DE3850645T2 - Puringruppen enthaltende Cyclobutane. - Google Patents

Puringruppen enthaltende Cyclobutane.

Info

Publication number
DE3850645T2
DE3850645T2 DE3850645T DE3850645T DE3850645T2 DE 3850645 T2 DE3850645 T2 DE 3850645T2 DE 3850645 T DE3850645 T DE 3850645T DE 3850645 T DE3850645 T DE 3850645T DE 3850645 T2 DE3850645 T2 DE 3850645T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
compound according
group
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE3850645T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3850645D1 (de
Inventor
Glenn Anthony Jacobs
Robert Zahler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Application granted granted Critical
Publication of DE3850645D1 publication Critical patent/DE3850645D1/de
Publication of DE3850645T2 publication Critical patent/DE3850645T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Purinylcyclobutane mit antiviraler Wirksamkeit.
  • US-A-4 617 304 betrifft antivirale Wirkstoffe der Formel
  • in denen Y eine Purin-9-yl- oder Pyrimidin-1-ylgruppe oder ein heterocyclisches Isoster davon ist, R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -CH&sub2;OH ist, und Z > CH&sub2; oder > 0 ist.
  • US-A-4 605 659 offenbart eine Cyclopentylgruppe enthaltende antivirale Wirkstoffe der Formel
  • in denen B eine Purinyl- oder Pyrimidinyleinheit ist, A eine Hydroxylgruppe ist, C ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, Z ein Wasserstoffatom und Z' ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist, oder Z und Z' Fluoratome sind, oder Z zusammen mit Z' eine Oxogruppe bildet.
  • Antivirale Wirksamkeit wird von Verbindungen der Formel
  • und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon gezeigt. In der Formel I und der ganzen Beschreibung sind die Symbole wie nachstehend definiert.
  • R&sub1; ist
  • wobei X&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe,
  • oder
  • ist,
  • X&sub2; eine Methylgruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe ist,
  • X&sub3; ein Wasserstoff-, Chloratom oder 0-X&sub8; ist,
  • X&sub4; eine Aminogruppe,
  • oder
  • ist,
  • X&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe ist,
  • X&sub7; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, substituierter Alkyl- oder Arylrest ist,
  • X&sub8; ein Alkylrest ist,
  • R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoffatome, -PO&sub3;H&sub2; oder
  • sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind die, in denen R&sub1;
  • ist.
  • Der Begriff "Alkylrest" bezieht sich sowohl auf lineare als auch verzweigte Reste. Die Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Der Begriff "substituierter Alkylrest" bezieht sich auf Alkylreste mit einem oder mehreren Substituenten. Bevorzugte Substituenten sind Halogenatome, Amino-, Azido-, Hydroxyl-, Cyano-, Trialkylammonium- (wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist) , Alkoxymit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl- und Carboxygruppen. Der Begriff "Arylrest" bezieht sich auf Phenyl- und mit einem, zwei oder drei Substituenten substituierte Phenylreste. Bevorzugte Substituenten sind Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Cyano-, Alkanoyloxy- mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, Carboxy-, Carbamoyl- und Hydroxylgruppen.
  • Die Verbindungen der Formel 1 und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon sind antivirale Wirkstoffe, die zur Behandlung einer Virusinfektion bei Säugern, wie Haustieren (z. B. Hunde, Katzen, Pferde und ähnliches), und Menschen, und Vogelarten (z. B. Hühner und Truthähne) verwendet werden können. Die Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoffatome, -PO&sub3;H&sub2; oder
  • sind, sind wirksam gegen Herpes-simplex Virus 1 und 2, Varicella-Zoster-Virus, Cytomegalovirus und Vaccinia- Virus. Sie können auch wirksam gegen eine Reihe von Retroviren und anderen DNA-Viren sein. Beispiele der DNA-Viren zusätzlich zu den vorstehend genannten, schließen andere Herpes-Viren (z. B. Epstein-Barr-Virus, Pseudorabies-Virus und ähnliche), andere Pockenviren (z. B. Affenpocken und Myxom), Papovaviren (z. B. die Papillom-Viren), Hepatitis-B-Virus und Adenovtren ein. Beispiele der Retroviren sind die, die den Menschen angreifen, wie menschliche Immuninsuffizienzviren (HIV) und menschliche lymphotrophe T-Zellenviren I und II (HTLV-I und II), und die, die andere Säuger angreifen, wie Katzenleukämievirus, Mäuseleukämievirus und infektiöser Pferdeanämievirus.
  • Für innere Infektionen können die Verbindungen oral oder parenteral in wirksamer Menge, um die Infektion zu behandeln, verabreicht werden. Die Dosis hängt selbstverständlich von der Schwere der Infektion ab, ist aber wahrscheinlich im Bereich von etwa 1.0 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
  • Für Infektionen des Auges oder anderer äußerer Gewebe (z. B. Mund und Haut) können die Zusammensetzungen auf den infizierten Teil des Körpers des Patienten topisch als Salbe, Creme, Aerosol, Gel, Pulver, Lotion, Suspension oder Lösung (z. B. als Augentropfen) aufgetragen werden. Die Konzentration der Verbindung im Träger hängt selbstverständlich von der Schwere der Infektion ab, liegt aber wahrscheinlich im Bereich von etwa 0.1 bis 7 Gew.-%.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus der bekannten chemischen Verbindung 1-Chlor-3-(hydroxymethyl)cyclobutan hergestellt werden, die ein racemisches Gemisch von cis- und trans-Diastereomeren ist. Ihre Hydroxymethylgruppe wird zuerst unter Verwendung von zum Beispiel einer silylhaltigen Gruppe (z. B. einem gehinderten trisubstituierten Silylrest, wie einer tert-Butyldiphenylsilyl-, Di-tert-butylmethylsilyl- oder Triisopropylsilylgruppe), Trityl-, substituierten Trityl- (z. B. 4-Monomethoxytrityl- oder 4,4'-Dimethoxytritylgruppe) oder Benzylschutzgruppe geschützt. Die Schutzgruppenreaktion ergibt eine Verbindung der Formel
  • in der die Schutzgruppe "P" zum Schutz der Hydroxylgruppe vor dem Einbezug in die folgenden Reaktionen dient. Das geschützte Cyclobutan ist ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren.
  • Das Schützen mit einer Benzylgruppe kann durch Behandeln von 1-Chlor-3-(hydroxymethyl)cyclobutan mit Natriumhydrid in Gegenwart von Benzylbromid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Das Schützen mit einer tert-Butyldiphenylsilylgruppe kann durch Behandeln einer Dimethylformamidlösung von 1-Chlor-3-(hydroxymethyl)cyclobutan mit tert-Butyldiphenylsilylchlorid in Gegenwart von Imidazol durchgeführt werden. Das Schützen mit einer Trityl- oder substituierten Tritylgruppe kann (i) durch Behandeln einer Pyridinlösung von 1-Chlor-3-(hydroxymethyl)cyclobutan mit Tritylchlorid oder substituiertem Tritylchlorid, (ii) durch Behandeln einer Dimethylformamidlösung von 1-Chlor-3- (hydroxymethyl)cyclobutan mit Tritylchlorid oder substituiertem Tritylchlorid in Gegenwart von 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder (iii) durch Behandeln einer Dichlormethanlösung von 1-Chlor-3-(hydroxymethyl)cyclobutan mit Tritylchlorid oder substituiertem Tritylchlorid in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt werden.
  • Die basische Abspaltung von Chlorwasserstoff aus einer Verbindung der Formel 2 unter Verwendung einer Base, wie Kalium-tert-butylat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran, ergibt die entsprechende Verbindung der Formel
  • als racemisches Gemisch. In einer anderen Ausführungsform kann eine Base, wie Lithiumdiisopropylamin, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, verwendet werden, um die Abspaltung durchzuführen.
  • Die Epoxidierung einer Verbindung der Formel 3 unter Verwendung einer Persäure, wie m-Chlorperoxybenzoesäure, ergibt die entsprechende Verbindung der Formel
  • als racemisches Gemisch der cis- und trans-Diastereomeren. Eine Trennung der Diastereomeren unter Verwendung üblicher Verfahren liefert das gewünschte trans-Stereoisomer der Formel
  • als racemisches Gemisch. In einer anderen Ausführungsform kann die hauptsächliche Bildung des trans-Epoxids durch Behandeln einer Methanollösung einer Verbindung der Formel 3 mit Benzonitril/30%igem Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Puffers (z. B. Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumdihydrogenphosphat/Natriumhydroxid) erreicht werden.
  • Die nucleophile Substitution am Epoxid einer Verbindung der Formel 5 unter Verwendung einer Verbindung der Formel
  • in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan (Tetramethylensulfon) ergibt die entsprechende Verbindung der Formel
  • Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines Metallchelatkatalysators, wie 18-Krone-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan) oder 15-Krone-5 (1,4,7,10,13-Pentaoxacyclopentadecan) durchgeführt werden.
  • Das Abspalten der Schutzgruppe P von der Verbindung der Formel 7 ergibt eine Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind. Wenn die Schutz -gruppe P eine Benzylgruppe ist, kann die Gruppe durch Behandlung mit Bortrichlorid in Dichlormethan abgespalten werden. Wenn die Schutzgruppe P eine Silylschutzgruppe ist, kann die Abspaltung der Gruppe unter Verwendung eines Fluoridions (z. B. Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran) durchgeführt werden. Wenn die Schutzgruppe P eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, kann die Abspaltung der Gruppe unter Verwendung einer wäßrigen Säure (z. B. wäßrige Essigsäure) nach auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 5 mit einer geschützten Form von Guanin, wie einer Verbindung der Formel
  • unter analogen Bedingungen zu den bei der Herstellung der Verbindung 7 verwendeten liefert eine Verbindung der Formel
  • Die Abspaltung der Schutzgruppen aus einer Verbindung der Formel 9 ergibt eine Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind.
  • Wenn die Schutzgruppe P in 9 eine Benzylgruppe ist, kann eine gleichzeitige Abspaltung der P-Gruppe und der Purin-O-benzylgruppe unter Verwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak, durch Hydrogenolyse (z. B. Palladiumhydroxid auf Aktivkohle, Cyclohexen und Ethanol) oder unter Verwendung von Bortrichlorid in Dichlormethan durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Purin-O-benzylgruppe zuerst unter Verwendung wäßriger, alkoholischer, anorganischer Säure abgespalten und anschließend die P-Gruppe unter Verwendung von zum Beispiel Natrium in flüssigem Ammoniak oder Hydrogenolyse abgespalten werden. Wenn die Schutzgruppe P eine Silylschutzgruppe ist, kann die Abspaltung der P- Gruppe unter Verwendung eines Fluoridions (z. B. Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran) durchgeführt werden. Die Purin-O-benzylgruppe kann dann mit wäßriger, alkoholischer, anorganischer Säure, durch Hydrogenolyse oder mit Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden. In einer anderen Ausführungsform kann von der Purin-O-benzylgruppe zuerst die Schutzgruppe durch Hydrogenolyse abgespalten und anschließend die Silyl-P-gruppe unter Verwendung eines Fluoridions abgespalten werden. Wenn die Schutzgruppe P eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, kann die Abspaltung der P-Gruppe und Purin-O-benzylgruppe gleichzeitig unter Verwendung wäßriger/alkoholischer anorganischer Säure durchgeführt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann diese Verbindung der Formel 1 aus einer Verbindung der Formel 7 hergestellt werden. Zum Beispiel kann, wenn die Schutzgruppe P in 7 eine Benzylgruppe ist, die Abspaltung der P-Gruppe zuerst durch Behandlung mit Bortrichlorid durchgeführt werden, und dann kann das Chloratom unter Verwendung wäßriger Säure (z. B. wäßriger Salzsäure) hydrolysiert werden. In einer anderen Ausführungsform kann das Chloratom zuerst hydrolysiert und anschließend die Benzylgruppe abgespalten werden. Wenn die Schutzgruppe P in 7 eine Silylgruppe ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung mit einem Fluoridion abgespalten werden, und dann kann das Chloratom hydrolysiert werden. Wenn die Schutzgruppe P in 7 eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, kann unter Verwendung wäßriger Säure die Schutzgruppe abgespalten und das Chloratom gleichzeitig hydrolysiert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann diese Verbindung der Formel 1 durch Abspalten der Schutzgruppe P von einer Verbindung der Formel 7 und anschließend Behandlung mit Adenosindeaminase mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren (z. B. M. J. Robins und P. W. Hatfield, Can. J. Chem., 60, 547 (1982)) hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, kann aus einer Verbindung der Formel 7 hergestellt werden. Zum Beispiel kann, wenn die P-Gruppe in 7 eine Benzylgruppe ist, die Schutzgruppenabspaltung und Reduktion des Chloratoms gleichzeitig durch Hydrierung (z. B. Ammoniumformiat und Palladium auf Aktivkohle in Methanol; Palladiumhydroxid auf Aktivkohle und Cyclohexen in Ethanol; oder Palladium auf Aktivkohle, Wasserstoff und Ethanol) durchgeführt werden. Wenn die P- Gruppe eine Silylgruppe ist, kann das Chloratom zuerst durch Hydrierung reduziert und dann die Schutzgruppe unter Verwendung eines Fluoridions entfernt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Silylschutzgruppe zuerst abgespalten und dann das Chloratom reduziert werden. Wenn die P- Gruppe eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, kann die Schutzgruppenabspaltung der P-Gruppe unter Verwendung wäßriger Säure (z. B. wäßriger Essigsäure) durchgeführt und das Chloratom dann reduziert werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann diese Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung einer gegebenenfalls geschützten Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel 5 mit zu den für die Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten analogen Verfahren und anschließend Abspaltung der Schutzgruppe(n) mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Die gegebenenfalls geschützten Formen der Verbindung 9A können an der Amino(-NH&sub2;)-Gruppe geschützt sein, wobei Beispiele solcher Gruppen Acyl- (z. B. Acetyl- oder Benzoyl-), Trityl- oder substituierte Tritylgruppen sind.
  • Eine Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, kann aus einer Verbindung der Formel 7 oder aus einer Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, mit auf dem Fach -gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel J.F. Gerster und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc., 87, 3752 (1965); K.K. Ogilvie und Mitarb., Can. J. Chem., 62, 2702 (1984); M.R. Harnden und Mitarb., J. Med. Chem., 30, 1636 (1987).
  • In einer anderen Ausführungsform kann diese Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel 5 mit zu den bei der Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten analogen Verfahren und anschließend Abspalten der Schutzgruppe P mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren, hergestellt werden. Verbindungen der Formel 9B können aus der Verbindung der Formel 6 mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z. B. W.A. Bowles und Mitarb., J. Med. Chem., 6, 471 (1963)).
  • Eine Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, kann aus einer Verbindung der Formel 7 mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. (Siehe z. B. J.C. Martin und Mitarb., J. Med. Chem., 28, 358 (1985)). So ergibt sich zum Beispiel, wenn eine Verbindung der Formel 7 (in der P eine Schutzgruppe, wie eine Benzyl-, Silyl-, Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist) mit heißem methanolischem Ammoniak behandelt wird, ein Ersetzen des Chloratoms durch eine Aminogruppe. Wenn die Schutzgruppe P eine Benzylgruppe ist, kann die anschließende Schutzgruppenabspaltung durch Hydrogenolyse, durch Natrium in flüssigem Ammoniak oder durch Verwendung von Bortrichlorid durchgeführt werden. Wenn die Schutzgruppe P eine Silylgruppe ist, kann die nachfolgende Schutzgruppenabspaltung unter Verwendung eines Fluoridions durchgeführt werden. Wenn die Schutzgruppe eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, kann die anschließende Schutzgruppenabspaltung unter Verwendung wäßriger Säure durchgeführt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform kann diese Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung einer gegebenenfalls geschützten Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel 5 mit zu den für die Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten analogen Verfahren und anschließend Abspalten der Schutzgruppe(n) mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Die gegebenenfalls geschützten Formen der Verbindung 10 können an den Amino(-NH&sub2;)-Gruppen mit Gruppen, wie zum Beispiel Acyl- (z. B. Acetyl- oder Benzoyl-), Trityl- oder substituierten Tritylgruppen, geschützt werden. Wenn die Aminoschutzgruppen Acylgruppen sind, kann die Abspaltung der Acylgruppe zuerst unter Verwendung von katalytischem Natriummethanolat in Methanol oder methanolischem Ammoniak durchgeführt werden, und dann kann die Schutzgruppe P zum Beispiel durch Hydrogenolyse, wenn P eine Benzylgruppe ist, durch Behandlung mit einem Fluoridion, wenn P eine Silylgruppe ist, oder durch wäßrige Säure, wenn P eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, abgespalten werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Silyl-, Benzyl- oder Tritylschutzgruppe P zuerst, dann anschließend die Acylschutzgruppen abgespalten werden. Wenn alle Schutzgruppen Trityl- oder substituierte Tritylgruppen sind, kann die gleichzeitige Schutzgruppenentfernung aller Tritylgruppen unter Verwendung wäßriger Säure durchgeführt werden. Wenn die Aminoschutzgruppen Tritylgruppen sind und P eine Benzylgruppe ist, können die Tritylgruppen zuerst mit wäßriger Säure abgespalten und die Benzylgruppe kann dann durch Hydrogenolyse, Natrium in flüssigem Ammoniak oder Bortrichlorid abgespalten werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 5 mit einer gegebenenfalls geschützten Verbindung der Formel
  • oder
  • in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan) gegebenenfalls in Gegenwart von 18-Krone-6 oder 15-Krone-5 ergibt nach anschließender Abspaltung der Schutzgruppe(n) die entsprechende Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • oder
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind.
  • Die gegebenenfalls geschützten Formen der Verbindungen 12, 13 und 14 können an der Amino(-NH&sub2;)-Gruppe durch zum Beispiel Gruppen, wie Acyl- (z. B. Acetyl- oder Benzoyl-), Trityl- oder substituierte Tritylgruppen geschützt werden. Diese Schutzgruppen können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren abgespalten werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können diese Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung von 5 mit einer Verbindung der Formel
  • bzw.
  • mit zu den für die Herstellung von 7 verwendeten analogen Verfahren und anschließend Säurehydrolyse des Chloratoms und gleichzeitige oder anschließende Abspaltung der Schutzgruppe P hergestellt werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 5 mit einer Verbindung der Formel
  • mit einer zu der für die Herstellung der Verbindung der Formel 7 verwendeten analogen Verfahrensweise ergibt eine Verbindung der Formel
  • Behandlung einer Verbindung der Formel 19 mit methanolischem Ammoniak und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe P ergibt die Verbindung der Formel I, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind.
  • In einer anderen Ausführungsform kann diese Verbindung der Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 5 mit einer Verbindung der Formel
  • mit einer zu der zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten analogen Verfahrensweise und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe P hergestellt werden.
  • Wenn die Schutzgruppe P eine Benzylgruppe ist, kann die Gruppe durch Hydrogenolyse (z. B. Palladiumhydroxid auf Aktivkohle, Cyclohexen, Ethanol) oder durch Verwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak abgespalten werden.
  • Die Umsetzung der Verbindung der Formel 5 mit einer Verbindung der Formel
  • mit einer zu der zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten analogen Verfahrensweise und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe P ergibt die entsprechende Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind.
  • In einer anderen Ausführungsform kann diese Verbindung der Formel 1 durch Behandlung der Verbindung der Formel 1,
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, mit Adenosindeaminase oder salpetriger Säure hergestellt werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 5 mit einer Verbindung der Formel
  • oder
  • oder einer geschützten Form davon mit einer zu der zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten analogen Verfahrensweise und anschließende Abspaltung der Schutzgruppen ergibt die entsprechende Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • oder
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind.
  • Die geschützten Formen der Verbindungen 22, 23 und 24 können an der Amino(-NH&sub2;)-Gruppe durch zum Beispiel Gruppen, wie Acyl- (z. B. Acetyl- oder Benzoyl-), Trityl- oder substituierte Tritylgruppen geschützt werden. Die Schutzgruppen können dann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren abgespalten werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können diese Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • oder
  • mit einer Verbindung der Formel 5 mit zu den für die Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten analogen Verfahren hergestellt werden. Das liefert die entsprechenden Verbindungen der Formel
  • in der R&sub4;
  • oder
  • ist.
  • Die Behandlung einer Verbindung der Formel 28 mit heißem Ammoniak in einem Alkohol und anschließende Schutzgruppenabspaltung der Schutzgruppe P ergibt eine Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • oder
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel 5 mit einer gegebenenfalls geschützten Verbindung der Formel
  • mit einer zu der für die Herstellung einer Verbindung der Formel 7 verwendeten analogen Verfahrensweise und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe(n) ergibt die entsprechende Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind.
  • Die gegebenenfalls geschützten Formen der Verbindung 29 sind Verbindungen, in denen die Amino(-NH&sub2;)-Gruppe geschützt ist, wie zum Beispiel mit Gruppen, wie Acyl- (z. B. Acetyl- oder Benzoyl-), Trityl- oder substituierten Tritylgruppen. Diese Gruppen können dann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren abgespalten werden.
  • Die Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel 5 mit zu den für die Herstellung der Verbindung 7 verwendeten analogen Verfahren hergestellt werden, wobei eine Zwischenverbindung der Formel
  • erhalten wird.
  • Eine anschließende Behandlung der Verbindung der Formel 31 mit Hydrazin und anschließend Reduktion mit Raney-Nickel unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren (z. B. R.I. Glazer und Mitarb., Biochem. Pharmacol., 35, 4523 (1986); R.J. Rousseau und Mitarb., Biochemistry, 5, 756 (1966)) ergibt eine Verbindung der Formel
  • Die Schutzgruppe P in 32 kann dann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren abgespalten werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Schutzgruppe P in 31 zuerst abgespalten werden, und die entsprechende Verbindung mit abgespaltener Schutzgruppe kann dann mit Hydrazin und anschließend Raney-Nickel-Reduktion, behandelt werden. Zum Beispiel kann, wenn P eine Benzylgruppe ist, die Schutzgruppenabspaltung von 31 mit Bortrichlorid erreicht werden. Wenn P eine Silyl-, Trityl- oder substituierte Tritylgruppe ist, kann die Schutzgruppenabspaltung mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren erreicht werden.
  • Die Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, kann aus einer Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren (z. B. die Umwandlung von Adenosin zu 2-Azaadenosin; J.A. Montgomery und Mitarb. in "Nucleic Acid Chemistry", Teil 2, L.B. Townsend und R.S. Tipson, Hrsg., John Wiley and Sons, S. 681, 1978), hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel
  • in denen X&sub2; eine Methylgruppe, ein Chlor-, Brom-, Jodatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe ist, können ausgehend von einer Verbindung der Formel
  • mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren (z. B. M.J. Robins und Mitarb., J. Med. Chem., 27, 1486 (1984)) hergestellt werden.
  • Zum Beispiel liefert die Behandlung der Verbindung der Formel 34 mit tert-Butylhydroperoxid in wäßriger Schwefelsäure in Gegenwart von Eisen(II)-sulfat die Verbindung der Formel 33, in der X&sub2; eine Methylgruppe ist. Eine Behandlung einer Verbindung der Formel 34 mit trockenem Chlorwasserstoff und m-Chlorperoxybenzoesäure in Dimethylformamid liefert die Verbindung der Formel 33, in der X&sub2; ein Chloratom ist. Eine Behandlung der Verbindung der Formel 34 mit Jodmonochlorid in wäßrigem Methanol liefert eine Verbindung der Formel 33, in der X&sub2; ein Jodatom ist. Eine Behandlung der Verbindung der Formel 34 mit Bromwasser liefert die Verbindung der Formel 33, in der X&sub2; ein Bromatom ist. Eine Behandlung der Verbindung der Formel II, in der X&sub2; ein Bromatom ist, mit siedendem wäßrigen Hydrazin ergibt die Verbindung der Formel 33, in der X&sub2; eine Aminogruppe ist. Eine Behandlung der Verbindung der Formel 33, in der X&sub2; ein Bromatom ist, mit Natriumacetat/Essigsäure liefert die Verbindung der Formel 33, in der X&sub2; eine Hydroxylgruppe ist.
  • Eine Verbindung der Formel 33, in der X&sub2; ein Fluoratom ist, kann aus einer Verbindung der Formel 33, in der X&sub2; ein Brom- oder Jodatom ist, und in der die Amino(-NH&sub2;)und/oder Hydroxylgruppen gegebenenfalls mit Acylgruppen (z. B. Acetyl- oder Benzoylgruppen) geschützt sind, hergestellt werden. Eine Behandlung mit einem Fluoridion (z. B. Natrium- oder Kaliumfluorid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran) und anschließend gegebenenfalls Abspaltung der Acylschutzgruppen unter Verwendung von zum Beispiel katalytischem Natriummethanolat in Methanol oder methanolischem Ammoniak, liefert die Verbindung der Formel 33, in der X&sub2; ein Fluoratom ist.
  • Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub1;
  • ist, und X&sub5; eine Methylgruppe, ein Chlor-, Brom-, Jodatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel 1, in der X&sub5;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel R.E. Holmes und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc., 86, 1242 (1964); R.E. Holmes und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc., 87, 1772 /1965); R.A. Long und Mitarb., J . . Med. Chem., 27, 1486 (1984). Die Amino- (-NH&sub2;) und/oder Hydroxylgruppen in der Verbindung der Formel 1, in der X&sub5;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, können gegebenenfalls durch Acylgruppen (z. B. Acetyl- oder Benzoylgruppe) vor dem Ersetzen des Wasserstoffatoms X&sub5; durch eine Methylgruppe geschützt werden. Eine anschließende Schutzgruppenabspaltung kann durch Behandlung mit Natriummethanolat in Methanol oder methanolischem Ammoniak erreicht werden.
  • Die Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und X&sub5; ein Fluoratom ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel 1, in der X&sub5; ein Brom- oder Jodatom ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, hergestellt werden. Die Amino(-NH&sub2;)und/oder Hydroxylgruppen können gegebenenfalls mit Acyl- (z. B. Acetyl- oder Benzoyl-)gruppen geschützt werden. Die Behandlung mit einem Fluoridion (z. B. Natrium- oder Kaliumfluorid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, oder Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran) und anschließend gegebenenfalls Abspaltung der Acylschutzgruppen (unter Verwendung von zum Beispiel katalytischem Natriummethanolat in Methanol oder methanolischem Ammoniak) liefert die Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind.
  • Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub1;
  • ist, und X&sub2; eine Methylgruppe, ein Chlor-, Brom-, Jodatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, können aus der entsprechenden Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel R.E. Holmes und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc., 86, 1242 (1964); R.E. Holmes und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc., 87, 1772 (1965); R.A. Long und Mitarb., J. Org. Chem., 32, 2751 (1967).
  • Eine Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, kann aus einer Verbindung der Formel
  • in der P&sub1; eine Acylschutzgruppe (z. B. eine Acetyl- oder Benzoylgruppe) ist, mit den auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren (z. B. M. Ikehara und Mitarb., Chem. Commun., 1509 (1968)) hergestellt werden. Die Verbindung der Formel 35 kann mit bekannten Verfahren aus der Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, durch Behandlung mit Natriumazid und anschließend Acylierung der Hydroxylgruppen, hergestellt werden. Siehe zum Beispiel R.A. Long und Mitarb., J. Org. Chem., 32, 2751 (1967).
  • Die Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, kann aus der entsprechenden Verbindung der Formel 1, in der R&sub1;
  • ist, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel J.A. Montgomery und Mitarb. in "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Vol. 1, W.W. Zorbach und R.S. Tipson, Hrsg., Interscience Publishers (John Wiley and Sons), N.Y., S. 205, 1968.
  • Die Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub1;
  • ist, X&sub1; und X&sub4;
  • sind, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome oder
  • sind (oder in der X&sub1; und X&sub4; Aminogruppen (-NH&sub2;), und einer oder beide Reste R&sub2; und R&sub3;
  • sind), können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 1, in der X&sub1; und X&sub4; Aminogruppen sind, und R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Alle anderen Verbindungen der Formel 1, in der ein oder beide Reste R&sub2; und R&sub3;
  • sind, können mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 1, in der R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, hergestellt werden.
  • Für Beispiele von Acylierungsverfahren siehe "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Vol. l, W.W. Zorbach und R.S. Tipson, Hrsg., John Wiley and Sons, 1968; "Nucleic Acid Chemistry", Teil 1, L.B. Townsend und R.S. Tipson, Hrsg., John Wiley and Sons, 1978; Y. Ishido und Mitarb., Nucleosides and Nucleotides, 5, 159 (1986); J.C. Martin und Mitarb., J. Pharm. Sci., 76, 180 (1987); A. Matsuda und Mitarb., Synthesis, 385 (1986).
  • Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub1;
  • ist, und X&sub1; und X&sub2; -N=CHN(X&sub8;)&sub2; sind, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel i, in denen X&sub1; und X&sub4; Aminogruppen sind, mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel A. Holy und J. Zemlicka, Collect. Czech. Chem. Commun., 32, 3159 (1967); K.K. Ogilvie und Mitarb., Nucleosides and Nucleotides, 4, 507 (1987); M.H. Caruthers und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc., 108, 2040 (1986).
  • Die Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub2; und/oder R&sub3; -PO&sub3;H&sub2; ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind, mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe zum Beispiel H. Schaller und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc., 85, 3821 (1963); J. Beres und Mitarb., J. Med. Chem., 29, 494 (1986); R. Noyori und Mitarb., Tet. Lett., 28, 2259 (1987); W. Pfleiderer und Mitarb., Helv. Chim. Acta. 70, 1286 (1987); "Nucleic Acid Chemistry", Teil 2, L.B. Townsend und R.S. Tipson, Hrsg., John Wiley and Sons, 1978.
  • Die Verbindungen der Formel 1, in denen R&sub1;
  • ist, können Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden. Veranschaulichend sind die Hydrohalogen- (z. B. Hydrochlorid- und Hydrobromid-), Alkylsulfonat-, Sulfat-, Phosphat- und Carboxylatsalze.
  • Die Verbindungen der Formel I, in denen R&sub1;
  • ist, können basische Salze mit anorganischen und organischen Basen bilden. Veranschaulichend sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium- und Magnesium-), Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze.
  • Die Verbindungen der Formel I, in denen R&sub2; und/oder R&sub3; -PO&sub3;H&sub2; ist, können basische Salze mit anorganischen und organischen Basen bilden. Veranschaulichend sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kalium-), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium- und Magnesium-), Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze.
  • Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigte Stereochemie ist relativ nicht absolut. Sie ist so gezeichnet, daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die Basis (R&sub1;) cis in bezug auf den -CH&sub2;-OR&sub2;-Substituenten und trans in bezug auf den OR&sub3;-Substituenten ist.
  • Die folgenden Beispiele sind bestimmte Ausführungsformen der Erfindung.
    • Beispiel 1 1α,2β,3α-9-[2-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin A) [[(3-Chlorcyclobutyl)methoxy]methyl]benzol
  • Ein Gemisch aus 3-Chlorcylobutanmethanol (17.3 g, 0.143 mol) und Benzylbromid (26.96 g, 0.158 mol) in trockenem Dimethylformamid (123 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt und eine 60%ige Suspension von Natriumhydrid (6.31 g, 0.158 mol) zugegeben. Der Reaktionsansatz wurde 22.5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 600 ml Wasser gegossen und das wäßrige Gemisch mit Essigsäureethylester (4 · 500 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet und der Essigsäureethylester im Vakuum abgedampft, wobei das Rohprodukt als gelbes Öl erhalten wurde. Die Substanz wurde über eine 2 1 Merck-Kieselgelsäule unter Elution mit 3 l Hexan, gefolgt von 5%igem Essigsäureethylester/Hexan gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und die flüchtigen Substanzen im Vakuum eingedampft, wobei 28.6 g der Titelverbindung als schwach gelbes Öl erhalten wurden.
    • B) [(2-Cyclobuten-1-ylmethoxy)methyl]benzol
  • [[(3-Chlorcyclobutyl)methoxy]methyl]benzol (82 g, 0.39 mol) in 390 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde langsam zu einer Lösung von Kalium-tert-butylat (132 g, 1.17 mol) in 390 ml trockenem Dimethylsulfoxid in einem Wasserbad bei 18ºC unter trockener Argonatmosphäre gegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 1600 ml Wasser gegossen und mit Ether (3 · 1000 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurde mit Wasser (4 · 2000 ml) rückextrahiert, die Extrakte wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und die flüchtigen Substanzen im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde in zwei gleiche Teile aufgeteilt und auf getrennten 3.5 l Merck-Kieselgelsäulen unter Elution mit 3%igem Essigsäureethylester/Hexan gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 60.0 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
    • C) (1α,2α,4α)-2-[(Phenylmethoxy)methyl]-5-oxabicyclo- [2.1.0]pentan
  • Eine Lösung von 80%iger m-Chlorperoxybenzoesäure (19.0 g, 0.088 mol) in 600 ml Dichlormethan wurde auf 0ºC abgekühlt und eine Lösung von [(2-Cyclobuten-1-ylmethoxy)methyl]benzol (14.0 g, 0.080 mol) in 50 ml Dichlormethan zugegeben und das entstandene Gemisch über Nacht bei 5ºC unter Argonatmosphäre gerührt. Die ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wurde durch Filtration entfernt und die Dichlormethanlösung mit 5%igem Natriumthiosulfat (1 · 500 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (3 · 500 ml) und Wasser (2 · 500 ml) gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Dichlormethan im Vakuum abgedampft, wobei 11.6 g eines 1 : 1-Gemisches des cis- und trans-Produkts erhalten wurden.
  • Eine Menge - der cis- und trans-Isomeren (1 : 1) wurde durch präparative HPLC unter Verwendung von "Water's Prep 500" mit einer 500 ml Kieselgelsäule unter Elution mit 2.5 %igem Essigsäureethylester/Hexan getrennt, wobei sie mit 2 g eines Gemisches bei 100 ml/Min. beschickt und die Säule dann mit einer Fließgeschwindigkeit von 200 ml/Min. (insgesamt wurden 10 g des Gemisches verwendet) eluiert wurde. Es wurde ein Peakschneideverfahren verwendet, um ein Isomer gegenüber dem anderen anzureichern, wobei das Gemisch dreimal der Kolonne wieder zugeführt wurde. Insgesamt wurden 2.1 g trans- Epoxid und 2.48 g cis-Epoxid getrennt.
    • Alternative Trennung der cis- und trans-Isomeren
  • Ein Rohgemisch des cis- und trans-Epoxids (1 : 1, 58 g) wurde aus zwei getrennten m-Chlorperoxybenzoesäureoxidationen von zwei Chargen mit 27.05 g [(2-Cyclobuten-1-ylmethoxy)methyl]benzol mit dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren isoliert. Zwei gleiche Teile mit 29 g wurden auf zwei getrennten 3.5 l-Kieselgelsäulen unter Elution mit 5%igem Essigsäureethylester/Hexan gereinigt. Die im wesentlichen reines (1α,2α,4α)-2-[(Phenylmethoxy)methyl]-5-oxabicylo[2.1.0)pentan enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei 4.02 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Die Fraktionen mit einem größeren Verhältnis an trans-Epoxid als 1 : 1 wurden vereinigt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 20.5 g eines an trans-Epoxid angereicherten Gemisches erhalten wurden.
  • Das trans-angereicherte Gemisch wurde weiter durch präparative HPLC unter Verwendung eines "Waters Prep 500", ausgestattet mit zwei Tandem-500 ml-Kieselgelsäulen unter Elution mit 5%igem Essigsäureethylester/Pentan unter Beschicken von 4 g des Gemisches zu einem Zeitpunkt (bei einer Fließgeschwindigkeit von 250 ml/Min.) gereinigt. Insgesamt wurden 20.5 g Substanz auf diese Weise aufgetragen. Das Peakschneideverfahren wurde verwendet, um ein Isomer gegenüber dem anderen anzureichern, wobei das Gemisch der Kolonne einmal wieder zugeführt wurde. Schließlich wurden 6.91 g im wesentlichen reines (1α,2α,4α)-2-[Phenylmethoxy)methyl)-5- oxabicyclo(2.1.0)pentan auf diese Weise isoliert. Die Gesamtausbeute betrug 10.93 g.
    • Alternative Epoxidierungsreaktion
  • Zu einem Gemisch aus Benzonitril (0.80 ml, 7.8 mmol) und Kaliumhydrogencarbonat (170 mg, 1.7 mmol) in 12 ml Methanol wurde (2-Cyclobuten-1-ylmethoxy)methyl)benzol (523 mg, 3.0 mmol) in 12 ml Chloroform und anschließend 1 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Das Gemisch wurde 92 Stunden schnell bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 75 ml 5%iges Natriumthiosulfat gegossen und mit 200 ml Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit 200 ml Wasser, 200 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Etherextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Ether im Vakuum entfernt, wobei 1.1 g eines Rohgemisches erhalten wurden. Die Rohsubstanz wurde über eine 100 ml Merck-Kieselgelsäule unter Elution mit 500 ml Hexan und anschließend Elution mit 1000 ml 2.5%igem Essigsäureethylester/Hexan gereinigt. Alle das cis- und trans-Epoxid enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt. Die flüchtigen Substanzen wurden im Vakuum entfernt, wobei 478 mg eines 1 : 2.5 Gemisches von cis- und trans-Isomeren erhalten wurden.
    • D) (1α.2β,4β)-2-[2-Amino-6-(phenylmethoxy)9H-purin-9-yl]- 4-[(phenylmethoxy)methyl]cyclobutanol
  • Frisch getrocknetes (65ºC bei 0.1 mmHg über Nacht) 2- Amino-6-benzyloxypurin (1.21 g, 5.0 mmol) und (1α,2α,4α)-2- [(Phenylmethoxy)methyl]-5-oxabicyclo[2.1.0)pentan (571 mg, 3.0 mmol) wurden in 13 ml trockenem Dimethylformamid unter Argonatmosphäre gelöst. 60%iges Natriumhydrid (60 mg, 1.5 mmol) wurde zum Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gegeben und der Reaktionsansatz 3 Tage auf 110ºC erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dimethylformamid unter Vakuum bei 40ºC abgedampft, wobei das Rohprodukt als brauner Feststoff erhalten wurde. Der Rückstand wurde teilweise in 8 ml Dichlormethan gelöst und über einer 500 ml Whatman LPS1-Kieselgelsäule unter Elution mit 1500 ml Dichlormethan und anschließend 300 ml 2%igem Methanol/Dichlormethan gereinigt, wobei 20 ml Fraktionen gesammelt wurden. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und die flüchtigen Substanzen im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde, 336 mg.
    • Alternative Reaktion
  • Zu einer gerührten Suspension von (1α,2α,4α)-2-[(Phenylmethoxy)methyl]-5-oxabicyclo[2.1.0]pentan (57.1 mg, 0.30 mmol), 2-Amino-6-benzyloxypurin (121.0 mg, 0.50 mmol, 24 Stunden bei 80ºC getrocknet, 1 mmHg, über P&sub2;O&sub5;) und 18- Krone-6-Ether (61.0 mg, 0.23 mmol) in Sulfolan (1.3 ml, getrocknet über 3 Å Molsieb) bei Raumtemperatur unter Argon wurde Natriumhydrid (7.0 mg, 0.175 mmol, 60%ige Öldispersion) gegeben. Nachdem das Gemisch auf 110ºC erhitzt wurde, wurde die Lösung homogen. Nach 21 Stunden bei 110ºC, wurde der Reaktionsansatz auf 110ºC abgekühlt und mit Essigsäure abgeschreckt (0.025 ml).
  • Der größte Teil des Lösungsmittels wurde durch Destillation (0.3 mmHg) entfernt, wobei ein oranger öliger Rückstand verblieb. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (Merck; 230-400 mesh (0.037-0.063 mm)) unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2; 1%, 2% und dann 3% MeOH:CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, wobei das reine verknüpfte Produkt (54.8 mg) erhalten wurde.
    • E) (1α,2β,3α)-9-[2-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin
  • (1α,2β,4β)-2-[2-Amino-6-(phenylmethoxy)-9H-purin-9-yl]- 4-[(phenylmethoxy)methyl]cyclobutanol (336 mg, 0.78 mmol) in 3 ml trockenem destillierten Tetrahydrofuran wurde zu 30 ml flüssigem Ammoniak bei -78ºC unter Argonatmosphäre gegeben. Unter Rühren wurde fein geschnittenes Natrium (165 mg, 7.2 mmol) zugegeben und, wenn sich das Gemisch dunkelblau färbte, wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Der Reaktionsansatz wurde durch Zugabe von kleinen Portionen Ammoniumchlorid abgeschreckt, bis er farblos wurde. Die flüchtigen Substanzen wurden dann unter Durchblasen eines Stickstoffstroms durch das Reaktionsgemisch entfernt, wobei das Rohprodukt als farbloser Feststoff erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde in 20 ml Wasser gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von 1 n Salzsäurelösung von 12.6 auf pH-Wert 7.0 eingestellt. Wenn der pH-Wert 10 erreichte, begann das Produkt aus der Lösung auszufallen. Das ausgefallene Produkt wurde durch Zentrifugation abgetrennt und zweimal mit kaltem Wasser (2 · 4 ml) gewaschen. Der entstandene farblose Feststoff wurde über Nacht im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei 134 mg des Titelprodukts, Schmp. 246ºC (Zers.) erhalten wurden.
  • Anal. ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub3;·1.25H&sub2;O:
  • C, 43.74; H, 5.72; N, 25.51
  • Gefunden: C, 43.43; H, 5.53; N, 25.83.
    • Beispiel 2 (1α,2β,3α)-3-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-hydroxycyclobutanmethanol A) (1α,2β,4β)-2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-4-[phenylmethoxy)methyl]cyclobutanol
  • Ein Gemisch aus getrocknetem Adenin (557 mg, 4.125 mmol) und (1α,2α,4α)-2-[(Phenylmethoxy)methyl]-5-oxabicyclo- [2.1.0)pentan (523 mg, 2.75 mmol, siehe Beispiel 1C) wurde teilweise in 5.5 ml trockenem Dimethylformamid unter Argonatmosphäre gelöst. Zu diesem Gemisch wurde Kaliumcarbonat (95 mg, 0.69 mmol), anschließend 18-Krone-6-Ether (330 mg, 1.25 mmol) gegeben und dann das Gemisch 50 Stunden auf 110ºC erhitzt. Der Reaktionsansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die flüchtigen Substanzen bei 40ºC im Vakuum entfernt, wobei das Rohprodukt als brauner Feststoff erhalten wurde. Der Rückstand wurde in 10 ml Dichlormethan teilweise gelöst und über eine 250 ml Whatman LPS1 Kieselgelsäule unter Elution mit 750 ml Dichlormethan und anschließend 2000 ml 2.5%igem Methanol/bichlormethan eluiert. Die das gewünschte reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und die flüchtigen Substanzen im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde, 212 mg.
    • B) (1α,2β,3α)-3-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-2-hydroxycyclobutanmethanol
  • (1α,2β,4
  • Bezugszeichenliste
  • )-2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-4-[(phenylmethoxy)methyl]cyclobutanol (200 mg, 0.615 mmol) wurde in 40 ml absolutem Ethanol und 20 ml Cyclohexen gelöst. 20%iges Palladiumhydroxid (140 mg) wurde zugegeben und das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurden zusätzliche 70 mg 20%iger Palladiumhydroxidkatalysator zugegeben und nach weiteren 8 und 10 Stunden wieder jeweils 70 mg Katalysator zugegeben. Nach insgesamt 66 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde der Reaktionsansatz durch ein "Millipore"-Filter filtriert, um den Katalysator zu entfernen und der Katalysator mit etwa 10 ml Ethanol gewaschen. Die flüchtigen Substanzen wurden im Vakuum entfernt, wobei das Rohprodukt als farbloser Feststoff erhalten wurde. Die Substanz wurde in 5 ml Wasser gelöst und über eine 50 ml HP-20- Säule unter Elution mit 600 ml eines 50%igen Acetonitril- Wasser/Wasser-Gradienten gereinigt. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, das Acetonitril im Vakuum entfernt und das Wasser gefriergetrocknet, wobei 59 mg des Produkts als farbloser Feststoff erhalten wurden, Schmelzpunkt 240ºC (Zers.).
    • Beispiel 3 (1α,2β,3α)-2-Amino-1,9-dihydro-9-[2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]-8-methyl-6H-purin-6-on
  • Stickstoff wurde durch eine Lösung von (1α,2β,3α)-9-[2- Hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin (74 mg, 0.3 mmol) und FeSO&sub4;·7H&sub2;O (278 mg, 1 mmol) in 16 ml 1 m H&sub2;SO&sub4; geblasen, um Sauerstoffspuren zu entfernen. Nach 30 Minuten wurde der Reaktionsansatz mit Argon überschichtet und tert-Butylhydroperoxid (500 mg, 70%ige Lösung in Wasser, 4 mmol) in 3 ml Wasser innerhalb 30 Minuten zugetropft. Nach 2 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 1 n NaOH neutralisiert, und die entstandene dunkelbraune Suspension wurde zentrifugiert, um den viskosen braunen Schlamm zu entfernen. Der klare farblose Überstand wurde auf eine HP-20 Säule (2.5 · 15 cm) aufgetragen, die-mit 1 l Wasser und anschließend einem linearen Gradienten von Wasser zu 25% Acetonitril-Wasser eluiert wurde. Die gewünschten reinen Fraktionen wurden konzentriert und gefriergetrocknet, wobei 37 mg des Titelprodukts als weißer Feststoff mit Schmp. 228-232ºC (Zers.) erhalten wurden.
    • Beispiel 4 (1α,2β,3α)-2-Amino-8-brom-1,9-dihydro-9-[2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]-6H-purin-6-on
  • (1α,2β,3α)-9-[2-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl)guanin (225 mg, 0.9 mmol) wurde in Wasser (35 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. Bromwasser (das durch Rühren von 2 ml Brom in 75 ml Wasser und Abdekantieren des Überstands nach 10 Minuten hergestellt wurde) (7 ml) wurde innerhalb 5 Minuten zugetropft. Nach dieser Zugabe wurde die Suspension für fünf Minuten eine Lösung, dann trat wieder ein Niederschlag auf. DC (Kieselgel 6 : 3:1, Chloroform: Methanol:konz. Ammoniak) eines Teils der in Dimethylformamid gelösten Suspension zeigte nur teilweise Umsetzung. Zusätzliche 2 ml Bromwasser wurden zugegeben, und die DC zeigte, daß eine Spur der Ausgangssubstanz verblieb. Dann wurden 0.5 ml Bromwasser zugegeben. Nach einer gesamten Reaktionszeit von etwa 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt. Der Feststoff wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 292 mg des rohen Titelprodukts erhalten wurden. Ein Teil mit 120 mg wurde aus heißem Wasser umkristallisiert' wobei 112 mg des Titelprodukts als grauweißer Feststoff mit einem Schmp. > 240ºC erhalten wurden.
    • Beispiel 5 (1α,2β,3α)-2,8-Diamino-1,9-dihydro-9-[2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]-6H-purin-6-on
  • (1α,2β,3α)-2-Amino-8-brom-1,9-dihydro-9-[2-hydroxy-3- (hydroxymethyl)cyclobutyl]-6H-purin-6-on (155 mg, 0.47 mmol) wurde in 7 ml Wasser und 0.36 ml Hydrazinhydrat 168 Stunden (7 Tage) unter Rückfluß erhitzt. Nach einem Zeitraum von 24 Stunden wurden 0.2 ml Hydrazinhydrat und 0.5 ml Wasser zur unter Rückfluß erhitzten Suspension gegeben. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der weiße feste Rückstand wurde mit Wasser verrieben, um die anorganischen Substanzen zu entfernen. Der Rückstand-wurde auf eine HP-20-Säule (2.5 · 45 cm) aufgetragen, die mit einem kontinuierlichen Gradienten von Wasser zu Wasser-Dimethylformamid 1 : 1 eluiert wurde. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zu einem weißen Pulver konzentriert. Das Pulver wurde in Wasser suspendiert und filtriert, um das restliche Dimethylformamid zu entfernen. 18 Stunden Trocknen im Vakuum über CaSO&sub4; lieferte 50 mg des Titelprodukts als weißes Pulver mit Schmp. 225ºC (Zers.).

Claims (30)

1. Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R&sub1;
ist, wobei X&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe,
und
ist,
X&sub2; eine Methylgruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe ist,
X&sub3; ein Wasserstoff-, Chloratom oder O-X&sub8; ist,
X&sub4; eine Aminogruppe,
oder
ist,
X&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe ist,
X&sub7; ein Wasserstoffatom, Alkyl-, substituierter Alkyl- oder Arylrest ist,
X&sub8; ein Alkylrest ist,
R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoffatome, -PO&sub3;H&sub2; oder sind, wobei
der Begriff "Alkylrest" sich auf sowohl lineare als auch verzweigte Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bezieht, der Begriff "substituierter Alkylrest" sich auf Alkylreste mit ein oder mehreren Halogen-, Amino-, Azido-, Hydroxyl-, Cyano-, Trialkylammonium- (wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist) , Alkoxy- mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl- und Carboxysubstituenten bezieht; der Begriff "Arylrest" sich auf Phenyl- und substituierte Phenylgruppen mit einem, zwei oder drei Alkyl- mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxymit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Cyano-, Alkanoyloxy- mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen, Carboxy-, Carbamoyl- und Hydroxylsubstituenten bezieht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;
oder
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub1;
ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, in der R&sub1;
ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, in der R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoffatome oder
sind.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, in der R&sub2; und R&sub3; unabhängig Wasserstoffatome oder -PO&sub3;H&sub2; sind.
7. Verbindung nach Anspruch 6, in der R&sub2; und R&sub3; Wasserstoffatome sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;
ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;
ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;
ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;
ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;
ist.
13. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;
ist.
14. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;
ist.
15. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1;
ist.
16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (1α,2β,3α)-9-[2-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]guanin.
17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (1α,2β,3α)-3-(6- Amino-9H-purin-9-yl)-2-hydroxycyclobutanmethanol.
18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (1α,2β,3α)-2-Amino- 1,9-dihydro-9-[2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]- 8-methyl-6H-purin-6-on.
19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (1α,2β,3α)-2-Amino- 8-brom-1,9-dihydro-9-[2-hydroxy-3- (hydroxymethyl)cyclobutyl]-6H-purin-6-on.
20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (1α,2β,3α)-2,8-Diamino-1,9-dihydro-9-[2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]-6H-purin-6-on.
21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Anwendung als pharmazeutischer Wirkstoff.
22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Anwendung bei einem Verfahren zur Behandlung einer Virusinfektion bei einem Säuger- oder Vogelwirt.
23. Arzneimittel, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Anspruche 1 bis 20 und einen physiologisch verträglichen Träger.
24. Antivirales Mittel, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Anspruche 1 bis 20 und einen physiologisch verträglichen Träger.
25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Anspruche 1 bis 20 zur Herstellung eines antiviralen Mittels.
26. Verbindung der Formel
in der P eine Hydroxylschutzgruppe ist.
27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der P eine Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel
R&sub1;H
die gegebenenfalls geschützt ist, und Entfernen der Schutzgruppe, wobei eine Verbindung der Formel 1 erhalten wird.
28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der R&sub1;
ist, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit heißem methanolischem Ammoniak, anschließend Entfernen der Schutzgruppe P.
29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der R&sub1;
ist, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit tert-Butylhydroperoxid in wäßriger Schwefelsäure in Gegenwart von Eisen(II)-sulfat.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
in der R&sub1;
ist, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit Bromwasser.
DE3850645T 1987-12-28 1988-12-27 Puringruppen enthaltende Cyclobutane. Expired - Fee Related DE3850645T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/138,737 US4855466A (en) 1987-12-28 1987-12-28 Purinyl cyclobutanes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3850645D1 DE3850645D1 (de) 1994-08-18
DE3850645T2 true DE3850645T2 (de) 1994-10-27

Family

ID=22483400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3850645T Expired - Fee Related DE3850645T2 (de) 1987-12-28 1988-12-27 Puringruppen enthaltende Cyclobutane.

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4855466A (de)
EP (1) EP0322854B1 (de)
JP (1) JP2634215B2 (de)
KR (1) KR970007920B1 (de)
CN (1) CN1032205C (de)
AT (1) ATE108452T1 (de)
AU (2) AU614105B2 (de)
CA (1) CA1331607C (de)
DD (1) DD276687A5 (de)
DE (1) DE3850645T2 (de)
DK (1) DK170340B1 (de)
EG (1) EG18639A (de)
ES (1) ES2056096T3 (de)
FI (1) FI90422C (de)
HU (1) HU203236B (de)
IE (1) IE64591B1 (de)
IL (1) IL88755A (de)
MX (1) MX14358A (de)
NO (1) NO168036C (de)
NZ (1) NZ227431A (de)
PH (1) PH25191A (de)
PL (1) PL159302B1 (de)
PT (1) PT89349B (de)
YU (1) YU236288A (de)
ZA (1) ZA889499B (de)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214048A (en) * 1987-05-19 1993-05-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Oxetanocins
US5597824A (en) * 1987-11-03 1997-01-28 Abbott Laboratories Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5723609A (en) * 1988-03-30 1998-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines
US5126345A (en) * 1988-03-30 1992-06-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines
US5130462A (en) * 1988-03-30 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Cyclobutane derivatives
US5185459A (en) * 1988-03-30 1993-02-09 E. R. Squibb & Sons Inc. Bis protected (hydroxymethyl)cyclobutanols
US5369098A (en) * 1988-07-18 1994-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxymethyl cyclobutyl purines
AU622926B2 (en) * 1988-09-09 1992-04-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrimidine or purine cyclobutane derivatives
US5153352A (en) * 1988-10-25 1992-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparation of intermediates of carbocyclic nucleoside analogs
IL92096A0 (en) 1988-10-25 1990-07-12 Abbott Lab Carboxylic nucleoside analogs
US5246931A (en) * 1988-10-25 1993-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs
US5179084A (en) * 1989-04-10 1993-01-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Antiviral phosphoric acid esters of oxetanocins
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
NZ232993A (en) * 1989-04-24 1992-10-28 Squibb & Sons Inc Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5145960A (en) * 1989-04-24 1992-09-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinyl tetrahydrofurans
US5164520A (en) * 1989-04-24 1992-11-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans
US4988703A (en) * 1989-05-22 1991-01-29 Abbott Laboratories Carbocyclic nucleoside analogs with antiviral activity
US5202459A (en) * 1989-11-07 1993-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for producing cyclobutane derivative
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside
US5198583A (en) * 1989-12-18 1993-03-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Optically active cyclobutane nucleoside and intermediates, therefor
US5256806A (en) * 1989-12-18 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates for the preparation of optically active cyclobutane nucleoside
US6001840A (en) * 1990-03-06 1999-12-14 Southern Research Institute Methods of treatment of viral infections using carbocyclic deoxyguanosine analogs
US5235052A (en) * 1990-04-16 1993-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing substituted cyclobutane purines
US5233076A (en) * 1990-05-24 1993-08-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutanone, an intermediate in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
US5324730A (en) * 1990-05-24 1994-06-28 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Phenoxyphosphoryloxymethyl cyclobutyl purines
US5344962A (en) * 1990-05-24 1994-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Intermediates in the synthesis of an optically active cyclobutane nucleoside
CA2042931A1 (en) * 1990-05-24 1991-11-25 Robert Zahler Fluorinated bis (hydroxymethyl) cyclobutyl purines and pyrimidines
EP0554025A3 (en) * 1992-01-27 1993-11-18 Squibb & Sons Inc Fluorinated cyclobutyl purines and pyrimidines
IL117574A0 (en) * 1995-04-03 1996-07-23 Bristol Myers Squibb Co Processes for the preparation of cyclobutanone derivatives
KR20030025153A (ko) * 2001-09-19 2003-03-28 이보섭 지방족 또는 방향족 관능기를 갖는 6-치환 아미노퓨린유도체 및 이를 함유한 화장료 조성물
CN101115725A (zh) * 2004-12-10 2008-01-30 埃莫里大学 治疗病毒感染和异常细胞增殖的2’和3’-取代的环丁基核苷类似物
FR3092114B1 (fr) * 2019-01-28 2021-04-30 Univ Grenoble Alpes Nouveaux derives de purine et medicaments les comprenant

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1160226A (en) * 1980-07-15 1984-01-10 Gordon H. Phillipps Substituted pyrimidin-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and a method therefor
US4617304A (en) * 1984-04-10 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Purine derivatives
GB8411291D0 (en) * 1984-05-02 1984-06-06 Nyegaard & Co As Chemical compounds
US4543255A (en) * 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
EP0184473A1 (de) * 1984-10-26 1986-06-11 Merck & Co. Inc. Regiospezifische Synthese von 9-substituierten Purinazyklonukleosidverbindungen
US4743689A (en) * 1984-11-20 1988-05-10 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Antibiotic derivative of adenine
US4605659A (en) * 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
ES2001094A6 (es) * 1985-08-16 1988-04-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de un derivado de guanina
EP0219838A3 (de) * 1985-10-22 1988-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbocyclische Purin-Nukleoside, ihre Herstellung und Verwendung
JPH0228161A (ja) * 1987-05-25 1990-01-30 Nippon Kayaku Co Ltd 新規なシクロブタン誘導体
AU4378589A (en) * 1988-10-25 1990-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Carbocyclic nucleoside analogs

Also Published As

Publication number Publication date
DK724088D0 (da) 1988-12-27
NO885768L (no) 1989-06-29
NO885768D0 (no) 1988-12-27
AU633437B2 (en) 1993-01-28
ATE108452T1 (de) 1994-07-15
DD276687A5 (de) 1990-03-07
YU236288A (en) 1990-04-30
FI90422C (fi) 1994-02-10
PT89349A (pt) 1989-12-29
CN1032205C (zh) 1996-07-03
KR970007920B1 (ko) 1997-05-17
NO168036B (no) 1991-09-30
PL276787A1 (en) 1989-07-10
MX14358A (es) 1993-11-01
US4855466A (en) 1989-08-08
AU2747088A (en) 1989-06-29
CA1331607C (en) 1994-08-23
EP0322854A1 (de) 1989-07-05
AU614105B2 (en) 1991-08-22
IL88755A0 (en) 1989-07-31
FI90422B (fi) 1993-10-29
HUT48886A (en) 1989-07-28
IL88755A (en) 1993-01-31
JP2634215B2 (ja) 1997-07-23
AU7810791A (en) 1991-08-22
IE64591B1 (en) 1995-08-23
FI885980A (fi) 1989-06-29
HU203236B (en) 1991-06-28
DE3850645D1 (de) 1994-08-18
JPH02780A (ja) 1990-01-05
PH25191A (en) 1991-03-27
EG18639A (en) 1993-10-30
NO168036C (no) 1992-01-08
EP0322854B1 (de) 1994-07-13
CN1036574A (zh) 1989-10-25
KR890009929A (ko) 1989-08-04
ZA889499B (en) 1989-09-27
IE883827L (en) 1989-06-28
DK724088A (da) 1989-06-29
PL159302B1 (pl) 1992-12-31
NZ227431A (en) 1991-05-28
DK170340B1 (da) 1995-08-07
PT89349B (pt) 1993-09-30
ES2056096T3 (es) 1994-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3850645T2 (de) Puringruppen enthaltende Cyclobutane.
DE69127336T2 (de) Hydroxymethyl(methylencyclopentyl)Purinen und Pyrimidinen
DE68928353T2 (de) Bis-(hydroxymethyl)cyclobutyl-Purine und Pyrimidine
DE69324923T2 (de) Antiretrovirale, enantiomere Nukleotid-Analoge
DE68928868T2 (de) Cyclobutanderivat und Verfahren zu seiner Herstellung
EP0243670B1 (de) Purin- und Pyrimidin-Verbindungen und deren Verwendung als Antivirusmittel
DE69122264T2 (de) Substituierte 1,3-oxathiolane mit antiviralen eigenschaften
US4918075A (en) Purinyl and pyrimidinyl cyclobutanes and their use as antiviral agents
DE68929277T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten
HU195657B (en) Process for production of carbocyclic pirin nucleorids and medical compounds containing them
CH626364A5 (de)
DE3888999T2 (de) 9(2-(Hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-guanine.
DD255351A5 (de) Verfahren zur herstellung von carbocyclischen purinnucleosiden
DE60204859T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2'-Halo-beta-L-arabino-furanosylnucleosiden
DE3852008T2 (de) Verbindungen.
EP0217207A1 (de) In 6- und 9-Stellung substituierte 2-Aminopurine, ihre Verwendung, diese Purine enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der Purine
EP0452680B1 (de) Substituierte Purine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel
DE60011787T2 (de) Carbocyclische nukleoside und verfahren zu deren herstellung
DE69122437T2 (de) Purinyl und Pyrimidinyltetrahydrofurane
EP0521463A2 (de) Cyclisch substituierte Cycloalkyltriole, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale und antiparasitäre Mittel
DE69010262T2 (de) Purinyl- und Pyrimidinyl-tetrahydrofurane.
DE69118016T2 (de) Cyclobutan-Derivate
DE68926367T2 (de) Hydroxymethylcyclobutylpurine
DE3854780T2 (de) Nukleosid-derivate und verfahren zur herstellung
EP0464642A1 (de) Pyrimidin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee