y salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente dio el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía en columna (Hexano: EtOAc = 3:1 hasta Hexano:EtOAc = 1:1). XH RMN (CDC13, 400MHz) : d 1.75 (m, 1H) , 2.26-2.49 (m, 2H) , 3.51- 3.54 (m, 1H) , 3.63-3.66 (m, 1H) , 4.54 ( , 2H) , 4.79 (m, 1H) , 5.00-5.13 (td, J = 54.8, 6.4, 1H) , 5.68 (d, J = 8.0, 1H) , 7.22-7.24 (d, J = 8.0, 1H) , 7.25-7.36 (m, 5H) , 10.09 (s, 1H) . 13C RMN (CDC13, 100MHz) : d 20.33 (d, J = 20.7), 36.97 (d, J = 19.7), 54.58 (d, J = 23.4), 68.34, 73.52, 89.48 (d, J = 226.3), 102.96, 127.87, 128.11, 128.72, 138.03, 141.15, 150.90, 163.53. EM (FAB): esperado para CidH17FN203 (M+Li)+ 311.32. Encontrado 311.2 Ejemplo 14 - 1- [trans-a-Fluoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil] citosina En un matraz de 25ml con 1- [a-fluoro-3- (hidroxi etil) ciclobutil] uracilo (0.1775g, 0.58mmol) dentro, se agregó 3ml de CH3CN seco bajo argón, seguido por la adición de 1-metilpirrolidina (0.58ml, 5.6mmol) y clorotrimetilsilano (0.22ml, 1.75mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, los reactivos se enfriaron a 0°C y se agregó anhídrido trifluoroacético (0.41ml, 3mmol) por goteo durante 5 minutos. Después de 30 minutos a 0°C, se agregó una solución CH3CN de 4-nitrofenol (0.24g, 1.75mmol) gota a gota a 0°C. Esto se dejó agitar por 3 horas más, después de este tiempo la mezcla se vertió en NaHC03 saturado y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dioxano 10 ml y se agregó hidróxido de amoníaco concentrado (28-30%) 2.5ml . La mezcla se calentó en un matraz sellado a 50-60°C por 24 horas. La solución resultante se concentró y el residuo se co-evaporó con etanol absoluto. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (CH2C12: MeOH=20:l). 1H RMN (CD30D5 400MHz): d 1.70 (m, 1H) , 2.36 ( , 1H) , 2.47 (m, 1H) , 3.59- 3.68 (m, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 4.77 (m, 1H) , 5.02-5.16 (td, J= 55.2, 6.8, 1H) , 5.86 (d, J= 7.6, 1H) , 7.26-7.36 (m, 5H) , 7.60 (d, J= 7.6, 1H) . EM (FAB): esperado para C?6H?8FN302 (M+Li)+ 310.33. Encontrado 310.2.

Ejemplo 15 - 1- [trans-a-Fluoro-cis-3-(hidroximetil) ciclobutil]citosina Se agregó por goteo BCI3 (0.2 ml, 0.21 mmol) a una solución agitada de 1- [a-fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutil] citosina (20.7 mg, 0.07 mmol) en CH2C12 a -78°C. Después de 6 horas, se agregó amonio en MeOH (7N) gota a gota para apagar la reacción y después los solventes se evaporaron. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (CH2C12: MeOH = 10:1 hasta 5:1). 1H RMN (CD3OD, 400MHz): d 1.69 (m, 1H) , 2.28-2.44 (m, 2H) , 3.62-3.74 (m, 2H) , 4.77 (m, 1H) , 4.99-5.13 (td, J= 54.8, 6.8, 1H) , 5.94 (d, J= 6.8, 1H) , 7.68 (d, J= 7.6, 1H) . 13C RMN (CD3OD, 100MHz): d 21.05 (d, J= 21.3), 40.15 (d, J= 19), 57.66 (d, J= 22.8), 62.33, 90.89 (d, J= 223.8), 96.23, 144.71, 158.0, 166.87. EM (FAB): esperado para C9H?2FN302 (M+Li)+ 220.21. Encontrado 220.1.

Ejemplo 16 - 1- [trans-a-Fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil]adenina En un matraz de tres cuellos de 25 ml con adenina (0.18g, 1.33mmol), K2C03 seco (0.1846g, 1.33mmol), 18-corona-6 (0.1765g, 0.67mmol) y a-fluoro-3-(benciloximetil) -ciclobutil-mesilato (0.1923g, 0.67mmol) dentro, se agregó DMF seco 7ml bajo argón. Después la adición, la mezcla se calentó a 120°C, después de este tiempo se removió más del DMF y el residuo se disolvió en EtOAc, el cual se lavó con H20 dos veces y salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía en columna (CH2C12: MeOH = 10:1). XH RMN (CDC13, 600MHz) : d 2.21 (m, 1H) , 2.50-2.61 (m, 2H) , 3.64-3.67 (m, 1H) , 3.71-3.74 (m, 1H) , 4.59 (m, 1H), 4.85-4.92 (m, 1H) , 5.36-5.45 (td, J= 54.6, 7.2, 1H) , 6.08 (s, 2H) , 7.28-7.36 (m, 5H) , 7.83 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) . 13C RMN (CDCI3, 150MHz): d 21.25 (d, J= 13.8), 37.65 (d, J= 12.3), 53.27 (d, J=15.1), 69.00, 73.43, 90.73 (d, J= 225), 120.09, 127.75, 127.97, 128.57, 128.68, 138.21, 139.09, 150.44, 153.26, 155.86. EM (FAB): esperado para C?7H18FN50 (M+Li)+ 334.36. Encontrado 334.3.

Ejemplo 17 - 1- [trans-a-Fluoro-cis-3- thidroximetil) ciclobutil]adenina En un matraz de 25ml con 1- [a-fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutil] adenina (81.3mg, 0.25mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco. Después esto se enfrió a -78°C, después de la estabilización, se agregó BC13 (0.75ml, l.OM en CH2C12, 0.75mmol) gota a gota. Después de 6 horas, se agregó amonio en MeOH (7N) gota a gota para apagar la reacción y después los solventes se evaporaron. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (CH2C12: MeOH= 10:1 a 5:1). XH RMN (CD3OD, 400MHz) : d 2.10 ( , 1H) , 2.52 (m, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 5.00 (m, 1H) , 5.29-5.42 (td, J= 54.8, 6.4, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) .

Ejemplo 18 - sal de Uracilo de tetrabutilamonio Se agregó a uracilo (0.6 g, 5.4 mmol) en lOml de DMF una solución de 40% (p) NH4OH (3.472g, 5.4 mmol) en H20. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, los solventes se removieron a 50°C. Después se agregó DMF nuevamente y se removió y esto se repitió por 2 veces más. Finalmente da un sólido amarillo ligero, el cual se usó sin purificación adicional. 1H RMN (DMSO-de, 400MHz): d 0.93 (t, J= 7.2, 12H) , 1.30 (m, 8H) , 1.56 ( , 8H), 3.16 (m, 8H) , 4.97 (d, J= 6.4, 1H) , 7.34 (d, J= 6.0, 1H) .

Ejemplo 19 - N3-PMB-5-fluoro-uracilo Se disolvió 5-Fluoro-uracilo (1.3g, lOmmol) en 25ml de DMF bajo argón, seguido por la adición de Et3N (1.4 ml, 10 mmol) . Esto se dejó enfriar a 0°C y se agregó cloroformiato de metilo (0.8 ml, 10 mmol) gota a gota. Después de 3 hr a 0°C, se agregó más Et3N (2 ml, 15 mmol) , seguido por la adición de PMBC1 (2 ml, 15 mmol) a 0°C. Después de 3 hr a 0°C y 3 hr a temperatura ambiente, la reacción se apagó vertiendo la mezcla de reacción a H20 frío. Después el producto se extrajo con EtOAc tres veces y H20 una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el intermediario crudo. Esto se disolvió nuevamente en una mezcla de MeOH 5ml y CH2C12 5ml y se dejó reaccionar con 30% H202 (1.13ml, llmmol) y 6N de NaOH 0.02ml a 0°C por 1 hora. Después la mezcla de reacción se vertió en 2N de HCl enfriado con hielo y el producto se aisló por extracción de CH2C12. La fase orgánica se lavó con H20 y se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía en columna (Hexano: EtOAc =1:1). XH RMN (DMSO-d6, 300MHz): d 3.72 (s, 3H) , 4.88 (s, 2H) , 6.86 (d, J= 8.4, 2H) , 7.24 (d, J= 8.7, 2H) , 7.86 (d, J= 5.4, 1H) , 11.15 (s, 1H) .

Ejemplo 20 - Actividad Anti-VIH Se evaluaron los análogos de nucleósido de ciclobutilo (CBN) para su actividad anti-VIH y citotoxicidad en PBM, CEM y células Vero, de conformidad con procedimientos conocidos.

Los ensayos de toxicidad muestran que todos los CBN no exhiben toxicidad hasta 100 µM. Ninguno de los CBN, son proporcionados para ser inhibidores de VIH-1 en células en base a ensayos.

. Frteden, . Gíraud. C B. Reese and Q. Sopg, J. C ßrn. Soc, Pßrkin Trena., 1998, 2827. V. KtUwar, C. B. Reeße, E. J. Gray and S. Nßidle, J. Chem. Soc., Pßrkl Trans., 1995, 2281.

Sin embargo, varios análogos CBN exhiben inhibición significante de recombinante de tipo nativo, M184V y M184I HIV-RT. Por lo tanto, el derivado de trifosfato del siguiente nucleósido de ciclobutilo: DLS183 se evaluó contra recombinante tipo nativo HIV-RT, así como los mutantes M1841 y M184V, de conformidad al ensayo RT descrito en Eriksson BF, Chu CK, Schinazi RF; Antimicrob.

Agents Chemother. 1989, 33, 1729-1734. Los resultados se tabulan en las Tablas 2-5 y se describen en las Figuras 1-3.

Tabla 2: Inhibición de HIV-RT del lisado viral (WT) Tabla 3 Tabla 4: Inhibición de HIV-RT de lisado viral (M/V) Tabla 5: Comparación de Inhibición de HIV RT en Ensayos Libres de Célula * Todos los HIV-RT usados, excepto el RT recombinante, se obtuvieron de lisados virales de PBMC infectado con VIH respectivo. ** Valores representados son de triplicado de un experimento.

Ejemplo 21 - éster etílico del ácido 4-Benciloxi-but-2-enoico En un matraz de tres cuellos bajo argón, se agregaron 1,2-DME seco 20 ml, seguido por la adición de trietil fosfonoacetato (1.4 mL, 6.99 mmol), por goteo para dar una solución incolora. Se agregó NaH (0.19 g, 7.9 mmol) en porciones. Inmediatamente se produjo gas H2. Después de agitar por 30 minutos, a esta solución amarillo ligero, se agregó benciloxiacetaldehído (1 mL, 7.12 mmol) para dar aún una solución amarilla. Esto se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se apagó con la adición de 5 ml 0.1 N HCl. La fase acuosa se extrajo con Et20 tres veces y la fase orgánica combinada se secó sobre MgS0 y la evaporación del solvente da un producto crudo aceitoso, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=9:l, Rf=0.27) para dar 0.78 g (50%) del producto deseado. XH RMN (CDC13, 600 MHz) : d 1.28-1.31 (t, 3H, J=7.2), 4.18-4.23 ( , 4H) , 4.57 (s, 2H) , 6.12- 6.16 (td, 1H, J=15.6, 1.8), 6.97-7.01 (td, 1H, J=15.6, 4.2), 7.29-7.37 (m, 5H) . 13C RMN (CDCI3, 150 MHz): d 14.40, 60.55, 68.77, 72.90, 121.55, 127.78, 127.97, 128.63, 137.88, 144.38, 166.46. EM (FAB): esperado para C?3H?60 (M+H)+ 221.26. Encontrado 221.11719. IR (puro) vmax 3031, 2981, 2857, 1720, 1663, 1454, 1367, 1301, 1276, 1177, 1119, 1040, 967, 737, 698.

Ejemplo 22 - éster dietilico del ácido 3-Benciloximetil-2-fluoro-pentandioico En un matraz de 10 ml con éster etílico del ácido 4-benciloxi-but-2-enoico (0.1 g, 0.45 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 3 ml bajo argón. Esto se dejó enfriar a 0°C, se agregó TMSOTf (0.08 mL, 0.45 mmol) gota a gota. Después de agitar por 10 minutos, se agregó por goteo éter etil -fluoro silil enol (0.08 g, 0.45 mmol) a 0°C. Esto se dejó agitar a 0°C por 1.5 horas, a temperatura ambiente por 5 horas y se sometió a reflujo por 25 horas. Después de enfriado a temperatura ambiente, se agregó H20 y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 tres veces y la fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó para dar un producto aceitoso, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=6:l, Rf=0.42) para dar 87.7 mg (59.3%) del producto. XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.18-1.32 (m, 6H) , 2.32-2.54 (m, 2H) , 2.77-2.98 (m, 1H) , 3.44-3.57 (m, 2H) , 4.07-4.30 (m, 4H) , 4.45-4.54 (m, 2H) , 4.96-5.09 (dd, J=48, 3.2, 1H, isómero menor), 5.10-5.22 (dd, J=48, 3.2, 1H, isómero mayor), 7.24-7.36 (m, 5H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): d 14.23, 30.96-31.02 (d, J=6.0), 32.63, 38.51-38.70 (d, J=19), 60.87, 61.73, 67.94-67.99 (d, J=5.0), 68.60- 68.63 (d, J=3.0), 73.29-73.35 (d, J=6.0), 86.96-88.81 (d, J=185) , 87.54-89.40 (d, J=186) , 127.77, 127.87, 128.54, 137.99-138.04 (d, J=5.0), 168.92-169.42 (t, J=25.8), 171.80-171.85 (d, J=5.0). EM (FAB): esperado para Ci7H23F05 (M+H)+ 327.36. Encontrado 327.16020. IR (puro) vmax 2983, 2938, 2907, 2872, 1760, 1734, 1455, 1374, 1208, 1183, 1090, 1029, 739, 699.

Ejemplo 23 - 3- (Hidroxilmetil) -ciclobutanona En un matraz de 25 ml con ácido 3-oxociclobutancarboxílico (0.1 g, 0.88 mmol) dentro, se agregó 3 ml de THF seco. Esto se dejó enfriar a -78°C, después de 30 minutos, se agregó por goteo borano- sulfuro de dimetilo (2 M en THF, 0.53 mL, 1.06 mmol). Después de 5 minutos, se removió el baño hielo seco-acetona y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se apagó agregando 3 ml de MeOH seco. Los volátiles se removieron y la mezcla de reacción subsecuentemente se purificó por purificación en cromatografía instantánea en gel de sílice. (0.065 g, 74%) (CH2C12: MeOH= 8:1, Rf=0.25) . XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 2.70 (m, 1H) , 2.84-2.92 (m, 2H) , 3.08-3.18 ( , 2H) , 3.59 (d, J = 6.4, 2H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 30.43, 49.57, 65.50, 208.17.

Ejemplo 24 - 3- (terc-butil-difenil-siloximetil) ciclobutanona A un matraz 25 ml que contiene 3- (hidroxilmetil) -ciclobutanona (0.2 g, 2 mmol), se agregaron DMF seco (5 mL) , imidazol (0.31 g, 4.55 mmol), TPSC1 (0.62 mL, 2.38 mmol). Después de reaccionar por 5.5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de CH2C12, y se lavó con 10 ml de H20 dos veces, 10 ml de NaHC03 saturado una vez y 10 ml salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc= 9:1) para dar 0.61g (90%, Rf=0.36) del producto. XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.06 (s, 9H) , 2.55-2.65 (m, 1H) , 2.90-3.10 (m, 4H) , 3.79-3.81 (d, J=8.0, 2H) , 7.34-7.47 (m, 6H) , 7.64-7.66 (m, 4H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 19.53, 25.82, 27.04, 49.45, 66.19, 127.97, 130.01, 133.60, 135.80, 208.05. EM (FAB): esperado para C?3H1603 (M+H)+ 221.26. Encontrado 221.11719. EM (FAB): esperado para C2?H2602Si (M+H)+ 339.52. Encontrado 339.17770. IR (puro) vmax 2958, 2931, 2894, 2857, 1784, 1472, 1428, 1389, 1112, 741, 702.

Ejemplo 25 - sis-2-Fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutanol BnV XH RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.86 (m, 1H) , 2.36- 2.54 (m, 2H) , 3.00 (d, J= 10, 1H) , 3.55-3.59 (m, 1H) , 3.64-3.68 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 5.07- 5.21 (m, J= 56, 1H) , 7.27-7.38 (m, 5H) . EM (FAB): esperado para C?2H?5F02 (M+H)+ 211.24. Encontrado 211.11286.

Ejemplo 26 - Bencil- (3-benciloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -amina En un matraz de 25 ml con trans-2-fluoro-3- (benciloximetil) ciclobutanona (0.20 g, 0.96 mmol) dentro, se agregó 1,2-DCE seco 3.4 ml bajo argón, para dar una solución incolora. A esto, se agregó bencilamina (0.11 mL, 1.01 mmol) para dar aún a solución incolora. Después de agitar por 5 minutos, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.29 g, 1.37 mmol) todo de una vez, para dar una emulsión blanca. Después se agregó gota a gota AcOH (0.06 mL, 1.05 mmol). Después de 5 minutos, da una solución amarilla y esto se dejó agitar por 2 horas y después la reacción se apagó por NaHC03 sat. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l) para dar 0.19 g (65%, Rf=0.18) del producto. XH RMN (CDC13, 600 MHz): d 1.81-1.95 (m, 3H) , 2.80-2.89 ( , 1H) , 3.46-3.56 (m, 3H) , 3.76-3.84 (m, 3H) , 4.51-4.55 (m, 2H) , 4.89- 5.00 (td, 1H, J=54.6, 4.8), 7.25-7.37 (m, 10H) .

Ejemplo 27 - 3-Benciloximetil-2- luoro-ciclobutilamina Se disolvió Bencil- (3-benciloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -amina (0.34 g, 1.21 mmol) en 10 ml de MeOH y esto se trató con 20% Pd(OH)2 en carbono (0.07 g, 0.11 mmol) . Esto se sometió a las condiciones de hidrogenólisis (50 psi) . Después de 22 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y lo filtrado se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=l:l) para dar 0.16 g (63%, Rf=0.30 (CH2C12: MeOH=15:l)). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 2.08-2.16 (m, 2H) , 2.96-3.12 (m, 1H) , 3.52-3.64 ( , 2H) , 3.88- 3.94 (m, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 5.03-5.19 (td, 1H, J=52.8, 6.0), 7.25-7.38 (m, 5H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 23.12-23.21 (d, J=9.0), 42.13-42.34 (d, J=21), 48.30, 70.07, 74.39, 87.46-89.63 (d, J=217), 128.98, 129.05, 129.61, 139.63. EM (FAB): esperado para C?2H16FNO (MH-H)+ 210.26. Encontrado 210.12885.

Ejemplo 28 - l-Bencil-3- (3-benciloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -urea En un matraz de 25 ml con bencil- (3-benciloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -amina (25.8 mg, 0.12 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 2 ml bajo argón, a temperatura ambiente para dar una solución incolora, seguido por la adición de Et3N (0.02 mL, 0.14 mmol). Después de agitar por 5 minutos, se agregó 4-nitrofenil-N-bencilcarbamato (32.1 mg, 0.12 mmol) para dar una solución amarilla. Esta se dejó agitar a temperatura ambiente por 10 horas y la reacción se apagó, agregando 10 ml de CH2C12, la fase orgánica se lavó con 1 M de NaOH 10 mL, H20 10 ml y salmuera 10 ml y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente da 42 mg del producto crudo que es lo suficiente puro y la cristalización proporciona el producto puro 38 mg (90%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.96-2.01 (m, 2H) , 2.65-2.80 (m, 1H) , 3.48-3.58 (m, 2H) , 4.31-4.36 (m, 3H) , 4.52 (s, 2H) , 4.82-4.99 (td, 1H, J=54.8, 5.2), 7.19-7.39 (m, 10H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 27.11-27.19 (d, J=7.6), 41.75-41.96 (d, J=21), 47.92, 48.44-48.51 (d, J=7.0), 71.12-71.16 (d, J=4.0), 74.26, 90.34-92.48 (d, J= 214), 128.14, 128.30, 128.84, 128.96, 129.56, 129.62, 139.81, 141.35, 160.85. EM (FAB): esperado para C20H23FN2O2 (M+H)+ 343.41. Encontrado 343.18178. IR (puro) vmax 2923, 2851, 1558, 1458, 1378, 1265, 895, 740, 704. La estereoquímica pura se estableció por análisis cristalográfico de rayos X.

Ejemplo 29 - N4-Acetil-2-[trans-2-fluoro-cis-3-(benciloximetil) -ciclobutil] citosina En un matraz de 25 ml con cis-2-fluoro-trans-3- (benciloximetil) ciclobutanol 144 (0.2 g, 0.95 mmol), N4-acetill citosina (0.22 g, 1.44 mmol) y Ph3P (0.62 g, 2.36 mmol) dentro, se agregó THF seco 10 mL. Esto se dejó enfriar a 0°C y se trató con DEAD (40% en tolueno, 1 ml, 2.38 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente gradualmente y se dejó agitar por 24 horas. Después los productos se concentraron bajo presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía instantánea en gel de sílice de columna corta (Hexano: EtOAc=3:l a Hexano: EtOAc=l:l) y las fracciones apropiadas se purificaron nuevamente por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=l:l) para dar el derivado acoplado a 02 indeseado (40 mg, 14%, Rf=0.36 (Hexano : EtOAc=l : 1) ) .

Ejemplo 30 - N3-Benzoilo-5-Fluoro-l- [trans-2-fluoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil] -uracilo En un matraz de 250 ml con cis-2-fluoro-trans-3- (benciloximetil) ciclobutanol (0.7 g, 3.33 mmol), Ph3P (2.19 g, 8.35 mmol) y 5-fluorouracilo N3 benzoilo protegido (1.17 g, 5 mmol) dentro, se agregó THF seco 50 ml para dar una solución incolora. Esta se dejó enfriar a 0°C y 10 minutos más tarde, se agregó gota a gota DIAD (1.64 mL, 8.33 mmol) para dar una solución amarilla. Esta se dejó agitar y se permitió calentar hasta temperatura ambiente gradualmente. Después de 12 horas, los productos se concentraron bajo presión reducida y el residuo se fraccionó por cromatografía instantánea en gel de sílice de columna corta (Hexano: EtOAc=3:l a Hexano: EtOAc=l:l) y las fracciones apropiadas se purificaron nuevamente por cromatografía instantánea en gel de sílice para dar un producto aceitoso Nl-acoplado deseado (0.14 g, 10%, Rf=0.54 (Hexano: EtOAc=2:l)) con algo del derivado 02-acoplado (0.11 g, 8%, Rf=0.31 (Hexano: EtOAc=2:l)). IR (puro) vmax 2925, 2854, 1754, 1716, 1667, 1450, 1373, 1286, 1248, 1107, 1057.

Ejemplo 31 - cis-1-Fluoro-trans-3-(benciloximetil) ciclobutil-triflato En un matraz de 25 ml con cis-2-fluoro-trans-3- (benciloximetil) ciclobutanol (0.1 g, 0.48 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 10 ml bajo argón, para dar una solución incolora. Después se agregó DMAP (0.06 g, 0.49 mmol) todo a la vez. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y Tf20 (0.56 ml, 3.33 mmol) se agregó gota a gota. Después de agitar por 1 hora, el solvente se evaporó y la mezcla cruda se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (CDCI3, 600 MHz): d 2.22-2.26 (m, 1H) , 2.38-2.44 (m, 1H) , 2.99-3.04 (m, 1H) , 3.45-3.47 (m, 1H) , 3.60-3.62 (m, 1H) , 4.51- 4.56 (m, 2H) , 4.97-5.06 (td, J=54, 1H) , 5.30-5.32 ( , 1H) , 7.29-7.37 (m, 5H) . IR (puro) vmax 2956, 2862, 1725, 1454, 1435, 1361, 1206, 1129, 870, 749, 699.

Ejemplo 32 - 5-Fluoro-2- [trans-2-fluoro-cis-3-(benciloximetil) -ciclobutil] citosina A un matraz de tres cuellos de 25 ml con cis-2-fluoro-trans-3- (benciloximetil) -ciclobutil-mesilato (0.46 g, 1.6 mmol), 5-fluorocitosina (0.41 g, 3.18 mmol), K2C03 (0.44 g, 3.19 mmol) y 18-corona-6 (0.84 g, 3.18 mmol) dentro, se agregó DMF seco 8 ml bajo argón, a temperatura ambiente. Esto se calentó a 120°C por 24 horas y después se removió DMF in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=40:l) para dar el producto 02-acoplado (0.3 g, Rf=0.26 (CH2C12: MeOH=40:l)) en 60% de rendimiento con el producto Nl-acoplado (0.04 g, Rf=0.12 (CH2C12: MeOH=40:l)) en 7.5% de rendimiento. XH RMN (CDC13, 600 MHz): d 1.48 (m, 1H) , 1.65 (amplio s, 1H) , 2.31 (m, 1H) , 2.43 ( , 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 4.82-4.91 (td, J= 54.6, 6.6, J=1H) , 5.12 (m, 2H) , 7.28-7.36 ( , 5H) , 7.90 (d, J= 3.0, 1H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz) : d 22.05-22.28 (d, J=23) , 34.92- 35.12 (d, J=20) , 69.70, 72.67-72.90 (d, J=23) , 73.03, 90.50-92.73 (d, J=223) , 127.58, 127.67, 128.43, 138.22, 140.65-140.85 (d, J=20) , 141.44-143.90 (d, J=246) , 154.74-154.87 (d, J=13) , 159.39. EM (FAB) : esperado para C?6H?7F2N302 (M+Li)+ 328.32. Encontrado 328.28. IR (puro) vmax 3332, 2953, 1638, 1508, 1420, 1389, 1333, 1045.

Ejemplo 33 - 5-Fluoro-l- [trans-2-f luoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil] citosina XH RMN (CDC13, 600 MHz) : d 1.73-1.78 (q, J=10.2, 1H) , 2.34-2.50 (m, 2H) , 3.52-3.54 (m, 1H) , 3.65-3.68 (m, 1H) , 4.54-4.60 (m, 2H) , 4.83- 4.90 (m, 1H) , 4.98-5.09 (td, J=54, 7.2, 1H) , 7.29-7.38 (7H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) : d 20.10- 20.31 (d, J=21), 36.74-36.94 (d, J=20) , 54.34-54.57 (d, J=23) , 68.15, 73.55, 88.35-90.61 (d, J=226) , 124.82-125.16 (d, J=34), 127.83, 128.13, 128.75, 137.96, 139.94-142.32 (d, J=238), 150.37, 158.01-158.26 (d, J=25) . EM (FAB) : esperado para C?6HnF2N302 (M+H)+ 321.32. Encontrado 322.13622. IR (puro) vmax 3053, 2925, 2854, 1687, 1613, 1513, 1454, 1265, 1116, 739, 705.

Ejemplo 34 - 5-Fluoro-2- [trans-2-fluoro-cis-3-(hidroximetil) -ciclobutil] citosina En un matraz de 25 ml con 5-fluoro-2- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) -ciclobutil] citosina (0.43 g, 1.34 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 4 mL, bajo argón para dar una solución incolora. Esta se dejó enfriar a -78°C, se agregó gota a gota BC13 (1.0 M en CH2C12, 4 mL, 4.02 mmol). Después de 8 horas, la reacción se apagó, agregando 7 N NH3 en MeOH (4.7 mL, 32.9 mmol) lentamente. Los productos después se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12 únicamente a CH2C12: MeOH=10:l) para dar el producto deseado (0.15 g) en 48% de rendimiento. Los rastros de impurezas se removieron adicionalmente por CLAR preparativa de fase inversa (H20 y CH3CN gradiente) para dar un sólido blanco. XH RMN (CD3OD, 400 MHz): d 1.29-1.37 ( , 1H) , 2.12-2.25 (m, 1H) , 2.36-2.47 (m, 1H) , 3.61-3.72 (m, 2H) , 4.69-4.86 (td, J=55.2, 6.8, 1H) , 4.98-5.08 (m, 1H) , 7.80-7.81 (d, J=4.0). 13C RMN (CD3OD, 100 MHz): d 22.57-22.80 (d, J=23) , 38.10-38.29 (d, J=19) , 62.48, 74.10-74.32 (d, J=22), 91.12-93.34 (d, J=222), 140.81-141.03 (d, J=22), 142.58-145.02 (d, J=244), 157.04-157.18 (d, J=14) , 160.88. EM (FAB): esperado para C9HnF2N302 (M+H)+ 232.20. Encontrado 232.08927. IR (puro) vmax 3386, 2958, 1642, 1502, 1420, 1337, 1212, 1042, 949, 779.

Ejemplo 35 - 1- [trans-2-Fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] uracilo En un matraz de tres cuellos de 25 ml con sal uracilo de tetrabutilamonio (0.88 g, 3 mmol) dentro, se agregó DMF seco 7 mL, bajo argón para dar una solución amarillo ligero. Después de agitar por 5 minutos, se agregó una solución DMF de cis-2-fluoro-trans-3- (benciloximetil) ciclobutil-mesilato (0.6 g, 2.5 mmol) con el cambio de color de amarillo ligero a amarillo naranja. La solución se calentó por 24 hr a 120°C, después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó AcOH 0.2 mL, después de agitar por 10 minutos, se removió DMF y se agregó EtOAc, el cual se lavó con H20 tres veces y salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l a Hexano: EtOAc=l:l) para dar el producto deseado Nl-acoplado 0.18 g (29%) con productos de alquilación doble (7.3%). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.75 (m, 1H) , 2.26-2.49 (m, 2H) , 3.51-3.54 (m, 1H) , 3.63-3.66 (m, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 4.79 (m, 1H) , 5.00-5.13 (td, J= 54.8, 6.4, 1H) , 5.68 (d, J= 8.0, 1H) , 7.22-7.24 (d, J= 8.0, 1H) , 7.25-7.36 (m, 5H) , 10.09 (s, 1H) . 13C RMN (CDC13 100 MHz): d 20.33 (d, J= 20.7), 36.97 (d, J= 19.7), 54.58 (d, J= 23.4), 68.34, 73.52, 89.48 (d, J= 226.3), 102.96, 127.87, 128.11, 128.72, 138.03, 141.15, 150.90, 163.53. EM (FAB): esperado para C?6H?7FN203 (M+Li)+ 311.32. Encontrado 311.2. IR (puro) vmax 2924, 2853, 1690, 1461, 1382, 1276, 1071, 713.

Ejemplo 36 - 1,3-Bis- (3-benciloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -lH-pirimidin-2 ,4-diona XH RMN (CDC1 , 400 MHz): d 1.73-1.80 (m, 1H) , 2.12-2.29 (m, 2H) , 2.32-2.56 (m, 3H) , 3.53-3.72 (m, 4H) , 4.53-4.60 ( , 4H) , 4.74-4.86 (m, 1H) , 4.97-5.14 (td, J=53.6, 7.6), 5.30-5.41 (m, 1H) , 5.59-5.77 (m, 1H) , 5.68-5.70 (dd, 1H, J=8.0, 1.6), 7.16-7.18 (dd, 1H, J=8.0, 0.8), 7.28-7.39 (m, 10H) . 13C RMN (CDC13, 75 MHz) : d 19.55-19.82 (d, J=20.2), 20.16-20.44 (d, J=21) , 36.89-37.15 (d, J=19.5), 37.55- 37.81 (d, J=19.5), 51.35-51.74 (d, 29.3), 55.07-55.38 (d, J=23.3), 68.25, 71.62, 73.25, 73.56, 87.94-90.86 (d, J=219), 89.04-91.94 (d, J=217.5), 102.63, 127.82, 127.89, 128.15, 128.58, 128.76, 138.05-138.51 (d, J=34.5), 139.11, 151.50, 163.03, 174.57. EM (FAB) : esperado para C28H30F2N2O4 (M+Li)+ 503.55. Encontrado 503.4. IR (puro) vmax 2926, 2857, 1718, 1663, 1454, 1374, 1287, 1099, 739, 699.

Ejemplo 37 - N3-Butil-1- [trans-2-f luoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] uracilo En un matraz de 10 ml con sal uracilo de tetrabutilamonio (0.26 g, 0.74 mmol) dentro, se agregó DMF seco 2 L, bajo argón para dar una solución amarillo ligero. Después de agitar por 5 minutos, se agregó a solución DMF de cis-2-fluoro-trans-3- (benciloximetil) ciclobutil-mesilato (0.07 g, 0.24 mmol). La solución se calentó por 24 hr a 120°C, después se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó AcOH 0.05 L, se agitó por 10 minutos, después se removió DMF y se agregó EtOAc, el cual se lavó con H20 tres veces y salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l a Hexano: EtOAc=l:l) para dar el 1- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] uracilo deseado 14.8 mg (20%), N3-butil-l- [trans-2-fluoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil] uracilo 13.1 mg (15%) y productos de butilación de uracilo.

Ejemplo 38 - 5-Fluoro-l- [trans-2-fluoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil]uracilo En un matraz de 10 ml con 5-fluorouracilo de tetrabutilamonio (0.13 g, 0.35 mmol) dentro, se agregó DMF seco 2 ml bajo argón. En otro matraz con cis-2-fluoro-trans-3- (benciloximetil) ciclobutil-mesilato (0.10 g, 0.35 mmol) dentro, se agregó DMF seco 1 ml y este se agregó al matraz anterior. La mezcla se dejó calentar a 120°C por 24 horas y después el solvente se removió y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l a Hexano: EtOAc=l:3) para dar el 5- fluoro-1- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] uracilo deseado (0.02 g, 20%, Rf=0.24, Hexano: EtOAc=l:l) y 5-fluoro-3- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] uracilo (2.8 mg, 2.8%) y 1, 3-bis- (3-benciloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -5-fluoro-lH-pirimidin-2,4-diona (8.1 mg, 4.5%). XE RMN (CDC13, 600 MHz): d 1.75-1.80 (m, 1H) , 2.35-2.48 ( , 2H) , 3.53-3.55 (m, 1H) , 3.66-3.69 (m, 1H) , 4.55-4.60 (m, 2H) , 4.82-4.89 (m, 1H) , 5.00-5.11 (td, J=54, 6.6, 1H) , 7.30-7.38 ( , 5H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 20.04-20.25 (d, J=20.5), 36.76-36.96 (d, J=19.7), 54.41-54.64 (d, J=23.5), 68.00, 73.63, 88.19-90.45 (d, J=225.3), 125.23-125.56 (d, J=32.6), 127.87, 128.21, 128.67, 128.81, 137.92, 139.71-142.08 (d, J=237.5), 149.34, 156.72-156.98 (d, J=26.5). EM (FAB): esperado para C?6H16F2N203 (M+Li)+ 329.31. Encontrado 329.1. IR (puro) vmax 3072, 2959, 2925, 2854, 1701, 1655, 1452, 1379, 1274, 1071, 893, 763, 715.

Ejemplo 39 - 5-Fluoro-3- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil]uracilo *H RMN (CDCI3, 60 MHz): d 2.14-2.22 (m, 1H) , 2.27-2.34 (m, 1H) , 2.44-2.56 (m, 1H) , 3.65-3.70 (m, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 5.26-5.34 (m, 1H) , 5.65-5.76 (td, J=56.4, 6.6), 6.98-7.00 (m, J=6.0), 7.27-7.39 (m, 5H) , 9.20-9.21 (d, J=4.8) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz) : d 19.17-19.37 (d, J=20), 37.61-37.81 (d, J=20) , 51.75-51.99 (d, J=24) , 70.99, 73.31, 88.66-90.84 (d, J=218), 122.48-122.80 (d, J=32), 127.82, 127.95, 128.67, 128.84, 138.44, 139.38-142.00 (d, J=262), 151.37, 158.12. EM (FAB) : esperado para C?6Hi6F2 2?3 (M+Li)+ 329.31. Encontrado 329.1.

Ejemplo 40 - N3-Bencil-5-fluoro-l- [trans-2-fluoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil] -uracilo En un tubo sellado con 5-fluorouracilo N3-bencilo protegido (0.03 g, 0.14 mmol) dentro, se agregó clorobenceno seco 1 L. Después se agregó DBU (0.02 mL, 0.13 mmol) para dar una solución incolora. Esta se trató con a solución clorobenceno de cis-2-fluoro-trans-3- (benciloximetil) ciclobutil-mesilato (35 mg, 0.12 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C por 24 horas. Después de enfriada a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con ácido cítrico una vez, H20 una vez y salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l) para dar el producto deseado Nl-acoplado (22.4 mg, 44.7%, Rf=0.26 (Hexano: EtOAc=3:l)) y el derivado 02-acoplado (3.2 mg, 6.4%, Rf=0.32 (Hexano: EtOAc=3:l)). IR (puro) vmax 3054, 2927, 2855, 1718, 1684, 1664, 1455, 1380, 1265, 1078, 896, 738, 704.

Ejemplo 41 - N3-Bencil-5-fluoro-l- [trans-2-fluoro-cis-3- (hidroxilmetil) ciclobutil] -uracilo En un matraz de tres cuellos con N3-bencil-5-fluoro-1- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) -ciclobutil] uracilo (32 mg, 0.08 mmol) dentro, se agregó 4 ml de oxileno bajo argón, para dar una solución amarillo ligero. Se agregó gota a gota BBr3 (1.0 M en Hexano, 0.4 mL, 0.4 mmol) a temperatura ambiente. Después de someterse a reflujo por 22 horas, la mezcla de reacción se enfrió temperatura ambiente y trató con 2 ml de MeOH. Después de agitar por 1 hora, el solvente se evaporó y la mezcla cruda se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=80:l a CH2C12: MeOH=10:l) para dar el producto O-desbencilación (12.5 mg, 50%, Rf=0.1, Hexano: EtOAc=l:l).

Ejemplo 42 - N3-Benzil-1- [trans-2-fluoro-cis-3-(hidroxilmetil) ciclobutil] uracilo En un matraz de 50 ml cargado con argón y un condensador, se agregó 10% Pd/C (1.33 g, 0.01 mol). Después, se agregó N3-bencil-5-fluoro-1- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] -uracilo (0.44 g, 1.07 mmol) y formiato de amonio (0.34 g, 5.39 mmol) disuelto en MeOH seco bajo argón, a temperatura ambiente. Después se colocó un balón vacio en la parte superior del condensador. Después de sometida a reflujo por 24 horas, la mezcla cruda se filtró a través de celite y el solvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=10:l) para dar 35.75 mg (11%, Rf=0.54 (Hexano: EtOAc=l:3)) de N3-bencil-l- [trans-2-fluoro-cis-3- (hidroxilmetil) ciclobutil] uracilo y 16 mg (7%, Rf=0.14 (Hexano : EtOAc=l : 3) ) de 1- [trans-2-fluoro-cis-3- (hidroxilmetil) ciclobutil] uracilo .

Ejemplo 43 - N3-PMB-5-Fluoro-2-[trans-2-fluoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil] -uracilo XH RMN (CDCI3, 400 MHz) : d 1.48 (m, 1H) , 2.32 (m, 1H) , 2.4 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 4.58 (m, 2H) , 4.85-4.99 (td, J= 54.8, 6.4, 1H) , 5.12 (m, 2H) , 5.18 (m, 1H) , 6.78 (m, 4H) , 7.29-7.40 (m, 5H) , 7.55 (d, J= 1.6, 1H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) : d 21.58-21.79 (d, J=21), 35.01-35.21 (d, J=20) , 45.07, 55.41, 68.60, 73.31, 74.17-74.39 (d, J=22) , 89.10-91.34 (d, J=224), 114.10, 127.70, 127.78, 127.96, 128.66, 130.72, 133.90-134.13 (d, J=23) , 138.25, 145.61- 148.06 (d, J=245) , 151.20, 156.39-156.64 (d, J=25), 159.64. EM (FAB) : esperado para C24H24F2N204 (M+H)+ 443.46. Encontrado 443.17813. IR (puro) vmax 2957, 2859, 1694, 1622, 1584, 1556, 1513, 1452, 1422, 1241, 1178, 1087, 1028, 821, 790, 777, 738, 699.

Ejemplo 44 - Procedimiento para remover el grupo PMB con CAN Se agregó CAN (0.98 g, 1.79 mmol) a una solución de N3-PMB-5-fluoro-1- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] uracilo (0.20 g, 0.45 mmol) en CH3CN 5.4 ml y H20 1.8 mL. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 22 horas, el solvente se removió por evaporador rotatorio y el material crudo se aplicó en el gel de sílice directamente para dar el 5-fluoro-l- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] -uracilo deseado 67.4 mg en 47% de rendimiento.

Ejemplo 45 - 5-Fluoro-l- [trans-2-fluoro-cis-3-(acetoximetil) siclobutil] uracilo En un matraz de 25 ml con 5-fluoro-1- [trans-2-fluoro-cis-3- (hidroxilmetil) ciclobutil] -uracilo (0.07 g, 0.3 mmol) y DMAP (2.3 mg, 0.02 mmol) dentro, se agregó Ac20 bajo argón para dar una solución amarilla. Después de reaccionar por 6 horas, los solventes se co-evaporaron con EtOH absoluto y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=20:l) para dar el producto aceitoso deseado 65.8 mg (80%, Rf=0.36 (CH2C12: MeOH=20:l)) . XH RMN (CDC13, 600 MHz) : d 1.70-1.75 (m, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 2.42-2.59 (m, 2H) , 4.23-4.24 (d, J=6.0, 2H) , 4.56-4.63 (m, 1H) , 4.97-5.08 (td, J=54.6, 6.6, 1H), 7.31-7.32 (d, J=6.0, 1H) . 13C RMN (CDC13, 150 MHz) : d 20.48-20.60 (d, J=I 8) , 21.01, 36.05-36.18 (d, J=19.5), 56.49-56.64 (d, J=22.5), 63.31, 88.55-90.06 (d, J=226.5), 125.82-126.04 (d, J=33) , 140.02-141.62 (d, J=240), 149.23, 156.81, 171.06. EM (FAB) : esperado para C??H?2F2N204 (M+H)+ 275.22. Encontrado 275.08371. IR (puro) vmax 3072, 2918, 1708, 1466, 1378, 1243, 1074.

Ejemplo 46 - 4- [1 ,2,4] -Trizol-5-fluoro-l- [trans-2-fluoro-cis-3- (acetoximetil) ciclobutil] -uracilo Se agregó P0C13 (0.09 mL, 0.98 mmol) a una solución de 1, 2, 4-triazol (0.22 g, 3.19 mmol) en 5 ml de CH3CN seco que contiene Et3N (0.45 mL, 3.23 mmol) a 0°C bajo argón. La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y después lo sólido se filtró y lo filtrado se mezcló junto con 5-fluoro-1- [trans-2-fluoro-cis-3- (acetoximetil) ciclobutil] uracilo (0.08 g, 0.3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 21 hora, el solvente se evaporó y la mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12 a CH2C12: MeOH=20:l) para dar el producto deseado O.Olg (15%, Rf=0.16 (CH2C12: MeOH=30:l)). XH RMN (CDC13, 600 MHz): d 1.78-1.82 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 2.52-2.60 (m, 2H) , 4.25-4.26 (d, 1=6.0, 2H), 4.67-4.73 (m, 1H) , 5.12-5.23 (td, J=54.6, 6.6, 1H) , 8.01-8.02 (d, J=5.4, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) . IR (puro) vmax 3053, 2926, 2854, 1684, 1458, 1265, 738, 705.

Ejemplo 47 - 4-Triisopropilsiloxi-5-fluoro-1- [trans-2-fluoro-cis-3- (acetoximetil) ciclobutil] uracilo En un matraz de 25 ml con 5-fluoro-1- [trans-2-fluoro-cis-3- (acetoximetil) ciclobutil] uracilo (0.11 g, 0.40 mmol) y DMAP (0.1 g, 0.82 mmol) dentro, se agregó CH3CN seco 12 ml bajo argón, seguido por la adición de Et3N (0.1 mL, 0.82 mmol). Esto se dejó enfriar a 0°C y se agregó gota a gota TIPSC1 (0.18 mL, 0.82 mmol). Esto se dejó calentar hasta temperatura ambiente y dejó agitar por 12 horas, después de este tiempo, el solvente se removió para dar el producto crudo.

Ejemplo 48 - 4-terc-Butil-difenilsiloxi-5-fluoro-1- [trans- 2-fluoro-cis-3- (acetoximetil) -ciclobutil] uracilo (193) En un matraz de 25 ml con 5-fluoro-l- [trans-2-fluoro-cis-3- (acetoximetil) ciclobutil] uracilo 190 (0.08 g, 0.30 mmol) dentro, se agregó CH3CN seco 6 ml bajo argón, seguido por la adición deEt3N (0.08 mL, 0.57 mmol) y TPSC1 (0.18 g, 0.59 mmol). Esto se dejó agitar por 14.5 horas, después de este tiempo el solvente se removió para dar el producto crudo .

Ejemplo 49 - 4- [1 ,2 ,4] -Trizol-5-fluoro-l- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) -ciclobutil] -uracilo A una solución de 5-fluoro-1- [trans-2-fluoro-cis- 3- (benciloximetil) ciclobutil]uracilo (0.048 g, 0.15 mmol) en 1 ml de piridina, se agregó diclorhidrato de 4-clorofenilfósforo (0.12 mL, 0.74 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó por 5 minutos a 0°C. A esta mezcla se agregó 1,2,4-triazol (0.15 g, 2.17 mmol) y esta mezcla se agitó a 30°C por 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió. A este residuo, se agregaron EtOAc y H20 y la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc una vez. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó a sequedad. La mezcla cruda de reacción se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=l:l a Hexano: EtOAc=l:3) para dar el producto puro 0.01 g (18%). 1H RMN (CDC1 , 300 MHz): d 1.77-1.86 (m, 1H) , 2.54- 2.62 (m, 2H) , 3.52-3.59 (m, 1H) , 3.70-3.74 (m, 1H) , 4.54-4.63 (m, 2H) , 4.91-5.27 (m, J=54.3, 6.6, 2H) , 7.31-7.40 (m, 5H) , 7.92- 7.94 (d, J=6.0, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 9.23 (s, 1H) .

Ejemplo 50 - 9- [trans-2-Fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] adenina En un matraz de tres cuellos de 25 ml con adenina (0.18 g, 1.33 mmol), K2C03 seco (0.18 g, 1.33 mmol), 18-corona-6 (0.18 g, 0.67 mmol) y cis-2-fluoro-trans-3- (benciloxi-metil) ciclobutil-mesilato (0.19 g, 0.67 mmol) dentro, se agregó DMF seco 7 ml bajo argón. Después de la adición, la mezcla se calentó a 120°C por 24 horas, después de este tiempo, se removió más del DMF y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=10:l) para dar el producto N9-acoplado (0.13 g, 60.8%, Rf=0.49 (CH2C12: MeOH=10:l)) y el producto N7-acoplado (5.26 mg, 2.4%, Rf=0.40 (CH2C12: MeOH=10:l)). XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 2.06-2.18 (m, 2H) , 2.33-2.56 ( , 3H) , 3.52-3.64 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 4.71-4.87 (m, 1H) , 5.22- 5.45 (td, J=54.6, 6.6, 1H) , 7.15-7.28 (m, 5H) , 7.76 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) . 13C RMN (CDCI3, 75 MHz): d 20.80-21.08 (d, J=21), 37.12-37.38 (d, J=19.5), 52.71-53.02 (d, J=23.3), 68.80, 72.92, 88.97-91.98 (d, J=226) , 119.61, 127.26, 127.44, 128.18, 137.81, 138.39, 149.78, 152.77, 156.08. EM (FAB): esperado para d7H18FN50 (M+H)+ 328.36. Encontrado 328.15691. IR (puro) vmax 3323, 3169, 2917, 2850, 1647, 1598, 1575, 1475, 1454, 1418, 1363, 1329, 1303, 1259, 1075, 798, 737, 699, 649.

Ejemplo 51 - 7- [trans-2-Fluoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil ] adenina XH RMN (CDCI3, 400 MHz): d 2.19-2.27 (m, 2H) , 2.48-2.70 (m, 3H) , 3.56-3.59 (m, 1H) , 3.68-3.71 (m, 1H) , 4.51-4.59 (m, 2H) , 4.87-4.95 (m, 1H) , 4.98- 5.15 (td, J=54, 6.8, 1H), 3.73-3.74 (d, J=4.05 2H) , 7.28-7.37 (m, 5H) , 7.96 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 19.22-19.43 (d, J=21), 37.02-37.23 (d, J=21) , 55.15-55.37 (d, J=22), 67.21, 73.57, 90.22-92.44 (d, J=222), 111.60, 127.95, 128.24, 128.75, 137.58, 143. Q,7, 151.20, 153.49, 161.26. EM (FAB): esperado para CiH?8FN50 (M+H)+ 328.36. Encontrado 328.15679. IR (puro) vmax 3328, 3189, 2867, 1638, 1601, 1555, 1472, 1454, 1400, 1353, 1309, 1249, 1110, 958, 840, 799, 737, 700.

Ejemplo 52 - 9- [trans-2-Fluoro-cis-3-(hidroximetil) ciclobutil]adenina En un matraz de 25 ml con 1- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] adenina (81.3 mg, 0.25 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco bajo argón. Esto se dejó enfriar a -78°C y se agregó gota a gota BC13 (1.0 M en CH2C12, 0.75 mL, 0.75 mmol). Después de 6 horas, se agregó amonio en MeOH (7 N) gota a gota para apagar la reacción y después los solventes se evaporaron. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=10:l a 5:1) para dar el producto deseado 30.8 mg en 52% de rendimiento. XH RMN (CD3OD, 400 MHz): d 2.10 (m, 1H) , 2.52 (m, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 5.00 (m, 1H) , 5.29-5.42 (td, J= 54.8, 6.4, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) . EM ( FAB) : esperado para C?0H?2FN5O (M+H) + 237 . 23 . Encontrado 238 . 10994 .

Ejemplo 53 - 6-Cloro-9- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] adenina En un matraz de tres cuellos de 25 ml con 6-cloropurina (0.13 g, 0.84 mmol), K2C03 seco (0.12 g, 0.84 mmol), 18-corona-6 (0.11 g, 0.42 mmol) y cis-2-fluoro-trans-3- (benciloxi-metil) ciclobutil-mesilato (0.12 g, 0.42 mmol) dentro, se agregó DMF seco 7 ml bajo argón. Después de la adición, la mezcla se calentó a 120°C por 24 horas, después de este tiempo, se removió más del DMF y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=10:l) para dar 51 mg del producto N9-acoplado en 35% de rendimiento y 14.6 mg del producto N7-acoplado en 10% de rendimiento. 1H RMN (CDC13, 600 MHz): d 1.70-1.75 (m, 1H) , 2.41-2.49 (m, 1H) ', 2.55-2.62 (m, 1H) , 3.59-3.61 (m, 1H) , 3.65-3.67 (m, 1H) , 4.55-4.60 (m, 2H) , 5.06-5.17 (td, J=54.6, 6.6, 1H) , 5.60-5.66 ( , 1H) , 7.28-7.40 (m, 5H), 8.76 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) .

Ejemplo 54 - 6-Benciloxi-9- [trans-2-fluoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil ] adenina En un matraz de tres cuellos de 100 ml con 2-amino-6-benciloxipurina (0.56 g, 2.33 mmol), K2C?3 seco (0.34 g, 2.44 mmol), 18-corona-6 (0.68 g, 2.56 mmol) y cis-2-fluoro-trans-3- (benciloxi-metil) ciclobutil-mesilato (0.67 g, 2.33 mmol) dentro, se agregó DMF seco 25 ml bajo argón. Después de la adición, la mezcla se calentó a 120°C por 24 horas, después de este tiempo, se removió más del DMF y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=10:l) para dar 0.67 g del producto N9-acoplado en 66% de rendimiento. 1H RMN (CDC13, 400 MHz) : d 2.12-2.20 (m, 1H) , 2.38-2.60 (m, 2H) , 3.61-3.72 (m, 2H) , 4.576-4.584 (d, J=3.2, 2H) , 4.68-4.77 (m, 3H) , 5.28-5.45 (td, J=54.8, 6.8, 1H) , 5.54 (s, 2H) , 7.22-7.51 (m, 10H) , 7.61 (s, 1H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 20.98-21.19 (d, J=21), 37.44-37.64 (d, J=20) , 52.91- 53.13 (d, J=22), 68.19, 69.01, 73.41, 89.57-91.84 (d, J=227), 116.17, 127.81, 127.99, 128.17, 128.43, 128.58, 128.72, 136.64, 138.05, 138.30, 159.25, 161.26, 162.75. EM (FAB): esperado para C24H24FN502 (M+H)+ 434.48. Encontrado 434.19900. IR (puro) vmax 3384, 2949, 2837, 1697, 1536, 1453, 1415, 1263, 1024.

Ejemplo 55 - 9- [trans-2-Fluoro-cis-3-(hidroxilmetil) ciclobutil] guanina En un matraz de tres cuellos de 100 ml con una barra agitadora, amoníaco líquido aproximadamente 30 mL, se condensó mientras el matraz se enfrió a -78°C. Después, se agregó el metal sodio por piezas hasta que el color azul obscuro persiste. En otro matraz con 6-benciloxi-9- [trans-2-fluoro-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] adenina (0.33 g, 0.76 mmol) dentro, se agregó THF seco 3 ml para dar una solución incolora amarillo ligero y esta se agregó gota a gota al matraz anterior con sodio y amoníaco. Esto se dejó agitar a -78°C por 1 hora y durante este tiempo, permaneció el color azul. Después de 1 hora de agitar, se agregó NH4C1 sólido en porciones a -78°C hasta que el color azul desapareció para dar una emulsión blanca. Después, el segundo baño de hielo seco-acetona se reemplazó por baño hielo-agua baño para facilitar la evaporación de amoníaco. El material crudo así obtenido se aplicó directamente a la cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12 a CH2C12: MeOH=5:l) para dar 0.1 g del producto deseado (50%, Rf=0.26 (CH2C12: MeOH=5:l)). XH RMN (CD3OD, 400 MHz): d 2.00-2.08 (m, 1H) , 2.36-2.45 (m, 2H) , 3.72-3.81 (m, 2H) , 4.75-4.89 (m, 1H) , 5.22-5.40 (td, J=55.2, 6.4, 1H) , 7.82 (s, 1H) . 13C RMN (CD3OD, 100 MHz): d 21.67-21.88 (d, J=21) , 40.52-40.71 (d, J=19), 54.17-54.40 (d, J=23) , 90.84-93.09 (d, J=225) , 118.10, 138.39, 153.48, 155.33, 159.61. EM (FAB): esperado para C?0H?2FN5O2 (M+H)+ 254.23. Encontrado 254.10489. IR (puro) vmax 3332, 1688, 1612, 1529, 1460, 1411, 1370, 1261, 1067.

Ejemplo 56 - trans-2-Fluoro-trans-3-(benciloximetil) ciclobutanol En un matraz de 100 ml con cis-2-fluoro-cis-3- (benciloxi etil) ciclobutanol (1.82 g, 9.47 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (3.16 g, 18.9 mmol) y Ph3P (5.21 g, 19.9 mmol) dentro, se agregó THF seco 25 ml bajo argón. Después la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota DIAD (3.9 mL, 19.8 mmol) para dar una solución amarilla. Esta se dejó calentar hasta temperatura ambiente gradualmente y se dejó agitar por 77 horas, después de este tiempo, el solvente se removió y se aplicó directamente a la cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=20:l) para dar el producto deseado con poca impureza y esto se disolvió nuevamente en 1,4-dioxana 6.6 mL. Esto se trató con NaOH acuoso (0.4 mol/1, 4.3 mL, 1.72 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se agregó AcOH (0.07 mL, 1.22 mmol) y los productos se concentraron a volumen pequeño bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 saturado. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l) para dar 1.04 g (52%, Rf=0.17 (Hexano: EtOAc=3:l)) del producto deseado. XH RMN (CDC13, 600 MHz): d 1.51-1.57 (m, 1H) , 2.11-2.17 (m, 1H) , 2.61-2.69 (m, 2H) , 3.52-3.68 (m, 2H) , 4.46-4.53 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 4.77-4.89 (ddd, J=54.6, 9.0, 8.4, 1H) , 7.28-7.37 (m, 5H) . 13C RMN (CDC13, 150 MHz): 24.74-24.88 (d, J=21) , 32.46-32.59 (d, J=19.5), 68.63-68.67 (d, J=6.0), 72.21- 72.35 (d, J=21), 73.43, 92.68-94.18 (d, J=225), 127.85, 128.59, 138.40.

Ejemplo 57 - trans-2-fluoro-trans-3-(beciloximetil) ciclobutil-mesilato En un matraz de 50 ml con trans-2-fluoro-trans-3- (benciloximetil) ciclobutanol (78.7 mg, 0.37 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco, para dar una solución clara bajo argón. Después, se agregó EtsN (0.26 mL, 1.87 mmol) a la solución anterior. Después de 10 minutos, esto se enfrió a 0°C, se agregó gota a gota MsCl (0.04 mL, 0.45 mmol) y esto se dejó agitar con temperatura elevada a temperatura ambiente gradualmente. Después de 3 horas, la reacción se apagó agregando H20. Después la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera una vez y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona el producto crudo (Rf=0.25, (Hexano: EtOAc=3:l) que se usó directamente en la siguiente etapa. XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.85-1.93 (m, 1H) , 2.30-2.40 (m, 1H) , 2.71-2.79 (m, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 3.56-3.65 (m, 2H) , 4.50-4.58 (m, 2H) , 4.99- 5.16 (m, 1H) , 5.17-5.27 (m, 1H) , 7.25-7.36 ( , 5H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 23.12-23.29 (d, J=17) , 33.40-33.61 (d, J=21), 38.13, 66.94-66.99 (d, J=5.0), 73.48, 77.73, 88.63-90.91 (d, J=228), 127.73, 127.84, 128.57, 138.11. IR (puro) vmax 2937, 2865, 1719, 1454, 1359, 1175, 1110, 1012, 969, 904, 856, 805, 750, 700.

Ejemplo 58 - 9- [cis-2-Fluoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil]adenina En un matraz de tres cuellos de 25 ml con adenina 198 (0.11 g, 0.81 mmol), K2C03 seco (0.11 g, 0.80 mmol), 18-corona-6 (0.12 g, 0.45 mmol) y trans-2-fluoro-trans-3- (benciloxi-metil) ciclobutil-mesilato (0.11 g, 0.38 mmol) dentro, se agregó DMF seco 5 ml bajo argón. Después de la adición, la mezcla se calentó a 120°C por 24 horas, después de este tiempo, se removió más del DMF y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=10:l) para dar 0.02 g del producto N9-acoplado (20%, Rf=0.21 (CH2C12: MeOH=10:l)). IR (puro) vmax 2924, 2851, 1644, 1600, 1473, 1265, 1087, 737, 701.

Ejemplo 59 - cis-2-Fluoro-3-terc-butil-difenil-siloximetil) ciclobutanona TBDPS -c En un matraz de 25 ml con cis-2-fluoro-3- (hidroxilmetil) -ciclobutanona (0.23 g, 1.9 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 10 mL, seguido por la adición de imidazol (0.2 g, 2.94 mmol). Después se agregó por goteo TBDPSC1 (0.61 mL, 2.34 mmol). Después de reaccionar por 5.5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de CH2C12, la cual se lavó con 10 ml de H20 dos veces, 10 ml de NaHC03 saturado una vez y 10 ml de salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc= 9:1) para dar 0.61 g (88%, Rf=0.32 (Hexano: EtOAc= 9:1)) el producto deseado. IR (puro) vmax2931, 2858, 1798, 1634, 1567, 1472, 1428, 1113, 741, 702.

Ejemplo 60 - Bencil- (3-terc-butil-difenil-siloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -amina TBDPSC * m" En un matraz de 50 ml con cis-2-fluoro-3- (terc-butil-difenil-siloximetil) ciclobutanona (0.35 g, 0.98 mmol) dentro, se agregó 1,2-DCE seco 3.4 ml bajo argón, para dar una solución incolora. A esta, se agregó bencilamina (0.13 mL, 1.19 mmol) para dar aún a solución incolora. Después de agitar por 5 minutos, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.29 g, 1.37 mmol) todo a la vez, para dar una emulsión blanca. Después de otros 30 minutos, se agregó gota a gota AcOH (0.06 mL, 1.05 mmol). Después de 5 minutos, da una solución amarilla y esta se dejó agitar por 2 horas y después la reacción se apagó por NaHC03 sat. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 dos veces. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS04 y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=9:l) para dar 0.27 g (61%, Rf=0.22 (Hexano: EtOAc=9:l)) del producto deseado. XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.0 (s, 9H) , 1.59- 1.68 ( , 1H) , 2.23-2.46 ( , 2H) , 3.19-3.30 ( , 1H) , 3.6-3.87 (m, 4H), 5.14-5.32 (m, 1H) , 7.3-7.7 (m, 15H) .

Ejemplo 61 - 3-terc-Butil-difenil-siloximetil-2-fluoro-ciclobu ilamina TBDpsV Se disolvió la bencil- (3-terc-butil-difenil-siloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -amina 212 (0.27 g, 0.6 mmol) en 6 ml de MeOH y esto se trató con 10% Pd/C 0.13 g. Esto se sometió a las condiciones de hidrogenólisis (50 psi) . Después de 12 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y lo filtrado se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l) para dar 0.16 g (68%, Rf=0.30 (CH2C12: MeOH=15:l)) del producto deseado. XH RMN (CDC13 400 MHz) : d 1.0 (s, 9H)3 1.58-1.68 (m, 1H) , 2.24-2.34 (m, 1H) , 2.37- 2.53 (m, 1H), 3.30-3.44 (m, 1H) , 3.60-3.65 (m, 1H) , 3.81- 3.85 (m, 1H), 4.98-5.15 (m, 1H) , 7.38-7.70 (m, 10H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz) : d 20.16, 27.43, 33.37, 37.85-38.05 (d, J=20), 63.02-63.13 (d, J=ll), 94.17-96.14 (d, J=197), 128.91, 131.00, 135.01, 136.81. EM (FAB) : esperado para C2?H28FNOSi (M+H)+ 358.54. Encontrado 358.19963.

Ejemplo 62 - l-Bencil-3- (3-terc-butil-difenil-siloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -urea TBDPSC. .„ .NHBn %£! ?T En un matraz de 25 ml con bencil- (3-benciloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -amina (0.16 g, 0.45 metanol) dentro, se agregó CH2C12 seco 15 ml bajo argón a temperatura ambiente, para dar una solución incolora, seguido por la adición de Et3N (0.06 mL, 0.43 mmol). Después de agitar por 10 minutos, se agregó 4-nitrofenil-N-bencilcarbamato 150 (0.11 g, 0.42 mmol) todo a la vez para dar una solución amarilla. Esta se dejó agitar a temperatura ambiente por 28 horas y la reacción se apagó agregando 20 ml de CH2C12. La fase orgánica se lavó con 1 M NaOH 10 mL, H20 10 ml y salmuera 10 L, y se secó sobre MgS04. La evaporación del solvente proporciona el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l) para dar 0.2 g (90%, Rf=0.62 (Hexano: EtOAc=l:l)) del producto deseado como un sólido blanco. IR (puro) vmax 3337, 2930, 2857, 1632, 1571, 1428, 1263, 1112, 740, 702.

Ejemplo 63 - 3- (3-terc-butil-difenil-siloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -urea TBDPS £T XNH> En el matraz hidrogenador Parr con 1 ml de AcOH y 10% Pd/C 0.15 g dentro, se agregó l-bencil-3- (3-terc-butil-difenil-siloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -urea en 5 ml de AcOH. Esto se sometió a hidrogenación a 50 psi por 4 días, después de lo cual, la mezcla cruda se filtró a través de celite y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=40:l) para dar 0.15 g (63.3%, Rf=0.44 (CH2C12: MeOH=20:l) del producto deseado. IR (puro) vmax 3425, 3339, 2931, 2858, 1656, 1608, 1560, 1111, 701.

Ejemplo 64 - 1- [cis-2-fluoro-cis-3- (terc-buti1-difeni1-siloximetil) ciclobutil] citosina En un matraz de tres cuellos de 25 ml con EtOH seco 0.6 ml dentro, se agregó Na (18 mg, 0.78 mmol). Se produjo gas H2 inmediatamente. Cuando toda la evolución de H2 terminó, se agregó una solución EtOH de 3- (3-terc-butil-difenil-siloximetil-2-fluoro-ciclobutil) -urea (0.15 g, 0.38 mmol) para dar una clase de solución verde. Después, se agregó etoxiacrilonitrilo 114 (0.04 mL, 0.39 mmol) y este dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 42 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se aplicó directamente a la cromatografía instantánea en gel de sílice para dar 1- [cis-2-fluoro-cis-3- (terc-butil-difenil-siloximetil) ciclobutil] citosina 16.9 mg (10%, Rf=0.41 (CH2C12: MeOH=10:l)) y 3- [cis-2-fluoro-cis-3- (terc-butil-difenil-siloximetil) ciclobutil] citosina 16.9 mg (10%, Rf=0.30 (CH2C12: MeOH=10:l)).

Ejemplo 65 - cis-3- (Bensiloximetil) ciclobutil-tosilato En un matraz de 250 ml con cis-3- (benciloximetil) ciclobutanol (9.14 g, 47.5 mmol), DMAP (0.58 g, 4.75 mmol) y TsCl (10.88 g, 57 mmol) dentro, se agregó Et3N seco (16.6 mL, 118.8 mmol) a 0°C bajo argón. Después de la adición, se removió el baño hielo-agua y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 horas, después de este tiempo, se agregaron CH2C12 y H20. La fase orgánica se separó, se lavó con H20 una vez y salmuera una vez, se secó sobre MgS? y concentró a sequedad. El producto crudo así obtenido, se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l) para dar un aceite amarillo ligero 13.2 g (80%, Rf=0.36 (Hexano: EtOAc=3:l)). ?E RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.91-1.99 (m, 2H) , 2.05-2.10 (m, 1H) , 2.28-2.36 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 3.37-3.38 (d, J=6.0, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 4.66-4.74 (m, 1H) , 7.27-7.36 (m, 7H) , 7.76-7.78 (d, J=8.4, 2H) . 13C RMN (CDCI3, 75 MHz): d 26.83, 34.13, 71.52, 73.17, 73.69, 76.81, 77.22, 77.65, 127.67, 127.75, 127.93, 128.51, 129.90, 134.10, 138.32, 144.78. EM (FAB): esperado para C?9H2204S (M-H) + 345.44. Encontrado 345.11585. IR (puro) vmax 3052, 2926, 1366, 1265, 1189, 1177, 1010, 921, 855, 815, 739, 704.

Ejemplo 66 - 3-Benciloximetil-l-ciclobuteno En un matraz de 250 ml con t-BuOK (11.95 g, 0.11 mol) dentro, se agregó DMSO seco 50 ml bajo argón, para dar una solución incolora. Después a temperatura ambiente, se agregó cis-3- (benciloximetil) ciclobutil-tosilato (12.3 g, 35.5 mmol) muy lentamente al matraz anterior. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 4 horas, después de este tiempo, la reacción se apagó agregando H20 200 ml lentamente, seguida por la adición de 100 ml de Et20. La fase acuosa separada se extrajo nuevamente con Et20 tres veces y la fase orgánica combinada se lavó con H20 cuatro veces. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y concentró a sequedad para dar un aceite amarillo ligero, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=9:l) para dar 4.45 g (71.9%, Rf=0.59 ((Hexano: EtOAc=9:l)) del producto deseado. 1H RMN (CDC13, 600 MHz): d 2.19-2.21 (d, J=12, 1H) , 2.66-2.69 (dd, J=13.2, 4.2, 1H) , 3.11-3.14 (m, 1H) , 3.50-3.56 (m, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 6.09-6.11 (m, 2H) , 7.27-7.35 (m, 5H) . 13C RMN (CDC13, 150 MHz): d 34.40, 43.72, 73.32, 74.07, 127.75, 127.89, 128.59, 137.16, 138.59. IR (puro) vmax 3257, 2917, 2849, 1739, 1462, 1376, 1241, 967, 746.

Ejemplo 67- Exo-2-benciloxi-5-oxabiciclo [2.1.0]pentano Bajo argón, a una mezcla de PhCN (0.8 mL, 7.89 mmol) y KHC03 (0.17 g, 1.7 mmol) en 12 ml de MeOH, se agregó a solución de 3-benciloximetil-l-ciclobuteno (0.52 g, 3 mmol) en 12 ml de CHC13, seguida por la adición de 1 ml de 30% H202. Esto se dejó agitar a temperatura ambiente vigorosamente. Después de 4 días, la mezcla de reacción se vertió en 75 ml de tiosulfato de sodio 5% y la fase acuosa se extrajo nuevamente con 200 ml de Et20. La fase orgánica se lavó con 200 ml H20, 200 ml de NaHC03 saturado y 200 ml de salmuera. El extracto de éter se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo (trans : cis=4.8 : 1) , el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano únicamente a Hexano: EtOAc=10:l) para dar trans-diastereómero como un aceite incoloro (0.22 g, 38%) y cis-diastereómero 0.22 g (37%) . XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.65-1.70 (m, 1H) , 1.89-1.94 (m, 1H), 2.37- 2.43 (m, 1H)5 3.51-3.56 (m, 1H) , 3.64-3.67 (m, 1H) , 3.82-3.83 (m, 1H) , 3.88-3.89 (t, J=2.8, 1H) , 4.51-4.58 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H) . 13C RMN (CDC13, 75 MHz): d 32.25, 41.61, 54.45, 57.41, 70.69, 73.41, 127.79, 127.84, 128.52, 138.28. IR (puro) vmax 3062, 3030, 2980, 2938, 2854, 2795, 1496, 1454, 1364, 1332, 1205, 1109, 1091, 1028, 957, 846, 823, 738, 698.

Ejemplo 68 - Endo-2-benciloxi-5-oxa-biciclo [2.1.0] pentano XH RMN (CDC13, 600 MHz): d 1.45-1.48 (m, 1H) , 2.18-2.21 (m, 1H) 5 2.68-2.73 (m, 1H) , 3.28-3.31 (m, 1H) , 3.59-3.62 (t, J=9.0, 1H) , 3.82 (s, 1H) , 3.88 (s, 1H) , 4.47-4.55 (m, 2H) , 7.27-7.36 (m, 5H) . 13C RMN (CDC13, 150 MHz): d 30.78, 40.08, 52.39, 54.80, 69.72, 73.39, 127.81, 127.89, 128.58, 138.58. IR (puro) vmax 3062, 3030, 2982, 2938, 2855, 2796, 1496, 1454, 1365, 1333, 1256, 1206, 1185, 1160, 1091, 1028, 956, 915, 846, 824, 738, 698.

Ejemplo 69 - 3-Benciloximetil-ciclobutan-l ,2-diol En un matraz de 10 ml con 3-benciloximetil-l-ciclobuteno (0.1 g, 0.57 mmol) dentro, se agregaron 0.72 ml de tBuOMe, 1.54 ml de tBuOH y 0.54 ml H20 para dar dos capas. Después, se agregaron gota a gota NMO (50% en peso de sol. en H20, 0.36 mL, 1.71 mmol) y Os0 (0.07 mL, 0.06 mmol) sucesivamente, para dar una solución marrón ligero. Esta se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la solución se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc tres veces. La capa orgánica se lavó con salmuera una vez, se secó sobre MgS?4 y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l a Hexano: EtOAc=l:l) para dar 27.4 mg (23%) del producto deseado. XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.70-1.92 (m, 2H) , 2.46-2.75 (m, 1H) , 3.02-3.2 (m, 1H) , 3.2-3.34 (m, 1H) , 3.4-3.6 (m, 2H) , 3.90-4.10 (m, 1H) , 4.2- 4.4 (m, 1H) , 4.4-4.6 (s, 2H) , 7.21-7.50 (m, 5H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 28.08, 43.45, 68.32, 70.19, 71.41, 73.28, 127.83, 128.61, 138.56. IR (puro) vmax 3376, 2937, 2856, 1453, 1098, 738, 698.

Ejemplo 70 - (2 ,3-Diyodo-ciclobutilmetoximetil)benceno En un matraz de tres cuellos de 25 ml con I2 (0.29 g, 1.14 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 2 ml bajo argón, para dar una solución marrón oscuro. Después de agitar por 5 minutos, se agregó gota a gota 3-benciloximetil-1-ciclobuteno (0.20 g, 1.14 mmol) en 8 ml de CH2C12. Después de agitar por 10 minutos, se agregó 5-fluorocitosina sililada (0.39 g, 1.43 mmol) toda de una vez. Esta se dejó agitar por 25 horas y la reacción se apagó diluyéndola primeramente con CH2C12, seguido por la adición de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se separó, se lavó con H20 una vez, se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=20:l) para dar 2, 3-Diyodo-ciclobutilmetoximetil) benceno 0.15 g (30%, Rf=0.54 (Hexano: EtOAc=10: 1) ) .

Ejemplo 71 - 1- [trans-2-Hidroxil-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil] adenina En un matraz de tres cuellos de 25 ml con adenina (0.23 g, 1.68 mmol), NaH seco (0.04 g, 1.68 mmol), 18-corona-6 (0.45 g, 1.68 mmol) dentro, se agregó una solución DMF seca de 2-benciloxi-5-oxabiciclo [2.1.0] pentano (0.16 g, 0.84 mmol) bajo argón. Después de agitar a temperatura ambiente por 10 minutos, se inició el calentamiento a 50°C por 12 horas y después 120°C por 12 horas, después de este tiempo, la reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron H20 y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=20:l) para dar el producto deseado 0.15 g (50%, Rf=0.68 (CH2C12: MeOH=5:l)). XH RMN (CDC13, 600 MHz): d 1.92-1.97 (m, 1H) , 2.42-2.54 (m, 2H) , 3.60-3.65 (m, 2H) , 4.31-4.34 (t, J=7.2, 1H) , 4.38-4.42 (m, 1H) , 4.52-4.56 (m, 2H), 4.93 (bs, 1H) , 6.01 (bs, 2H) , 7.27-7.35 (m, 5H) , 7.73 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) . 13C RMN (CDC13, 150 MHz): d 21.71, 38.78, 55.37, 69.98, 70.82, 73.41, 119.60, 127.86, 127.92, 128.64, 138.29, 138.53, 150.14, 152.97, 155.72. EM (FAB): esperado para Ci7H19N502 (M+H)+ 326.37. Encontrado 326.16116. IR (puro) vmax 3358, 2921, 2850, 1734, 1646, 1601, 1455, 1373, 1239, 1101, 1024, 834, 745, 699, 647.

Ejemplo 72 - 1- [trans-2-hidroxil-cis-3-(hidroximetil) ciclobutil ] adenina En un matraz de 25 ml con 1- [trans-2-hidroxi-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] adenina (37.2 mg, 0.11 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 5 mL, para dar una emulsión blanca bajo argón. Esta se dejó enfriar a -78°C y después de 10 minutos, se agregó gota a gota BC13 (l.OM en CH2C12, 0.33 mL, 0.33 mmol) . Esto se dejó agitar a no más de 0°C y después de 6 horas, la mezcla de reacción se apagó, agregando 7N NH3 en MeÓH (0.4 mL, 2.75 mmol) gota a gota. Los productos se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12 a CH2C12: MeOH=5:l) y CLAR preparativa de fase inversa (H20 y CH3CN gradiente) para dar el producto deseado 13 mg (50%, Rf=0.11 (CH2C12: MeOH=5:l)).

Ejemplo 73 - Procedimiento para la reacción DAST con 1-[trans-2-hidroxil-cis-3- (benciloximetil) -ciclobutil] adenina En un matraz de 5 ml con 1- [trans-2-hidroxil-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] adenina (10 mg, 0.03 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco bajo argón. Después de 5 minutos, se agregó DAST (0.02 mL, 0.15 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas, el solvente se removió y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=60:l a CH2C12: MeOH=20:l) para dar el compuesto deseado 7.4 mg (73.6%, Rf=0.36 (CH2C12: MeOH=20: 1)).

Ejemplo 74 - 5-Fluoro-2- [trans-2-hidroxil-cis-3- (benciloximetil) -ciclobutil] citosina En un matraz de 25 ml con exo-2-benciloxi-5-oxabiciclo [2.1.0] pentano (0.1 g, 0.53 mmol), 5- fluorocitosina (0.14 g, 1.08 mmol), K2C03 (73 mg, 0.53 mmol) y 18-corona-6 (0.1 g, 0.38 mmol) dentro, se agregó DMF seco 10 ml bajo argón, para dar una emulsión. La solución se calentó a 120°C por 24 horas. Se removió DMF y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=20:l) para dar un sólido blanco (0.02 g, 12%). EM (FAB): esperado para C16H?8FN303 (M+H)+ 320.33. Encontrado 320.14064. IR (puro) vmax 3333, 3218, 2879, 1636, 1498, 1415, 1352, 1288, 1207, 1112, 1038, 958, 781, 736, 699. La estereoquímica absoluta se estableció por análisis de cristalografía de rayos X.

Ejemplo 75 - N3-PMB-5-Fluoro-l- [trans-2-hidroxil-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil] -uracilo En un matraz de tres cuellos de 25 ml con N3-PMB-5-fluoro-uracilo (0.17 g, 0.68 mmol), K2C03 seco (0.09 g, 0.68 mmol), 18-corona-6 (0.18 g, 0.68 mmol) y 2- benciloxi-5-oxabiciclo [2.1.0] pentano (0.12 g, 0.62 mmol, trans/cis=l/l) dentro, se agregó DMF seco 6 ml bajo argón. Después de la adición, la mezcla se calentó a 120°C, después de 2 días, se removió DMF y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12 a CH2C12: MeOH=80:l a CH2C12: MeOH=60:l) para dar un aceite (0.14 g, 52.6%, Rf=0.41 (CH2C12: MeOH=20:l)). XH RMN (CDC13, 600 MHz): d 0.87-0.89 (m, 1H) , 1.07-1.10 (m, 1H) , 1.32-1.35 (m, 1H) , 3.40-3.51 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 4.52 (s, 2H) , 5.01-5.11 (m, 1H) , 6.82-6.84 (dd, 2H) , 7.27-7.38 ( , 5H) , 7.45-7.47 (dd, 2H) . EM (FAB): esperado para C24H25FN2?5 (M+Li)+ 447.46. Encontrado 447.4. IR (puro) vmax 3400, 2917, 2849, 1712, 1680, 1651, 1513, 1455, 1248, 1177, 1109, 1029, 773, 737, 701.

Ejemplo 76 - 5-Fluoro-l- [trans-2-hidroxil-cis-3- (hidroximetil) siclobutil]uracilo En un matraz de 10 ml con A1C13 (0.19 g, 1.43 mmol) dentro, se agregó anisol seco 1 ml bajo argón, para dar una solución amarillo ligero. En otro matraz con N3-PMB-5-fluoro-1- [trans-2-hidroxil-cis-3- (benciloximetil) ciclobutil]uracilo (64 mg, 0.14 mmol) dentro, se agregó anisol seco 1 mL, después de lo cual se agregó solución A1C13 lentamente a temperatura ambiente mediante una bomba de jeringa. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a 0°C, se agregó MeOH seco lentamente para dar una solución incolora al final. Después los solventes se removieron y el producto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=20:l) para dar un sólido blanco 32.2 mg (30%, Rf=0.21, (CH2C12: MeOH=20:l) ) .

Ejemplo 77 - l-Metilen-3-benciloximetil-ciclobutano En un matraz de tres cuellos de 50 ml con t-BuOK (0.54 g, 4.8 mmol) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.72 g, 4.8 mmol) dentro, se agregó 1,4-dioxane seco bajo argón, para dar una emulsión amarilla. Esto se calentó a 40°C por 30 minutos, después de este tiempo la mezcla se enfrió a 10°C y se agregó gota a gota una solución 1,4-dioxano de 3- (benciloximetil) ciclobutanona (0.76 g, 4 mmol). La mezcla se dejó agitar a 10°C por 3 horas. Después el solvente se removió por evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en Et20 y H20. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con Et20. La fase orgánica combinada se secó sobre MgS0 y el solvente se evaporó a sequedad para dar un producto aceitoso, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=20:l) para dar un aceite incoloro (0.48 g, 63%, Rf=0.79 (Hexano: EtOAc=3:l) ) . XH RMN (CDC13, 400 MHz) : d 2.36-2.48 (m, 2H) , 2.52-2.64 (m, 1H) , 2.72-2.84 (m, 2H) , 3.48-3.50 (d, J= 7.2, 2H) , 4.53 (s, 1H) , 4.74-4.77 (m, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) : d 29.82, 35.06, 73.26, 74.60, 106.52, 127.77, 127.88, 128.60, 147.34. EM (FAB) : esperado para C?3H?60 (M+H)+ 189.27. Encontrado 189.12748. IR (puro) vmax 2921, 2853, 1720, 1676, 1453, 1272, 1113, 1071, 1027, 875, 737, 713, 698.

Ejemplo 78 - 1 -Hidroximetil -3-benciloximetil-ciclobu ano En un matraz de 10 ml con l-metilen-3-benciloximetil-ciclobutan (1.54 g, 8.19 mmol) dentro, se agregó THF seco 11 ml bajo argón, para dar una solución incolora. Después esto se enfrió a 0°C, se agregó gota a gota 9-BBN (0.5 M en THF, 27.4 mL, 13.7 mmol). Esto se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se dejó agitar por 22 horas, después de este tiempo la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregaron sucesivamente H20 (0.9 mL) , 3 N NaOH (2.7 mL) y 30% H202 (2.8 mL) . Después de agitar por 1 hora, se agregaron 2 N HCl y NH4CI saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas separadas se secaron sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo aceitoso, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l) para dar un aceite incoloro (cis/trans=2/l, 1.44 g, 85%, Rf=0.16 (Hexano: EtOAc=3: 1) ) . XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.52-1.60 (m) , 1.86-1.90 (m) , 2.12-2.19 (m) , 2.36-2.64 (m) , 3.39-3.41 (d, J=8), 3.49-3.51 (d, J=8) , 3.54-3.56 (d, J=8) , 3.64-3.66 (d, J=8), 4.51 (s) , 4.53 (s) , 7.2-7.4 (m) . EM (FAB): esperado para C?3H?802 (M+H)+ 207.28. Encontrado 207.13807.

Ejemplo 79 - cis-3-Benciloximetil-ciclobutancarbaldehído En un matraz de 25 ml, se enfrió a solución de DMSO seco (0.2 mL, 2.76 mmol) en 7 ml de CH2C12 seco a -78°C, después del cual se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (0.12 mL, 1.37 mmol) bajo argón. Después de agitar a -78°C por 30 minutos, se agregó gota a gota una solución CH2C12 de l-hidroximetil-3-benciloximetil-ciclobutan (cis/trans=2/l, 0.2 g, 0.97 mmol). Después de agitar por 1 hora, se agregó por goteo Et3N (0.7 mL, 4.9 mmol). Después de 15 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, CCD no mostró material de partida. Después la mezcla de reacción se diluyó con 30 ml CH2C12, se lavó con 30% NH4C1 acuoso (2 X 10 mL) , H20 (1 X 10 mL) y salmuera (1 X 10 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y los solventes se removieron para dar un producto aceitoso, el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice ( (Hexano :Et0Ac=9: 1) para dar el cis-diastereómero (74 mg, 37.4%, Rf=0.43 (Hexano :EtOAc=42 : 1) ) como un aceite incoloro. H RMN (CDC13, 400 MHz): d 2.01-2.08 (m, 2H) , 2.21-2.28 (m, 2H) , 2.58-2.70 (m, 1H) , 3.03-3.12 (m, 1H), 3.37-3.39 (d, J=8.0, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 7.25-7.36 (m, 5H) , 9.66-9.67 (d, J=4.0, 1H) . EM (FAB): esperado para C?3H?602 (M-H)+ 203.26. Encontrado 203.10658. IR (puro) vmax 3054, 2935, 2858, 1704, 1454, 1266, 1092, 738, 704.

Ejemplo 80 - trans-3-Benciloximetil-ciclobutancarbaldehído ?E RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.9-2.1 (m, 2H) , 2.3- 2.4 ( , 2H) , 2.5-2.61 (m, 1H) , 3.0-3.2 (m, 1H) , 3.42-3.44 (d, J=8.0, 2H) , 4.5 (s, 2H) , 7.2-7.4 (m, 5H) , 9.77- 9.78 (d, J=4.0, 1H) . IR (puro) vmax 2917, 2849, 1704, 1456, 1265, 1094, 738, 701.

Ejemplo 81 - cis-l-Hidroximetil-3-benciloximetil-ciclobutano En un matraz de 50 ml con cis-3-benciloximetil-ciclobutancarbaldehído (73 mg, 0.36 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 7 ml bajo argón para dar una solución incolora. Después esto se dejó enfriar a -78°C, se agregó gota a gota DIBAL-H (1.0 M en Hexano, 0.7 L, 0.72 mmol). Esto se dejó agitar a -78°C y después de 3 horas, la reacción se apagó con MeOH seco 0.2 mL. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente gradualmente. Después de 1.5 horas, se agregó 2 ml de sal Rochelle y la mezcla se agitó vigorosamente durante la noche. Después la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y concentró. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano :EtOAc=3 : 1) rendimiento de cis-l-hidroximetil-3-benciloximetil-ciclobutano como un aceite incoloro (54 mg, 73.4%, Rf=0.17 (Hexano : EtOAc=3 : 1) ) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.48-1.61 (m, 2H) , 2.10-2.20 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 2H) , 3.39-3.41 (d, J=8.0, 2H) , 3.54-3.56 (d, J=8.0, 2H), 4.51 (s, 2H) , 7.20-7.40 (m, 5H) .

Ejemplo 82 - cis-l-Hidroxilmetil-3- (benciloximetil) ciclobutil-mesilato En un matraz de 25 ml con cis-l-hidroximetil-3-benciloximetil-ciclobutano (43.9 mg, 0.21 mmol) dentro, se agregó 5 ml de CH2C12 seco bajo argón, seguido por la adición de Et3N (0.15 mL, 1.06 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota MsCl (0.02 mL, 0.25 mmol). Después de reaccionar por 1 hora a 0°C, la reacción se apagó agregando H20 y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera una vez, se secó sobre MgS04 y concentró para dar un producto crudo amarillo ligero. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l) proporciona el producto deseado como un aceite incoloro (48.1 mg, 80%, Rf=0.26 (Hexano: EtOAc=3:l)). ?E RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.59-1.69 (m, 2H) , 2.15-2.24 (m, 2H) , 2.46-2.76 ( , 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.38-3.40 (d, J=8.0, 2H) , 4.12-4.14 (d, J=8.0, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 7.20-7.40 (m, 5H) . EM (FAB): esperado para Ci4H20OS (M-H)+ 283.37. Encontrado 283.09982. IR (puro) vmax 3055, 2937, 2859, 1357, 1266, 1175, 1097, 972, 950, 738, 703.

Ejemplo 83 - N3-PMB-5-Fluoro-l- [cis-4-(benciloximeti1) ciclobuti1]uracilo En un matraz de 50 ml de tres cuellos con cis-1-hidroxilmetil-3- (benciloximetil) -ciclobutil-mesilato (0.51 g, 1.79 mmol), N3-PMB-5-fluoro-uracilo (0.49 g, 1.97 mmol) y Cs2C03 (0.64 g, 1.97 mmol) dentro, se agregó DMF seco 10 ml bajo argón, para dar una solución amarillo ligero con algo de sólidos blancos en el fondo del matraz. Después de 5 minutos, se inició el calentamiento a 80°C. Después de 24 horas, se agregó 30 ml EtOAc y 20 ml H20. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y los solventes se evaporaron para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano :EtOAc= 3:1) para dar un sólido blancuzco (0.66 g, 84%). EM (FAB): esperado para C25H27FN20 (M+H)+ 439.49. Encontrado 439.20310. IR (puro) vmax 3073, 2933, 2856, 1713, 1655, 1513, 1467, 1249, 1178, 1106, 1032, 993, 820, 773, 742, 699.

Ejemplo 84 - 5-Fluoro-l- [cis-4- (hidroximetil) -ciclobutil]uracilo En un matraz de 25 ml con A1C13 (1.93 g, 14.4 mmol) dentro, se agregó anisol seco 5 ml bajo argón, para dar una solución amarillo ligero. En otro matraz con N3-PMB-5-fluoro-l- [cis-4- (benciloximetil) ciclobutil]uracilo (0.66 g, 1.44 mmol) dentro, se agregó anisol seco 5 mL, después de este tiempo, se agregó solución AICI3 muy lentamente a temperatura ambiente. Después que la adición se completó, la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó MeOH seco lentamente para dar una solución incolora al final. Después los solventes se removieron y el producto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=20:l a CH2C12: MeOH=10:l) para dar un sólido blanco (0.26 g, 74%, Rf=0.11 (CH2C12: MeOH=20:l)). ?E RMN (CD3OD, 400 MHz) : d IR (puro) vmax 3402, 3064, 2934, 1694, 1473, 1369, 1244, 1041, 1005, 913, 784, 706.

Ejemplo 85 - 5-Fluoro-l- [cis-4- (hidroximetil) -ciclobutil] citosina En un matraz con 5-fluoro-1- [cis-4- (hidroximetil) ciclobutil] citosina (0.15 g, 0.66 mmol) dentro, se agregó CH3CN seco 3.2 ml bajo argón, seguido por la adición de 1-metilpirrolidina (0.64 mL, 6.3 mmol) y clorotrimetil-silano (0.24 mL, 1.98 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, los reactivos se enfriaron a 0°C y se agregó por goteo anhídrido trifluoroacético (0.44 mL, 3.3 mmol) durante 5 minutos. Después de 30 minutos a 0°C, se agregó gota a gota una solución CH3CN de 4-nitrofenol (0.27 g, 1.98 mmol) a 0°C. Esto se dejó agitar por 3 horas, después de este tiempo la mezcla se vertió en NaHC?3 saturado y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 cuatro veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano 10 ml y se agregó hidróxido de amoníaco concentrado (28-30%) 2.5 mL. La mezcla se calentó en un matraz sellado a 50-60°C por 24 horas. La solución resultante se concentró y el residuo se co-evaporó con EtOH absoluto. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=10:l) y después por CLAR preparativa de fase inversa (H20 y CH3CN gradiente) para dar el producto deseado 0.06 g (40%, Rf=0.18 (CH2C12: MeOH=10:l)). XH RMN (CDCI3, 400 MHz) : d 1.59-1.66 (m, 2H) , 1.85-1.99 (m, 2H) , 2.12-2.19 (m, 2H) , 3.56-3.58 (d, J=8.0, 2H) , 3.71-3.73 (d, J=8.0, 2H) , 7.24-7.25 (d, J=4.0, 1H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): d 28.06, 30.49, 33.37, 53.92, 66.26, 128.71-129.03 (d, J=32) , 139.41-141.78 (d, J=237), 149.89, 180.43. EM (FAB): esperado para C?0Hi4FN3O2 (M+H)+ 228.24. Encontrado: IR (puro) vmax 3400, 3064, 2933, 1694, 1532, 1473, 1369, 1244, 1041, 1005, 910, 783, 752, 706.

Ejemplo 86 - 5-Fluoro-l [trans-4- (hidroximetil) -ciclobutil] citosina XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 2.39-2.49 (m, 2H) , 2.50-2.72 (m, 4H) , 3.66-3.68 (d, J=4.0, 2H) ) , 3.79-3.81 (d, J=4.0, 2H) , 7.23-7.24 (d, J=4.0, 1H) .

Ejemplo 87 - 9- [cis-4- (Benciloximetil) -ciclobutil] denina En un matraz de tres cuellos de 25 ml con cis-1-hidroxilmetil-3- (benciloximetil) -ciclobutil-mesilato (85.6 mg, 0.3 mmol), adenina (81 mg, 0.6 mmol), K2C03 (83.2 mg, 0.6 mmol) y 18-corona-6 (159 mg, 0.6 mmol) dentro, se agregó DMF seco 5 ml bajo argón. Esto se calentó a 80°C por 8 horas y después los materiales volátiles se removieron por rotoevaporador. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=20:l) para dar el compuesto deseado (63.2 mg, 65%). EM (FAB): esperado para C18H2?N50 (M+H)+ 324.39. Encontrado 324.18198. IR (puro) vmax 3276, 2922, 1675, 1606, 1570, 1458, 1414, 1308, 1214, 1071, 750. La estereoquímica absoluta se estableció por análisis de cristalografía de rayos X.

Ejemplo 88 - 9- [cis-4- (Hidroximetil) -ciclobutil]adenina En un matraz de 50 ml con 9-[cis-4- (benciloximetil) -ciclobutil] adenina (63.2 mg, 0.2 mmol) dentro, se agregó anisol seco 5 ml para dar una solución amarillo ligero bajo argón. En otro matraz de 10 ml con A1C13 dentro, se agregó anisol seco 2 ml bajo argón para dar una solución totalmente roja clara. Esta solución se agregó gota a gota al primer matraz, para dar una solución roja. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la CCD no mostró material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó MeOH seco gota a gota hasta que el color rojo desapareció. Los solventes se removieron por rotoevaporador para dar un sólido blancuzco y este se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=15:l) para proporcionar un sólido blanco (33 mg, 72.4%, Rf=0.15 (CH2C12: MeOH=15:l)).

Ejemplo 89 - 3- (Benciloxietil) ciclobutanona Se agregó polvo de zinc a una solución de 3- (benciloxietil) -2, 2-diclorociclobutanona en ácido acético glacial a temperatura ambiente. Los reactivos se calentaron a 60°C por 1 hora, después de este tiempo se agregó éter dietílico seco a los productos enfriados, los cuales después se filtraron. El residuo se lavó con éter dietílico y lo filtrado combinado y lavado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12, el cual se lavó con saturado NaHC03 dos veces y agua una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó para dar un producto aceitoso, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=0:l). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.85-1.90 (q, J=6.0, 2H) , 2.45-2.56 (m, 1H) , 2.66-2.74 ( , 2H) , 3.07-3.15 (m, 2H) , 3.48-3.51 (t, J=6.0, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 7.24-7.35 ( , 5H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): d 21.29, 36.02, 52.56, 68.85, 72.99, 127.56, 127.62, 128.40, 138.33, 208.25. Rf=0.45 (Hexano: EtOAc=3:l). IR (puro) vmax3054, 2927, 2856, 1779, 1266, 737, 704.

Ejemplo 90 - cis-3- (Benciloxietil) ciclobutanol En un matraz de 100 ml con 3- (benciloxietil) ciclobutanona (2.5 g, 12.2 mmol) dentro, se agregó THF seco 30 ml bajo argón para dar una solución amarillo ligero. Esta se dejó enfriar a -78°C, después se agregó gota a gota 1-selectrido (1.0 M en THF, 14.7 mL, 14.6 mmol) y esto se dejó calentar hasta temperatura ambiente, después de lo cual la reacción se apagó con NaHC03 saturado. Después la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota 30% H202, seguido por la adición de H20 y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con H20 dos veces y salmuera una vez, se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=3:l) para dar un aceite incoloro (2.0 g, 79.4%, Rf=0.2 (Hexano :EtOAc=3 : 1) ) . :H RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.40-1.60 (m, 2H) , 1.60-1.90 (m, 3H) , 2.05-2.21 (bs, 1H) , 2.38-2.50 (m, 2H) , 3.32-3.44 (t, J=, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 7.20-7.40 (m, 5H) . 13C RMN (CDC13, 75 MHz): d 22.90, 37.08, 37.85, 39.91, 64.14, 68.78, 73.04, 127.62, 127.68, 128.45, 138.59. EM (FAB): esperado para d3H?802 (M+H)+ 207.28. Encontrado 207.13801.

Ejemplo 91 - 4-nitrobenzoato de trans-3- (Benciloxietil) ciclobutilo En un matraz de 100 ml con cis-3- (benciloxietil) ciclobutanol (1.84 g, 8.9 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (2.97 g, 17.8 mmol) y Ph3P (4.9 g, 18.7 mmol) dentro, se agregó THF seco 25 ml bajo argón para dar una solución incolora. Esta se dejó enfriar a 0°C y se agregó gota a gota DIAD (3.7 mL, 18.7 mmol). Después de 15 horas, los materiales volátiles se evaporaron y la mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano :EtOAc=9 : 1) para dar aceite blancuzco contaminado con algo de DIAD (3.74 g) . XH RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.81-1.86 (m, 2H)3 2.22-2.28 (m, 2H) , 2.34-2.41 (m, 2H) , 2.48-2.60 (m, 1H) , 3.36-3.39 (t, J=6.4, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 5.31-5.38 (m, 1H) , 7.25-7.36 (m, 5H) , 8.19-8.21 (dd, J=8.8, 2.0, 2H) , 8.26-8.29 (dd, J=9.2, 2.0, 2H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 26.35, 34.84, 35.96, 68.82, 70.74, 73.17, 123.70, 127.76, 128.59, 130.88, 135.97, 138.65, 150.68, 164.42. EM (FAB): esperado para C20H2?NO5 (M-H)+ 354.38. Encontrado 354.13378. IR (puro) vmax 2979, 2936, 2857, 1720, 1607, 1527, 1349, 1319, 1276, 1119, 1015, 874, 843, 738, 720, 698.

Ejemplo 92 - trans-3- (Benciloxietil) ciclobutanol Se agregó NaOH acuoso (0.4 mol/L, 52 mL, 20.8 mmol) a una solución agitada de 4-nitrobenzoato de trans-3- (benciloxietil) ciclobutil (3.7 g, 10.4 mmol) en 80 ml de 1,4-dioxano a temperatura ambiente. Después de 40 minutos, se agregó gota a gota AcOH (0.9 mL, 15.4 mmol) . Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se concentró por rotoevaporador. El residuo se dividió entre EtOAc (50 mL) y NaHC03 saturado (2 X 50 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS?4 y la evaporación del solvente da aceite amarillo ligero (2.09 g, 97.5%). XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.71-1.78 (m, 2H) , 1.94 (bs, 1H) , 2.03-2.07 (m, 3H) , 2.60-2.74 (m, 1H) , 3.40-3.45 (t, J=6.9, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 7.27-7.37 (m, 5H) . 13C RMN (CDC13, 75 MHz): d 24.58, 36.11, 37.90, 39.95, 66.63, 69.17, 73.10, 127.65, 127.69, 128.45, 138.60.

Ejemplo 93 - trans-3- (Benciloxietil) ciclobutil-mesilato En un matraz de 500 ml con trans-3- (benciloxietil) ciclobutanol (2.0 g, 9.7 mmol) dentro, se agregó 200 ml de CH2C12 seco bajo argón, seguido por la adición de Et3N (1.35 mL, 48.5 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota MsCl (0.9 L, 11.6 mmol). Después de reaccionar por 1 hora a 0°C, la reacción se apagó agregando H20 y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera una vez, se secó sobre MgS04 y concentró para dar un producto crudo amarillo ligero (2.5 g, 90.7%). XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.74-1.81 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H) , 2.40-2.53 (m, 3H) , 2.96 (s, 3H) , 3.42-3.46 (t, J=6.3, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 5.06-5.14 (m, 1H) , 7.25-7.37 (m, 5H) . 13C RMN (CDC13, 75 MHz): d 25.73, 35.39, 35.47, 38.46, 68.69, 73.13, 74.85, 127.65, 128.47, 138.43. EM (FAB): esperado para d4H2o04S (M+H)+ 285.37. Encontrado 285.11569. IR (puro) vmax 3435, 3054, 2926, 2855, 1639, 1455, 1359, 1265, 1174, 1097, 971, 908, 738, 703.

Ejemplo 94 - N3-PMB-5-Fluoro-l- [cis-3- (benciloxietil) ciclobutil]uracilo En un matraz de 50 ml de tres cuellos con trans- 3- (benciloxietil) ciclobutil-mesilato (0.34 g, 1.2 mmol), N3-PMB-5-fluoro-uracilo ( 0. 36 g, 1 . 44 mmol ) , K2C03 ( 0 . 2 g, 1 .44 mmol ) y 18-corona- 6 ( 0 . 38 g, 1 . 44 mmol ) dentro, se agregó DMF seco 10 ml bajo argón para dar una solución amarillo ligero con algo de sólidos blancos en el fondo del matraz. Después de 5 minutos, inició el calentamiento a 120°C. Después de 24 horas, se agregó 30 ml de EtOAc y 20 ml de H20. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS0 y los solventes se evaporaron para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano :EtOAc= 3:1) para dar un sólido blancuzco (0.27 g, 50.9%) combinado con algo derivados de anillo de tres elementos. XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.72-1.79 (m, 4H) , 2.16-2.24 (m, 1H) , 2.51-2.60 (m, 2H) , 3.43-3.48 ( , 2H) , 3.77 (s, 3H) , 4.48 (s, 2H) , 4.64-4.75 (m, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 6.81-6.84 (d, J=9.0, 2H) , 7.29-7.36 (m, 6H) , 7.44-7.47 (d, J=9.0, 2H) . EM (FAB): esperado para C25H27FN204 (M+H)+ 439.49. Encontrado 439.20320. IR (puro) vmax 2926, 2854, 1712, 1458, 1377, 1265, 895, 740, 705.

Ejemplo 95 - 5-Fluoro-l- [cis-3- (hidroxietil) ciclobutil]urasilo En un matraz de 10 ml con A1C13 (0.81 g, 6.2 mmol) dentro, se agregó anisol seco 3 ml bajo argón para dar una solución amarillo ligero. En otro matraz con N3-PMB-5-fluoro-1- [cis-3- (benciloxietil) ciclobutil]uracilo (0.27 g, 0.62 mmol) dentro, se agregó anisol seco 2 mL, después de este tiempo se agregó solución AICI3 lentamente a temperatura ambiente por bomba de jeringa. Después que la adición se completó, la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó MeOH seco lentamente para dar una solución incolora al final. Después los solventes se removieron y el producto se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=20:l) para dar un sólido blanco (73.7 mg, 53.4%) combinado con algo de derivados de anillo de tres elementos. XH RMN (CD30D, 300 MHz): d 1.68-1.74 ( , 2H) , 1.86-1.95 (m, 2H) , 2.11-2.20 (m, 1H) , 2.48-2.55 ( , 2H) , 3.52-3.59 (m, 2H) , 4.57-4.69 (m, 1H) , 7.90-7.93 (d, J=6.9, 1H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): d 10.02, 10.93, 15.94, 18.55, 26.78, 36.15, 37.49, 40.11, 47.47, 53.57, 61.10, 62.87, 127.81, 128.14, 131.01, 131.35, 140.70, 143.01, 151.84, 152.19, 160.41. EM (FAB): esperado para C?0H?3FN2O3 (M+H) + 229.22. Encontrado 229.09835. IR (puro) vmax 3411, 3187, 3063, 2934, 1697, 1473, 1357, 1272, 1243, 1043, 899, 807, 751, 704.

Ejemplo 96 - 9- [cis-3- (Benciloxietil) ciclobutil]adenina En un matraz de tres cuellos de 25 ml con trans- 3- (benciloxietill) ciclobutil-mesilato (0.50 g, 1.76 mmol), adenina (0.35 g, 2.59 mmol) y Cs2C03 (0.86 g, 2.64 mmol) dentro, se agregó DMF seco 8 ml bajo argón. Después se inició el calentamiento a 120°C y después de 24 horas, el solvente se removió y directamente se aplicó a cromatografía instantánea en gel de sílice para dar 0.24 g (43%) del producto deseado. XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 1.84-1.92 (m, 2H) , 2.16-2.46 (m, 3H) , 2.68-2.80 (m, 2H) , 3.48-3.52 (t, J=6.3, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 4.80-4.92 (m, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) . EM (FAB): esperado para C?8H2?N50 (M+H)+ 324.39. Encontrado 324.18195. IR (puro) vmax 3398, 2927, 2862, 1718, 1453, 1315, 1276, 1113, 1071, 1027, 738, 714, 698.

Ejemplo 97 - 9- [cis-3- (Hidroxietil) ciclobutil]adenina En un matraz de 10 ml con 9-[cis-3- (benciloxietil) ciclobutil] adenina (0.24 g, 0.74 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 5 mL. Después del enfriamiento a -78°C, se agregó gota a gota BC13 (1.0 M en CH2C12, 2.2 mL, 2.22 mmol). Esto se dejó calentar hasta 0°C y después de 6 horas, la reacción se apagó agregando 7 N NH3 en MeOH (2.6 mL, 18.3 mmol) y el solvente se removió por rotoevaporador. El material crudo se aplicó directamente a cromatografía instantánea en gel de sílice para dar el producto deseado 0.1 g (58%). XH RMN (CD3OD, 300 MHz): d 1.75-1.84 (m, 2H) , 2.27-2.44 (m, 3H) , 2.71-2.80 (m, 2H) , 3.56-3.62 (m, 2H) , 4.82-4.95 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H)5 8.30 (s, 1H) . EM (FAB): esperado para CnH15N50 (M+H)+ 234.27. Encontrado 234.13489. IR (puro) vmax 3327, 3184, 2929, 1648, 1600, 1574, 1477, 1416, 1333, 1305, 1248, 1045, 798, 720, 648.

Ejemplo 98 - 3-Buteniloxi-terc-butil-difenil-silano ^^^^OTBDPS En un matraz de 500 ml con 3-buten-l-ol (5.9 mL, 67 mmol) e imidazol (5.19 g, 76.3 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 200 ml para dar una solución incolora bajo argón. Después se agregó gota a gota TBDPSC1 (14.8 mL, 57.8 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente por 10 minutos, se agregó DMAP (0.3 g, 2.3 mmol) todo a la vez. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 5 horas, después del este tiempo se agregaron Et20 y H20. La fase orgánica separada se lavó con salmuera y se secó sobre MgS? y la evaporación del solvente da un aceite amarillo ligero (17.4 g, 97%), el cual es suficientemente puro para la siguiente etapa. XH RMN (CDC13, 300 MHz) : d 1.05 (s, 9H) , 2.29-2.35 (m, 2H) , 3.687-3.731 (t, J=6.6, 2H) , 5.00-5.10 (m, 2H) , 5.77-5.90 (m, 1H) , 7.36-7.43 ( , 6H) , 7.66-7.69 (m, 4H) .

Ejemplo 99 - 3- (terc-Butil-difenil-siloxietil) -2, 2-diclorociclobutanona Se agregó cloruro de tricloroacetilo (9.7 mL, 86.8 mmol) lentamente a una suspensión agitada de acoplamiento de zinc-cobre recientemente activada (6.4 g, 98.5 mmol), 3-buteniloxi-terc-butil-difenil-silano (10.1 g, 32.5 mmol), 1,2-DCE seco (16 mL) y éter dietílico seco (120 mL) en un matraz de tres cuellos de 50 ml bajo argón. Los reactivos se calentaron bajo reflujo suave por 1 día. Los productos después se filtraron y el residuo se lavó con éter. Lo filtrado combinado y lavado se concentró bajo presión reducida. Se agregó éter de petróleo ligero y la mezcla se agitó vigorosamente. Después lo sobrenadante se decantó y se agregó más éter de petróleo ligero. Después de agitar vigorosamente lo sobrenadante nuevamente se decantó y se mezcló con el sobrenadante original. La solución resultante se lavó con NaHCÜ3 saturado dos veces y salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó para dar aceite amarillo ligero, el cual se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.06 (s, 9H) , 1.76-1.87 (m, 1H) , 2.12-2.22 ( , 1H) , 2.94-3.02 (m, 1H) , 3.06-3.19 (m, 1H) , 3.25-3.34 (m, 1H) , 3.70-3.86 ( , 2H) , 7.37-7.47 (m, 6H) , 7.64-7.68 (m, 4H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): d 19.37, 27.04, 34.26, 43.48, 48.17, 61.64, 89.17, 127.99, 130.05, 134.99, 135.75, 193.41. IR (puro) vmax 2956, 2930, 2857, 1810, 1767, 1472, 1428, 1391, 1112, 823, 739, 702.

Ejemplo 100 3- (terc-Butil-difenil-siloxietil) -ciclobutanona Se agregó polvo de zinc (15.7 g, 0.24 mol) a una solución de 3- (terc-butil-difenil-siloxietil) -2, 2-diclorociclobutanona (17 g, 0.04 mol) en ácido acético glacial (68 mL) a temperatura ambiente. Los reactivos se calentaron a 60°C por 1 hora, después de este tiempo, se agregó éter dietílico seco a los productos enfriados, el cual después se filtró. El residuo se lavó con éter dietílico y lo filtrado combinado y lavado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2C12, el cual se lavó con NaHC03 saturado dos veces y agua una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó para dar un producto aceitoso, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=12:l) para dar un aceite incoloro (6.2 g, 43.7%). 1H RMN (CDC13, 400MHz): d 1.06 (s, 9H) , 1.82-1.87 (m, 2H) , 2.48-2.60 ( , 1H) , 2.65-2.71 ( , 2H) , 3.07-3.14 (m, 2H) , 3.69-3.73 (t, J=6.0, 6.4, 2H) , 7.37-7.46 (m, 6H) , 7.65-7.73 (m, 4H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): d 19.37, 26.76, 27.06, 39.02, 52.87, 62.87, 127.91, 129.88, 129.92, 133.86, 208.89. IR (puro) vmax 2957, 2930, 2857, 1784, 1472, 1428, 1388, 1112, 822, 739, 702.

Ejemplo 101 - sis-3-terc-Butil-difenil-siloxietil) ciclobutanol OTBDPS OH ? ? En un matraz de 50 ml con 3- (terc-butil-difenil-siloxietil) ciclobutanona (0.48 g, 1.36 mmol) dentro, se agregó THF seco 10 ml bajo argón, para dar una solución amarillo ligero. Esta se dejó enfriar a -78°C, después se agregó gota a gota 1-selectrido (1.0 M en THF, 1.6 mL, 1.63 mmol) y esto se dejó calentar hasta temperatura ambiente, después del cual la reacción se apagó con NaHC03 saturado. Después de enfriar la mezcla a 0°C, se agregó 30% H202 gota a gota, seguido por la adición de H20 y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con H20 dos veces y salmuera una vez, se secó sobre MgS?4 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=9:l) para dar un aceite incoloro (0.3 g, 61.8%). 1H RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.04 (s, 9H) , 1.40-2.10 (m, 5H) , 2.38-2.47 (m, 2H) , 3.58-3.62 (t, J=6.3, 2H) , 4.04-4.14 (m, 1H) , 7.34-7.45 (m, 6H) , 7.64-7.67 (m, 4H) .

Ejemplo 102 - cis-3- (terc-Butil-difenil-siloxietil) ciclobutil-mesilato En un matraz de 100 ml con cis-3- (terc-butil-difenil-siloxietil) ciclobutanol (0.3 g, 0.85 mmol) dentro, se agregó 17 ml de CH2C12 seco bajo argón, seguido por la adición de Et3N (0.6 mL, 4.25 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota MsCl (0.08 L, 1.02 mmol). Después de reaccionar por 1 hora a 0°C, la reacción se apagó con H20 y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera una vez, se secó (MgS04) y se concentró para dar un producto crudo amarillo ligero (0.22 g, 60.1%). XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.67-1.74 (m, 2H) , 1.84-2.18 (m, 3H) , 2.50-2.60 (m, 2H) , 2.96 (s, 3H) , 3.59-3.63 (t, J=6.0, 6.3, 2H) , 4.79-4.89 (m, 1H) , 7.34-7.45 (m, 6H) , 7.64-7.67 (m, 4H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 19.37, 24.21, 27.04, 37.45, 38.51, 39.62, 62.21, 71.52, 127.88, 129.87, 133.95, 135.75.

Ejemplo 103 - 3-Buteniloxi-triisopropil-silano En un matraz de 250 ml con 3-buten-l-ol (5.9 mL, 69 mmol) e imidazol (11.79 g, 172.5 mmol) dentro, se agregó DMF seco 100 ml para dar una solución incolora bajo argón. Después se agregó gota a gota TIPSC1 (17.8 mL, 82.8 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 13.5 horas, después de este tiempo se agregó 2 N HCl, H20 y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con H20 una vez, salmuera una vez y se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente da un aceite amarillo ligero (14.95 g, 94.4%), el cual es suficientemente puro para la siguiente etapa. *H RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.00-1.12 (m, 21H), 2.28-2.34 (m, 2H) , 3.72-3.75 (t, J=6.8, 2H) , 5.00-5.10 (m, 2H) , 5.80-5.91 (m, 1H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 12.23, 18.21, 37.89, 63.31, 116.38, 135.75.

Ejemplo 104 - 3- (Triisopropil-siloxietil) -2 ,2-diclorosiclobutanona Se agregó cloruro de tricloroacetilo (19.5 mL, 174.7 mmol) lentamente a una suspensión agitada de acoplamiento zinc-cobre recientemente activada (12.9 g, 198.2 mmol), 3-buteniloxi-triisopropil-silano (14.95 g, 65.4 mmol), 1,2-DCE (32 mL) seco y éter dietílico seco (200 mL) en un matraz de tres cuellos de 500 ml bajo argón. Los reactivos se calentaron bajo reflujo suave por 1 día. Los productos después se filtraron y el residuo se lavó con éter dietílico. Lo filtrado combinado y lavado se concentró bajo presión reducida. Se agregó éter de petróleo ligero y la mezcla se agitó vigorosamente. Después lo sobrenadante se decantó y se agregó más éter de petróleo ligero. Después de agitar vigorosamente el sobrenadante se decantó nuevamente y se mezcló con el sobrenadante original. La solución resultante se lavó con NaHC03 saturado dos veces y salmuera una vez. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó para dar aceite amarillo ligero, el cual se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (CDC13 300 MHz): d 1.06-1.15 (m, 21H) , 1.77-1.89 (m, 1H) , 2.13-2.23 (m, 1H) , 3.03-3.20 ( , 1H) , 3.22-3.58 (m, 2H) , 3.72-3.90 (m, 2H) .

Ejemplo 105 - 3- (Triisopropil-siloxietil) -ciclobutanona Se agregó polvo de zinc (25.5 g, 0.39 mol) a una solución de 3- (triisopropil-siloxietil) -2, 2-diclorociclobutanona (22.21 g, 65.4 mmol) en ácido acético glacial (110 mL) a temperatura ambiente. Los reactivos se calentaron a 60°C por 1 hora, después de este tiempo, se agregó éter dietílico seco a los productos enfriados, los cuales después se filtraron. El residuo se lavó con éter dietílico, y lo filtrado combinado y lavado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, el cual se lavó con NaHC03 saturado dos veces y agua una vez. La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4 y el solvente se evaporó para dar un producto aceitoso, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: Et0Ac=12:l) para dar un aceite incoloro. ""? RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.03-1.08 (m, 21H) , 1.80-1.85 ( , 2H), 2.49-2.60 (m, 1H) , 2.71-2.80 ( , 2H) , 3.12-3.21 (m, 2H) , 3.74-3.77 (t, J=6.0, 2H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): d 12.12, 18.22, 21.38, 39.36, 52.92, 62.37, 209.00. EM (FAB): esperado para C?5H30O2Si (M+H)+ 271.48. Encontrado 271.20887. IR (puro) vmax 3053, 2925, 2866, 1778, 1462, 1265, 1103, 1013, 883, 740, 705.

Ejemplo 106 - cis-3- (triisopropil-siloxietil) ciclobutanol En un matraz de 50 ml con cis-3- (triisopropil-siloxietil) ciclobutanona (0.78 g, 2.89 mmol) dentro, se agregó THF seco 20 ml bajo argón, para dar una solución amarillo ligero. Esto se dejó enfriar a -78°C, después se agregó gota a gota 1-selectrido (1.0 M en THF, 3.5 mL, 3.47 mmol) y esto se dejó calentar hasta temperatura ambiente, después de lo cual la reacción se apagó con NaHC03 saturado. Después de enfriar la mezcla a 0°C, se agregó 30% H202 gota a gota, seguido por la adición de H20 y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con H20 dos veces y salmuera una vez, se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano:EtOAc=9:l) para dar un aceite incoloro (0.57g, 72%). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.00-1.04 ( , 21H) , 1.45-1.54 (m, 2H) , 1.59-1.67 (m, 2H) , 1.73-1.83 (m, 1H) , 2.39- 2.46 (m, 2H), 2.71 (bs, 1H) , 3.58- 3.61 (t, J=6.4, J=6.8, 2H) , 4.02-4.10 (m, 1H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz) : d 12.11, 18.16, 22.70, 39.92, 40.43, 61.94, 64.15. EM (FAB) : esperado para C?5H3202Si (M+H)+ 273.50. Encontrado 273.22476.

Ejemplo 107 - 4-nitrobenzoato de trans -3- (tri i sopropi 1-siloxietil) ciclobutilo En un matraz de 100 ml con cis-3- (triisopropil-siloxietil) ciclobutanol (0.64 g, 2.3 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (0.79 g, 4.6 mmol) y Ph3P (1.29 g, 4.83 mmol) dentro, se agregó THF seco 10 ml bajo argón, para dar una solución incolora. Esta se dejó enfriar a 0°C y se agregó gota a gota DIAD (1.0 L, 4.83 mmol). Después de 15 horas, los materiales volátiles se evaporaron y la mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (Hexano: EtOAc=20:l a Hexano: EtOAc=12:l) para dar aceite amarillo contaminado con algo de DIAD (0.96g, 97.4%, Rf=0.48 (Hexano: EtOAc=12 : 1) ) . XH RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.02-1.07 (m, 21H), 1.74-1.79 ( , 2H) , 2.24-2.33 (m, 2H) , 2.35-2.42 (m, 2H) , 2.48-2.60 (m, 1H)5 3.67-3.71 (t, J=6.4, 2H) , 5.30-5.38 (m, 1H) , 8.19-8.28 (m, 4H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 12.13, 18.19, 25.97, 34.87, 39.08, 61.95, 70.81, 123.66, 130.85, 136.01, 150.65, 164.39. EM (FAB): esperado para C22H35N05Si (M+H)+ 422.60. Encontrado 422.23608. IR (puro) vmax 2942, 2865, 1725, 1608, 1530, 1463, 1349, 1276, 1103, 882, 720, 681.

Ejemplo 108 - trans-3- (Triisopropil-siloxietil) ciclobutanol Se agregó NaOH acuoso (0.4 mol/L, 12 mL, 4.56 mmol) a una solución agitada de trans-3- (triisopropil-siloxietil) ciclobutil-4-nitrobenzoato (0.96 g, 2.28 mmol) en 18 ml de 1,4-dioxano a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregó gota a gota AcOH. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se concentró por rotoevaporador. El residuo se dividió entre EtOAc (10 mL) y NaHC03 saturado (2 X 10 mL) . La fase orgánica se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente da aceite amarillo ligero (0.57 g, 92.3%, Rf=0.23 (Hexano: EtOAc=9:l)). XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.00-1.07 (m, 21H) , 1.63-1.70 (m, 2H) 3 1.78 (bs, 1H) , 1.99-2.10 (m, 4H) , 2.24-2.38 (m, 1H) , 3.61-3.65 (t, J=6.6, 2H) , 4.35-4.44 ( , 1H) . 13C RMN (CDC13, 75 MHz): d 12.23, 18.29, 24.24, 38.05, 39.37, 62.27, 66.82. EM (FAB): esperado para C?5H3202Si (M+H)+ 273.50. Encontrado 273.22456.

Ejemplo 109 - trans-3- (Triisopropil-siloxietil) ciclobutil-mesilato En un matraz de 100 ml con trans-3- (triisopropil-siloxietil) ciclobutanol (0.53 g, 1.94 mmol) dentro, se agregó 40 ml de CH2C12 seco bajo argón, seguido por la adición de Et3N (1.36 mL, 9.7 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota MsCl (0.18 mL, 2.33 mmol) . Después de reaccionar por 1 hora a 0°C, la reacción se apagó agregando H20 y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera una vez, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un producto crudo amarillo ligero (0.53 g, 77%, Rf=0.14 (Hexano: Et0Ac=9:l)). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 1.01-1.06 (m, 21H) , 1.66-1.71 ( , 2H) , 2.19-2.24 (m, 2H) , 2.41-2.51 (m, 3H) , 2.97 (s, 3H) , 3.64-3.67 (t, J=6.0, 2H) , 5.07-5.14 ( , 1H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): d 12.10, 18.19, 25.39, 35.45, 38.49, 38.58, 61.87, 75.03. EM (FAB): esperado para C16H34OSSÍ (M+H)+ 350.59. Encontrado 351.20221. IR (puro) vmax 2943, 2866, 1463, 1359, 1265, 1173, 1108, 909, 735.

Ejemplo 110 - 9- [cis-3- (Triisopropi1-siloxietil) ciclobutil]adenina En un matraz de tres cuellos de 25 ml con trans-3- (triisopropil-siloxietil) ciclobutil-mesilato (0.27 g, 7.7 mmol), adenina (0.16 g, 1.18 mmol) y Cs2C?3 (0.38 g, 1.17 mmol) dentro, se agregó DMF seco 5 ml bajo argón. Después inició el calentamiento a 120°C y después de 24 horas, el solvente se removió y directamente se aplicó a cromatografía instantánea en gel de sílice para dar 0.14 g (47%) del producto deseado. XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 0.99-1.05 (m, 21H) , 1.72-1.78 (m, 2H) , 2.15-2.23 ( , 2H) , 2.60-2.79 (m, 3H) , 3.67-3.70 (t, J=6.0, 2H) , 4.81-4.90 (m, 1H) , 6.37-6.39 (bs, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz): d 12.08, 18.17, 26.60, 37.03, 39.84, 45.86, 61.64, 138.76, 140.09, 150.07, 152.91, 155.93. EM ( FAB) : esperado para C20H35N5?Si (M+H) + 390 . 61 . Encontrado 390.26828 . IR (puro) vmax 2942 , 2865, 1670, 1604, 1571 , 1463 , 1415 , 1308 , 1246, 1108 , 882 , 681 , 658 .

Ejemplo 111 - 9- [cis-3- (Hidroxiletil) ciclobutil] adenina En un matraz de 25 ml con 9- [cis-3- (triisopropil-siloxietil) ciclobutil] adenina (0.07 g, 0.18 mmol) dentro, se agregó THF seco 1.5 ml para dar una solución amarillo ligero totalmente clara. Esta se trató con TBAF (1.0 M en THF, 0.36 mL, 0.36 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, el solvente se removió y el producto crudo se aplicó directamente a cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12 a CH2C12: MeOH=5:l) para dar 0.04 g (90%) el producto deseado. EM (FAB): esperado para CuH?5N50 (M+H) + 234.27. Encontrado 234.13482.

Ejemplo 112 - 2- (6-Amino-purin-9-il) -4-benciloximetil-ciclobutanona En un matraz de 25 ml con Cr03 (94 mg, 0.94 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 2.2 ml bajo argón. Esto se dejó enfriar a 0°C y después se agregaron sucesivamente piridina (0.15 mL, 1.88 mmol) y Ac20 (0.09 mL, 0.94 mmol).

La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la agitación se continúo hasta que se obtuvo la solución homogénea. Se agregó gota a gota una solución de 1- [trans-2-hidroxil-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil] adenina (101.9 mg, 0.31 mmol). Después de reaccionar por 2 horas 40 minutos, el producto crudo se aplicó directamente a cromatografía en matraz de gel de sílice (CH2C12 a CH2C12: MeOH=10:l) para dar 52.6 mg del producto deseado (55.5%, Rf=0.21 (CH2C12: MeOH=20:l). XH RMN (CDC13, 600 MHz): d 2.59-2.63 (m, 1H) , 2.87-2.93 (m, 1H) , 3.60-3.66 (m, 1H) , 3.73-3.76 (m, 1H) , 3.95-3.97 (m, 1H), 4.54-4.60 (m, 2H) , 5.79-5.82 (t, J=9.0, 1H) , 6.53 (bs, 2H) , 7.27- 7.37 (m, 5H) , 7.81 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) . 13C RMN (CDCI3, 150 MHz): d 24.29, 56.10, 63.31, 66.85, 73.71, 118.76, 127.89, 128.11, 128.69, 137.70, 139.01, 149.45, 153.01, 155.88, 203.11. EM (FAB): esperado para C?7H?7N502 (M+H)+ 324.35. Encontrado 324.14557. IR (puro) vmax 3335, 3196, 1790, 1648, 1601, 1477, 1420, 1365, 1331, 1302, 1253, 1114, 1027, 910, 732, 698.

Ejemplo 113 - 9- [2-a, ß-Fluoro-cis-3-(benciloximetil) ciclobutil] denina En un matraz de 25 ml con 2- (6-amino-purin-9-il) -4-benciloximetil-ciclobutanona (47.2 mg, 0.15 mmol) dentro, se agregó CH2C12 seco 5 ml para dar una solución amarillo ligero bajo argón. Después de agitar por 5 minutos, se agregó gota a gota DAST (0.11 mL, 0.9 mmol) para dar una solución amarilla ligeramente oscura. Esto se dejó agitar a temperatura por 48 horas, después de lo cual la reacción se apagó agregando NaHC?3 sat. 1 ml y se diluyó con más CH2C12. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y la evaporación del solvente proporciona el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (CH2C12: MeOH=20:l) para dar el producto deseado 3.5 mg (7%, Rf=0.28 (CH2C12: MeOH=20:l)). XH RMN (CDC13, 400 MHz): d 2.18-2.26 (m, 1H) , 2.61-2.71 (m, 1H) , 3.03-3.12 (m, 1H) , 3.70-3.83 (m, 2H) , 4.55-4.62 (m, 2H) , 5.35-5.45 (m, 1H) , 5.72 (bs, 2H) , 7.30-7.40 (m, 5H) , 7.93-7.94 (d, J=4.0, 1H) , 8.37 (s, 1H) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): d 23.44-23.63 (d, J=19), 41.80-42.21 (t, J=21), 53.02-53.48 (dd, J=26) , 66.08-66.15 (d, J=7.0), 73.62, 118, 119.39, 120.90, 123.66, 137.87, 139.37-139.41 (d, J=4.0), 150.43, 153.45, 155.59. 19F RMN (CDC13, 376 MHz): d -131.70- (-131.11) (td, J=194.2, 14.3, 1F), -86.80-(-86.22) (qd, J=194.5, 8.2, 1F) . EM (FAB): esperado para C?7H17F2N50 (M+H)+ 346.35. Encontrado 346.14743. IR (puro) vmax 3330, 3179, 1648, 1599, 1474, 1454, 1422, 1366, 1334, 1294, 1249, 909, 734.

Ejemplo 114 - Actividad Anti-VIH Se evaluaron los siguientes compuestos de nucleósido de ciclobutilo para su actividad anti-VIH y citotoxicidad en células PBM, de conformidad con procedimientos estándar. -194 -195 -196 -221 DLS-197 DLS-207 OLS-210 DLS-212 DLS-208 DLS-206, DLS-207 y DLS-223 exhiben inhibición significante de VIH-RT. (Tabla 6.) DLS-194, DLS-195, DLS-196, DLS-197, DLS-208, DLS-209, DLS- 210, DLS-211, DLS-212, DLS-221, y DLS-222 no son activos para inhibición de VIH RT (EC50>100 µM) en este ensayo.

Tabla 6: Actividad Anti-VIH y toxicidad de nucleósidos de ciclobutilo Esta invención se ha descrito con referencia a sus modalidades preferidas. Serán obvias variaciones y modificaciones de la invención a aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción detallada anteriormente de la invención. Se piensa que todas estas variaciones y modificaciones sean incluidas dentro del alcance de esta invención.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un nucleósido de ciclobutilo, caracterizado porque es de conformidad con la fórmula (I) -(IV): o su sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: La Base es una base purina o pirimidina; Z es independientemente H; fosfato; P(0)Z'Z", CH2P(0)Z'Z", acilo; alquilo; éster de sulfonato, sulfonilo y bencilo, en donde el grupo fenilo del bencilo es opcionalmente sustituido, un lípido, un aminoácido, un carbohidrato, un péptido, un colesterol, u otro grupo saliente farmacéuticamente aceptable el cual, cuando se administra in vivo, es capaz de proporcionar un compuesto, en donde Z es independientemente H o fosfato; Z' y Z", cada uno independientemente, es OH, Oalquilo, Oarilo, alquilo, arilo, SH, Salquilo, Sarilo, NH2, mono o dialquilamino, mono o di-arilamino, o un residuo de un aminoácido; A es 0, S o CH2; o alternativamente, A puede ser un enlace covalente cuando Z es P(0)Z'Z" o CH2P(0)Z'Z"; Ri/ R? y R3 son independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, CF3, 2-Br-etilo, alquenilo inferior, alquenilo inferior halogenado, Br-vinilo, alquinilo inferior, alquinilo inferior halogenado, halo, ciano, azido, N02, NH2, -NH (alquilo inferior), NH(acilo), N(alquilo inferior) 2, -N(acilo)2, hidroxi, OZ, 0 (acilo inferior), 0 (alquilo inferior), O(alquenilo) , C (0) 0 (alquilo) , C (0) 0 (alquilo inferior); o alternativamente, Ri y R2 en conjunto son =CH2 o =CHY; o alternativamente, Ri y R2 pueden llegar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de tres elementos, tal como un anillo epóxido; de manera tal que si Ri es H, entonces R2 no es CH2OH, y si R2 es H, entonces Ri no es CH2OH; X es CH2, CHY o S; y Y es independientemente H, metilo, metilo halogenado, CF3, halógeno, N3, ciano, o N02. 2. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z no es H. 3. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri y R2 no son ambos H. 4. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base es una pirimidina. 5. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la pirimidina es una 5-fluorocitidina. 6. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base es una purina. 7. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la purina es guanina o adenina. 8. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido se selecciona del grupo que consiste de: 9. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido se selecciona del grupo que consiste de: o su sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada OH puede ser sustituido con OZ . 10. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base es una pirimidina. 11. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la pirimidina es una 5-fluorocitidina. 12. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la base es una purina. 13. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la purina es guanina o adenina. 14. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Z no es H. 15. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada OH puede ser sustituido con OZ . 16. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la base es una pirimidina. 17. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la pirimidina es una 5-fluorocitidina. 18. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la base es una punna. 19. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la purina es guanina o adenina. 20. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde cada OH puede ser sustituido con OZ . 21. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la base es una pirimidina. 22. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la pirimidina es una 5-fluorocitidina. 23. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la base es una purina. 24. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la purina es guanina o adenina. 25. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido se selecciona del grupo que consiste de: o una sal, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, enantiómero, diastereómero o tautómero del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Z es como se define anteriormente. 26. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la base es una pirimidina. 27. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la pirimidina es una 5-fluorocitidina. 28. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la base es una purina. 29. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la purina es guanina o adenina. 30. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el nucleósido tiene una concentración efectiva para lograr 50% de infección viral (EC50) , cuando se prueba en un ensayo a base de célula apropiado, de menos de 15 micromolares. 31. El nucleósido de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el nucleósido es enantioméricamente enriquecido. 32. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad antiviralmente efectiva del nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 33. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad antiviralmente efectiva del nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y en combinación con uno o más de otros agentes antiviralmente efectivos. 34. Un método para tratar una infección viral en un mamífero, caracterizado porque comprende: administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad antiviralmente efectiva de un nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 35. Un método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la infección es una infección por VIH. 36. Un método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el mamífero es un humano . 37. Uso de un nucleósido de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en un método para tratar una infección viral en un mamífero. 38. El uso de conformidad con la reivindicación , en donde la infección es una infección por VIH. 39. El uso de conformidad con la reivindicación , en donde el mamífero es un humano.