JPH02780A - プリニルおよびピリミジニルシクロブタン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプリニルおよびピリミジニルシクロブタン類に
関する。 発明の構成と効果 本発明に係る化合物は、下記式〔１〕で示され、その医
薬的に許容しつる塩をも包含する。本発明化合物は、抗
ウィルス活性を有し、ウィルス感染の治療に有用である
。 Ｈ、Ｃ，、、、Ｈ ＯＲ３ 上記式〔１〕において、および本明細書を通じて、各種
記号の定義は、以下の通りである。 Ｒｏは Ｏ ｘｏ　は水素、アミ／、−ＮＨＣ−Ｘ７または−Ｎ＝Ｃ
ＨＮ（Ｘ８）２、 Ｘ２　はメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
ヒドロキシまたはアミノ、 ｘ３は水素、クロロまたは−０−ｘ３ Ｘ４　はアミノ、−ＮＨＣ−Ｘ７または−Ｎ＝ＣＨＮ（
Ｘ８）２　　、 Ｘ５　は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、ヒドロキシまたはアミン、Ｘ６　はフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチル、トリフルオロメ
チル、エチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル
または（トランス） Ｘ７　は水素、アルキル、置換アルキルまたはアリール
、 Ｘ８　はアルキル、 Ｘ９　はクロロ、ブロモ、ヨード、水素またはメチル、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、−　Ｐ　０
３　Ｒ２または−Ｃ−Ｘ７である。 本発明化合物〔１〕にあって、Ｒ１が である化合物か好ましい。 なお、上記「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖基の両
方を指称し、炭素数１〜１０の基が好ましい。「置換ア
ルキル」とは、１個またはそれ以上の置換基を有するア
ルキル基を指称する。好ましい置換基は、ハロゲン、ア
ミノ、アジド、ヒドロキシ、シアノ、トリアルキルアン
モニウム（ここで、各アルキル基の炭素数は１〜６であ
る）、炭素数１〜６のアルコキシ、アリールおよびカル
ボキシである。「アリール」とは、フェニルおよび１．
２または３個の置換基を有する置換フェニルを指称する
。好ましい置換基は、炭素数１〜６ノアルキル、炭素数
１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、
シアノ、炭素数２〜１１のアルカノイルオキシ、カルボ
キシ、カルバモイルおよびヒドロキシである。 本発明化合物〔１〕およびその医薬的に許容しつる塩は
、抗ウィルス剤であって、家畜動物（たとえばイヌ、ネ
コ、ウマ等）やヒトなどの哺乳動物および鳥類（たとえ
ばニワトリおよび七面鳥）のウィルス感染の治療に使用
することができる。 −　Ｐ　０３　Ｈ２または−ｃ−ｘ７である本発明化合
物〔１〕は、単純ヘルペスウィルス１および２、水痘−
帯状ヘルペスウィルス、サイトメガロウィルスおよびワ
クシニアウィルスに対して有効である。 また、これらの化合物は各種のレトロウィルス（ｒｅｔ
ｒｏｖｉｒｕｓ　）および他のＤＮＡウィルスに対して
も有効である。上記列挙したもの以外の具体的なりＮＡ
ウィルスとしては、他のヘルペスウィルス〔たとえはエ
プステインーバア（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ　）ウィ
ルス、偽狂犬病ウィルス等〕、他のポックスウィルス（
たとえばモンキー痘および粘液腫）、パポーバウイルス
（たとえば乳頭腫ウィルス）、Ｂ肝炎ウィルス、および
アデノウィルスが挙げられる。レトロウィルスの具体例
は、人間に影響するもの、たとえば人間免疫欠損ウィル
ス（ＨＩＶ）および人間Ｔ−細胞リンパ性ウィルス■お
よびｎ（ＨＴＬＶ−Ｉおよび■）、並びに他の動物に影
響するもの、たとえばネコ白血病ウィルス、ネコ白血病
ウィルスおよびウマ感染性貧血ウィルスが挙げられる。 その他の本発明化合物〔１〕の全て（但し、Ｒ工である
ものを除く）は、単純ヘルペスウィルス１および２、水
痘−帯状ヘルペスウィルス、サイトメガロウィルスおよ
びワクシニアウィルスに活性を有すると思われる。また
、これらの化合物は、上述のレトロウィルスや他のＤＮ
Ａウィルスに対しても活性を有すると思われる。Ｒｏ　
がである本発明化合物〔１〕は、上述の単純ヘルペスウ
ィルス１および２、水痘−帯状ヘルペスウィルス、サイ
トメガロウィルスおよびワクシニアウィルスを除く、各
種ＤＮＡウィルスおよびレトロウィルスに対して活性を
有すると思われる。 内部感染の場合、感染治療に有効量の本発明化合物を経
口または非経口投与することができる。 投与量は勿論、感染の厳しさに応じて左右されるが、通
常約１．０〜３０■／ｋＱｃ体重）の範囲が適当である
。 目やあるいは他の外的組織（たとえば口および皮膚）の
感染の場合、患者の体の感染部に対して、軟膏、クリー
ム、エアゾール、ゲル剤、粉剤、ローション、懸濁液ま
たは溶液（たとえば点眼）などの組成物で局所的に適用
することができる。 この場合、ビヒクル中の当該化合物の濃度は勿論、感染
の厳しさに応じて左右されるが、通常約０゜１〜７重量
％の範囲が適当である。 本発明化合物は、公知の化合物である、シスおよびトラ
ンスジアステレオマー混合物の、１−クロロ−５−（ヒ
ドロキシメチル）シクロブタンから製造することができ
る。製造に際し、先ずたとえばシリル含有基（たとえば
ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシ
リルまたはトリイソプロピルシリルなどのヒンダードト
リ置換シリル）、トリチル、置換トリチル（たとえば４
−モノメトキシトリチルまたは４．４′−ジメトキシト
リチル）、またはベンジル保護基を用いて、ヒドロキシ
メチル基を保護する。この保護反応により、式： 〔式中、Ｐｒｏｔ　　は保護基で、ヒドロキシル基が後
続反応に巻き込まれるのを防止する〕の化合物が得られ
る。この保護されたシクロブタンは、シスおよびトラン
ス異性体の混合物である。 ベンジル基による保護は、１−クロロ−５−（ヒドロキ
シメチル）シクロブタンを、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランなどの極
性中性溶媒中、臭化ベンジルの存在下水素化す）　ＩＪ
ウムで処理することにより行うことができる。ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基による保護は、１−クロロ−５−
（ヒドロキシメチル）シクロブタンのジメチルホルムア
ミド溶液を、イミダゾールの存在下塩化ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルで処理することにより行うことができる。 トリチルまたは置換トリチル基による保護は、（Ｉｌｌ
−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）シクロブタンのピ
リジン溶液を塩化トリチルまたは塩化置換トリチルで処
理するか、（０１１−クロロ−５−（ヒドロキシメチル
）シクロブタンのジメチルホルムアミド溶液を、４−Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下塩化トリチルま
たは塩化置換トリチルで処理するか、または（＋＋＋１
１−クロロー５−（ヒドロキシメチル）シクロブタンの
ジクロロメタン溶液を、トリエチルアミンの存在下塩化
トリチルまたは塩化置換トリチルで処理することにより
行うことができる。 化合物〔２〕をジメチルスルホキシドまたはテトラヒド
ロフランなどの極性中性溶媒中、カリウム・ｔ−ブトキ
シドなどの塩基を用いて、塩化水素の塩基脱離を行うこ
とにより、式： の対応化合物をラセミ混合物で得る。別法として、テト
ラヒドロフランなどの溶媒中、リチウム・ジインプロピ
ルアミドなどの塩基を用いて、同じ脱離反応を行うこと
ができる。 化合物〔３〕をｍ−クロロパーオキシ安息香酸などの過
酸でエポキシ化することにより、式：の所望のトランス
ステレオマ−をラセミ混合物で得る。別法として、化合
物〔３〕のメタノール溶液を、緩衝剤（たとえば重炭酸
カリウムまたはリン酸−塩基性カリウム／水酸化ナトリ
ウム）の存在下、ベンゾニトリル７３０％過酸化水素で
処理することにより、トランスエポキシドの選択形成を
行うことができる。 化合物〔５〕のエポキシドに対し、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン（テトラメ
チレンスルホン）などの極性中性溶媒中、炭酸カリウム
、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの塩基の
存在下、式：の対応化合物を、シスおよびトランスジア
ステレオマーのラセミ混合物で得る。このジアステレオ
マーを通常の方法で分離して、式： の対応化合物を得る。 必要に応じて、１８−クラウン−６−（１，４，７゜１
０．１３．１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン）ま
たは１５−クラウン−５−（１，４，７，１０，１３−
ペンタオキサシクロペンタデカン）などの金属キレート
触媒の存在下で上記反応を行ってもよい。 化合物〔７〕の保護基（Ｐｒｏｔ）を脱離して、Ｒ０化
合物〔５〕を、化合物〔７〕の製造で用いたと同様な条
件下で、グアニンの保護体、たとえば式：の化合物と反
応させて、式： に水素である本発明化合物〔１〕を得る。保護基がベン
ジルの場合、三塩化ホウ素／ジクロロメタンの処理で該
ベンジルを脱離することができる。保護基がシリルの場
合、フッ化物イオン（たとえばフッ化テトラブチルアン
モニウム／テトラヒドロフラン）を用いて該シリルの脱
離を行うことができる。保護基がトリチルまたは置換ト
リチルの場合、公知の方法に従い水性酸（たとえば酢酸
水溶液）を用いて、かかる保護基の脱離を行うことがで
きる。 の化合物を得る。 化合物

〔９〕の保護基を脱離して、Ｒｏがである本発明
化合物〔１〕を得る。 化合物

〔９〕の保護基がベンジルの場合、ナ）　ＩＪウ
ム／アンモニア水を用いて水添分解（たとえば水酸化パ
ラジウム／炭素、シクロヘキセンおよびエタノールを使
用）を行うか、または三塩化ホウ素／ジクロロメタンを
用いることにより、上記ベンジルおよびプリンＯ−ベン
ジル基を同時に脱離することができる。別法として、先
ず水性アルコール性鉱酸を用いてプリンＯ−ベソジル基
を脱離した後、たとえばナトリウム／アンモニア水の使
用または水添分解によりベンジル基を脱離することがで
きます。保護基がシリル保護基の場合、該保護基の脱離
はフッ化物イオン（たとえばフッ化テトラブチルアンモ
ニウム／テトラヒドロ７ラン）の使用によって行うこと
ができます。この場合、水性アルコール性鉱酸の使用、
水添分解またはナトリウム／アンモニア水の使用によっ
て、プリン０−ベンジル基を脱離することができる。別
法として、最初に水添分解でプリン０−ベンジル基を脱
保護した後、フッ化物イオンでシリル保護基を脱離して
もよい。保護基がトリチルまたは置換トリチルの場合、
水性アルコール性鉱酸の使用によって、該保護基とプリ
ン０−ベンジル基の脱離を同時に行うことができる。 また、本発明化合物〔１〕は、化合物〔７〕から製造す
ることができる。たとえば、化合物〔７〕の保護基がベ
ンジルの場合、先ず三塩化ホウ素による処理で該ベンジ
ルの脱離を行い、次いで水性酸（たとえば塩酸〕を用い
てクロロ基を加水分解することができる。別法として、
最初にクロロ基を加水分解した後、ベンジルを脱離して
もよい。化合物〔７〕の保護基がシリルの場合、弗化物
イオンによる処理で該シリルを脱離し、次いでクロロ基
を加水分解することができる。化合物〔７〕の保護基が
トリチルまたは置換トリチルの場合、水性酸を用いるこ
とにより上記保護基の脱離とクロロ基の加水分解を同時
に行うことができる。 また、本発明化合物〔１〕は、化合物〔７〕の保護基を
脱離した後、公知の方法に従いアデノシンデアミナーゼ
（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｄｅａｍｉｎａｓｅ　）で処理
することにより製造することができる（たとえば、Ｍ、
Ｊ。 ロビンスおよヒｐ、ｗ、ハトフィールドのＣａｎ、　Ｊ
。 Ｃｈｅｍ、、　６０　、５４７頁、１９８２年参照）。 を還元してもよい。 また、本発明化合物〔１〕は、式： 共に水素である本発明化合物〔１〕は、化合物〔７〕か
ら製造することができる。たとえば、化合物〔７〕の保
護基がベンジルの場合、水・素添加（たとえばメタノー
ル中のギ酸アンモニウムおよびパラジウム／炭素、エタ
ノール中の水酸化パラジウム／炭素およびシクロヘキセ
ン、またはパラジウム／炭素、水素およびエタノールの
使用）により、クロロ基の脱保護と還元を同時に行うこ
とができる。保護基がシリルの場合、最初に水素添加で
クロロ基の還元を行い、次いでフッ化物イオンを用いて
保護基を脱離することができる。別法として、最初にシ
リル保護基を脱離し、次いでクロロ基を還元してもよい
。保護基がトリチルまたは置換トリチルの場合、水性酸
（たとえば酢酸水溶液）を用いて保護基の脱保護を行い
、次いでクロロ基り の任意に保護した化合物を、化合物〔７〕の製造で用い
たと同様な操作に従って化合物〔５〕と反応させた後、
公知の方法で保護基を脱離することにより製造すること
ができる。化合物〔９Ａ〕の任意の保護体のアミノ基（
−ＮＨ２）を、たとえばアシル（アセチルまたはベンゾ
イルなど）、トリチルまたは置換トリチルなどの基で保
護することができる。 に水素である本発明化合物〔１〕は、化合物〔７〕から
、またはＲｏ　が のＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　６．４７１頁、１９６
３年参照）。 である本発明化合物〔１〕から、公知の方法に従って製
造することができる。たとえば、Ｊ、Ｆ、ガースターら
のＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　８７　
、３７５２頁、１９６５年、Ｋ、に、オジルビイらのＣ
ａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、。 ６２．２７０２頁、１９８４年、Ｍ、ｔｚ、ハーンデン
らのＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　３０　、１６３６
頁、１９８７年参照。 また、本発明化合物〔１〕は、式： の化合物を、化合物〔７〕の製造で用いたと同様な操作
に従って化合物〔５〕と反応させた後、公知の方法で保
護基を脱離することによって製造することができる。化
合物〔９Ｂ〕は、化合物〔６〕から公知の方法で製造し
うる（たとえばＷ、Ａ、ボウルスらに水素である本発明
化合物〔１〕は、化合物〔７〕か牧公知の方法で製造す
ることができる（たとえばＪ８．Ｃ，？−チンらのＪ、
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、２８　、３５８頁、１９８５
年参照）。すなわち、たとえば化合物〔７〕（その保護
基（Ｐｒｏｔ）はベンジル、シリル、トリチルまたは置
換トリチル）を温メタノール性アンモニアで処理すると
、クロロ基とアミノ基の置換が起る。保護基がベンジル
の場合、水添分解、ナトリウム／アンモニア水の使用、
または三塩化ホウ素の使用によって、後の脱保護を行う
ことができる。保護基がシリルの場合、フッ化物イオン
の使用で後の脱保護を行うことができる。保護基がトリ
チルまたは置換トリチルの場合、水性酸の使用で後の脱
保護を行うことができる。 また、本発明化合物〔１〕は、式： ｈ の任意に保護した化合物を、化合物〔７〕の製造で用い
たと同様な操作に従って化合物〔５〕と反応させた後、
通常の方法で保護基を脱離することにより製造すること
ができる。化合物〔１０〕の任意の保護体のアミノ基（
−ＮＨ２）を、たとえばアシル（アセチルまたはベンゾ
イルなど）、トリチルまたは置換トリチルなどの基で保
護することができる。アミノ保護基がアシルの場合、先
ずナトリウム・メトキシド触媒／メタノールまたはメタ
ノール性アンモニアを用いて該アシルの脱離を行い、次
いで保護基（Ｐｒｏｔ）の脱離を、たとえばＰｒｏｔが
ベンジルの場合は水添分解で、Ｐｒｏｔがシリルの場合
は７ツ化物イオンによる処理で、またはＰｒｏｔがトノ
チルまたは置換トリチルの場合は水性酸で行うことがで
きる。別法として、最初にシリル、ベンジルまたはトリ
チル保護基を脱離した後、アシル保護基の脱離を行って
もよい。これらの保護基の全てがトリチルまたは置換ト
リチルの場合、水性酸の使用によってトリチル基の全て
を同時に脱保護することができる。アミノ保護基がトリ
チルで保護基Ｐｒｏｔ　　がベンジルの場合、最初に水
性酸でトリチルを脱離した後、水添分解、ナトリウム／
アンモニア水の使用、または三塩化ホウ素の使用によっ
てベンジルを脱離することができる。 化合物〔５〕を極性中性溶媒（たとえばジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン）中、
炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム
などの塩基の存在下、さらに必要に応じて１８−クラウ
ン−６または１５−クラウン−５の存在下、式： ％式％（１３） の任意に保護した化合物と反応させ、続いて保護基の脱
離を行い、Ｒｏ　か に水素である対応する本発明化合物〔１〕を得る。 化合物〔１２〕、〔１３〕および〔１４〕の任意の保護
体のアミノ基（−ＮＨ２）　　を、たとえばアシル（ア
セチルまたはベンゾイルなど）、トリチルまたは置換ト
リチルなどの基で保護することができる。 これらの保護基は公知の方法で脱離しうる。 また、これらの本発明化合物〔１〕は、化合物〔５〕を
化合物〔７〕の製造で用いたと同様な操作にの化合物と
それぞれ反応させた後、クロロ基の加水分解および同時
にまたはその後に保護基（Ｐｒｏｔ）の脱離を行うこと
により製造することができる。 化合物〔５〕を化合物〔７〕の製造で用いたと同様の化
合物と反応させて、式： の化合物を得る。化合物〔１９〕をメタノール性アンモ
ニアで処理し、次いで保護基Ｐｒｏ　ｔを脱離しての化
合物と反応させ、次いで保護基Ｐｒｏｔ　　を脱離水素
である本発明化合物〔１〕を得る。 また、本発明化合物〔１〕は、化合物〔５〕を化合物〔
７〕の製造で用いたと同様な方法で式：水素である対応
する本発明化合物〔１〕を得る。 また、本発明化合物〔１〕は、Ｒｏ　がの化合物と反応
させ、次いで保護基Ｐｒｏｔを脱離することにより製造
することができる。保護基がベンジルの場合、水添分解
（たとえば水酸化パラジウム／炭素、シクロヘキセン、
エタノールを使用）またはナトリウム／アンモニア水の
使用によって、該ベンジルを脱離することができる。 化合物〔５〕を化合物〔７〕の製造で用いたと同様な方
法で式： 本発明化合物〔１〕をアデノシンデアミナーゼまたは亜
硝酸で処理することにより製造することができる。 化合物〔５〕を化合物〔７〕の製造で用いたと同様な方
法で、式： の化合物またはその保護体と反応させ、次いで保護基を
脱離して、Ｒｏ　が の化合物を、化合物〔７〕の製造で用いたと同様な方法
で化合物〔５〕と反応させることにより製造することが
できる。すなわち、この製造法により、対応する本発明
化合物〔１〕を得る。 化合〔２２〕、〔２３〕および〔２４〕の保護体のアミ
ノ基（−ＮＨ２）　　を、たとえばアシル（アセチルま
たはベンゾイルなど）、トリチルまたは置換トリチルな
どの基で保護することができる。これらの保護は、公知
の方法で脱離しうる。 また、これらの本発明化合物〔１〕は、式：〔式中、Ｒ
４は の対応化合物が得られる。化合物〔２８〕を温アンモニ
ア／アルコールで処理し、次いで保護基Ｐｒｏ　ｔを脱
保護して、Ｒｏ　が 本発明化合物〔１〕を得る。 化合物〔５〕を化合物〔７〕の製造で用いたと同様素で
ある本発明化合物〔１〕は、以下の手頃で製造すること
ができる。すなわち、式： の任意に保護した化合物と反応させ、次いで保護基を脱
離して、Ｒｏ　が の化合物を、化合物〔７〕の製造で用いたと同様な操作
に従って化合物〔５〕と反応させて、式：対応する本発
明化合物〔１〕を得る。化合物〔２９〕の任意の保護体
のアミノ基（−ＮＨ２）を、たとえばアシル（アセチル
またはベンゾイルなど）、トリチルまたは置換トリチル
などの基で保護する。これらの基は公知の方法で脱離し
つる。 Ｒｏが の中間体化合物を得る。次いで、化合物〔３１〕をヒド
ラジンで処理した後、公知の方法でラネー・ニッケル還
元を行って、式： である本発明化合物〔１〕は、Ｒｏ　がＨ の化合物を得る（たとえばＲ，１，グレイザーらのＢｉ
ｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３５　、４５
２３頁、１９８６年、ＲｏＪ、７Ｌ／ソーらのＢｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、　５　、７５６頁、１９６６年参照
）。次に、化合、物〔３２〕の保護基を公知の方法で脱
離することができる。別法として、最初に化合物〔３１
〕の保護基Ｐｒｏｔ　　を脱離し、次いで対応する脱保
護化合物をヒドラジンで処理した後、ラネー・ニッケル
還元を行う。たとえば、Ｐｒｏｔ　　がベンジルの場合
、三塩化ホウ素で化合物〔３１〕の脱保護を行うことが
できる。 Ｐｒｏｔ　　がシリル、トリチルまたは置換トリチルの
場合、公知の方法でそれらの脱保護を行うことができる
。 本発明化合物〔１〕から、公知の方法に従って製造する
ことができる（たとえば、アデノシンの２＝アザアデノ
シンへの変換法により、　Ｊ、Ａ、モントコメリーらの
ｒ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
（核酸化学）」、パート２、Ｌ、Ｂ、タウンセンドおよ
びＲ，Ｓ、チプソンのＪｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　
５ｏｎｓ　、　６８１頁、１９７８年参照）。 〔式中、ｘ２　はメチル、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒ
ドロキシまたはアミンである〕 の化合物は、出発物質として式： の化合物から、公知の方法に従って製造することができ
る（たとえば、Ｍ、Ｊ、ロビンスらのＪ、Ｍｅｄ。 Ｃｈｅｍ、、　　２７　、１４８６頁、１９８４年参照
〕。 たとえば、化合物〔３４〕を硫酸第一鉄の存在下ｔ−ブ
チルハイドロパーオキシド／水性硫酸で処理して、Ｘ２
がメチルである化合物〔３３〕を得る。化合物〔３４〕
を乾燥塩化水素およびｍ−クロロパーオキシ安息香酸／
ジメチルホルムアミドで処理して、Ｘ２がクロロである
化合物〔３３〕を得る。化合物〔３４〕を一塩化ヨウ素
／水性メタノールで処理して、ｘ２　がヨードである化
合物〔３３〕を得る。化合物〔３４〕を臭素水で処理し
て、Ｘ２がブロモである化合物〔３３〕を得る。Ｘ２が
ブロモである化合物〔３３〕を還流水性ヒドラジンで処
理して、ｘ２　がアミノである化合物〔３３〕を得る。 Ｘ２がブロモである化合物〔３３〕を酢酸ナトリウム／
酢酸で処理して、ｘ２　がヒドロキシルである化合物〔
３３〕を得る。 Ｘ２　がフルオロである化合物〔３３〕は、Ｘ２　がブ
ロモまたはヨードである化合物〔３３〕のアミノ基（−
ＮＨ２）　　および／またはヒドロキシル基をアシル基
（たとえばアセチルまたはベンゾイル〕で任意に保護し
たものから製造することができる。 すなわち、フッ化物イオン（たとえばジメチルホルムア
ミドなどの溶媒中のフッ化ナトリウムまたはカリウム、
またはテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアン
モニウム）で処理した後、たとえばナトリウム・メトキ
シド／メタノールまたはメタノール性アンモニアを用い
て任意のアシル保護基を脱離して、Ｘ２　がフルオロで
ある化合物〔３３〕を得る。 口、ブロモ、ヨード、ヒドロキシまたはアミン、Ｒおよ
びＲ３が共に水素である本発明化合物〔１〕は、Ｘｓ、
Ｒ２およびＲ３が共に水素である対応する本発明化合物
〔１〕から、公知の操作を採用して製造することができ
る。たとえば、Ｒ，Ｅ、ホームズらのＪ、　Ａｍｅｒ、
　Ｓｏｃ、、８６　、１２４２頁、１９６４年、Ｒ，Ｅ
、ホームズらのＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ−Ｓｏｃ、
。 ８７．１７７２頁、１９６５年、Ｒ，Ａ、ロングらのＪ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２７．１４８６頁、１
９８４年参照。Ｘｓ　、　Ｒ２およびＲ３が水素である
本発明化合物〔１〕のアミ７基（−ＮＨ２）　　および
／またはヒドロキシル基をアシル基（たとえばアセチル
またはベンゾイル）で任意に保護した後、Ｘ５の水素を
メチル基で置換することができる。次いで、ナトｊウム
・メトキシド／メタノールまたはメタノール性アンモニ
アで処理して、脱保護を行うことができる。 １〕は、Ｘ５　がブロモまたはヨード、Ｒ２およびＲ３
が共に水素である対応する本発明化合物〔１〕から製造
することができる。アミ７基（−ＮＨ２）および／また
はヒドロキシル基は、アシル基（たとえばアセチルまた
はベンゾイル）で任意に保護することができる。フッ化
物イオン（たとえばジメチルホルムアミドなどの溶媒中
のフッ化ナトリウムもしくはカリウムまたはテトラヒド
ロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム）で処理
した後、任意のアシル保護基を脱離して（たとえばメタ
ノール中のナトリウム・メトキシド触媒またはメタノー
ル性アンモニアを使用）、Ｒ１がである本発明化合物〔
１〕を得る。 Ｒ２およびＲ３か共に水素である本発明化合物〔ブロモ
、ヨード、ヒドロキシまたはアミ／、Ｒ２およびＲ３が
共に水素である本発明化合物〔１〕は素である対応する
本発明化合物〔１〕から、公知の操作を採用して製造す
ることができる。たとえば、Ｒ，Ｅ、ホームズらのＪ、
　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、＋　　８６１２４
２頁、１９６４年、Ｒ，Ｅ、ホ゛−ムズらのＪ。 Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　　８７．１７７
２頁、１９６５年、Ｒ，Ａ、　ロングらのＪ、Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、　、３２．２７５１頁、１９６７年参照。 水素である本発明化合物〔１〕は、式：〔式中、Ｐｒｏ
ｔｌはアシル保護基（たとえばアセチルまたはベンゾイ
ル）である〕 の化合物から、公知の方法に従って製造することができ
る（たとえばイケハラらのＣｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ。 、１５０９頁、１９６８年参照）。なお、化合物、Ｒ２
およびＲ３が共に水素である化合物から公知の方法で、
すなわち、ナトリウム・アジドで処理した後、ヒドロキ
シル基をアシル化することにより製造することができる
（たとえばＲ，Ａ、ロングらのＪ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、　、３２．２７５１頁、１９６７年参照）。 Ｒ１が る本発明化合物〔１〕は、Ｒｏ　が 。すなわち、式： ある対応する本発明化合物〔１〕から、公知の操作に従
って製造することができる。たとえば、Ｊ、Ａ。 モントゴメリーらのｒ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃ
ｅｄｕｒｅｓ　　１ｎＮｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　（核酸化学の合成操作）Ｊ、Ｖｏｌ、
１、Ｗ、Ｗ、ゾルバッハおよびＲ，Ｓ、チプソン、イン
ターサイエンス・パブリッシャーズ（ジョン・ウィリイ
・アンド・サンズ）　、Ｎ、Ｙ、、２０５頁、１９６８
年参照。 の化合物を極性中性溶媒（たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはスルホラン〕中、炭酸
カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど
の塩基の存在下、また必要に応じて１８−クラウン−６
または１５−クラウン−５の存在下、化合物〔５〕と反
応させて、式：〔式中、ｘ６　は水素、フルオロ、メチ
ル、エチル、２−クロロエチルマタは２−フルオロエチ
ルである〕 の化合物は、以下の手順で製造することができる脱離し
て、Ｒｏ　が る対応する本発明化合物〔１〕を得る。 たとえば、Ｐｒｏｔ　　がベンジルの場合、水添分解（
たとえばエタノール中の水酸化パラジウム／炭素および
シクロヘキサンを使用）または三塩化ホウ素による処理
によって、該ベンジルを脱離することができる。Ｐｒｏ
ｔ　　がシリルの場合、フッ化物イオンを用いて脱保護
を行うことができる。Ｐｒｏｔがトリチルまたは置換ト
リチルの場１合、水性酸を用いて脱保護を行うことがで
きる。 Ｘ６　が２−クロロエチルまたは２−フルオロエチルで
ある化合物〔３７〕は、公知の方法で製造することがで
きる（Ｈ，ギリーンらのＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　。 ３０．１１９９頁、１９８７年ｉ　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、。 ２８．１６７９頁、１９８５年参照）。 また、Ｘ６　がフルオロである化合物〔３６〕は、Ｘ６
　が水素で、ヒドロキシル基がアシル（たとえばアセチ
ルまたはベンゾイル）などの基で任意に保護されている
対応化合物〔３６〕から、公知の方法を用い、トリフル
オロメチルヒポフルオライドでフッ素化を行うことによ
り製造することができる。たとえば、Ｍ、Ｊ、ロビンス
らのＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、、　９３．５２７７頁、１９７１年およびＣｈ
ｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　、　１８．１９７２年、Ｔ、
　Ｓ、リンらのＪ、　Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ、　、２６．１
６９１頁、１９８３年参照。 また、Ｘ６が２−クロロエチルまたは２−フルオロエチ
ルである化合物〔３６〕は、式：〔式中、Ｐｒｏｔ、　
Ｐｒｏｔ２およびＰｒｏｔ３は保護基で、Ｐｒ０ｔ２は
Ｐｒｏｔ　　およびＰｒｏｔ３の存在下に選択的に脱離
しうるものである〕 の化合物から製造することができる。Ｐｒｏｔ　　およ
びＰｒｏｔ３は同一もしくは異なってもよい。たとえば
、Ｐｒｏｔ２がシリル、トリチルまたは置換トリチルの
場合、Ｐｒｏｔ　　はベンジルおよびＰｒｏｔ３はアシ
ル（たとえばアセチルまたはベンゾイル）であつでよい
。Ｐｒｏｔ２を選択的に脱離することにより、の化合物
を得る。 化合物［３９ａ）をトリフェニルホスフィン−四塩化炭
素またはジエチルアミノ硫酸三７ツ化物で処理し、次い
でＰｒｏｔ　　およびＰｒｏｔ　　を脱離して、Ｘ６が
２−クロロエチルまたは２−フルオロエチルである化合
物〔３６〕をそれぞれ得る。 化合物〔３９ａ〕をトリフェニルホスフィン／Ｎ−プロ
モスクシノミドまたはトリフェニルホスフィン／Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド／ヨウ化テトラブチルアンモニウム
で処理して（たとえばＨ，グリーングルらのＪ、　Ｍｅ
ｄ　、　Ｃｈｅｍ、　、　２８．１６７９頁、１９８５
年参照）、式： ％式％ 〔式中、Ｘ１ｏはブロモまたはヨードである〕の化合物
をそれぞれ得る。次にフッ化物イオンで処理した後、Ｐ
ｒｏｔ　　およびＰｒｏｔ３を脱離して、Ｘ６が２−フ
ルオロエチルである化合物〔３６〕を得る。 化合物〔３９〕は、式： の化合物を、化合物［３８）　（ここで、たとえばＸ６
は水素、メチルまたはエチルである）の製造で用いたと
同様な方法に従って化合物〔５〕と反応させた後、公知
の方法でＰｒｏｔ３で保護することにより製造すること
ができる。化合物〔４ｏ〕は、式：Ｈ の化合物から公知の方法で製造することができる。 〔式中、Ｘ６　は水素、フルオロ、メチル、エチｔｖ、
２−９０口エチル−１ｆ、ニー　ハ２−フルオロエチル
である〕 の化合物は、式：　　。 の化合物から、公知の方法で製造することができる。た
とえば、■、ウニブナーらのｒ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃＰ
ｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉ　Ａｃ１ｄ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　、　Ｖｏｌ、　１　。 Ｗ、Ｗ、　　ゾルバッハおよびＲ，Ｓ、チプソン、イン
ターサイエンス・パブリッシャーズ、Ｎ、Ｙ、、２９９
頁、１９６８年、Ｔ、Ｓ、リンらのＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、　、　２６１６９１頁、１９８３年、Ｐ、ヘル
デウィジンらのＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２８
．５５０頁、１９８５年参照。メタノール性アンモニア
またはナトリウム・メトキシド／メタノールを用いて脱
保護を行い、化合物〔４１〕を得る。化合物〔４２〕は
、対応化合物〔３６〕から公知の方法で製造することが
できる。 別法として、Ｘ６　がフルオロ、水素、メチル、エチル
、２−クロロエチル−１タハ２−フルオロエチルである
化合物〔４１〕は、式： ％式％ 〔式中、Ｐｒｏｔｌはアシル（たとえばアセチルまたは
ベンゾイル）などの保護基である〕の対応化合物を中性
溶媒（たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたはスルホラン）中、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウムなどの塩基の存在下、ま
た必要に応じて１８−クラウン−６または１５−クラウ
ン−５の存在下、化合物〔５〕と反応させ、次いで保護
基Ｐｒｏｔ　　を脱離することにより製造することがで
きる。なお、必要に応じて化合物〔４３〕のアミ７基（
−ＮＨ２）　　を、たとえばアセチルまたはベンゾイル
などのアシル基で保護することができる。 この保護基の脱離は、ナトリウム・メトキシド／メタノ
ールまたはメタノール性アンモニアの使用で行うことが
できる。 別法として、Ｘ６　がフルオロである化合物〔４１）は
、Ｘ６　が水素である対応化合物〔４１〕を公知の方法
に従い、トリフルオロメチルヒポフルオライドでフッ素
化を行うことにより製造することができる。また、Ｘ６
　が水素で、ヒドロキシル基および／またはアミノ基（
−ＮＨ２）　　がたとえばアセチルまたはベンゾイルな
どのアシルで保護されている化合物〔４１〕に対しても
フッ素化を行うことができる。フッ素化後、メタノール
性アンモニアまたは水性水酸化物の使用で脱保護を行い
、ｘ６　がフルオロである化合物〔４１〕を得る。たと
えば、Ｍ、Ｊ、０ビンスらのＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、　、　９３．５２７７頁、１９７１年お
よびＣｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ　、。 １８．１９７２年、Ｔ、Ｓ、リンらのＪ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、　。 ２６．１６９１頁、・１９８３年参照。 Ｘ６がクロロ、ブロモまたはヨードである化合物〔３６
〕および〔４１〕はそれぞれ、Ｘ６　が水素である対応
化合物〔３６〕および〔４１〕から、公知の方法により
製造することができる。たとえば、「Ｂａ５ｉｃ　Ｐｒ
１ｎｃｉｐａｌｓ　ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（核酸化学の基本原理）　Ｊ　、
　Ｖｏｌ、　１、Ｐ、Ｏ，Ｐ、Ｔｓ’０、Ｅｄ、、　　
アカデミツク・プレス、Ｎ、Ｙ、　、１４６頁、１９７
４年、Ｐ、に、チャングの「Ｎｕｃｌｅｉ　ＡｃｉｄＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　（核酸化学）」、パート３　、Ｌ、
Ｂ、タウンセンドおよびＲ，Ｓ、チプソン、ジョン・ラ
イレイおよびサンズ、Ｎ、Ｙ、、４６頁、１９８６年参
照。 たとえば、Ｘ６が水素である化合物〔３６〕をヨウ素お
よび硝酸／水性ジオキシンで処理して、Ｘ６がヨードで
ある化合物〔３６〕を得る。 ｘｏ　がトリフルオロメチルである化合物〔３６〕およ
び〔４１〕はそれぞれ、Ｘ６　がヨードで、ヒドロキシ
基がたとえばアセチルまたはベンゾイルなどのアシルで
保護されている対応化合物〔３６〕および〔４１〕を、
公知の操作に従ってヨウ化トリフルオロメチルおよび銅
で処理することにより製造することができる。次に、メ
タノ−゛ル性アンモニアまたはナトリウム・メトキシド
／メタノールで脱保護を行い、ｘｏ　がトリフルオロメ
チルである対応化合物〔３６〕および〔４１〕を得る。 たとえば、Ｙ、カバヤシらの１．Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
、　Ｐｅｒｋｉｎｌ、２７５５頁、１９８０年、Ｓ、リ
ンらのＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。 、２６．１６９１頁、１９８３年参照。 Ｘ６が 、水素またはメチルである化合物〔３６〕および〔４１
〕　　はそれぞれ、Ｘ６　がヨードまたは−ＨｇＣ１で
ある対応化合物〔３６〕および〔４１〕から、オルガノ
パラジウム中間体を経由して製造することができる。ｘ
ｏが−ＨｇＣ１である化合物〔３６〕および〔４１〕は
それぞれ、Ｘ６が水素である対応化合物〔３６〕および
〔４１〕から、公知の方法により製造することができる
。たとえば、Ｅ、デクラークらのＰｈａｒｍ、　Ｔｈｅ
ｒ、、　２６．１頁、１９８４年、Ｍ、　Ｅ。 パーＪＬ／７ンらのＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　２
８．７４１頁、１９８５年、Ｐ、へ／Ｌ／デウイジンら
のＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。 、２８．５５０頁、１９８５年参照。 水素または−Ｃ−Ｘ７、またはＸ□およびＸ４　がアミ
ノ（−ＮＨ２）で、Ｒ２とＲ３の一方または両方が−Ｃ
−Ｘ７である本発明化合物〔１〕は、Ｘ工およびｘ４が
アミノでＲ２およびＲ３が水素である対応化合物〔１〕
から、公知の方法により製造することができる。 本発明化合物〔１〕にあって、Ｒ２とＲ３の一方または
両方が−Ｃ−Ｘ７である他の全ての化合物は、Ｒ２およ
びＲ３が共に水素である対応化合物〔１〕から、公知の
方法により製造することができる。 たとえば、アシル化法に関して、Ｗ、Ｗ、ゾルバッハお
よびＲふチプソンのｒ　Ｓ５ｍｔｈｅｔｉｃ　Ｐｒｏｃ
ｅｄｕｒｅｓｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　、　Ｖｏｌ、１、ジョン・ライレイ
・アンド・サンズ、１９６８年、Ｌ、Ｂ。 タウンセンドおよびＲ，Ｓ、チプンンのｒ　Ｎｕｃｌｅ
ｉｃＡｃｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ、パート１、ジ
ョン・ライレイ・アンド・サンズ、１９７８年、Ｙ、イ
シドらのＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅｓ　（ヌクレオシド類とヌクレオチド類）、
５，１５９頁、１９８６年、Ｊ、Ｃ，？−チンらのＪ、
　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ　、　、　７６．１８０頁、１
９８７年、Ａ、マツダらの５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　　（合
成）、３８５頁、１９８６年参照。 、ｘｏ　およびＸ４　が−Ｎ＝ＣＨＮ（ＸＢ）２である
本発明化合物〔１〕は、Ｘ□およびＸ４　がアミノであ
る対応する本発明化合物〔１〕から、公知の操作に従っ
て製造することができる。たとえば、Ａ、ホリイおよび
Ｊ、ゼムリツ力のＣｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃ
ｈｅｍ。 Ｃｏｍｍｕｎ、、　３２．３１５９頁、１９６７年、Ｋ
、、Ｋ。 オジルビイらのＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｎｕ
ｃｌｅｏｔｉｄｅｓ　、　４．５０７頁、１９８５年、
Ｍ、Ｈ，カルサーズらのＪ。 Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１０８．２０４
０頁、１９８６年参照。 Ｒ２および／またはＲ３が−Ｐ　０３　Ｈ２である本発
明化合物〔１〕は、Ｒ２およびＲ３が共に水素である対
応する本発明化合物〔１〕から、公知の操作に従って製
造することができる。たとえば、Ｈ４シャラーらのＪ、
　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　８５．３８２
１頁、１９６３年、Ｊ、ベレスらのＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、　。 ２９．４９４頁、１９８６年、Ｒ，ノヨリらのＴｅｔ。 Ｌｅｔｔ、　、２８．２２５９頁、１９８７年、Ｗ、プ
ライプラーらのＨｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、、
　　７０．１２８６頁、１９８７年、Ｌ、Ｂ、タウンセ
ンドおよびＲ，Ｓ、チプソンのｒ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａ
ｃ１ｄ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ　、パート２、ジョン・
ライレイ・アンド・サンズ、１９７８年参照。 である本発明化合物〔ｌ〕は、無機または有機酸と共に
酸付加塩を形成しつる。具体的な塩としてはハロゲン化
水素酸塩（たとえば塩酸および臭酸塩）、アルキルスル
ホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびカルボキシレート塩
が挙げられる。 Ｒ１が ｏ　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ である本発明化合物〔１〕は、無機または有機塩基と共
に塩基性塩を形成しうる。具体的な塩としては、アルカ
リ金属塩（たとえばナトリウムおよびカリウム塩）、ア
ルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムオヨびマグネシ
ウム塩）、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩が
挙げられる。 Ｒ２および／またはＲ３が−Ｐｏ３Ｈ２である本発明化
合物〔１〕は、無機または有機塩基と共に塩基性塩を形
成しうる。具体的な塩としては、アルカリ金属塩（たと
えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属
塩（たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩）、アン
モニウム塩および置換アンモニウム塩が挙げられる。 本発明化合物の場合に示される立体化学は相対的で、絶
対的ではない。すなわち、本発明化合物において、ベー
ス（Ｒ□）は−ＣＨ２−０Ｒ２置換基に対してシス、お
よび−０Ｒ３置換基に対してトランスにあることが認め
られる。 次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。 実施例１ （１α、２β、３α）−９−［２−ヒドロキシ−５−（
ヒドロキシメチル）シクロブチルコグアニンの製置： Ａ）［（（３−クロロシクロブチル）メトキシ〕メチル
〕ベンゼン 乾燥ジメチルホルムアミド（１２３ｄ）中の３−クロａ
シクａブタンメタ／−ル（１７，３ｙ％０゜１４３モル
）およびベンジリレプロミド（２６，９６）、ｏ、ｔｓ
ｓモル）の混合物を、アルゴン雰囲気Ｆ室温で攪拌し、
水素化すｌ−ＩＪウム（６，３１ｙ、０．１５８モル）
の６０％懸濁液を加える。反応液を周囲温度で２２．５
時間攪拌する。反応混合物を６００ｍｅの水に注ぎ、水
性混合物を酢酸エチル（５００ｍｅＸ４）で抽出する。 酢酸エチル抽出物をコンバインし、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、酢酸エチルを減圧蒸発して、黄色油状の粗
生成物を得る。この吻質を２１！メルク（Ｍｅｒｃｋ）
シリカゲルカラムにて、３７７のへキサン、次いで５％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製を行う。所°望目
的化合−物を含む両分をコンバインし、揮発分を減圧蒸
発して２８．６ｙの標記化合物を淡黄色油状物で得る。 Ｂ）Ｃ（２−シクロブテン−１−イルメトキシ）メチル
〕ベンゼン 水浴での３９０１ｎｌの乾燥ジメチルスルホキシド中の
カリウム・ｔ−ブトキシド（１３２ｙ、１．１７モル）
の溶液に乾燥アルゴン雰囲気下１８℃で、３９０ｍ１’
の乾燥ジメチルスルホキシド中の〔〔（３−クロロシク
ロブチル）メトキシ〕メチル〕ベンゼン（８２ｙ、０．
３９モル）をゆっくりと加える。室温で１時間攪拌後、
反応混合・物を１６００ｍｅの水に注ぎ、エーテル（１
０００ｍｅＸ３）で抽出する。コンバインしたエーテル
抽出物を水（２０００ｒｎｌＸ４）で逆抽出し、次いで
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発成分を減圧除
去する。 粗生成分を２等分に分け、それぞれを３．５１のメルク
シリカカラムにて、３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し
て精製する。適切な画分をコンバインし、溶媒を減圧除
去して６０．０ｐの標記化合物を、啜色液体で得る。 Ｃ）（１α、２α、３α）−２−（（フェニルメトキシ
）メチル］−５−オキサビシクロ（２，１，０）ペンタ
ン ６００ｍｅのジクロロメタン中の８０％ｍ−クロロパー
オキシ安α香酸（１９，０ｙ、０．０８８モル）の溶液
を０℃に冷却し、５０−のジクロロメタン中の［（２−
シクロブテン−１−イル−メトキシ）メチル〕ベンゼン
（１４，０ｙ、　０．０８０モル）の溶液を加え、得ら
れる混合物をアルゴン雰囲気下５℃で一夜攪拌する。沈
殿するｍ−クロロ安息香酸をｐ去し、ジクロロメタン溶
液を５％チオ硫酸ナトリウム（５００ｍｔ’Ｘ１）、飽
印市炭酸ナトリ’）ム（５００ｍｅＸ３　）オよび水（
５００ｍｔ’Ｘ２）で洗う。次いで、ジクロロメタン溶
液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。浴液を濾過し、
ジクロロメタンを減圧蒸発して、シスおよびトランス混
合生成物１１．６２を１与る。 このシδおよびトランス異性体（１：１）をプレパラテ
イブＨＰＬＣに付して分離するが、この場合、５００−
シリカゲルカラム（ｗａｔｅ　ｉｓ　Ｐｒｅｐ５００）
を用い、２ｙの混合物を１００ｍ２７分で負荷しながら
２．５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いでカラム
を２００ｄ／分の流速で溶離する（トータル１０ｙの混
合物を使用）、、ピークシェービング法を用いて、異性
体の一方を他方に対して多くし、この場合、混合物をカ
ラムへ３回再循還させる。トータル２．１ｙのトランス
エポキシドおよび２．４８ｙのシスエポキシドが分離す
る。 ２つの２７．０５ｙバツチの〔（２−シクロブテン−１
−イル−メトキシ）メチル〕ベンゼンを上記の一般操作
にて、ｍ−クロロパーオキシ安息香酸で酸化して、シス
およびトランスエポキシドの組品合物（１：１．５８ｙ
）を２つに分離する。 それぞれ２９ｙ部を別途、３．５１のシリカゲルカラム
にて５％酢酸エチル／ペンタンで溶離して精製する。実
質的に純粋な（１α、２α、４α）−２−〔（フェニル
メトキシ）メチル〕−５−オキサビシクロ（２，１，０
］ペンタンを含む画分をコンパインし、溶媒を減圧除去
して、４．０２ｙの所望化合物を得る。トランスエポキ
シドの含有比率が１＝１より大きい両分をコンバインし
、溶媒を減圧除去して、トランスエポキシドの多い混合
′吻２０．５ｙを得る。 トランスを多く含む混合物をさらに、２つのタンデム（
ｔａｎｄｅｍ）を備えた５　００　ｍｅシリカゲルカラ
ム（ｗａｔｅｉｓ　Ｐｒｅｐ　５００　）を用いるプレ
パラテイブＨＰＬＣで精製に付すが、この場合、４ｙの
混合物を２５０ｍｅ１分の流速で負荷しながら５％酢酸
エチル／ペンタンで溶離する。このようにしてトータル
２０．５ｙの物質を負荷する。ピークシェービング法を
用いて、異性体の一方を他方に対して多（し、この場合
混合物をカラムへ１回再鋪遠する。このようにして、実
質的に純粋な６，９１１の（１α、２α、４α）−２−
ＣＣフェニルメトキシ）メチル〕−５−オキサビシクロ
［：２．１．０］ペンタンを単離する。トータル回収ｔ
ｌｏ、９３ｐ。 １２ｍｅのメタノール中のベンゾニトリル（０，８Ｏｍ
ｅ、７．８ミリモル）および重炭酸カリウム（１７０■
、１．７ミリモル）の混合物に、１２ｒｎｌのクロロホ
ルム中のＣＣ２−シクロブテン−１−イルメトキシ）メ
チル〕ベンゼン（５２３η、３．０ミリモル）を加えた
後、１−の３０％過酸化水素を加える。混合物をアルゴ
ン雰囲気下、室温で９２時間急速攪拌する。反応液を７
５ｒｎｅの５％チオ疏改ナトリウムに注ぎ、２００−の
エーテルで抽出する。エーテル抽出物を２００−の水、
２００　ｒｎｅの飽用償炭酸ナトリウムおよび２００ｒ
ｎｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗う。エーテル抽出物
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、エーテルを
減圧除去して、１．１ｙの粗混合物を得る。この祖物質
を１００ｍｅのメルクシリカカラムにて、５００　ｍｅ
のへ牛サン、次いで１０１００Ｏの２．５％酢凌エチル
／へ午サンで溶離して精製する。シスおよびトランスエ
ポキシドを含む全−分をコンバインする。揮発成分を減
圧除去して、４７８〜のシスおよびトランス異性体（１
：２．５）混合物を得る。 Ｄ）（１α、２β、４β）−２−（２−アミノ−６−（
フェニルメトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−４−
［（フェニルメトキシ）メチルコシクロブタノール 新たに乾燥した（６５℃、０．１酎Ｈｙ圧、−夜）２−
アミノ−６−ベンジルオキシプリン（１，２１ｙ、５．
０ミリモル）および（１α、２α、４α）−２−ＣＣフ
ェニルメトキシ）メチル〕−５−オキサビシクロ［２，
１，０］ペンタン（５７１ｑ、３．０ミＩＪモル）を、
アルゴン雰囲気下１３ｍｔ’の乾燥ジメチルホルムアミ
ドに溶解する。この反応混合物に室温で６０％水素化ナ
トリウム（６０η、１．５ミＩＪモル）を加え、次いで
反応液を１１０℃で３日間加熱する。反応液を室温に冷
却し、ジメチルホルムアミドを４０℃で減圧蒸発して、
褐色固体の徂生酸物を得る。残渣を８ｍｅのジクロロメ
タンに部分溶解し、５００ｍｔ’のウオットマン（Ｗｈ
ａｔｍａｎ）　Ｌ　Ｐ　Ｓ　１シリカカラムにて、１５
００ｍｅのジクロロメタン、次いで３００　ｍｅの２％
メタノール／ジクロロメタンで溶離して精製に付し、２
Ｏｍｅ画分を渠める。純生成物を含む両分をコンバイン
し、揮発成分を減圧除去して、標記化合物を無色固体で
得る（３３６■）。 他の反応 スルホンラン（１，３ｒｎｅ、３１：：そルキュラーシ
ーブ上で乾燥）中の（１α、２α、４α）−２−（（フ
ェニル−メトキシ）メチル）−５−オキサビシクロ［２
，１，０］ペンタン（５７，１η、０．３０ミリモル）
、２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン（１２１，０
■、０．５０ミリモル、８０℃、１朋Ｈｙ。 Ｐ２Ｏ５上で２４時間乾燥）および１８−クラウン−６
エーテル（６１，０ｗ９．０．２３ミリモル）の攪拌懸
濁液に、アルゴン下室温で、水素化ナトリウム（７，０
ｍ９．０．１７５ミリモル、６０％泊状分散体）を加え
る。混合物を１１０℃に加熱後、溶液は均質となる。１
１０℃で２１時間後、反応液を室温に冷却し、酢酸（０
，０２５ｄ）で反応を抑える。 溶媒のほとんどを留去（０，３ｒｘｍＨｙ）　Ｌ／て、
オレンジ色油状残渣を得る。この残滓をＣＨ２Ｃｌ２、
次いで１％、２％および３％Ｍ　ｅ　ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ
　２で溶離するシリカゲルクロマトグラフィー（メルク
、２３０〜４００メツシユ）で精製し、純粋なカップリ
ング生成物を得る（５４．８η）。 Ｅ）（１α、２β、３α）−９−（２−ヒドロキシ−５
−（ヒドロキシメチル）シクロブチルコグアニン ３ｍｅの乾燥蒸留テトラヒドロフラン中の（１α。 ２β、４β）−２−（２−アミノ−６−（フェニルメト
キシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−［（フェニル
メトキシ）メチルコシクロブタノール（３３６η、０．
７８ミリモル）を、アルゴン雰囲気下−７８℃で３０ｍ
ｅの液体アンモニアに加える。 攪拌丁、微細にカットしたナトリウム（１６５■、７．
２ミリモル）を加え、混合物の色がダークブルーになっ
たとき、冷却浴を取外し、混合物を１０分間攪拌する。 反応液が無色となるまで、少駄部の塩化アンモニウムを
加えて、反応を抑える。次いで反応混合物に窒素流をゆ
っくり通して、揮発成分を除去し、無色固体の徂生成物
を得る。この徂固体を２０ｍｅの水に溶解し、ＩＮ＝塩
酸を加えてｐＨを１２．６から７．０に調整する。この
場合、ｐＨが１０に達すると、溶液から生成物が析出し
はじめる。沈殿した生成物を遠心分雛で集め、冷水（４
ｍｅＸ２）で２回洗う。得られる無色巴体を室温で一夜
減圧乾燥して、１３４ｒｎ９の標記化合物を得る。融点
２４６℃（分解）。 元素分析（Ｃ０゜Ｈ□３Ｎ５０３・１．２５Ｈ２０とし
て）計算値：Ｃ４３，７４、Ｈ５，７２、Ｎ２５．５１
実測値：Ｃ４３，４３、Ｈ５，５３、Ｎ２５．８３実施
例２ （１α、２β、３α）−３−（６−アミノ−９８−プリ
ン−９−イル）−２−ヒドロキシシクロブタンメタノー
ルの製造： Ａ）（１α、２β、４β）−２−（６−アミノ−９Ｈ−
プリン−９−イル）−４−（（フェニルメトキシ）メチ
ルコシクロブタノール 乾燥アデニン（５５７ｍ？、４．１２５ミリモル）およ
び（１α、２α、４α）−２−［（フェニルメトキシ）
メチル〕−５−オキサビシクロ（２，１，０）ペンタ：
／（５２３７ｒ９．２．７５　ｍｅ、実施例１／（Ｃ）
参照）の混合物を、アルゴン雰囲気下５．５−の乾燥ジ
メチルホルムアミドに部分溶解する。この混合物に炭酸
カリウム（９５■、０．６９ミリモル）、次いで１８−
クラウン−６エーテル（３３０η、１．２５ミＩＪモル
）を加え、混合物を１１０℃で５時間加熱する。反応液
を室温に冷却し、揮発成分を４０℃で減圧除去して、褐
色固体の徂生成物を得る。残渣を１０ｍｅのジクロロメ
タンに部分溶解し、２５０ｍｔ’のウオットマンＬＰＳ
Ｉシリカゲルカラムにて、７５０ｍｅのジクロロメタン
、次いで２０００ｍｔ’の２．５％メタノール／ジクロ
ロメタンで溶離して精製する。純粋な所望生成物を含む
両分をコンバインし、揮発成分を減圧除去して、標記化
合物を無色固体で得る（２１２η）。 Ｂ）（１α、２β、３α）−３−（６−アミ／−９Ｈ−
プリン−９−イル）−２−ヒドロキシシクロブタンメタ
ノール （１α、２β、４β）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−イル）−４−（（フェニルメトキシ）メチルコシク
ロブタノール（２００１ｎ９．０．６１５ミリモル）を
、４０ｍｅの無水エタノールおよび２０ｍｅのシクロヘ
キセンに溶解する。２０％水酸化パラジウム（１４０１
ｒＩ９）を加え、混合物を２４時間加熱還流する。この
時点で、さらに７０■の２０％水酸化パラジウム触媒を
加え、８時間と１０時間後に再度７０ηの同触媒を加え
る。トータル６６時間の還流後、反応液をミリポアフィ
ルタ−で濾過して、触媒を除去し、該触媒を約１０ｍｅ
のエタノールで洗う。揮発成分を減圧除去して、無色固
体の徂生成物を得る。この組物質を５ｍｅの水に溶解し
、５０−のＨＰ−２０カラムにて、６００ａｒｅの５０
％アセトニトリル／水から水勾配で溶離して精製する。 純生成物を含む画分をコンバインし、アセトニトリルを
減圧除去し、水を凍結乾燥して、５９ｍ９の標記化合物
を無色固体で得る。融点２４０℃（分解）。 実施例３ （１α、２β、３α）−２−アミノ−１，９−ジヒドロ
−９−［２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シ
クロブチル〕−８−メチル−６Ｈ−ブリノー６−オンの
製造： １６ｍｅのＩ　Ｍ　−Ｈ２ＳＯ４中の（１α、２β、３
α）−９−［２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル
）シクロブチルコグアニン（７４■、０．３ミリモル）
およびＦｅＳＯ４”７Ｈ２０（２７８７ｒ９，１ミリモ
ル）の溶液に、窒素ガスを吹き込んで、痕跡量の酸素を
除く。３０分後、反応液をアルゴンでガスシールし、３
ｍｅの水中のｔ−ブチルハイドパーｔ＋シ）’（５００
η、７０％水溶液、４ミリモル）を３０分にわたって滴
下する。２時間攪拌後、反応混合物をＩ　Ｎ−ＮａＯＨ
で中和し、得られる暗褐色懸濁液を遠心分１４４シて、
粘稠褐色スラッジを除去する。無色透明の上澄液をＨＰ
−２０カラム（２，５に１５ｃｍ）に加え、該カラムを
１１！の水、次いで水から２５％アセトニトリル／水の
直線勾配で溶離する。純粋な所望画分を濃縮し、凍結乾
燥して３７■の標記化合物を白色固体で得る。融点２２
８〜２３２℃（分解）。 実施例４ （ｌα、２β、３α）−２−アミノ−８−ブロモー１．
９−ジ勢ドロー９−〔２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキ
シメチル）シクロブチル］−６Ｈ−フＩＪンー６−オン
の製造： （１α、２β、３α）−９−（２−ヒドロキシ−５−（
ヒドロキシメチル）シクロブチルコグアニン（２２５ｍ
９．０．９ミリモル）を室温で水（３５１ｎりに懸濁す
る。臭素水（２ｒｎｌ！の臭素を７５ｍｅの水中で攪拌
し、１０分後に上澄液をデカントして製造、７ｍｔ’）
を５分にわたって滴下する。この滴下後、懸濁液は５分
間溶液状態となり、次いで沈殿物が再び生成する。この
懸濁液をジメチルホルムアミドに溶解したアリコートを
ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／ａア
ンモニア水＝６：３：１）に付すと、部分的な反応しか
起っていないことが認められる。さらに２ｍｅの臭素水
を加え、ＴＬＣ分析を行ったところ、痕跡量の出発物質
の残存が認められた。さらに０．５　ｒｎｅの臭素水を
加える。トータル反応時間約１時間後に、反応混合物を
０℃に冷却する。固体を戸取し、冷水で洗い、乾燥して
２９２ηの＠標記化合物を得る。 この１２０′ｎ９部を温水より再結晶して、１１２ηの
標記化合物をオフホワイト固体で得る。融点〉２４０℃
。 実施例５ （１α、２β、３α）−２，８−ジアミノ−１，９−ジ
ヒドロ−９−［２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチ
ル）シクロブチル］−６Ｈ−プリン−６−オンの製造： （１α、２β、３α）−２−アミノ−８−ブロモ−１，
９−ジヒドロ−９−〔２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキ
シメチル）シクロブチル］−６Ｈ−７’ｌＪンー６−オ
ン（１５５η、０．４７ミリモル）を、７ｍｅの水およ
び０．３６　ｍｅのヒドラジン水和物中で、１６８時間
（７日間）還流する。この場合、２４時間の経過ごとに
、０．２　ｍｅのヒドラジン水和物と０、５　ｍｅの水
を還流懸濁液に加える。溶媒を減圧除去し、白色固体残
渣を水と共にトリチュレートして、無機・吻を除去する
。残渣をＨＰ−２０カラム（２，５Ｘ４０ｃｍ）に入れ
、該カラムを水から水／ジメチルホルムアミド（１：１
）の直線勾配で溶離する。純生成物を含む一分を濃縮し
て白色粉末とする。この粉末を水に懸濁し、濾過して残
留ジメチルホルムアミドを除去する。Ｃａ　Ｓ　Ｏ４上
で１８時間減圧乾燥して、５０■の標記化合物を白色粉
末で得る。融点２２５℃（分解）。 実施例６ （１α、２β、３α）−１−［２−ヒドロキシ−５−（
ヒドロキシメチル）シクロブチル］−５−メチル−２，
４（ＬＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの製造： Ａ）（１α、２β、３α）−１−［２−ヒドロキシ−５
−（（フェニルメトキシ）メチル）′シクロブチル］−
５−メチルー２．４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン 乾燥チミン（３８０ｍ９．３．０ミリモル）および１α
、２α、４α−〔（フェニルメトキシ）メチル〕−５−
オキサビシクロ［２，１，０］ペンタン（３８０η、２
．ＯミｌＪモル）の混合物を、アルコン雰囲気下４ｒｎ
ｌのジメチルホルムアミドに溶解する。この混合物に炭
酸カリウム（３５η、０．２５ミリモル）、次いで１８
−クラウン−６（１２０■、０゜４５ミリモル）を加え
、混合物を１１０℃で６８時間加熱する。反応の進行を
ＴＬＣで監視する。 反応液を室温に冷却し、数滴の酢酸を加え、混合物を２
０分間攪拌する。クゲルロアー（ｋｕｇｅｌ　ｒｏｈｒ
）装置にて４０℃で揮発成分を除去して、褐色固体の徂
生成物を得る。この残渣を８　ｍｅの塩化メチレンに部
分溶解し、４００ｒｎｅのウオットマンＬＰＳ−１シリ
カカラムにて、８００　ｍｅの塩化メチレン、次いで１
２００ｍｅの２％メタノール／塩化メチレンで溶離して
精製し、１２ｒｎｅの画分を渠める。 純粋な所望生成物を含む両分をコンバインし、揮発成分
を減圧除去して、標記化合物を無色固体で得る（７０■
）。 Ｂ）（１α、２β、３α）−１−［２−ヒドロキシ−５
−（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−５−メチル−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン （１α、２β、３α）　　−１−（２−ヒドロキシ−５
−（フェニルメトキシ）メチル）シクロブチル〕−５−
メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（７
０η、０．２２ミリモル）を、６−の９５％エタノール
および２ｍｅのシクロヘキセンに溶解する。２０％水酸
化パラジウム（７０■）を加え、混合物を室温で２６時
間攪拌する。ＴＬＣ分析により、出発物質が残存してい
ないことが認められる。触媒をミリポアフィルタ−で戸
去し、触媒を１０ｒｎｌのＥｔＯＨで洗う。揮発成分を
減圧除去して、無色固体の徂生成物を得る。この徂物質
を数滴のアセトニトリルを含有する４ｍｅの水に溶解し
、２０−のＨＰ−２０カラムにて、２００ｒｎｅの５０
％アセトニトリル／水から水の勾配で溶離して精製に付
し、６　ｍｅの一分を集める。純生成物を含む１前分を
コンバインし、水を凍結乾燥して４２■の標記化合物を
無色固体で得る。融点１８６℃（分解）。 実施例７ （１α、２β、３α）−４−アミノ−１−〔２−ヒドロ
午シー３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−２（
、ＩＨ）−ピリミジノンの製造：Ａ）（１α、２β、３
α）−４−アミノ−１−〔２−ヒドロキシ−５−（フェ
ニルメトキシ）メチル）シクロブチル］−２（ｌＨ）−
ピリミジノン（１α、２α、４α）−２−（（フェニル
メトキシ）メチル〕−５−オキサビシクロ［２，１，０
３ペンタン（３８０■、２ミリモル）、シトシン（４５
６ｗ９．４．１ミリモル）、１８−クラウン−６（４Ｏ
０η、１．５ミリモル）およびに２ＣＯ３（１４０■、
１ミリモル）の混合物を、スルホランＣａｍｅ）中１２
０℃で２４時間攪拌する。クゲルロア装置にて８５℃で
減圧蒸留を行って、溶媒を除去する。残渣をシリカゲル
カラム（２，５Ｘ４０σＭ）に加える。カラムを塩化メ
チレンから１６％メタノール／塩化メチレンのステップ
勾配でｔｌＥｍする。 所望化合物を含む純自分を請縮して、２８０ηの標記化
合物（１８−クラウン−６が混入）を４る。 ジエチルエーテルと共にトリチュレートを行い、乾燥し
て２４０ｍ９　の標記化合物を得る。 注＊）この物質の２７０ＭＨｚ−ＮＭＲによる純分は８
９％、不純物の１８−クラウン−６は１１％で２９η。 従って、適正収量は２１１ｍ９゜Ｂ）（１α、２β、３
α）−４−アミノ−１−〔２−ヒドロキシ−５−（ヒド
ロキシメチル）シクロブチル］−２（ｌＨ）−ピリミジ
ノン （１α、２β、３α）−４−アミノ−１−〔２−ヒドロ
キシ−５−（フェニルメトキシ）メチル）シクロブチル
］−２（ｌＨ）−ピリミジノン（１７５η、０．５８ミ
リモル）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１７５η）お
よびシクロヘキセン（４，３ｍｉ’）の混合物を、２０
−の９５％エタノール中で６時間加熱還流する。混合物
をセライトで濾過し、濾過ケーキを９５％エタノールで
十分に洗う。ｐ液を濃縮乾固し、水（２０ｒｎｌ！Ｘ２
）と共に蒸発せしめ、残留エタノールを追い出す。残渣
をＩ　Ｐ　−２０カラム（２，５Ｘ２０σ）に加え、水
から３０％アセトニトリル／水の直線勾配で溶離する。 純両分を１縮し、凍結乾燥して８７Ｉｎ９の標記化合物
を毛羽立った白色固体で得る。融点２０５〜２１０℃（
分解）。 実施例８ （１α、２β、３α）−１−［２−ヒドロキシ−５−（
ヒドロキシメチル）シクロブチル）−２，４（ＬＨ，３
Ｈ）−ピリミジンジオンの製造：Ａ）（１α、２β、３
α）−１−（２−ヒドロキシ−５−（フェニルメトキシ
）メチル）シクロブチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピ
リミジンジオンスルホラン（１３Ｗｄり中の（１α、２
α、４α）−２−（（フェニルメトキシ）メチル〕−５
−オキサビシクロ［２，１，０）ペンタン（０，５５２
り、２゜９ミリモル）、ウラシル（１，３ｐ、１１．６
ミリモル）、ＮａＨ（６０％懸濁液６５η、１．６２ミ
リモル）および１８−クラウン−６（Ｏ，６１ｙ、２゜
３ミリモル）の混合物を、１１５℃で１１０時間加熱す
る。反応混合物に酢酸（０，１ｍｅ　）を加えて反応を
抑え、ダブルロア装置にて蒸留（８０℃、０、２５　ｍ
ｔＨｙ）を行って溶媒を除去する。オレンジ色油状固体
残渣をシリカゲル（ベーカー試薬、６０〜２３０メツシ
ユ）に吸着せしめ、塩化メチレン、次いでメタノール／
塩化メチレン（１〜５％）のステップ勾配で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜４
００メツシユ、５σＸ　３３　ａｍ　）で精製する。こ
れによって、標記化合物を無色粉末で得る（０．３７ｙ
）。 Ｂ）（１α、２β、３α）−１−（２−ヒドロキシ−５
−（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−２゜４（ＬＨ
，３Ｈ）−ピリミジンジオン 水性エタノール（９５％、３０　ｍｅ　）中の（１α。 ２β、３α）−１−（２−ヒドロキシ−５−（フェニル
メトキシ）メチル）シクロブチル）−２，４（ＬＨ，３
Ｈ）−ピリミジンジオン（０，３７ｙ、１゜２２ミリモ
ル）、シクロヘキセン（７，５ｍｅ）およびＰｄ（ＯＨ
）２　（０，３８？、２０％／炭素）の混合物を、３時
間１流する。冷却後、混合物をセライトで濾過し、エタ
ノールで十分（（洗う。残渣をＨＰ−２０（３Ｘ２６ｃ
ｍ）にて、水、次いで水／アセトニトリルー水（１：１
）の勾配で溶離して精製する。純化合・吻を含む画分を
濃縮し、残渣を凍結乾燥して、喰記化合′吻を無色固体
で得る（０，１６８ｙ）。プロトン−ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６　）、ｐｐｍ　：　１１．１９（
ブロードシングル、ＬＨ）、７．６５（ダブル、Ｊ＝８
Ｈｚ　、ＬＨ）、５．６１（ダブル、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ
）、５．４４（ダブル、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、４．５２
（トリプル、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、４．３９（多重、Ｉ
Ｈ）、３．９７（多重、ＬＨ）、３．５０（多重、２Ｈ
）、２．０５（ダブル、ダブル、Ｊ＝９．２０Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、１．９１（多重、ＬＨ）、１．３５（ダブル、ダ
ブル、Ｊ＝１０．２０Ｈｚ、ＬＨ）。 実施例９ （１α、２β、３α）−１−［２−ヒドロキシ−５−（
ヒドロキシメチル）シクロブチル］−５−ヨード−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンの製造ニ ジオキサン（６ｍｅ、塩基性アルミナに通過）中の（１
α１２βＩ３χ）−１−（２−ヒドロキシ−５−（ヒド
ロキシメチル）シクロブチル）−２，４（Ｌ　Ｈ、３Ｈ
）−ピリミジンジオン（５８，１１ｎ９．０゜２７５ミ
リモル）、ヨウ素（１４０１９，０，５５ミリモル）オ
よびＨＮＯ３（水性、０．８Ｎ、０．３６　ｍｅ）の混
合物を、１０時間還流する。室温に冷却後、過剰のヨウ
素を最小量のチオ硫酸ナトリウム固体で１元する。得ら
れる混合物をＩＰ−２０（３σＸ２５■カラム）にて、
水、次いで水／アセトニトリルー水（１：１）の勾配で
溶離して精製する。 純化合物を含む一分を濃縮して、黄色の固体を得る（９
３η）。この固体を温水より再結晶して、標記化合物を
無色固体で得る（６６η）。融点９９〜１０１℃。 特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼、 Ｘ＿１は水素、アミノ、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼または −Ｎ＝ＣＨＮ（Ｘ＿８）＿２、 Ｘ＿２はメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
   ヒドロキシまたはアミノ、 Ｘ＿３は水素、クロロまたは−Ｏ−Ｘ＿８ Ｘ＿４はアミノ、▲数式、化学式、表等があります▼ま
   たは −Ｎ＝ＣＨＮ（Ｘ＿８）＿２、 Ｘ＿５は水素、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
   ード、ヒドロキシまたはアミノ、Ｘ＿６はフルオロ、ク
   ロロ、ブロモ、ヨード、水素、メチル、トリフルオロメ
   チル、エチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル
   または ▲数式、化学式、表等があります▼ （トランス） Ｘ＿７は水素、アルキル、置換アルキルまたはアリール
   、 Ｘ＿８はアルキル、 Ｘ＿９はクロロ、ブロモ、ヨード、水素またはメチル、 Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して、水素、−ＰＯ
   ＿３Ｈ＿２または▲数式、化学式、表等があります▼で
   ある〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項２に記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項２に記載の化合物。 ５、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ独立して、水素また
   は▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１に
   記載の化合物。 ６、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ独立して、水素また
   は−ＰＯ＿３Ｈ＿２である請求項１に記載の化合物。 ７、Ｒ＿２およびＲ＿３が共に水素である請求項６に記
   載の化合物。 ８、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ独立して、水素また
   は▲数式、化学式、表等があります▼である請求項３に
   記載の化合物。 ９、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ独立して、水素また
   は−ＰＯ＿３Ｈ＿２である請求項３に記載の化合物。 １０、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ独立して、水素ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼である請求項４
   に記載の化合物。 １１、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ独立して、水素ま
   たは−ＰＯ＿３Ｈ＿２である請求項４に記載の化合物。 １２、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 １３、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 １４、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 １５、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 １６、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 １７、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 １８、Ｒ＿１が　 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 １９、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 ２０、（１α，２β，３α）−９−〔２−ヒドロキシ−
   ンである請求項１に記載の化合物。 ２１、（１α，２β，３α）−３−（６−アミノ−９Ｈ
   −プリン−９−イル）−２−ヒドロキシシクロブタンメ
   タノールである請求項１に記載の化合物。 ２２、（１α，２β，３α）−２−アミノ−１，９−ジ
   ヒドロ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチ
   ル）シクロブチル〕−８−メチル−６Ｈ−プリン−６−
   オンである請求項１に記載の化合物。 ２３，（１α，２β，３α）−２−アミノ−８−ブロモ
   −１，９−ジヒドロ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（ヒ
   ドロキシメチル）シクロブチル〕−６Ｈ−プリン−６−
   オンである請求項１に記載の化合物。 ２４、（１α，２β，３α）−２，８−ジアミノ−１，
   ９−ジヒドロ−９−〔２−ヒドロキシ−３−（ヒドロキ
   シメチル）シクロブチル〕−６Ｈ−プリン−６−オンで
   ある請求項１に記載の化合物。 ２５、（１α，２β，３α）−１−〔２−ヒドロキシ−
   ３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−５−メチル
   −２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンである請求
   項１に記載の化合物。 ２６、（１α，２β，３α）−４−アミノ−１−〔２−
   ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕
   −２（１Ｈ）−ピリミジンジオンである請求項１に記載
   の化合物。２７、（１α，２β，３α）−１−〔２−ヒ
   ドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−
   ２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ピリミジンジオンである請求項
   １に記載の化合物。 ２８、（１α，２β，３α）−１−〔２−ヒドロキシ−
   ３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル〕−５−ヨード
   −２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンである請求
   項１に記載の化合物。 ２９、請求項１に記載の化合物から成る哺乳動物または
   鳥類のウィルス感染の治療用組成物。 ３０、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｐｒｏｔはヒドロキシル保護基である〕で示さ
   れる化合物。