PT89349B

PT89349B - Processo para a preparacao de purinil e pirimidinil ciclobutanos

Info

Publication number: PT89349B
Application number: PT89349A
Authority: PT
Inventors: Robert Zahler; Glenn Anthony Jacobs
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1987-12-28
Filing date: 1988-12-28
Publication date: 1993-09-30
Also published as: DK724088D0; NO885768L; NO885768D0; AU633437B2; ATE108452T1; DD276687A5; YU236288A; FI90422C; PT89349A; DE3850645T2; CN1032205C; KR970007920B1; NO168036B; PL276787A1; MX14358A; US4855466A; AU2747088A; CA1331607C; EP0322854A1; AU614105B2

Description

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE PURINIL E DRIMIDINIL CICLOBUTANOS

E apresentada actividade anti-virai por compostos que têm a Fór e pelos seus sais Farmacêuticamente aceitáveis,nos quais R e ²

R^ independentemente. são__hidrogénio,___-P_0^H2-OU_-C-X^_e_8 -j ,_é_ o u um a p ur i n a_, pi ri mid in a oq um aná 1 ogo destas,cujo_processo é —carac te rizado-fundamentalmen te— por—Eazec-se—teagit-um—composto- da... F órjnul a____ na_qu.aj_PL.é_um_grupo_ protector , com um composto da Fórmula R^H

JOAO

---------------------------θ aOEUJE-OFICIAL -f)A PROPRIEDADE IWtfòTRIAt

MACHAOO DE 6ARR0S

- ADVOGADO------------------------------gente oficiai da

A ______?' .PyiíÊARt—INDUST«Ú’ RUA Teleí. 3 2 6661 ?O Carmo, 51-7,· a

J 200 L1S B O A____

I---f

Memória descritiva referente ao Pedido de Patente de E.R.SQUIBB Λ-. SONS, INC., norte-americana, industrial, com sede em Iawrenceville—Princeton Road , Prince— ton, New Jersey 085^0, Estados Unidfos da América, para:

PROCESSO PARA A PREPARAÇ.XO DE PURINII. E

PIRIMIDINIL CICLO3UTAN0S

Os ¹⁰ 1 e os seus

longo da descrição, os simanti-viral. Na formula I e ao bolos representam o seguinte.

I

-2GYlla

-3nasquais é hidrogénio, amino, -NIIC-X? e

-n=chn(x₈)₂

X₂ é metilo, fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi ou

amino hidrogénio, cloro ou 0-X_g, amino, -XHC-X ou -X=CHN(X_g)₂, hidrogénio, metilo, fluor, cloro, hidroxi ou amino, fluor, cloro, bromo, iodo, hidrogénio, ^X4 ^X5 bromo, iodo, ^X6 ® metilo, trifluorometilo, etilo ,

2-fluoroetilo,

2-cloroetllo

*7 ou arilo, hidrogénio, (trans) alquilo, alquilo substituído metilo, ^X8 ^X9 alquilo, cloro, bromo, iodo, hidrogénio ou ^R2 independentemente são hidrogénio, -PO H₂

O ou -C-X_?.

Os compostos preferidos da formula I são aqueles

O termo alquilo refere-se a. grupos tanto de cadeia direita como ramificada. São preferidos os grupos que têm 1 a 10 carbonos. 0 termo alquilo substituídorefere-se a grupos alquilo tendo um ou mais substituintes. Os substituintes preferidos são halogéneo, amino, azido, hidroxi, ciano, trialquilamónio (em que cada grupo amino tem 1 a 6 carbonos), alcoxi de 1 a 6 carbonos, arilo e carboxi. 0 termo arilo refere-se a fenilo e fenilo substituído por um, dois ou três substituintes. Og substi tuintes preferLdos são alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, halogéneo, trif luorometilo, amino, alquilamino, dial, qui lamino , nitro, ciano, alcanoiloxi de 2 a 11 carbonos, carboxi, carbamoilo e hidroxi.

Os compostos da fórmula 1 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são agentes anti-virais que podem ser usados para tratar infecçòes virais em espécies mamíferas, tais como animais domésticos (por ex., cães, gatos, cavalos e análogos) e humanos e espécies aviárias (por ex., gali— nhas e perus).

e

Os compostos da fórmula 1 nos quais

-51 e 2 de herpes de cytomegalo

e R₉ e R^ sao independentemente hidrogénio,

-^PO3^H2’ simplex ou -C-X_? são eficazes contra , virus de varicella-zoster, virus virus e virus de vaccinia. Também podem ser eficazes contra um grande número de retroviroses e outras viroses DNA. VIroses DNA exemplificativas além das acima mencionadas incluem virus de herpes virus de pseudorabies e ríola (por ex., sífilis ex., virus de papiloma) viroses virus de Epstein-Barr, (por ex., análogos), outros virus de vae mixoma),virus de papova (por as que afectam virus de hepatite *

Retroviroses exemplificativas são e adenoo homem, tais como viroses de imunodeficiencia humana (HIV) e viroses I e II limfotrópicas humanas da célula-T (HTLV-L e II) e as que afectam outros animais, tais como virus de leucemia felina, virus de leucemia murina e virus de anemia infecciosa equina. Pensa-se que todos os outros em que R^ compostos da Formula 1 com excepção daqueles

Br

νή₂ nh₂

I

GYlla

sâo activos contra virus 1

e 2 de herpes simplex, virus de varicella-zoster, citomegalovirus e virus de vaccinia. Também se pensa serem activas contra as retroviroses e outràs viroses DNA acima descritas. Os compostos da Formula 1 nos quais R^ é

GYlla

-7pensa-se

serem activos contra várias viroses DNA e retroviroses acima descritas com excepção de virus 1 e 2 de herpes simplex, virus de varicella-zoster, citomegalo virus e virus de vaccinia.

Para infecçõe3 internas, os compostos podem ser administrados oral ou parenteralnente numa quantidade , evimas será provavelmg/kg de pêso corefectiva para tratar a infecção. A dosagem depende dentemente da gravidade da mente na ordem de cerca de póreo,

Para infecções dos nos (por ex., boca e pele) infecção

1,0 a 30 olhos ou outros tecidos exteras composições podem ser apli — cadas ba parte infectada do corpo do paciente topicamente como uma pomada, creme, aerosol, gel» pó, loção, suspensão ou solução (porex,, gotas para os olhos). A concentração do composto no veículo depende naturalmente da gravidade da infecção mas será provavelmente na ordem de cerca de 0,1 a 7% em pêso.

Os compostos deste invento podem ser preparados a partir do composto quimico conhecido l-cloro-3-(hidroxitneti 1) ci clobutano ) , que é uma mistura racémica de diasteriomeros cis e trans , 0 seu grupo hidroximetilo é primeiramente protegido usando, por exemplo, um Jjrupo contendo sililo (por ex., um sililo tri-substituído impedido, tal como Jt-butildifenilsililo, di-_t-butilmetilsililo ou triisopropilsililo), tritilo, tritilo substituído (por ex.,

-8U-monometoxitri ti lo ou 4,4 *-dimetoxitriti lo), ou um grupo protector de benzilo. A reacção de protecção dá um composto da fórmula

na qual o grupo protector P serve para proteger o grupo hidroxilo do envolvimento em reacções subsequentes. Este ciclobutano protegido é uma mistura de isomeros cis e trans.

A protecção com um grupo benzilo pode ser realizada tratando l-cloro-3~(hidroximetil)ciclobutano com hidreto de sódio na presença de brometo de benzilo num solvente aprótico polar, tal como, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou tetrahldrofurano. A protecção com um grupo t-butildifenilsililo pode ser realizada tratando uma solução de dimetilformamida de l-cIoro-3-(hidroximetil )ciclobutano com cloreto de t.-but i ldi f eni 1 s i 1 i lo na presença de imidazolo. A protecção com um grupo tritilo ou tritilo substituído pode ser realizada (i) tratando uma solusção de piridina de 1-cloro-3-(hidroximeti1)ciclobutano com cloreto de tritilo ou cloreto de tritilo substituído (ii) tratando uma solução de dimetilformamida de l-cloro-3-(hidroxi

GYlla

metil )ciclobutano com cloreto cie tritilo ou cloreto cie tritilo substituído na presença de 4-X,X-dimetilaminopirina ou (iii) tratando uma solução de diclorometano de l-cloro-3-(hidroximeti 1)ciclobutano com cloreto de tritilo ou cloreto de tritilo substituído na presença de trietilamina.

A eliminação básica de ácido cloridrico dum composto da fórmula 2 usando uma base, tal como, t-butóxido de potássio num solvente aprótico polar, tal como, dimetilsulfóxido ou tetraliidrofurano dá o composto correspondente tendo a fórmula

como mistura racéraica.Alternativamente, uma base tal como litio diisopropilaniida num solvente tal como te— trahidrofurano pode ser usada para efectuar a eliminação .

A epoxidação dum composto da fórmula 3 usando um peracido, tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, dá o composto correspondente tendo a fórmula

H °</^C\ /h₂-o-p ^H'^c\ Z^c\

C Ή

H₂

GYlla

-10na forma duma mistura racemica de diastereomeros cis e trans, A separação dos diastereomeros usando metodologia convencional dá o estereoisomero trans pretendido tendo a fórmula .......

H

CH₂-O-P / \

H

H₂ como mistura racemica. Na alternativa, a formação preferencial do epóxido trans pode ser obtida tratando uma solução metanólica dum composto da formula 3 com benzonitrilo/ácido clorídrico a 3θ^θ na presença dum tampão (por ex., bicarbonato de potássio ou fosfato de potássio monobásico/hidroxido de sódio).

A substituição nucleofilica no epóxido dum composto da fromula 5 usando um composto da fórmula

na presença duma base, tal como, carbonato de potássio, hidreto de sódio, ou hidreto de potássio num solvente polar aprótico, tal como, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, ou sulfoàano (tetrametileno sulfono) dá

GYlla

-11o composto correspondente da fórmula

Nri2

Facultativamente, a reacçao pode ser realizada na presença dum catalisador de chelação metálico, tal como, 18—crown-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano ) ^ou 15-crown-5 (1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano ) .

A eliminação do grupo protector P dum composto da formula £ dá um composto da fórmula 1., na qual R é

20	Cl
// í	: ί
	1 I
1	N Nno
e R₂ e são hidrogénio.	Quando o grupo protector P

fôr benzilo, o grupo pode ser eliminado por meio de tratamento com tricloreto de boro em diclorometano. Quando o grupo protector P fôr um grupo protector de sililo, a eliminação do grupo jiede ser realizaria usando iões de fluoreto (por ex., flnoreto de tetra— butilamónio em tetrahidrofurano), Quando o grupo proGYlla

tector P fôr um grupo tritilo ou tritilo substituído, a eliminação do grupo 0ode ser realizada usando ácido aquoso (por ex,, ácido acético aquoso) de acordo com métodos conhecidos no ramo.

A reacção dum composto da fórmula 5 com uma forma protegida de guanina, tal como, um composto da fórmula

em condições análogas às usadas na preparação do composto dá um composto da fórmula

ÕH

GYlla

-13A eliminação doa grupos protectores dum composto da fórmula 9 dó um composto da fórmula na qual R^ é

N ^NH₂

Quando o grupo protector P em 9 fôr benzilo, pode ser efectuada a eliminação simultânea do grupo F e do grupo purina O-benzilo usando sódio em amónia liquida, por hidrogenólise (por ex,_f hidróxido de paládio em carbono, ciclohexeno e etano), ou usando tricloreto de boro em diclorometano. Em alternativa, o grupo purina .O-benzilo pode ser eliminado primeiramente usando ácido mineral alcoólico, aquoso, seguido de eliminação do grupo P usando, por exemplo, sódio em amónia liquida ou hidrogenólise. Quando o grupo protector P fôr um grupo protector de sililo, a eliminação do grupo P pode ser realizada usando iões de fluoreto (por ex., fluoreto de tetrabutilamónio em totrahidrofurano). 0 grupo purina O-benzilo pode ser depois eliminado com acido mineral, alcoólico, aquoso, por hidrogenólise, ou com sódio em amónia liquida. Alternativamente, o grupo purina O-benzilo pode ser desprotegido primeiramente por hidrogenólise seguida de eliminação do grupo sililo P usando iòes de fluoreto, Quar.do o grupo P de protecção fôr um grupo tritilo ou tritilo substituído, a eliminação do grupo P e do grupo purina O-benzilo pode ser realizada simultaneamente usando ácido mineral alcoólico/aquoso.

-1 ’ι -

AI t ema t ivamen t e, Este composto da fórmula 1 pode ser preparado a partir dum composto da fórmula 2.· Por exemplo, quando o grupo protector P em 7 fôr benzilo, a eliminação do grupo P pode ser efectuada primeiramente por tratamento com tricloreto de boro e a seguir o grupo cloro pode ser hidrolizado usando ácido aquoso (por ex,, ácido clorídrico aquoso). Alternativamente, o grupo cloro pode ser hidrolizado primeiramente e a seguir efectuar-se a eliminarão do grupo benzilo. Quando o grupo protector P em 2 sililo, o grupo protector pode ser eliminado por tratamento com ioes de fluoreto e subsequentemente o grupo cloro pode ser hidrolizado. Quando o grupo protector P em 7 fôr um grupo tritilo ou tritilo substituído, o grupo protector pode ser eliminado e o grupo cloro pode ser simultaneamente hidrolizado usando ácido aquoso.

Alternativamente, este composto da fórmula 1 pode ser preparado por meio de eliminação do grupo de protecção P dum composto da fórmula 7 seguida de tratamento com deaminase de adenosina por métodos conhecidos no ramo (por ex., M. J« Robins e P. W.

J. Chem.. 60, 5^7 (19S?)).

Pode ser preparado um composto e

Hatfield, Can, da fóimula 1 em que ^R1 composxo da forem 7 fôr benzilo, a partir dum o grupo P grupo cloro podem sor reahidrogenação (por ex., forcarbono em metan-.l, hidrósão hidrogénio mura _g. Por exemplo, quando a desprotecção e redução do lizadas simultaneamente por mato de amónio e paládio em

GYlla

xido de paládio em carbono e cicloliexeno em etanol; ou paládio em carbono, hidrogénio e etanol). Quando o grupo P fôr sililo, o grupo cloro pode ser primeiramente reduzido por hidrogenação e depois o grupo protector pode ser eliminado usando iões de fluoreto. Alternativamente, o grupo protector sililo pode ser primeiramente eliminado e depois o grupo cloro pode ser reduzido» guando o grupo F fôr tritilo ou tritilo substituído, a desprotecção do grupo P pode ser efectuada usando ácido aquoso (por ex», ácido acético aquoso) e o grupo cloro pode ser a seguir reduzido.

Alternativamente, este composto da fórmula 1 pode ser preparado fazendo-se reagir um composto facultivamente protegido da fórmula

N NH₂

9A com um composto da fórmula 5 de acordo com processos analogos aos usados na preparação dum composto da férmulã e a seguir eliminação do(s) grupo (s) de protecção por métodos conhecidos no ramo. As formas facultivamente protegidas do composto QA podem ser protegidas no grupo amino (-'.'H_o) por grupos exemplificativos, tais como, acilo (por ex. , acetilo ou benzoilo), tritilo ou tritilo substituído.

Pocle ser preparado um composto da fórmula 1 na qual

NH₂ e R? e são hidrogénio a partir dum composto da fórmula 7 ou a partir dum composto da formula 1 em que R^ e

e R^ são hidrogénio por métodos conhecidos no ramo. Veja— por exemplo. J.F. Gerster, et al e R₂

-se,

87» 3752 (1965); K.K. Ogilvie, et al. Can. J. Chem. , 62 2702 (1984); M,R, Hamden, at al.. J. Med. Chem.. 30. 1636 (1987).

J_t Amer. Chem. Soc

Altemativamente, este composto da fórmula 1 pode ser preparado fazendo-se reagir um composto da fórmula o

I <^zj!

v

H

com um composto da fórmula 5 de acordo com processos analogos aos usados na preparação dum composto da fórmula ^{e a se} guir eliminação do grupo de protecção ?, por métodos conhoidos no ramo.

GYlla

-17Os compostos da fórmula 93 podem ser preparados a partir do composto da formula 6 por métodos conhecidos na arte (veja-se por ex.,

W.A. Bowles et al.. J.Med.

Um composto da fórmula 1

Chem., 6, 471 na qual R^ é (1963)).

N3₂ e R_o e são hidrogénio podem ser preparados a partir dum composto da fórmula 7 por métodos conhecidos na arte. (Veja-se, por ex. , J. C. Martin, et al.. J, Med. Chem.. 28. 358 (1985)). Assim, por exemplo, quando um composto da fórmula 7 (na qual P é um grupo protector, tal como, benzilo, sililo, tritilo ou tritilo substituído) fôr t ratado com amónia metanólica quente, vai resultar o deslocamento do grupo cloro com um grupo amino. Quando o grupo protector P fôr um grupo benzilo, a desprotecção subsequente pode ser realizada por hidrogenólise, por sódio em amónia liquida, ou usando tricloreto de boro. Quando o grupo protector P fôr um grupo sililo, a desprotecção subsequente pode ser realizada usando iões de fluoreto. Quando o grupo protector fôr um grupo tritilo ou tritilo substituído, a desprotecção subsequente pode ser realizada usando um ácido aquoso.

Alternativamente, este composto da fórmula 1.

-IS'•η, pode ser preparado fazendo-se reagir um composto facultativamente protegido da fórmula

NH₂

com um composto da fórmula 5 de acordo com os processos análogos aos usados na preparação dum composto da fórmula seguidos da eliminação do(s) grupo (s) de protecção, por métodos conhecidos na arte. As formas facultativamente protegidas do composto 10 podem ser protegidas nos grupos amino (-NH^) por grupos exemplificativos, tais como, acilo (por ex., acetilo ou benzoilo), tritilo, ou tritilo substituído* Quando os grupos amino protectores forem acilo, a eliminação dos grupos acilo pode ser realizada usado primeiramente metóxido de sódio catalitico em metanol ou amónia metanólica e subsequentemente o grupo P protector pode ser eliminado, porexemplo, por hidrogenólise quando P fôr benzilo, por tratamento com ião de fluoreto quando P fôr sililo, ou por ácido aquoso quando P fôr tritilo ou tritilo substituído. Alternativamente, o grupo P sililo, benzilo ou tritilo protector pode ser eliminado primeiramente e a seguir proceder-se à eliminação dos grupos acilo protectores. Quando todos os grupos protectores forein tritilo ou tritilo substituído, a desprotecção simultânea de todos os grupos tritilo pode ser realizada

usando ácido aquoso, Quando os grupos amino protectores forem tritilo e P fôr benzilo, os grupos tritilo podem ser eliminados primeiramente com ácido aquoso e o grupo benzilo pode ser eliminado por hidrogenólise, sódio em amónia liquida ou tricloreto de boro.

A reacção dum composto da fórmula 5 com um composto facultativamente protegido da fórmula

H na presença duma base, tal como, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio num solvente aprótico polar (por ex., dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou sulfolano) na presença facultativa de 18-crown-6 ou 15—crosn—5 dá depois tecção, o da eliminação subsequente do(s) grupo(s) de procomposto correspondente da fórmula 1 na qual R é / ό

F or

GYlla

e R^ e R^ são hidrogénio.

As formas facultativamente protegidas dos compostos 12, 13 e 14 podem ser protegidas no grupo amino (-ΝΠ_Ο) por grupos exemplificativos tais como acilo (por ex., acetilo ou benzoilo), tritilo ou tritilo substituído. Esses grupos de protecção podem ser eliminados por métodos conhecidos na arte.

Alternativamente, estes compostos da formula ,1 podem ser preparados por reacção de 5 com um composto da fórmula

NH₂ ou

respectivamente, por processos análogos aos usados na prepara^ao de seguidos de hidrólise ácida do grupo cloro e eliminação simultânea ou subsequente do grupo de protecção P.

Α reacção dum composto da fórmula com ^u,n composto da fórmula

-.2 Ι-

Cl por metodologia análoga à usada para preparar um compoto da formula 7 dá um composto da formula

Tratamento dum composto da fórmula 19 com amónia metanólica e eliminação subsequente do grupo de protecção P, dá o composto da fórmula 1 na qual R é

são hidrogénio, Λ11 emativamen te, este composto da fórmula 1 pode ser preparado por reacção dum composto da fórmula composto da fórmula 5 com um

n

por metodologia análoga à usada para preparar um composto da fórmula 7 θ eliminação subsequente do grupo de protecção P. Se o grupo de protecção P fór um grupo benzilo, este grupo pode ser eliminado por hidrogenólise (por ex., hidroxido de paládio em carbono, ciclohexeno, etanol) ou usando sódio em amónia liquida.

A reacção do composto da fórmula 5 com um composto da fórmula fí

H por metodologia análoga à usada para preparar um composto da fórmula e eliminação subsequente do grupo de protecção P dá o composto correspondente da fórmula 1 na qual R é

e R_o e são hidrogénio.

Altemativamente, este-composto da fórmula 1 pode ser preparado portratamento do composto da fórmula 1 na qual R^ é

GYlla

e R_ e R_

3 ni tro so.

são hidrogénio corri deaniinase de adenosLna ou ácido

A reacção do composto da fórmula j. com >im composto da fórmula

ou uma forma protegida deste, por metodologia análoga à usada para preparar um composto da fórmula 7 θ eliminação subsequente dos grupos de protecção, dá o composto correspondente da fórmula 1 na qual R^ é

•;ãn hidrogénio.

GY11 a

Γΐζγ

As fornas protegidas dos compostos 22, 23 e 24 podem ser protegidas no grupo arnino (-XH_O) por grupos exemplificativos tais como acilo (por ex., acetilo ou benzoilo), tritilo, tritilo substituído. Os grupos de protecção podem ser eliminados por métodos conhecidos na arte.

Alternativamente, estes compostos da fórmula 1 podem ser preparados por reacção dum composto da fórmula

cl

I

H com um composto da fórmula 5 por métodos na preparação dum composto da fórmula GL* análogos aos usados Esta reacção produz os compostos correspondentes da fórmula

/ \

On

GYlla

Cl

I

Tratamento dum composto da fórmula 28 com amónia quente num álcool e desprotecção subsequente do grupo de protecção P dá o composto da fórmula 1 na qual R^ é

sao hidrogénio.

A reacçao dum composto tendo a composto facultativamente protegido tendo formula 5 com um a fórmula νη₂

X, seguindo metodologia análoga à usada para da fórmula 7 θ ção, dá o preparar um composto eliminação subsequente do(s) grupo (s) de protecqual R é composto correspondente da fórmula _l na

e e são hidrogénio.

As formas facultativamente protegidas do composto 29 são compostos nos quais o grupo amino (-NTIg) é protegido por grupos exemplificativos tais como acilo (por ex. , acetilo ou benzoilo), tritilo ou tritilo substituído , Esses grupos podem ser eliminados por métodos conhecidos na arte, composto da formula 1 na qual 2^ eNH₂ i

/ / I '

e e sao hidrogénio pode ser preparado por reacção dum composto da fórmula

Cl i

,N >N

3J0 com um composto da formula J5, de acordo com processos análogos aos usados na preparação do composto £, Qe chá um composto intermediário da fórmula

Tratamento subsequente do composto da fórmula 31 com hidrazina, seguido de redução por Riquel Rauey, usando métodos conhecidos na arte (por ex., Τΐ. T. Glazer, et al. Biochem„ Pharmacol. , 35, ^?,523 (1986); V. J. Rousseau, et al. , Biochemistry, 756 (1966)) dá um composto da fórmula

ÕH

-çSΟ grupo rie protecção P em 32 pode ser eliirinad.o por métodos conhecidos na arte. Alternativamente, o grupo de protecção P em 3l pode ser eliminado em primeiro lugar e o composto desprotegido correspondente pode ser a seguir tratado com hidrazina seguida de redução por niquel Raney, Por exemplo, quando ? fôr benzilo, a desprotecção de 31 pode ser atingiria por meio de tricloreto de boro. Quando P fôr tililo, tritilo ou tritilo substituído a desprotecção pode ser atingida por métodos conhecidos na arte.

NH₂

e R_Q e R^ são hidrogénio pode ser preparado a partir dum composto da fórmula 1 na qual R^ é

NH₂ i

e R₂ e são hidrogénio por metodologia conhecida na arte (por ex., a conversão de adenosina em 2-aza-adenosina; J.A. -'ontgomery ejt al. em Mudei: Acid Chemistry Parte 2, T_. P. Townsend e R.S. Tipson, Eds., John Uiley and Sons, p.681, 1978).

-29GYlla

Compostos da formula

na qual é metilo, cloro, bromo, iodo, hidroxi ou amino podem ser preparados a partir do cor.iposto da fórmula

por métodos conhecidos na arte (por ex., M. J. Robins, e_t. al. J. Med. Chem.; 27, 1486 (1984)).

Por exemplo, o tratamento do composto da fórmula 3¾ com t-butilhidroperoxido em ácido sulfurico aquoso na presença de sulfato ferroso dá o composto da formula 33 na qual X_Q é metilo, 0 tratamento do composto da fórmula 34 com ácido clorídrico anidro e ácido m-cloroperoxibenzoico em dimetilformamida dá o composto da fórmula 33 na qual X_o é cloro. 0 tratamento do composto da fórmula 34 com monocloreto de iodo em metanol aquoso dá um composto da fórmula 33 na qual X_p é iodo. O tratamento do composto da fórmula 34 com água de

ιbromo dá o composto da fórmula 33 na qual X é bromo. 0 ti'atamento cio composto da fórmula 33 na qual X_o é bromo com hidrazina aquosa em refluxo dá o composto da fórmula 33 na qual X_Qé amino. 0 tratamento do composto da fórmula 33 na qual X é bromo com acetato de sódio/ácido acético dá o composto da fórmula 33 na qual X₉ é hidroxilo.

T^rm composto da fórmu la na qual X_o é fltior pode ser preparado a partir do composto da fórmula 33 qual X^ é bromo ou iodo e em que os grupos amino (-?.T'_Q) e/ou hidroxilo são facultativamente protegidos com grupos acilo (por ex., acetilo ou benzoilo). Tratamento com iões de fluoreto (por ex., fluoreto de sódio ou potássio num solvente, tal como, dimetilformamida ou fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano) seguido de eliminação dos grupos fa cultativos de protecção acilo, usando por exemplo, metóxido de sódio catalítico ou amónia metanólica dá o composto da fórmula 33 na

Os qual X_o é fluor.

compostos da fórmula 1 na qual

e

e X,_ e metilo, cloro, bromo, iodo, hidroxi ou amino e e sao hidrogénio podem ser preparados a partir do composto correspondente da fórmula _l na qual X _, ?._Q e R são hidrogénio usando

processos conhecidos na arte. VejaUolines , et al. ,

J. Amer

86, ,Τ

Ch em.

->oc

Λ, Τ ong, et al na qual X^, c mente protegidos nos amino

Chem., e/ou hidroxilo ηο se, por exemplo,

124? (1964); P,

1772 (1965)

1486 (1984). Os

R.

grucomposto da fórmula £ podem ser facultativa—

Π são hidrogénio, por grupos acilo (por ex.acetilo ou terzoilo) antes da substituição do hidrogénio X^_ por um grupo metilo. A desprotecção subsequente pode ser realizada por tratamento com metóxido de sódio em metanol ou amónia metanolica.

O composto da fórmula 1 na qual e

e é fl uor e dos a partir do qual X_ é bromo 5

^2 ^e **3 são hidrogénio podem ser preparacomposto correspondente da fórmula 1 na ou iodo e R₂ e são hidrogénio. Os gru-

nos amino (-NR ) e/ou hidroxilo podem ser facultativamente protegidos com grupos acilo (por ex., acetilo ou benzoilo), C tratamento com iões de fluoreto (por exe., fluoreto <le sódio nu de potássio num solvente tal como di me ti 1formamida ou Tluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano) seguida da eliminação dos grupos <le protecção acilo facultativos (usando, por .exemplo, metóxido de sódio catalítico em metanol ou amónia meta.nólica) dá o comGYlla

-32posto da fórmula 1 na qual é

NH₂ //

F“\

N

são hidrogénio.

Compostos da fórmula _! na qual R é

e X₂ é metilo, cloro, bromo, iodo, hidroxi ou amino e % e R^ são hidrogénio podem ser preparados a partir do composto correspondente da formula 1 na qual e

ΝΉ₂ i

e R^ e sao hidrogénio seguindo processos conhecidos na técnica. Veja-se, porexemplo, R. Ό. ITol-wes, et al. , J. Amer. Chem. Soc. .36 1242 (1964); Ε. E, Holmes, et al.. J. Amer. Chem. Soc. . 37. 1772 (1965); R. A. Long et. al. , J. Org, Chem. . 32, 2?jl (196?).

GYlla

Um composto da fórmula 1 na qual R é

-3 3-

e θ sao hidrogénio podem ser preparados a partir dum composto da fórmula

NHo i “

na qual é um grupo acilo protector, (por exemplo, acetilo ou benzoilo) por metodologia conhecida na arte (por ex., Tkehara, et al., Chem. Commun., 1509 (1968)). O composto da fórmula 35 pode ser preparado por métodos conhecidos a partir do composto da fórmula 1 na qual R^ é

NHn I

e ^e são hidrogénio por tratamento com azida de sódio seguido de acilação dos grupos hidroxilo. Veja-se, por exemplo, R. A. Long, et al., J. Qrg. Chem.. 32, 2751 (1967).

GYlla

-34νή₂

| N F e R_o e são hidrogénio pode ser preparado a partir do

O >

NH?

e Rg e R^ são hidrogénio seguindo processos conhecidos, veja-se, por exemplo J. A. íiontgomery, et al. em Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry,

Vol. 1, W. W. Zorbach e R.S. Tipson, Fds., Interscience Publishers (John Wiley and Sons), X. V. 205, 1968.

composto da fórmula

ÔH

é hidrogénio, flúor, metilo, etilo, 2-cloro etilo ou 2-fluoroetilo pode ser preparado por reacção

GYlla

-35<.!o composto correspomlerite da fórmula

com um composto como, carbonato to cie potássio, da fórmula 5 de potáss-io, num solvente ria presença duma base, tal hiclreto de sódio, ou hidrepolar aprótico (por ex., dime ti 1 f o rmamicla, dimetiIsulfóxido ou sulfolano) na presença facultativa de 13-crown-ó ou ij-crown-j, que dá um intermediário cia fórmula

ÓH cio grupo cie protecção P dá o composto correspondente da fórmula 1 na qual R^ é

-,, esão hidrogénio .

Por exemplo, quandoT for benzilo, esse grupo protector pode ser eliminado por hidrogenólise (por ex._t hidróxido de paládio em carbono e ciclohexeno em etanol) ou por tratamento com tricloreto de boro. Quando P fôr sililo, a desprotecção pode ser realizada com iões de fluoreto. Quando P fôr tritilo ou tritilo substituído, a desprotecção pode ser realizada com ácido aquoso.

O composto da fórmula 37 na qual é 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo pode ser preparado por métodos conhecidos na arte Griengl, et al, , J^. Med. Chem. . jo, 1199 (1987);

J. Med. Chem. . 28, 1679 (1985)J7.

composto da fórmula 36 na qual X^ é fluoro pode ser preparado a partir do correspondente compostos 36 no qual X^ é hidrogénio e os grupos hidroxi são facultativamente protegidos com um grupo tal como acilo (por ex., ace tilo ou benzoilo) por fluoração com hipoflurito de trifluoro metilo usando metodologia conhecida na arte, por exemplo, veja-se M. J. Robins, et al., J. Amer, Chem. Soc. . 93« 5277 (1971) θ Chem. Commun., 18, 1972 ; T.S. Lin, et al.. J. Med. Chem.. 26, 1691 (1983).

Alternativamente, compostos da fórmula 36 na qual Xg é 2-cloroetilo ou 2—fluoroetilo podem ser preparados a partir dum composto da fórmula

-37na qual P. P_Q e são grupos de protecção em que ser eliminado selectivamente na presença de P e de protecção P e podem ser iguais ou diferen quando P_o fôr um grupo sililo, tritilo

P pode ser um grupo benzilo e P^ pode (por ex., acetilo ou benzoilo). Λ grupo protector P dá um composto

GYlla

*3' tes.

pode

Grupo s

Γη r exemplo, subs ti tuído, ou tritilo grupo acilo selectiva do ser iim e1iminaç So da f ó rmu1a

39a

Tratamento do composto da fórmula 3ⁿa com tetracloreto de trifenilfosfina-carbono ou com trifluoreto de dietilaminoenxofre e eliminação subsequente dos grupos de protecção P e P^ dá o composto que tem a fórmula 36 na qual Xg é 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo, respectivamente.

C tratamento dum composto 39a com crifenilfosfina/y-bromosuccinonida ou trifeni 1 fosf ina/?'-bromosuccinimida/iodeto de tetrabutilamónio (veja-se TT.Glrengl,

-38GYlla e t al. , tendo a

na qual seguido de eliminação o composto da fórmula e bromo e iodo, respectivamente. C tratamento com iões de fluoreto, dá subsequente de grupos de protecção P e P^ na qual X^ é 2-fluoroetilo O composto da fórmula reacção dum composto tendo a

por pode ser preparado fórmula

com dos drogénio uni composto da fórmula 5 por métodos analogos aos usapara a preparação de 38 (em que, por exemplo, é hi, metilo ou etilo) seguida de protecção com o ~ru— por por métodos conhecidos na arte. C< composto da fór mula AO pode ser preparado a partir do composto da fórmula

GYlla

-3 90 composto da fórmula hoch₂

na qual X^ é hidrogénio, flúor, metilo, etilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo pode ser preparado a partir do composto da fórmula

(na qual é um grupo protector tal como acilo (porex. acetilo ou benzoilo) por métodos conhecidos na técnica. Veja-se, por exemplo, T. Vempner et al», em Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Vol. 1, W.W. Zorbach and R.S. Tipson, Eds., Interscience Publishers, N.Y., p. 299, 1968; T.S.

Lin, et al., J. Med. Chem., 26, 1691 (1983); P. Herdewijn, et al., J. Med. Chem., 28, 550 (1985).

A desprotecção usando amónia metanólica ou metoxido de sódio em metanol dá um composto da fórmula ’ι 1. 0 composto da fórmula 42 pode ser preparado a partir do composto correspondente da fórmula por métodos conhecidos na técnica.

-40Alternativamente, o composto ila fórmula 'ι l na qual X^ é fluor, hidrogénio, metilo, etilo, 2-cloroetilo ou 2-fluoroetilo pode ser preparado por reacção do composto correspondente da fórmula

com um composto da fórmula 5 na presença duma base tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, ou hidreto de potássio nuin solvente aprótico (por ex. , dirneti 1 forrnamida, dimetil sulfóxido ou sulfolano) na presença facultativa de 18-crown-6 ou 15-crown-j, e eliminação subsequente do grupo de protecção P. Facultativamente, o grupo amino (-MI_Q) em 43 pode ser protegido (por ex., com um grupo acilo, tal como acetilo ou benzoilo). A eliminação deste grupo de protecção pode ser realizada usando metóxido de sódio em metanol ou amónia metanólica.

Alternativamente, o composto da fórmula na qual X^ c fluor pode composto correspondente no fluoração com bipofluorito ser preparado a partir do qual Xg é hidrogénio por de trifluorometilo usando metodologia conhecida na técnica. Λ fluoração também pode ser realizada em compostos da fórmula 41 na qual X^ é hidrogénio e hidroxilo e/ou grupo amino (—V_o) são protegidos, por exemplo, por >tm acilo, tal como

-41GYlla

acetilo ou benzoilo. ’.'epois Ja fluoração, a riesprotecção usando amónia metanólica ou hidróxido aquoso dá o composto da fórmula ’< 1 na qual X^ é Cluor, Yeja-se por oxcnplo,

Robins, et al. , J. Amer. Chem, Soc. , 93 , 5277 (1971) and Chem. Commtn. , 13 (1972 ); T.S. Lin, et al., J. Med. Chem., 25, 1691 (1983).

í.‘s compostos da fórmula 35 e U1 na qual e cloro, bromo ou iodo podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da formula 36 e 1 na qual é hidrogénio nor métodos conhecidos na tecnica.Veia-se, por exemplo dasic Principais in íucleic Acid Chemistry, Vol. 1, p.o.P. Ts'O, Ed. , Acaderr.ic Press, N.Y. , p. 145, 1974; P.K. Chang in Nucleic

Acid Chemistry Part 3, L. B. Townsend and R. S. Tipson, Eds.,'John Wiley and Sons, Ν.Υ.,ρ. 46. 1986. Γογ exemplo, tratamento do composto da fórmula 36 na qual X^ é hidrogénio com iodo e ácido nitrico em dioxino aquoso dá o composto da fórmula 36 na qual X^ é iodo.

Os compostos da fórmula 36 e h1 na qual X^ é trifluorometilo podem ser preparados a partir de compostos correspondentes da fórmula 36 e VL 1 a qual 'C^· é iodo e os grupos hidroxi são protegidos, por exemplo, por um acilo (por ex., acetilo ou benzoilo), por tratamento com iodeto de trifluorometilo e cobre de acordo com processos conhecidos na técnica. A desprotecção subsequente usando amónia metanólica ou metóxido de sódio em metanol dá o composto correspondente das formulas 36 e ’ι 1 nas quais X^ é triflucrometilo. Veja-se, por exemplo, Y. Kabayashi, et al., ~. Chem. 5oc., Perkin 1, 2755 t

(1930); S. Lin,

Med. Chem. 26, 16 91 (1983)

Cs co opostos ria fórmula. 3A e 1 em que o H X<' - X_n ® cloro, bro o, iodo \ / ' C— C ⁷ \ hidrogénio ou rietilo pode·’) ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula 26 e 71 em que X^ é iodo ou í’gC 1 por meio de intermediários de organopaládio. Cs compostos da fórmula 36 e 41 em que X^ é -ugCl podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula 36 e 41 em que Xg é hidrogénio por métodos conhecidos na tecnica.Veja-se, por ex., referencias em L.feClercq, et al., Pharm. Ther., 26, 1 (1964); Μ. E.

Perlman, et al., J. Med. Chem., 23, 741 (1935); ?. Herdewijn, et al., J. Med. Chem., 23, 550 (1935).

♦ X4 são. -NHC-Χγ ,

È fórmula 1 na qual é

e . R₂ e. R- ..hidrogénio

Xi

(ou

em que X^

soo amino e um ou ambos ç

*» e sao —_-X_ preparados a partir dos compostos podem ser correspondentes da fórrnula 1 na qual X^ e X^ sao amino e Γ._ο e R^ são hidrogénio por métodos conhecidos na técnica.

odos ⁿs outras compostos ila fórnula 1

C em que u:·’ ou ambos 7_O e 2.^ são -C-X„ podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica a partir de compostos correspondentes da fórmula 1 ca qual e ·* csão hidrogénio.

A respeito de exemplos de processos de acilação, pode ver-se, por exemplo :

in Nucleic Acid Chemistrv and R. S. Tipson, Eds

Nucleic Acid Chemisr.:

f ’

John

Synthetic Procedures Vol. 1, W. W. Zorbach Wiley and Sons, 1968;

Part 1, L. 3. Townsend and John Wiley and Sons, 1978; Nuclesides and Nucletides,

R.

2./

Sei

S. Tipson, Ξ Ishido,

Martin, et al., J. Pharra.

Matsuda, et al., Synthesis, 385

159 (1986); J.

76, 180 (1987); A (1986).

Os compostos da fórmula 1 O

U A

I N ou e X^ e X,^ são -X=CHN(Xg) _Q podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula 1 na qual X^ e são amino por processos conhecidos na ar te .’^re Ja-se, por exemplo, Λ. foly e J. Zenlicka,

Collect. Czech. Chem. Commun., 32, 3159 (1967); K.

K. Ogilvie, et al., Nucleosides and Nucletides, 4, 507 (1925); Μ. Ξ. Carunhers et al. , J. Ar.er. Chem. Soc., 108, 2040 (1996).

Cs compostos da fórmula 1^ na qual 2e/ou

7.^ são -70 !!_, podem ser preparados a partir dos

compostos correspondentes da fórmula 1 na qual c >: são hidrogénio por processos conhecidos na tónica.Veja-se, por exe-iplo/', Schaller, eτ a. 1. , V Aj.er. Chem. Soe. , 85., 3321 (1953 ); J. Beres, st al. ,

J. Ned. Chem., 29, 494 (1936); R. Noyori, et al ,

Tet. Lett., 28, 2259 (1987); W. Pfleiderer, et al., Helv. Chim. Acta., 70, 1286 (1937); Nucleic Acid Chemistry, Part 2, L. B. Townsend and R. S. Tipson, Eds. , John Wilev and Sons, 1978.

Cs compostos d

ΝΉ₂

N ,'7 \

N

NH_Z

νη₂ νή₂

i

Ν'·

I

νξ₂

νη₂

νη₂ ζΓ-χΑν

νη₂ <^{ζ 1 !} podem formar sais de adição ,’e ácidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos, São ilustrativos os lialo^enidratos (por ex., cloridratos ou bronidratos), alqui Isul fonato, sulfato, fosfato e carboxílato.

sais de

Os compostos 'la

O

II

HN^\/X₆

fórnula - na qual· 7^ e

podem formar sais básicos com bases organicas e inorgânicas, São ilustrativos sais metálicos alcalinos (por ex., sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exe., cálcio e magnésio), sais de amónio e amónio substituído.

Os compostos da fórmula T na qual R e/ou são -P0^E_q podem formar sair, básicos com bases organicas e inorgânicas. São ilustrativos sais de metais alcalinos (por ex., sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por ex. , cálcio e magnésio) sais de amónio e amónio substituído.

Λ estereoquimia mostrada para os compostos deste invento é relativa, não absoluta. Chama-se a atenção para o facto de qué nos compostos ’esto invento, a base (.^) é c i s com respeito ao substi tilinte _O-U7._O e trans com respeito ao siibs t». > i.iinte '^;··Ο · í s exemplos seguintes são formas <1 e execução espé-'. ficas deste invento.

-'47Exemplo l (1 ,? ,3 )-9-/2~hidroxi-3~(hidroximeti1 )-ciclobÍ;ti 1 / guanina

A ) //( T-clorocl clobu t ί1) metoxi Aie til /benzano fina mistura <le 3~^c loroci c lohu tanome tano 1 (17,3 g, 0,143 mole) e brorneto de benzilo (25,96 g, C,1S8 mole) em dimetilfornamida anidra (123 '1) Foi agitada à temperatura ambiente numa atmosfera de argon e foi adicionada uma suspensão a 6θ/ de hidreto de sódio (6,31 St 0,158 g mole). Λ reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 22,5 horas. A mistura de reacção foi deitada em 600 ml de água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (4 x 5OG ml). Os extractos de acetato de etilo forain combinados e secos sobre sulfato de sódio anidro e o acetato de etilo evaporado no vácuo dando o produto em bruto na forma dum óleo amarelo. 0 material foi purificado numa coluna de silica gel Merck de 2 litros eluindo com 3 litros de hexano, seguidos de 5/ acetato de etilo/hexano. As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e os voláteis evaporados no vácuo dando

28,6 g do composto em epígrafe na forma dum óleo amarelo claro.

B) / (2-ciclobuten-l-iImetoxi)met i1/benzeno //(3-ci o roei clobut il)metoxi/metil/benzeno 82 g, 0,39 mole) em 390 ml de dimetilsulfóxido anidro foi adicionado lentamente a uma solução de t-butóxido de potássio (132 g, 1,17 mole) em 390 ml de dimetil— sulfóxido anidro num banho de água a 18?C sob uma atmosfera de argon anidro. Após agitação durante 1 ho-48-

ra à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi deitada em 1600 ml de água e extraída com eter (3 x 1000 ml). Os extractos etéreos combinados foram de novo extraídos coin água (4 x 2000 ml), sendo esses extractos subsequentemente secos sobre sulfato de sódio e os voláteis eliminados no vácuo. 0 produto em bruto foi dividido em duas porções iguais e cada uma foi purificada em colunas de silica Merck, de 3,5 litros, separadas. As fracções apropriadas foram combinadas e os solventes eliminados no vácuo dando 60,0 g do composto do título na forma dum liquido incolor.

C) (1 ,2 ,4 )-2-/(fenilmetoxi)metil/-5~ oxabi ci cio/2 «1.θ/pen tano

Uma solução de ácido m-cloroperoxibenzoico a 80% (19,0 g. 0,088 mol) em ÓOO ml de diclorometano foi arrefecida para 0?C e foi adicionada uma solução de /(2-ciclobuten-l-ilmetoxi)meti1/benzeno (14,0 g, 0,080 mol) em 5^ ml de diclorometano e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 5^?C numa atmosfera de argon. 0 ácido m-clorobenzoico precipitado foi eliminado por filtração e a solução de diclorometano foi lavada com tiosulfato de sódio a 5% (1 x 500 ml), bicarbonato de sódio saturado (3 x 500 ml) e água (2 x 500 ml). A solução de diclorometano foi posteriormente sêca sobre sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e o diclorometano foi evaporado no vácuo dando 11,6 g duma mistura de 1:1 de produto cis e trans.

meros cis e de 500 ml eluirulo

Foi separada uma certa quantidade dos isotrans (1:1) poe PPI 0 preparatória usando s Prep 50C com uma coluna de silica gel 57 de acetato de etilo/hexamistura a 100 ml/minuto e a uma velocidade de fluxo com 2 no, introduzindo 2 g da seguir eluindo a coluna

200 ml/minuto (total 10 da a técnica de aparar os mero em relação ao outro, 3 vezes através da coluna de usapicos para enriquecer um isosendo a mistura reciclada

2,1 ε

Foi separado um

2,43 g de eppxido

Separação alternativa de Tsomeros

Uma mistura em bruo de epoxido ci s e trans 58 g) foi isolada de duas oxidações separadas m-cloroperoxibenzoico de duas séries de 27,05 de eposido trans e total de ci s (1:1, acido de /(2-ciclobuten-l-ilmetoxi)meti 1/benzeno seguindo processos gerais descritos acima. Puas porções igaais cr

OS

de 29 g foram purificadas em duas colunas separadas de silica gel de 3,5 litros eluindo com 57'- de acetato de etilo/peitano. As fracções contendo essencialmente puro (1 ,2 ,4 )-2-/(fenilmetoxi)meti 1/-5-oxabiciclo/2.1.0/pentano foram combinadas e os solventes eliminados no vácuo dando 5,02 g do composto desejado. Ks fracções que continham uma proporção maior do que 1:1 de epóxido trans foram combinadas e os solventes eliminados no vácuo dando 20,5 g duma mistura enriquecida em epóxido trans.

Λ mistura trans—enriquecida continuou a ser purificada por T^TPI0 preparatória usando uma ''aters Prep 500 equipada com duas colunas em tandem de silica gel, de 5^0 ml, eluindo com fa de acetato de etilo/penmistura duma só vez (a uma tav.o ί'Λt ro,luzindo

J, (J

velocidade de fluxo de ?j0 ml/minuto).

esta forna foi carregado um total <le 20,5 g de material, ‘oi usada a técnica de aparar picos para enriquecer um isomero em relação ao outro, sendo a mistura de novo reciclada mais uma vez através da coluna. Eventual mente foram isolados 6,91 g de (1 ,2 ,4 )-?-/(feniIme toxi)meti 1/-5-oxabiciclo/?.1.0/pentano essen cialmente puro, desta forma. Λ recolha total foi de

10,03 S‘

Reacção de epoxidação alternativa

A uma mistura de benzonitrilo (θ,8θ rui, 7,8 mmole) e bicarbonato de potássio (170 mg, 1,7 mmolj em 12 ml de metanol foi adicionado /(2-ciclobuten1-i Ime toxi )me ti 1/benzeno (523 mg, 3,θ mmole) em 12 ml de clorofórmio seguido da adição de 1 ml de ácido clorídrico a 30-·. A mistura foi agitada rapidamente à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon durante 92 horas. A reacção foi deitada em 75 ^ml de tiosulfato de sódio a 5'/ θ foi extraída com 200 ml de eter. O extracto de eter foi lavado com 200 rnl de água, 200 ml de bicarbonato de sódio saturado e 200 ml cie solução de cloreto de sódio satuaada, 0 extracto de eter foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e o eter eliminado no vácuo danclo

1,1 gramas de mistura em bruto. 0 material em bruto foi purificado numa coluna de silicq rierck de 100 ml eluindo com 500 ml de hexanos e a seguir eluindo com

1000 ml de 2^2/. d® acetato de etilo/hexanos.

Todas as fracçoes contendo epoxido cis e trans foram combinadas. Os voláteis foram eliminados no vácuo dan do 478 mg duma mistura de 1:2,5 Ue isomeros ci s e trans, respectivamente.

D ) (1 ,2 ,.)-2-/?-ami r.o-6~ ( Peni Ime toxi )'-puri. na- J- ϊ 1-'ί-/ ( Con:i l^; íc tοχi ) ί e t i l,'— ci c lobtt t ano 1

2-ami no-6-benzi loxi pu ri na (l,21 g, 3,0 -imoles) sêca rec en t emen t e (65-C 0,1 mm i'g durante a noite) e (1 ,2 ,4 )-2-/(fenilmetoxi)metil/-5-oxabiciclo/2.1.0/-pentano (571 nig, 2,0 mmoles) foram dissolvidos em 13 ml de dimetilformamida anidra sob uma atmosfera de argon. Foi adicionado hidreto de sódio a 60%.

(60 mg, 1,5 mmoles) à mistura de reacção à temperatura ambiente e a reacção foi a seguir aquecida a 110?C durante 3 dias. A reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e a dimetilformamida foi evaporada no vácuo a 40 ?C dando o produto em bruto na forma dum sólido castanho. 0 resíduo foi dissolvido parcialmente em 8 ml de diclorometano e purificado numa coluna de silica TPS1 liatnan de 500 ml, eluindo com I.5CO ml de diclorometano seguido de 3^0 ml de 2?' me tanol/di clorometano, recolhendo—se fracções de 20 ml. As fracções que continham o produto puro foram combinadas e os voláteis eliminados no vácuo dando o composto do título na forma dum sólido incolor, JJ6 mg.

Reacção laternativa

A uma suspensão agitada de (1 ,2 ,4 )-2/(fenil-metoxi)metil/-5-oxabiciclo/2.1.0/pentano (57,1 mg, 0,30 mmoles), 2-arni no-6-ben zi loxipurina (121,C mg, 0,50 mmoles, sêca durante 24 horas a 80-C, nm Fg mmoles) sobre P_Q0 ) e lS-crown-6 eter (61,0 mg, G,?3 em sulfolano (1,3 ml, sêco dobre crivos molecu lares 3^ρΛ) à temperatura ambiente sob argon foi adicionado hidreto de sódio (7,0 mg, (', 1.5 mmoles, dispersão

em óleo	a	epois da mi	S { 11	r a t e r s i d o	af.uec ida
para 110	a 5	olução tornou	— .5	homogénea.	?ass adas
21 horas	a 11'.·	, a reacção	foi	arrefecida	para tro-
pera tii ra	a-ibi en	to e ex l i n !;a	C O L .	ac i<¹ o a c e 11	co (f-.O''-
ml ) .

A maioria <’o solvente foi eliminado por destilação (0,3 m~ ^T*g) deixando ι:.··ι rej i.<h 10 oleoso, laranja. ste resíduo Foi puri ficado por c roia to^ra Pi a con sílica fel ('orck 230-400' malhas), eluindo mn CH_o~l_n, 1' , ?'_ e a seguir 37 ?'eOT’: CE„01 para <’ar o produto acoplado, puro (j3,3 í:il),

F) (1 ,2 , 3 )-/~/2-li idroxi-3-^hidroxin^.e ti 1) ciclohutíl/guanina (1 ,2 ,4 )-2-/2-amino-ó-(fenilmetoxi)-9^T’ριiri ii-p-i 1/-4- / ( f eni lme toxi)me ti1/cic lobutanol (236 mg, ⁰ > ~S rntnoles) em 3 ml de te trahidrofurano destilado, anidro foi adicionado a 30 ml de amónia liquida a -78-0 sob uma atmosfera de argon. Foi adicionado sódio cortado finamente (16j mg, 7,2 mrnoles) com agitação e quando a mistura ficou azul escuro, foi retirado o banho de arrefecimento e a mistura foi deixada em agitação durante 10 minutos. A reacção foi extinta pela adição de pequenas porções de cloreto de amónio até a reacção ficar incolor. Os volatéis foram então eliminados por meio da passagem duma pequena corrente de azoto através da mistura de reacção, com o que foi obtido o produto ei i bruto na forma dum sólido incolor. 0 sólido incolor foi dissolvido em 20 ml de água e o pE foi ajustado de pF 12,6 para pl! 7,0 adicionado solução de ácido clorídrico 1”, Jogo que o pb atingiu 10, o produto começou a precipitar da solução. O produto precipitado foi reco-

l’i.i.·'·.> por centrifugação c lavado duas vezes com	a	jua
fria (2 x 4 ml'. ·' sólido incolor resultante fr>	ί	sêco
no vácuo durante a noite à t. e. ipera h ira ivibiente	*.	ando
Ij4 mg cio produto do título, ponto de fusão 24^	0	(der, ) X ' ' · r
Anal. cale, para 2- _] *Γ Ί , 2 ^T’ C: •7, '13,74: ·', 5,7^/'\ 25,51
Enr. : 2, 43, Ό; K, 5,53; 25,83.

Exemplo 7 (1 ,2 >3 )-3-(ó-amino-SH^r-purin-9-i 1 )-.?-lii<.lroxicÍclobnt anometano 1

A ) '1 , 4 )-2-(u-amí no~9i'~r>urin-9-i l )-4-/( fenilrie toxi)me t i1/ci c1obu tano 1 f'm.a mistura dc adenina anidra (557 -ng, 4,125 mmoles) e (1 ,2 ,4 )-2-/(fenilnietoxi)metil/-5-oxabiciclo/2.1.C/pentano (523 mg, 2,75 mmoles): veja-se Exemplo l'C) foi dissolvida parcialmente em 5,5 rnl dc dimetilformamida anidra sob uma atmosfera cie argon. A esta mistura foi adicionado carbonato dc potássio (95

G,69 mmoles; seguida dc 18-crown-6 eter (330 mg, 1,25 'imoles) e nesta altura a mistura foi aquecida a I1C2P durante 50 horas. A mistura de reacção foi arrefecida pana temperatura ambiente e os voláteis foram eliminados no vácuo a 4C’2C dando o produto em bruto na rorrna dum sólido castanho. 0 resíduo foi dissolvido parcialmente cm 10 ml de diclororietano e purificado numa coluna de sili.ca gel >.?S1 ‘.'batman, eluindo con 7j0 ml cie (liclorome tano seguidos de ?('·(.£ ml de 2¹, 2'.’ de metano1/diclorometano. As fracções que continham o produto puro desejado foram combinadas e os voláteis eliminados no vácuo «laudo o connosto em epígrafe na forma dum sólido incolor, 212 mg.

-54Γ>) (1 ,2 ,3 )-3~(6-amino-p7.-puvin-9-il)-2hid rox ic iclobi ι tannme tano 7 (1 ,2 ,4 )-?-(6-amino-9I'.-purin-il)-4/ ( f eni line toxi )raeti l/cic lobutanol (200 mg, 0,615 mmoles) foi dissolvido em 40 inl de etanol absoluto e 20 ml de ciclohexeno. Foi adicionado hidróxido de paládio a 20;ó (140 mg) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 24 horas. Nesta altura, foi adicionada mais uma porção de 7θ mg de catalisador de hidróxido de paládio a 20?', e após mais 8 e 10 horas foram de novo adicionadas duas porções de 70 mg de catalisador. Passado um período total de 66 horas de refluxo, a reacção foi filtrada através dum filtro miliporos para eliminar o oatalisador e este foi lavado com 10 ml de etanol aproximadamente. Os volatéis foram eliminados no vácuo sendo obtido o produto em bruto na forma duin sólido incolor, 0 material foi dissolvido em 5 ml de água e purificado numa coluna de 50 ml HP-20 eluindo com 600 ml dum gradiente de 50/, acetonitrilo-água/água. Foram combinadas as fracçõe que continham o produto puro, o acetonitrilo eliminado no vácuo e a água liofilisada para se obter 59 mg He produto na forma dum sólido incolor, ponto de fusão 240? (dec.).

Exemplo 3 (1 ,2 ,3 )-2-amino-l,9-dihidro-9-/2-hidroxi-

3— ( hidroximeti 1) cic lobut i 1/ -8-met i 1 —6hl— purin-6-ona

Foi borbulhado azoto através duma solução de (1 ,2 ,3 )-9-/2-hidroxi-3-(hidroximetil)ciclobuti 1/guanina (74 mg; 0,3 mmole) e FeSO^'7H₂O (278 mg; 1 mmole) em 16 ml de H^SO, 1M para eliminar vestígios de oxi-55-

génio. Passados 30 minutos, a reacção foi branquearia com argon e hidroperóxido <le butilo terciário mg, solução a 70/ cm água; 4 mtnoles) em 3 ml de água foram adicionados gota a gota durante 3θ minutos. No final de agitação durante 2 horas, a mistura de reacção foi neutralizada com NaOH IX e a suspensão castanha escura resultante foi centrifugada para eliminar a lama castanha viscosa. 0 sobrenadante incolor, transparente, foi introduzido numa coluna EP-20 (2,5 x 15 cm) que foi eluída com 1 litro de água seguido dum gradiente linear de água para 25/ acetonitrilo-água. As fracções puras pretendidas foram concentradas e liofilisadaspara se obter 37 mg do produto do título na foram dum sólido branco tendo p.f. 228 — 2J2-C (dec.).

Exemplo 4 (1 ,2 ,3 )-2-amino-8-bromo-I,9-dihidro-9/2-hidroxi-3- (hidroxime til ) ciclobuti1 ,/6H-purin-6-ona (1 ,2 ,3 )-9-/2-hidroxi-3-(hidroxitnetil )ciclobutil/guanina (225 nig; 0,9 mmole) foi suspensa em água (35 ml) á temperatura ambiente. Foi adicionada gota a gota durante 5 minutos água de bromo (que bromo em 75 do sobrenadanfoi preparada por agitação de 2 ml de ml de água e separação por decantação

te passados	10 minutos)(7 ml). Depois desta adição,
a suspensão nutos, após	tornou-se uma solução durante cinco mi- 0 que reapareceu um precipitado. TLC

(silica gel, 6:3:1, clorofórmio:mettanol:amónia conc.) duma aliquota da suspensão dissolvida em dimetilformamida mostrou só reacção parcial. Foi adicionado um

-56adicional de 2 ml de água de bromo e a TLC mostrou permanecer um vestígio de material He partida. Festa altura foi adicionado 0,5 ml de água de bromo. Passado um período de reacção total de aproximadamente 1 hora, a mistura de reacção foi arrefecida para 0?C. 0 sólido foi filtrado, lavado com água fria e seco para se obter 292 mg do produto do título em bi'uto. Foi recristalizada uma porção de!20 mg de água quente para dar 112 mg, do produto do título como um sólido esbranquiçado tendo p.f. 24O?C.

Exemplo 5 (1 ,2 ,3 )-2,8-dianiino-l_t9-dihidro-9-/2hidroxi-3- (hidroximeti1 ) ) clclobnti 1/-6Hpurina-6-ona (1 ,2 ,3 )-2-amino-8-bromo-l,9-dihidro-9/2-hid roxi-3-(hidroxime ti 1))ciclobutil/-6H-purina6-ona (155 ^mSí 47 mmole) foi leavada a ferver em refluxo em 7 ml de água e 0,36 ml de hidrato de hidrazina durante 168 horas (7 dias).Após ; cada periodo de 24 horas, Foi adicionado 0,2 ml de hidrato de hidrazina e 0,5 ml de água à suspensão em refluxo. Os solventes foram eliminados no vácuo e o resíduo sólido branco foi triturado com água para eliminar inorgânicos. 0 resíduo foi introduzido numa coluna HP-20 (2,5 x 45 cm) que foi eluída com um gradiente contínuo de água para água-dimetilformamida, 1:1.Aê fracções,contendo o produto puro foram concentradas num pó branco. Este pó foi suspenso em água e filtrado para eliminar dimetiIformamida residual. Λ secagem no vácuo durante 18 horas sobre CaSO, deu mg do produto do título como um pó branco tendo p.f. 225-0 (dec.).

-2 iExemplo 5 (1 ,2 >3 )-l-/.?-hidroxi-3-(h.idroximetll·)c iclobutil/~5~meti 1-.2,4 (III, 3I,^r) -pirimidinadio.ia

A. (1 ,2 ,3 )-l-/?-hidroxi-3-((fenilmetoxi)meti 1)-ciclobutil/~5-meti1-2,4(1H,3H)piri-nidinadiona.

Etna mistura de timina anidra (3S0 mg, 3,0 mmole) e 1 ,2 ,4 -/(feniImetoxi)meti1/-5-oxabiciclo/2.1,θ/pentano (38O mg, 2,0 mmole) foi dissolvida em 4 ml de dirnetilformamida numa atmosfera de argon. A esta mistura foi adicionado carbonato de potássio (35 mg, 0,25 mmole) seguido de 18-crown-6 (1.20 mg, 0,45 mmole) e subsequentemente a mistura foi aquecida a 110?C durante 68 horas. A evalyção da reacção foi vigiada por TLC. A reacção foi arrefecida para temperatura ambienfe, foram adicionadas algumas gotas de ácido acético e a mistura agitada durante 20 minutos. Os voláteis foram eliminados a 40?C no aparelho Kugelrohr dando o produto em bruto como um sólido castanho. 0 resíduo foi dissolvido parcialmente em 8 ml de cloreto de metileno e purificado numa coluna de silica Whatinan I.PS-1 de 400 ml eluindo com 800 ml de cloreto de metileno seguido de 1200 ml de 2'7 metanolcloreto de metileno, sendo recolhidas fracçoes de 12 ml. As fracçoes contendo o produto puro pretendido foram combinadas e os voláteis eliminados no vácuo dando o produto do título como um sólido incolor, 70 mg.

•J) (1 ,2, 3 ) -1 -/?-[ιίι 1 rox i. ~3~ (r~ idi-oxim e t i. 1 ) cic lobu til / - 5-me ti 1-2,4 (li¹, 3^!') -i ri mi d inadiotia.

(1 ,2 ,3 )-l-/2-hidroxi-3-(fenilmetoxi)me ti 1 )-ci clobu til /-5-me t i 1-2 , 4 (1U, 3E ) -pl ri mi cl i na dioua (?0 mg, 0,22 imole) foi dissolvida em 6 ml de etanol a 95? e 2 ml de ciclohexeno. Foi adicionado hidróxido de paládio a 2C?' (70 mg) e a mistura foi agitada 26 horas à temperatura ambiente. TI.0 mostrou não ter ficado qualquer material de partida. 0 catalisador foi eliminado filtrando através dum filtro Millipore e lavando o catalisador com 10 ml de EtOII, Os voláteis foram eliminados no vácuo dando o produto em bruto na forma dum sólido incolor. 0 material foi dissolvido em 4 ml de água contendo algumas gotas de acetonitrilo e purificado numa coluna HP-20 de 20 ml, eluindo a coluna com 200 ml dum gradiente de 5θ% acetonitrilo-água/água, recolhendo-se fracções de 6 ml. As fracções contendo o produto em bruto foram combinadas, o acetonitrilo eliminado no vácuo e a água liofilisada para dar 42 mg do produto do título na forma dum sólido incolor tendo p.f. 1S65C (dec,).

Exemplo 7 (1 |2 ,3 )-4-amino-l-/2-hidroxi-3-fhidroxime ti 1) ci c lobuti 1/-2-( IIl) -pirimidinona.

A) r.2_ 1 3 )-^!t-ai.iino-l-/2-hidroxi-3 -( fenil — me toxi )me ti 1) cic lobuti 1 /-2 ( ll^; )-pirimidinona ,

Uma mistura de (1 ,2 ,4 )-2-/(fenilmetoxi)me ti l/-5-oxabiciclo /2.1. o/pentano (38O mg; .? mmole), citosina (456 mg; 4,1 mmole), lS-crovn-6 (400 rng,

1'h

1,5 nuole), ο (l'iO mg, 1. wole; f>ii agitada cm 5ii 1 fo.lano (8 ml) a 1?O?C durante beras. O solvente foi el i ··» i.na«'o por -les + ilação ’ uaelrohr em alto vácuo a 0 resíduo foi introduzido ruma coluna de 2,5 x 4c cm do silica jel. A coluna foi eluícla com um gradiente gradual deAcloreto de metile?io para 167 'rietanol-clorelo cie metileno, .\s fracçoes puras contendo o composto desejado foram concentradas para dar 28O mg do composto do título contaminado com 13-crovn-6. A trituração com eter dietilico e secagem deu ?4o nig* do composto do título (*Este material era S?/ puro por XMR 27C ΜΤ'ζ. A impureza, 13-crown-6 era de 11'' e calculada ea 2? mg, Rendimento corrigido: 211 mg),

3) (1 >2 ,3 )-^l4-amino~l-/2-hidroxi-3-(hidroxi- me ti 1)ciclobuti1/-2(1Γ)-pirimidino na.

T.úna mistura de (1 ,2 ,3 )-4-amino-l-/2hidroxi —3~(fenil meto xi)metil)cÍ clobu til/-2(li^r)-piritnidinona (175 mg; 0,58 mmole), 20/ Pd(0r'.)_o em carbono (175 ) θ ciclohexeno (4,3 ^n,l) foi aquecida em refluxo em 20 ml de etanol a 95/ durante 6 horas. Λ mistura foi filtrada através de colite e o bôlo do fil trato foi lavado bem com etanol a 95''. 0 filtrado foi concentrado até à secura e co-evaporado com água (2 x 20 ml) para eliminar etanol residual. 0 resíduo foi introduzido numa coluna HP-20 (2,5 x 20 cm) e foi eluído com um gradiente contínuo de água para 3θ'. - acetonitrilo-água. As fracçoes puras foram concentradas e liofilisadas para dar 87 mg do produto do titulo na forma dum sólido branco, fôfo, tendo p.f. 205- - 21O⁹C (dec.).

Exemplo S (1 ,2 ,2 ) -1. - ,^z2 -liid ro xi ~3~ f 1; id ro xt: ie t ίL ) ciclobutil ' -2,7 (1;', 31:) - pl rimi d i ?.-id 1 o na

A) (1 ,2 ,3 )-I-/2-hic!roxi-3-(fenilmetoxl)netil)c iclobu ti 1 /-2 , 7 (1H , 311)- pirimidi nad tona

Uma mistura de (1 ,2 ,7 )-2-/fenilrnetoxi)rie t i l/-5-oxabiciclo/2.1. G/pen tano (0,552 g, 2,9 mmoles), uracil (1,3 g, 11,6 mmole), XaT'. (65 mg duma suspensão a 6C<·, 1,62 mmole) c 18-crown-ó (0,61 g,

2,3 mmole) em sulfolano (13 ml) foi aquecida a 115^?C durante 110 horas. A mistura de reacção foi extinta cóm ácido acético (0,1 mol) e o solvente foi eliminado por destilação de 1'ugelrohr (SO?C, 0,25 mm Ug). 0 resíduo sólido, oleoso, côr de laranja foi pré-adsorvido em silica gel (reagente daker, όθ-23θ malhas) e purificado por cromatografia instantanea (silica gel, 230-700 malhas, 5 ^Cin X 33 cm), eluindo com cloreto de inetileno e depois um gradiente gradual de metanol- cloreto de inetileno (1-5%). Este deu o composto do título (0,37 g) como um pó incolor.

(1 ,2 ,3 )-l-/2~hidroxi-3-(hidroximeti 1)ciclobiitil/-2,4-(lIÍ,3E)-pi ri mi d inadiona

Uma mistura cie (1 ,2 ,3 )-l-/2-hidroxi~3(fenilmetoxi)metil)ciclobu til/-2,7(1U,3U)-pirimidinadiona (o,37 g, 1,22 mmole), ciclohexeno (7,5 ml) e

207’ em carbono) em etanol aquoso rd(GE)₂ (0,38 g, (957”, 3G ml) foi levada a ferver em refluxo durante 3 horas. Depois do da através de Celite e bem lavada com etanol.

duo foi purificado em UP.20 (3 x arrefecimento, a mistura foi filtraθ’ resí26 cm), eluindo pri—

:ΐι ei ιό com água e depois com ι>·! gra=! 1 en t c ·.’ e á~ua/ acetonitrilo-água (1:1). \s fracjões que ccn t i nh.nn o produto puro Γ·τη:η conceti l- r.vlas .» o r-?sí Pio li.ufilizado para r’ar o coiposto Po título (^, t'¹' j)ro•>io u-i sólido incolor. 'W?. do prorão ί’μ'·' ' .'- Τ''— ’ 1 , ppm: 11.19 (la.-j-.. singlet, 1H), 7.65 (doublet, J =

SHz, 13), 5.61 (doublet, J = 8Hz, 1H), 5.44 (doublet, J = 6Hz, 1H), 4.52 (triplet, J = 5Hz,

1H), 4.39 (multiplet, 13), 3.97 (multiplet, 1H),

3.50 (multiplet, 23), 2.05 (doublet da doublets, J = 9, 20Hz, 13), 1.91 (multiplet, 13), 1.35 (doublet dé double-s, J = 10, 20 Hz, 13).

xe-inlo 9 ( 1 , ? ,3 ) -1 - 2-hidroxi-3~ f b id ro xi ;o t i Ί ) ciclobii til /-j-í odo-2,4'l^:<, 3Γ)-pi ri mi ’ i ~~a^r1 io^a ^T’i:ia mistura <le (1 ,2 ,3 )-I-/2-P1 <’ roxi-7(bidroxi ie t i. 1) ci c lobu ti 1/-?,(l”, 3 -’) ui ;i<!iua-

cl i 0:1 a	(:',1 mg, -,273 nniole), iodo	(15·:? m	7, 2,55
mino 1 e)	e ’·'·^ (aquoso, C ,36 > >1 de	7,5) e	dioxano
(6 -.al,	passado através de alumina	básica)	foi levada

a ferver em refl-.-.xo	durante 10 bora	s . ' ο r	eis de ar-
refecinieato para ·?	. iperahira a.nbi^u	te, 0	i O<1q <>:ί
excesso foi reduz’. ’	0 co:n ιΐ'Ί mízúj.o	.' e ti c·	s · 11Γ a 10
de sócio sólido.	ii 5 tu ra resi' 1 ta;;	te f <» i	pnri fi-
ca-· a por ’ 1-20 (.-1	usa de 3 cn r. 25		- V ; i .1'10
co: 1 água 0 depo ·. ·.	> : uni radi cu * e	·’<' águ	~·. /ac e to-
ní tr.ilo-água '1 : 1 ,	\s franpães que	ο O ’. t i	•’^_a^ri 0
composto puro fo;·- .	0 0ee en t ra<' a s p?	ra dar	γί sólido
^Ί : t 0 n' I S ra l ('^y	3 ”’g ) · ”S t e só ] i	• ! ·’> ’',y 4	recristã-
1 1 . ' 1 > ’ ’ 0 π 1: ¹ ' '	1 ,« p.-ca '· 0 ·’·		’ 1 í ' : 11 O

r ' ) ·>

-1 ri·?':

G2

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 . Processo para a preparação do compostos da fórmula

ΝΗ₂I em que X é hidrogénio, arnino -N’=CIIN ( Χθ )

O

-mic-x₇

X é me ti lo, hidroxi ou arnino, flúor, cloro, bromo, iodo, é hidrogénio, cloro ou G-Xg, bromo,

X_;* é arnino, -NIIC-X ou -N=CHN(X_g)₂

X^ é hidrogénio, metilo, fluor, cloro, iodo, hidroxi ou arnino,

X ^X6 θ luor, metilo, tri f luoromet 2-cloroetilo, ou . H < '

C =

7 .....

c

V”..........

(Lra ns)

Xy é hidrogénio, alquilo, alquilo substituído ou arilo,

Χθ é alquilo,

X^ é cloro, bromo, iodo, hidrogénio ou metilo, e 11^ independentemente são hidrogénio, -PO Ií , 0

Tf ^ou —C—X^ , caracterizado pelo facto cie compreender fazer—se reagir um composto cia fórmula na qual P é um grupo protector com um composto da fprmula ^κι^π que ó facultativamente protegido e eliminar-se os grupos protectores para ser obtido urn composto da fórmula I .
2. Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo facto de compreender desclonar-se um composto da formula 7,

NH₂ para ser obtido um composto da for jla 1,na qual R
3.Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo facto de compreender fazer-se reagir um composto da fórmula 7 com um alcóxido para formar um composto da fórmula 1 na qual é
4.Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo facto de compreender fazer-se reagir um composto da fórmula 7 com amónia metanólica quente para ser obtido um composto da fórmula 1, na qual é

NH₂I
5. Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo facto de compreender mposto da fórmula 19, faze r-se_ reatji r. um cn

- * · ' OH nictanolica para se obter um composto da formula 1, com -amónia
6.Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo facto de comppeender fazer-se reagir um composto da fórmula 1 na qual é com deaminase de adenosina para se obter um composto da Fórmula

1 na qual R
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender fazzer-se ragir um compsoto da fórmula 31, com hidrazina,seguida de niquel Raneypara se obter um composto da fórmula 1,na qual é
8.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender fazer-se reagir um composto da fórmula 34, com t-butilhidroperóxido om ácido sulfúrico aquoso na presença (Çz z de sulfato ferroso para se obter um composto da fórmula 1,na qual Ré
9. Processo de acordo com a reivindicação 1', caracterizado pelo facto de fazer-se reagir um composto da formula' 34 com '·' ácido clorídrico anidro e ácido . m-cloroperbenzoicó èm'. tffi me til-''g fomamida para se ober ura composto da formula 1, na qual ό, ' tf

'. K a·'··'
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compccender fazer-se reagir um composto da fórmula 34 com a) monocloreto de iodo para dar um composto da fórmula 1 na qual X^ θ iodo e b) fazer-se reagir um composto da fórmula 34 com água de bromo para se obter um composto da fórmula 1,na qual X? é bromo e c) fazer-se reagir um composto da fórmula 34 com hidrazina aquosa para se obter um composto da fórmula 1 na qual é amino.
11.Processo de acordo com pelo facto fórmula 33 de compccender a reivindicação 10,caracterizado fazer-se reagir um composto da na qual X? é bromo com acetato de sódio/ácido acético para se obter um composto da fórmula 33 na qual X? é hidroxilo.
12. Processo de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo facto de compreender fazer-se reagir um composto da fórmula 33 na qual X? é bromo ou iodo com fluoreto de sódio ou de potássio para farmar um composto da fórmula 33,na qual

X? é flúor.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo facto de compreender fazer-se reagir um composto da fórmula 1,na qual X^ é hidrogénio com o reagente apropriado para formar um composto da fórmula 1 na qual X^ é metilo, c1oro,bromo,iodo, hidroxi ou amino.

τ

l.-'l

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto cie compreender acilar-se um composto da

-· - - ^T' _e p são hidrogénio fórmula 1 na qual X.₍ e K,₍ são amino e Tt_o para se obter um composto cia fórmula 1 na qual X e X^ sao

-ΝΙΊΟ-Χ tr

R^ são -C-X?.

ΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ

Lisboa, 28 de Dezembro de 1988.

V KOIE OflClAL DA PROPRWABE líteUSi.··

JOÃO MACHADO DE BARROS advogado

AGENTE OFICIAI D*