CN1031055C - 二脱氧二脱氢碳环核苷的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种具有下式的化合物及其可药用衍生物(式中X是H，NRR¹，SR，OR或卤素，Z是H，OR²或NRR¹；R，R¹，R²是H，C_1-4烷基或芳基)及其制备方法。这种化合物可用做抗病毒试剂和抗肿瘤剂及其它药剂。

Description

二脱氧二脱氢碳环核苷的制备方法

本发明是关于二脱氧碳环核苷类似物及其制法。更具体来说，本发明是关于碳环2′，3′—二脱氧—2′，3′—二脱氢嘌呤核苷类似物及其在医疗上的应用，尤其是作为抗病毒剂的应用。

鉴于病毒与宿主细胞之间功能的相似性，所以既能有选择地攻击病毒而同时又能保留宿主细胞的完整性是困难的。因此，本身抗病毒有效的药物比较少，并且很难找到具有合适化疗指数的抗病毒药物(即该药物在某一剂量下具有显著抗病毒作用并具有可以接受的毒性或副作用)。

近来认为具有重要意义的一组病毒是导致人获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的逆转录病毒。以前用不同的术语表示该病毒。但是现在该病毒通常是指人类免疫缺陷病毒(HIV)；已经从患有AIDS及其相关疾病的患者(例如与AIDS相关的复合症(ARC)和淋巴腺增殖而持久地肿大)中可重复地分离出二株该病毒(HIV—I和HIV—II)。

虽然许多核苷可以用于治疗与HIV感染有关的疾病，然而只有Zidovudine(AZT，Retrovir)得到批准用于上述疾病的治疗。但是，已知Zidovudine有严重的副作用，它可以抑制骨髓，引起白血细胞数下降和显著的贫血，因此需要有较小细胞毒的有效药物。

我们发现，一类新的核苷类似物具有抗病毒作用。因此，第一方面，本发明提供式(I)化合物及其药学上适用的衍生物，

(I)式中X代表氢、NRR′、SR、OR或卤素；

Z代表氢、OR²或NRR¹；

R、R¹和R²可以相同或不同，它们可选自氢、C₁～C₄烷基和芳基。

熟悉本领域的技术人员可以理解，式(I)化合物是顺式化合物，此外式(I)化合物的环戊烯环含有二个手性中心(在式(I)中以★表示)，因此式(I)化合物以二个光学异构体(即对映体)及其混合物(包括外消旋混合物)的形式存在。所有上述异构体及其混合物(包括外消旋混合物)均包括在本发明的范围内。因此，在式(I)化合物中，连接碱基的手性中心为R构型，连接基团CH₂OH的手性中心为S构型(下面以D异构体表示)；或者连接碱基的手性中心为S构型，连接基团CH₂OH的手性中心为R构型(下面以L异构体表示)。该类化合物通常或者为外消旋混合物，或者实质上为纯的D异构体。D异构体可以式Ia表示，(Ia)式中X和Z的定义同式(I)。下面提到的式(I)化合物包括式(Ia)化合物。

熟悉本领域的技术人员可以理解，某些式(I)化合物有许多互变异构形式，并且所有的这些互变异构体均包括在本发明的范围内。

这里所用的术语卤素是指氟、氯、溴和碘；当X为卤素时，最好为氯。

这里所用的术语C_1—4烷基是指直链或带支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。C_1—4烷基通常是指甲基。

这里所用的术语芳基是指一元环或多元环的芳香族基团，并且包括未取代和取代的芳基(例如苯基、甲苯基、二甲苯基或甲氧苯基)，以及未取代和取代的芳烷基，包括芳基(C_1—4)烷基，例如苯基(C_1—4)烷基(如苄基或苯基乙基)。

在式(I)化合物中，Z最好为氨基。

在优先选用的一类式(I)化合物中，X为OR，最好为OH。

在更好的一类式(I)化合物中，X为NRR¹(最好为NH₂)或者为氢。

最好的式(I)化合物，其中Z为NH₂，并且X为H、NH₂，或最好为OH。尤其是作为抗病毒药物，这些化合物具有合乎需要的化疗指数。

“药学上适用的衍生物”是指式(I)化合物药学上适用的盐、酯、或上述酯的盐，或者是指其他化合物，该其他化合物在接受者服用后能够提供(直接地或间接地)式(I)化合物或其抗病毒有效的代谢产物或其剩余物。

优先选用的式(I)化合物的酯包括羧酸酯，其中酯基的非羰基部分系选自氢、直链或带支链的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如由卤素、C_1—4烷基或C_1—4烷氧基任意取代的苯基)；磺酸酯，例如烷基或芳烷基磺酰基(如甲磺酰基)酯；氨基酸酯(例如L—缬氨酰或L—异亮氨酰基)酯，以及一、二或三磷酸酯。

关于以上所述的酯，除非另有说明，否则烷基部分含1～18个碳原子是有利的，最好含1～4个碳原子。存在于该类酯中的芳基部分含有苯基是有利的。

式(I)化合物药学上适用的盐包括由药学上适用的无机酸、有机酸以及碱衍生的盐。合适的酸的实例有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、羟基乙酸、乳酸、水扬酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘—2—磺酸和苯磺酸。其他的酸(例如草酸)虽然本身不是药学上适用的，但是在制备本发明化合物及其药学上适用的酸加成盐中它们可以用于制备中间体的盐。

由合适的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐和NR₄ ⁺(此处R为C_1—4烷基)盐。

下面所指的本发明化合物包括式(I)化合物及其药学上适用的衍生物。

具体的式(I)化合物如下，它们为外消旋混合物形式，或者为单一的对映体：

(1α，4α)—4—(6—氯—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基—甲醇；

(1α，4α)—4—(6—羟基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基—甲醇；

(1α，4α)—4—(6—氨基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基—甲醇；

(1α、4α)—4—(6—巯基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基—甲醇；

(1α、4α)—4—(2—氨基—6—氯—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基—甲醇；

(1α、4α)—4—(2—氨基—6—羟基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基—甲醇；

(1α、4α)—4—(2，6—二氨基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基—甲醇。

本发明的化合物或者本身具有抗病毒作用，和/或经过代谢生成有效化合物。上述化合物在抑制逆转录病毒〔包括人逆转录病毒，例如引起AIDS的人类免疫缺陷病毒(HIV)〕的复制方面是特别有效的。

本发明的某些化合物(特别是其中Z为氢的化合物)具有抗癌作用。

因此另一方面，本发明提供了可以用作有效的治疗药物，特别是作为抗病毒剂(例如治疗逆转录病毒感染)或抗癌剂的式(I)化合物或其药学上适用的衍生物。

另一方面，本发明还提供了治疗病毒感染，持别是治疗哺乳动物(包括人)逆转录病毒(例如HIV)感染的方法，该方法包括服用抗病毒有效量的式(I)化合物或其药学上适用的衍生物。

再一方面，本发明还提供了应用式(I)化合物或其药学上适用的衍生物制备治疗病毒感染的药物或用作为抗癌剂。

具有抗病毒作用的本发明化合物也可以用于治疗与AIDS有关的疾病，例如与AIDS相关的复合症(ARC)、淋巴腺增殖而持久地肿大(PGL)、与AIDS有关的神经性疾病(例如痴呆或热带下肢轻瘫)、抗—HIV抗体阳性和HIV阳性、卡波济氏肉瘤和血小板减少性紫癜。

本发明的抗病毒化合物还可用于防止抗HIV抗体或HIV抗原阳性的人发展成临床表现明显的疾病，并可用于HIV接触者的预防。

式(I)抗病毒化合物或其药学上适用的衍生物也可以用于预防体液(例如血液或精液)的体外病毒污染。

某些式(I)化合物还可以用作制备本发明其他化合物的中间体。

熟悉本领域的人员可以理解，这里所说的治疗是指预防和已确证感染或有症状的病人的治疗。

进一步理解到，用于治疗所需要本发明化合物的量不仅随所选用的具体化合物而改变，而且也随给药的途径、需治疗疾病的特点以及患者的年龄和情况而变化，最终还得依照主治医师或兽医的意见处理理。但是，一般来说，合适的剂量约为每天1～750mg/kg体重，例如每天约10～750mg/kg体重，如每天可服约3～120mg/kg体重，以每天6～90mg/kg体重较好，最好为每天15～60mg/kg体重。

所需剂量通常可以按单次剂量给予或在合适的时间间隔以均分剂量给予(例如每天分二次，三次，四次或多个再分剂量)。

本发明化合物通常以单位剂量形式服用，例如每单位剂量形式含10～1500mg，一般含20～1000mg，最通常是含50～700mg有效成分。

理论上服用有效成分应达到有效化合物血浆浓度的峰值1～75μM ，约2～50μM较好，最好约为3～30μM。静脉注射0.1～5％有效成分的溶液(可以为生理盐水溶液)，或者按每公斤体重口服含约1～100mg有效成分的大丸剂，可以达到上述峰值。按每小时每公斤体重连续地输注约0.01～5.0mg有效成分，或者按每公斤体重间断地输注约0.4～15mg有效成份，可以保持所需的血中浓度。

虽然本发明化合物可以原药形式用于治疗，但是有效成分最好以药物制剂的形式用于治疗。

因此，本发明还提供了由式(I)化合物或其药学上适用的衍生物和一种或多种药学上适用的载体，以及有选择的其他治疗成分和/或预防成分所组成的药物制剂。与制剂中其他成分可以配伍并且对接受者无害的意义上讲，载体必须是“适用的”。

药物制剂包括适于口服，直肠给药、鼻给药、局部给药(包括含剂和舌下给药)、阴道给药或非经肠道给药(包括肌肉或静脉给药)的剂型，或者适于吸入或吹入给药的剂型。如果合适，各剂型通常可以有独立的剂量单位，并且可以用药学领域熟悉的方法配制。所有的方法包括使有效成分与液体载体，或与精细均分的固体载体，或与液体及固体载体两者混合，然后如果需要，使产品加工成所需的剂型。

适用于口服的药物制剂一般有独立的剂量单位，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂各自均含有预先确定量的有效成分；粉剂或颗粒剂；溶液剂、混悬剂或乳剂也均含有预先确定量的有效成分。也可以将有效成分配制成大丸剂、药糖剂或糊剂。口服的片剂和胶囊剂可以含有常用的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。片剂可以按本专业熟知的方法进行包衣。口服液体制剂例如可以为水寻油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或驰剂，或者为无水产物，该无水产物在应用前与水或其他合适的赋形剂配制成口服液体制剂。上述液体制剂可以含有普通的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水载体(包括食用油)或防腐剂。

本发明化合物还可以配制成非经肠道给药的剂型(例如注射剂，如大药丸注射液或连续输注)，也可以按单位剂量形式置于安瓿内、预先装入注射器中，或者以多倍剂量置于加入防腐剂的容器内。组合物可以油或水为载体制成混悬剂、溶液剂或乳剂，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另一方面，有效成分可以为粉剂形式(它是通过无菌分离无菌固体或冷冻干燥溶液制得的)，在应用前与合适的载体(如无菌、无热原的水)配制后使用。

为了表皮局部用药，本发明化合物可以配制成软膏剂、霜剂或洗剂，或者制成外用的皮肤膏药。例如，软膏和霜剂可以用水型或油型的基质与合适的增稠剂或胶凝剂配制而成。洗剂可以用水型或油型的基质配制而成，并且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。

适用于口腔局部用药的制剂有糖锭，糖锭中包括有效成分和调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)；锭剂，锭剂中包括有效成分和惰性基质(例如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)；以及漱口液，漱口液中包括有效成分和合适的液体载体。

适用于直肠给药并且其中载体为固体的药物制剂最好为单位剂量的栓剂。合适的载体有可可油和通常用于本领域的其他物质，栓剂通常是将有效化合物与能软化或熔融的载体混合，然后在模子中成形并冷却。

适用于阴道给药的制剂可以为阴道栓、止血塞式剂型、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，它们除含有有效成分之外还含有本领域熟知的载体。

为了鼻内给药，可以应用本发明化合物的液体喷雾剂或滴鼻剂。

滴鼻剂可以用水型或非水型基质以及一种或多种分散剂、稳定剂或混悬剂配制而成。液体喷雾剂通常由加压容器释放出。

为了吸入给药，通常由吹入管、喷雾器或加压容器或其他释放出气雾剂常用的方法释放出本发明化合物。加压容器中含有合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以由能计量输出量的阀门来确定。

另一方面，为了用吸入法或吹入法给药，本发明化合物还可以应用干燥的粉末状组合物的形式，例如本发明化合物与合适的粉末状基质(例如乳糖或淀粉)组成的粉末状混合物。粉末状组合物可以按单位剂量形式置于例如胶囊剂或弹射剂中，或例如借助于吸入器或吹入器，以装有粉末状组合物的明胶或发泡药形式服用。

当需要时，可以将有效成分配制成上述剂型的缓释制剂。

本发明的药用组合物还可以含有其他的有效成分，例如抗菌剂或防腐剂。

本发明化合物也可以与其他治疗药物(例如抗感染剂)合并使用。本发明化合物尤其可以与已知的抗病毒剂一起应用。

因此，另一方面，本发明还提供了包括式(I)化合物或其药学上适用的衍生物与其他治疗上有效的药物，尤其是抗病毒剂的复方。

以上所指的复方通常可以按药用制剂的形式服用，因此，由以上说明的复方以及药学上可以接受的载体组成的药用制剂是本发明的又一内容。

在复方中适用的治疗剂有环式核苷，例如阿昔洛维，干扰素(如α—干扰素)，肾排泄抑制剂〔例如丙磺舒Proleenicid〕核苷转输抑制剂(例如潘生丁)，2′，3′—二脱氧核苷(例如2′，3′—二脱氧胞嘧啶核苷、2′，3′—二脱氧腺嘌呤核苷、2′，3′—二脱氧肌苷、2′，3′—二脱氧胸苷和2′，3′—二脱氧—2′，3′—二脱氢胸苷)，免疫调整剂〔例如白介素II(IL₂)〕以及粒性白细胞巨噬细胞菌落刺激因子(GM—CSF)，促红细胞生成素和ampligen。

上述复方的各个成分可以独立地先后服用，或者以结合的药用制剂同时服用。

当式(I)化合物或其药学上适用的衍生物与抗相同病毒有效的其他治疗剂组成复方应用时，每个化合物的剂量可以不同于它们单独应用时所用的剂量。由熟悉本领域的技术人员可以容易地确定出合适的剂量。

式(I)化合物及其药学上适用的衍生物可以应用本领域中制备类似结构化合物已知的方法制得。

制备式(I)化合物及其药学上适用的衍生物的合适方法叙述如下。除非另有说明，基团X和Z的定义同上。可以看出，下述反应需要应用(或通常可以应用)官能团受保护的起始原料，然后中间某步或最后一步需要脱去保护，以便得到所需化合物。保护官能团或脱去保护可以应用普通的方法进行。因此，例如氨基可以选用芳烷基(例如苄基)、酰基或芳基(例如2，4—二硝基苯基)进行保护；然后当需要时，应用常规的条件，通过水解或氢解脱去保护基。羟基可以应用一般的羟基保护基进行保护，例如可以按“ProtectiveGroups in Organic Chemlstry”，Ed.J.F.W.Mcomio(Plenam Press，1973)。或者“Proteetive Groups inOrganic Synthesis”(TheodoraW.Greene)(John Wiley and Sons，1981)所述方法进行。例如，合适的羟基保护基可以选用烷基(例如甲基、叔丁基或甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基)、杂环基团(例如四氢吡喃基)、酰基(例如乙酰基或苯甲酰基)以及甲硅烷基，如三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)。可以用普通的方法脱去羟基保护基。因此，可以用溶剂分解作用(例如在酸性或碱性条件下用水解方法)脱去烷基、甲硅烷基、酰基和杂环基。芳烷基(例如三苯基甲基)同样可以用溶剂分解作用(例如在酸性或碱性条件下水解的方法)脱去。芳烷基(例如苄基)可以在贵金属催化剂(例如钯—炭)存在下用氢解方法裂开。应用氟化物离子源，例如氟化四正丁基铵，通常还可以脱去甲硅烷基。

在第一个方法(A)中，式(I)化合物及其药学上适用的衍生物可按以下方法制备：由式(II)化合物或其药学上适用的衍生物与选自甲酸及其反应衍生物的试剂进行反应，接着如果需要，脱去由上述试剂引入的不希望要的基团，和/或脱去存在的保护基，(II)式中X和Z是和式(I)中具有相同定义的取代基，或者为其受保护的形式，并且在环戊烯基甲醇基团上的羟基为受保护的形式。

在上述方法(A)中可以应用的合适的甲酸衍生物其实例包括原甲酸酯(例如原甲酸三乙基酯)、乙酸二烷氧基甲基酯(例如乙酸二乙氧基甲基酯)、二硫代甲酸、甲酰胺、均—三嗪或甲脒乙酸盐。

通过缓和的水解，例如用无机酸(如盐酸水溶液)可以方便地脱去由甲酸或其反应衍生物引入的不需要的基团。

当应用原甲酸三烷基酯(例如原甲酸三乙基酯)时，该试剂还可以用作反应的溶剂。其他可以应用的溶剂有酰胺类(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、氯代烃类(例如二氯甲烷)、醚类(例如四氢呋喃)或腈类(例如乙腈)。

在某些情况下(例如当应用原甲酸三烷基酯，如原甲酸三乙基酯时)，反应最好在催化剂(例如强酸，如浓盐酸、硝酸或硫酸)存在下进行。反应可以在-25～+150℃，例如0～100℃进行，通常在室温下进行。

在另一方法(B)中，使式(I)化合物和它们的药学上适用的衍生物或其受保护的形式进行互变反应，因此，最初存在的取代基X用不同的取代基X取代，和/或开始存在的基团Z用不同的基团Z取代，接着，如果需要，脱去存在的保护基。

在方法(B)的一个具体实例中，其中X代表基团RR′(这里R和R¹的定义同上)的式(I)化合物，可以由其中X代表卤原子(例如氯)的相应式(I)化合物经过胺化而制得。胺化一般可以在溶剂(例如醇类，如甲醇)中通过与试剂HNRR¹(其中R和R¹的定义同上)反应而完成。反应可以在合适的温度下进行，并且通常在升高的温度(例如在回流温度)下进行，或者当应用液态氨时，反应在封管中进行，温度为约50℃～80℃。由卤化物转变为仲胺和叔胺的合适条件已由I.I.Harrison等，在Comp-endium of Organic SyntheticMethods，〔Wiley InterscieuceNew York(1971)，P.250～252〕中叙述。

在方法(B)的另一具体实例中，其中X代表基团OR(这里R的定义同上)的式(I)化合物，可以用合适的阴离子RO^-取代卤原子(例如氯)而制得。当R代表氢原子时，可以通过水解进行取代反应，水解可以在水中或者在水和与水混溶溶剂的混合液中进行，与水混溶的溶剂有例如醇类(如甲醇或乙醇)、醚(如二噁烷或四氢呋喃)、酮类(如丙酮)、酰胺(如二甲基甲酰胺)或亚砜类(如二甲基亚砜)，并且水解通常在酸或碱存在下进行。合适的酸包括有机酸，例如对甲苯磺酸，无机酸，例如盐酸、硝酸或硫酸。合适的碱包括无机碱，例如碱金属氢氧化物或碳酸盐(如氢氧化钠或钾，或者碳酸钠或钾)。含水酸或碱也可以用作反应溶剂。水解通常可以在一-10°～+150℃的温度范围内，例如在回流温度下进行。当R代表C_1—4烷基或芳基时，阴离子RO^-一般可以由相应的醇ROH应用无机碱(例如碱金属，如金属钠)或碱金属氢化物(例如氢化钠)形成。与形成的阴离子的反应通常可以在室温下进行。

在方法(B)的又一具体实例中，其中X代表基团SH的式(I)化合物，可以由式(I)的卤代化合物与硫脲在合适的溶剂(例如醇类，如正丙醇)中，于升高的温度(例如回流温度)下反应，然后用碱水解而制得。可以应用的合适的碱包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)。一般可以按照G.G.urquart等所述的方法(Org.Syn.Coll.Vol.3,363(1953))，例如将中间体产物与氢氧化钠水溶液一起回流0.25～5小时使反应完成。

在方法(B)的另一具体实例中，其中X代表氢原子的式(I)化合物，可以应用不会影响分子其余部分的还原方法使式(I)的卤代化合物还原而制得。可以用于进行所希望的脱卤反应的合适的还原剂包括金属锌/水，应用J.R.Marshall等所述方法(J.Chem.Soc，1004(1951)，进行。另一方面，完成该反应可以按照V.Nair等所述的方法(J.Org.Chem.，52，1344(1987))在合适的溶剂，例如在含有10％三乙胺的四氢呋喃中，在Rayonet光化学反应器(2537A)中进行光解。

在方法(B)的又一具体实例中，其中X代表卤原子的式(I)化合物，可以由式(I)的不同卤代化合物用一般的卤化物—卤化物交换方法制得。另一方面，当X为氯时，该取代基可以按照已知的方法，应用各种对一(卤素)苯氯化重氮物被其他的卤原子取代。

其中X代表基团SR(这里R代表C_1—4烷基或芳基)的式(I)化合物，可以应用烷基化或芳基化的常规方法，由相应的硫醇制得，实例见美国专利ONo.4,383,114。

其中Z代表羟基的式(I)化合物，一般可以由其中Z代表NNH₂的相应式(I)化合物与亚硝酸反应制得，应用该方法的实例见J.Davoll的J.Amer.Chem，Soc，73，3174(1951)。

许多以上所述的反应已经广泛地在有关嘌呤核苷合成的资料中报道，实例见Nucleoside Analogs—Che—mistry，Biology and MedicalApplications，R.T.Walker等，eds.Plenum Press，Now York(1979)，P.193～223，上述公开的资料收编在本申请中作为参考。

本发明化合物的药学上适用的盐可以按照美国专利No.4,383,114所述的方法制备，该公开的资料收编在本申请中作为参考。因此，当需要制备式(I)化合物的酸加成盐时，将得到的游离碱与合适的酸应用一般的方法进行反应，这样可以将以上任一方法得到的产物转变成盐。药学上适用的酸加成盐可以在经选择的合适溶剂，例如酯类(如乙酸乙酯)或醇类(如甲醇、乙醇或异丙醇)存在下，使游离碱与合适的酸反应制得。无机碱的盐可以在经选择的溶剂，例如醇类(如甲醇)存在下，使游离碱与合适的碱，例如醇盐(如甲醇钠)反应制得。式(I)药学上适用的盐还可以应用一般的方法，从其他的盐，包括从式(I)化合物其他药学上适用的盐制得。

通过与磷酰化剂(例如Pocl₃)反应，如果需要，或者通过与合适的酯化剂(例如酰卤或酸酐)反应，可以将式(I)化合物转变为其药学上适用的磷酸酯或其他的酯。通过水解，可以将式(I)化合物的酯或盐转变为母体化合物。

式(II)化合物及其盐是新化合物，因此形成了本发明的另一特点。

在碱性胺(例如三乙胺)存在下，于醇溶剂(例如正丁醇)中，一般通过将化合物2a与过量式(III)的嘧啶化合物进行回流，可以直接制得其中Z代表氢或羟基的式(II)化合物，

2a(III)式(III)中Y代表卤原子(例如氯)，Z代表氢或羟基。

其中Z代表NH₂的式(II)化合物可以用式2a化合物与过量式(IV)的嘧啶化合物反应制得，结果得到式(V)化合物，反应的条件恰好与上述制备其中Z代表氢或羟基的式(II)化合物相同，

(IV)

式(IV)中Y的定义同上述式(III)，

(V)于溶剂〔例如水，有机溶剂(如乙酸)或其混合物〕中，通常在约室温下，用重氮盐ArN₂ ⁺E^-(其中Ar代表芳基，例如对氯苯基，E^-代表阴离子，例如卤化物，如氯化物)将式(V)化合物重氮化，得到式(VI)化合物，

(VI)式中Ar的定义同上，在酸(例如乙酸)存在下，用金属(例如锌)还原，可以将式(VI)化合物转变为所需要的式(II)化合物。可以知道，还原剂的选择依据基团X的性质而定。

化合物2a可以在弱碱(例如碱土金属氢氧化物)存在下，从通用的前体1α—乙酰氨基—3α—乙酰氧基—甲基环戊—2—烯(1a)通过水解而制得。

经由式(II)的6—氯化合物合成式(I)化合物特别合适的合成路线如下：

化合物2a和式(V)及式(VI)化合物是新的中间体。因此，这是本发明的又一特点。

化合物1a是已知化合物，该化合物在美国专利No.4,138,562中已有叙述。

如果要求式(I)化合物是单一的异构体，那么或者可以将最终产品析解，或者由构型上纯的起始原料或合适的中间体通过立体有选择的合成而得到。

最终产品或其中间体或其起始原料的析解可以按本领域熟知的合适方法进行，例如可参见E.L.Eliel(McGraw Hill.1962)：“Stereo Chemistry of CarkonCompounds”和S.H.Wilen：“Tables of ResolvingAgents”。

得到式(I)纯的手性化合物的一个合适方法是使化合物或其前体的外消旋混合物进行酶催转变。由该方法，可以得到光学上纯的(+)和(-)的式(I)化合物。合适的酶包括脱氨基酶，例如腺苷脱氨酶。

本发明将通过下述详细的实例进一步地叙述，其中元素分析系在M—H—W实验室(Phoenix，A₂.)进行。在MeI—Temp仪上测定熔点，并进行校正。在Jeol Fx 90QFT或NicolletNT 300核磁共振仪上得到核磁共振谱，并在DMSO—D₆中进行测定。化学位移以PPm表示，从Me₄Si低场计算。红外光谱用Nicollet 50XC FT—IR光谱仪进行测定。制成KBr小片进行测量，紫外光谱在Backmann DU—8分光度计上进行测定。质谱是用MS—30质谱仪(AEI科学仪器有限公司)进行测定。在0.25mm厚(默克厂)的硅胶(过230～400目筛)上进行薄层层析(TLC)。除非另有说明，否则所有的化学药品和溶剂均为试剂等级。在实例中应用的术语“有效成分”是指式(I)化合物或其药学上适用的衍生物。

实例1

(±)—(1α、4α)—4—〔(5—氨基—6—氯—4—嘧啶基)—氨基〕—2—环戊烯基甲醇(3a)

将1α—乙酰氨基—3α—乙酸基甲基环戊—2—烯(1a)(3.0g，15mmol)和氢氧化钡水溶液(0.5N，300ml)的混合物回流过夜。冷却后用干冰中和，滤去沉淀物，将水溶液浓缩至干。残余物用无水乙醇萃取，并再次浓缩得1.6g(14mmol)2a，为无色糖浆状物。

向该糖浆状物中加入5—氨基—4，6—二氯嘧啶(4.59g，28mmol)、三乙胺(4.2g，42mmol)和正丁醇(50ml)，将混合物回流24小时。除去挥发性溶剂，使残余物吸附在快速层析柱(4.0×12cm)的硅胶(79)上用CHCl₃—MeOH(20∶1)洗脱，得2.69g(74％)化合物3a；m.P.130～132℃，用乙酸乙酯(EtcAc)重结晶得到分析样品，m.P.134～135℃，MS(30eV，200℃)：m/e240和242(M⁺和M⁺＋2)，209(M⁺－31)，144(B⁺)；IR：3600～2600(OH)，1620，1580(C＝C，C＝N)；元素分析(C₁₀H₁₃ClN₄O)C，H，N。

实例2

(±)—(1α，4α)—4—〔(2—氨基—6—氯—4—嘧啶基)—氨基〕—2—环戊烯基甲醇(4a)

向14mmol 2a粗产品(实例1)中加入2—氨基—4，6—二氯嘧啶(3.74g，22.8mmol)、三乙胺(15ml)和正丁醇(75ml)，将混合物回流48小时。除去挥发性溶剂，残余物用甲醇处理以便分离不溶解的付产品(双嘧啶核苷)。使甲醇溶液吸附在填充柱(4.0×14Cm)的硅胶(8g)上，用CHCl₃—MeOH(40∶1)洗脱，得1.52g(42％)粗产品4a。产品用乙酸乙酯重结晶得到4a；m.P.132～134℃，MS(30eV，200℃)：m/e240和242(M⁺和M⁺＋2)，209(M⁺－31)，144(B⁺)；IR：3600～3000(NH₂，OH)，2620，1580(C＝C，C＝N)；元素分析(C₁₀H₁₃ClN₄)C，H，N。

实例3

(±)—(1α，4α)—4—(〔(2—氨基—6—氯—5—(4—氯苯基)—偶氮〕—4—嘧啶基—氨基)—2—环戊烯基甲醇(5a)

用对氯苯胺(1.47g，11.5mmol)的3N HCl(25ml)溶液和亚硝酸钠(870mg，12.5mmol)的水(10ml)溶液制备冷的重氮盐溶剂。将该溶液加到4a(2.40g，10mmol)、乙酸(50ml)、水(50ml)和乙酸钠三水合物(20g)组成的混合物中。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤出黄色沉淀，并用冷水洗涤至中性，然后置于通风橱内空气干燥，得3.60(94％)5a，m.P.229℃(分解)。从丙酮—甲醇(1∶2)中重结晶得到分析样品，m.P.241～243℃(分解)。MS(30eV，260℃)；m/e378和380(M⁺和M⁺＋2)，280(P⁺)；IR：3600～3000(NH₂，OH)，1620，1580(C＝C，C＝N)；元素分析(C₁₆H₁₆Cl₂N₃O)C，H，N。

实例4

(±)—(1α，4α)—4—〔(2，5—二氨基—6—氯—4—嘧啶基)—氨基〕—2—环戊烯基甲醇(6a)

将5a(379mg，1mmol)、锌粉(0.65g，10mmol)、乙酸(0.32ml)、水(15ml)和乙醇(15ml)的混合物在氮气流下回流3小时。除去锌，蒸除溶剂。使残余物吸附在填充柱(2.0×18cm)的硅胶(2g)上，用CHCl₃—MeOH(15∶1)洗脱)，得到桃红色糖浆状物。用甲醇—乙醚进一步纯化，得170mg(66％)6a，为桃红色结晶，m.P.168～170℃，MS(30eV，220℃)：m/e255和257(M⁺和M⁺＋2)，224(M⁺－31)，159(B⁺)；IR：3600～3000(NH₂，OH)，1620，1580(C＝O，C＝N)；元素分析(C₁₀H₁₄ClN₅)C，H，N。

实例5

(±)—(1α，4α)—4—(6—氯—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇(7a)

将3a(1.30g，5.4mmol)、原甲酸三乙基酯(30ml)和盐酸(12N，0.50ml)的混合物在室温下搅拌过液。于35℃在真空下蒸除溶剂。向残余物中加入盐酸水溶液(0.5N，30ml)，混合物搅拌1小时，并用1N氢氧化钠将混合物中和至PH7～8，使混合物吸附在填充柱(4.0×8cm)的硅胶(8g)上，用CHCl₃—MeOH(20∶1)洗脱，得1.12g(82％)7a，为白色结晶。粗产晶用乙酸乙酯重结晶得7a，m.P.108～110℃，MS(30eV，200℃)：m/e250和252(M⁺和M⁺＋2)，219(M⁺－31)，154(B⁺)；IR：3600～2800(OH)，1600(C＝C，C＝N)；元素分析(C₁₁H₁₁ClN₄O)C，H，N。

实例6

(±)—(1α，4α)—4—(6—羟基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇(8a)

将7a(251mg，1mmol)和氢氧化钠水溶液(0.2N，10ml)的混合物回流3小时。冷却后反应混合物用乙酸调节PH为5～6。使反应混合物吸附在填充柱(2.0×11cm)的硅胶(2g)上，用CHCl₃—MeOH(10∶1)洗脱，得105mg(45％)8a。白色粗产品用水—甲醇(3∶1)重结晶得8a，m.P.248～259℃(分解)。MS(30eV，300℃)：m/e232(M⁺)，214(M⁺－18)，136(B⁺)；IR：3600～2600(OH)，1680，1600(C＝O，C＝C，C＝N)；元素分析(C₁₁H₁₂N₄O₂)C，H，N。

实例7

(±)—(1α，4α)—4—(6—氨基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇(9a)

于-80℃将液氨置于装有7a(250mg，1mmol)甲醇(5ml)溶液的高压气体贮罐内。将高压气体贮罐封口，并于60℃加热24小时。氨和甲醇被蒸发，残余物用水重结晶，得187mg(81％)9a，为米黄色结晶，m.P.198～200℃。MS(30eV，210℃)：m/e231(M⁺)，213(M⁺－18)，135(B⁺)；IR：3600～2600(NH₂，OH)，1700，1600(C＝C，C＝N)，元素分析(C₁₁H₁₃N₅O)C，H，N。

实例8

(±)—(1α，4α)—4—(6—巯基—9H—嘌呤—9—基)2—环戊烯基甲醇(10a)

将7a(125mg，0.5mmol)、硫脲(40mg，0.64mmol)和正丙醇(5ml)的混合物回流2小时。冷却后过滤出沉淀，用正丙醇洗涤并溶于氢氧化钠(1N，5ml)中。溶液用乙酸调节PH为5。再次分离出粗产品10a(90mg，73％)，m.P.260～262℃(分解)，用N，N—二甲基甲酰胺重结晶，得10a，m.P.263～265℃(分解)，MS(30eV，290℃)：m/e248(M⁺)，230(M⁺－18)，152(B⁺)；IR：3600～3200(OH)，3100，2400(SH)，1600(C＝C，C＝N)；元素分析(C₁₁H₁₂N₄OS)C，H，N。

实例9

(±)—(1α，4α)—4—(2—氨基—6—氯—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇(13a)

将6a(1.41g，5.5mmol)、原甲酸三乙基酯(30ml)和盐酸(12N，1.40ml)的混合物搅拌过夜。悬浮液在真空下干燥。向其中加入稀盐酸(0.5N，40ml)，混合物在室温下反应1小时。混合物用1N氢氧化钠中和至PH为8，使混合物吸附在填充柱(4.0×10cm)的硅胶(7.5g)上，用CHCl₃＋MeOH(20∶1)洗脱，得1.18g(80％)米色结晶。粗产品用乙醇重结晶，得13a，m.P.145～147℃，MS(30eV，220℃，m/e265和267(M⁺和M⁺＋2)，235(M⁺—30)，169(B⁺)；IR：3600～2600(NH₂，OH)，1620～1580(C＝C，C＝N)；元素分析(C₁₁H₁₂N₅OCl·3/4H₂O)C，H，N。

实例10

(±)—(1α，4α)—4—(2—氨基—6—羟基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇(14a)

将13a(266mg，1mmol)和氢氧化钠水溶液(0.33N)的混合物回流5小时，使其吸附在填充柱(2.0×7.5cm)的硅胶(2g)上，用CHCl₃-MeOH(5∶1)洗脱。粗产品用甲醇—水(1∶4)重结晶，得152mg(61％)14a，为白色结晶，m.P.254～256℃(分解)，MS(30eV，200℃)：m/e247(M⁺)，217(M⁺－30)，151(B⁺)；IR：3600～2600(NH₂，OH)，1700，1600(C＝O，C＝C，C＝N)；元素分析(C₁₁H₁₃N₅O₂·3/4H₂O)C，H，N。

实例11

(±)—(1α，4α)—4—(2，6—二氨基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇(15a)

于-80℃将液氨置于装有13a(265mg，1mmol)甲醇(10ml)溶液的高压气体贮罐中。高压气体贮罐经封口并于75℃加热48小时。氨和甲醇被蒸发。使残余物吸附在填充柱(2.0×10cm)的硅胶(2g)上，用CHCl₃-MeOH(15∶1)洗脱。粗产品用乙醇重结晶，得196mg(80％)15a，m.P.152～155℃。MS(30eV，200℃)：m/e246(M⁺)，229(M⁺—17)，216(M⁺－30)，150(B⁺)；IR：3600～3000(NH₂，OH)，1700，1650，1600(C＝O  C＝C，C＝N)；元素分析(C₁₁H₁₄N₆O)C，H，N。

实例12

(1S，4R)—4—(2，6—二氨基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇

〔(1S，4R)—4—(2，6—二氨基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯甲醇〕

(a)中间体1：(1R，2S，3R，5R)—3—〔6—氨基—9H—嘌呤—9—基〕—5—〔((1，1—二甲基乙基)—二甲基甲硅烷氧基)甲基〕—1，2—环戊烷二醇

将(-)芒霉素¹(12.505g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(7.8g)和咪唑(12.96g)的无水二甲基甲酰胺(85ml)溶液在室温下搅拌 小时。生成的溶液用乙酸乙酯(500ml)稀释，然后用水(3×100ml)和盐水(50ml)洗涤析出白色固体结晶。过滤收集结晶，用乙酸乙酯洗涤，然后在真空下干燥，得标题产物(3.92g)：¹H NMR(DMSO-d₆)8.15(1H)，8.09(1H)，7.19(2H)，5.00(1H)，4.72(1H)，4.69(1H)，4.36(1H)，3.85(1H)，3.67(2H)，2.23(1H)，2.09(1H)，1.79(1H)，0.89(9H)，0.07(6H)。

/.Journal of the American Chenical Society1983，Vol.105，4049～4055。

(b)中间体2：(4R，3aS，6aR)—4—〔b—氨基—9H—嘌呤—9—基〕—6—〔((1，1—二甲基乙基)—二甲基甲硅烷氧基)甲基〕—3a，5，6，6a—四氢—4H—环戊烷—1，3—二氧杂环戊烷—2—硫酮

将中间体1(3.45g)在无水二甲基甲酰胺(56ml)中的悬浮液边搅拌边与1，1′—硫代羧基二咪唑(3.3g)反应，得到黄色溶液。在室温下于

小时后将所得溶液与以前实验中得到的粗产物(按6％比例)合并，蒸除溶剂。残余的油状物用乙酸乙酯(100ml)稀释，再用于(2×20ml)和盐水(2×20ml)洗净，经硫酸镁干燥并蒸发得到黄色固体。该黄色固体用乙醚(25ml)洗涤，然后过滤收集，再用乙醚(25ml)洗涤，随后在真空下干燥，得3.61g标题产物，为淡黄色固体；λ最大(乙醇)240.0nm(E_1cm ^1％ 459)；¹H NMR(DMSO—d₆)8.27(1H)，8.13(1H)，7.33(2H)，5.81(1H)，5.37(1H)，5.28(1H，3.78(2H)，2.60(1H)。2.23(2H)，0.90(9H)，0.99(6H)。

(c)中间体3：(1′R，4′S)—9—〔4—(((1，1—二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基)甲基)—2—环戊烯—1—基〕—9H—嘌呤—6—胺

将中间体2(3.57g)在无水四氢呋喃(25ml)中的溶液与1，3—二甲基—2—苯基—1，3，2—二氮磷杂环戊烷(4.94g)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液反应，在室温下搅拌

小时。蒸除溶剂。残余的油状物与以前实验中得到的粗产物(按40％比例)合并，然后通过硅胶(200g，Merck7734)柱层析，依次用氯仿和氯仿—乙醇混合液冼脱，得白色固体。该固体用乙醚(25ml)洗涤，然后过滤收集。固体再用乙醚(10ml)洗涤，在真空下干燥，得1.47g标题产物；λ最大(乙醇)261.4nm(E_1cm ^1％ 443)；¹H NMR(DMSO—d₆)8.14(1H)，8.00(1H)，7.20(2H)，6.12(1H)，5.95(1H)，5.60(1H)，3.66(2H)，2.96(1H)。2.69(1H)，1.65(1H)，0.74(9H)，0.02(6H)。

(d)中间体4：(1′R，4′S)—9—〔4-(((1，1—二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基)甲基)—2—环戊烯—1—基〕—9H—嘌呤—6—胺，1—氧化物。

将中间体3(1.37g)在氯仿(30ml)中的溶液与80～90％间氯过氧苯甲酸(1.29g)反应，然后在室温下搅拌3小时。蒸除溶剂，残余的胶状物溶于乙酸乙酯(10ml)中。析出白色结晶状固体，将该固体和通过蒸发滤液而回收的物质溶于氯仿(100ml)中，再用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤，洗涤的水溶液用氯仿(50ml)反萃取。合并的有机溶液经硫酸镁干燥，然后蒸发至出现固体。该固体用乙醚(25ml)洗涤，再过滤收集。白色固体进一步用乙醚(10ml)洗涤，再在真空下干燥，得到1.16g标题产物；λ最大(乙醇)235.4nm(E_1cm ^1％ 1324)，263.2nm(E_1cm ^1％ 248)，300.2nm(E_1cm ^1％75)：¹HNMR(CDCl₃)8.72(1H)，8.02(1H)，7.16(2H)，6.21(1H)，5.87(1H)，5.72(1H)，3.68(2H)，3.04(1H)，2.82(1H)，1.74(1H)，0.89(9H)，0.06(6H)。

(e)中间体5：(1′R，4′S)—7—〔4—(((1，1—二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基)甲基)—2—环戊烯—1—基〕—2—亚氨基—1，2—二氢〔1，2，4〕氧杂二唑并〔3，2—1〕—9H—嘌呤氢溴酸盐。

将中间体4(1.08g)在甲醇(20ml)中的悬浮液在搅拌和冰冷却下与溴化氰(0.34g)的甲醇(20ml)溶液反应，溴化氢甲醇溶液在5分钟内加完。15分钟后，使悬浮液温热至室温，得到溶液。90分钟后，蒸除溶剂。残余物用乙醚(25ml)洗涤，然后过滤收集，该固体进一步用乙醚(25ml)洗涤，再在真空下干燥，得1.37g标题产物；λ_最大(乙醇)228.2nm(E_1cm ^1％530)，285.2nm(E_1cm ^1％ 445)；¹HNMR(CDCl₃)10.20(1H)，10.02(1H)，8.37(1H)，6.25(1H)，6.01(1H)，5.90(1H)，3.69(2H)，3.05(1H)，2.86(1H)，1.73(1H)，0.86(9H)，0.03(6H)。

(f)中间体6：(1′R，4′s)—9—〔4—(((1，1—二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基)甲基)—2—环戊烯—1—基〕—6—氰基亚氨基—1，6—二氢—1—甲氧基—9H—嘌呤

将中间体5(1.36g)在二甲基甲脘胺(10ml)中的溶液于室温下搅拌，然后与三乙胺(1.2ml)反应。40分钟后向其中加入碘代甲烷(0.54ml)，得黄色溶液。

小时后蒸除溶剂。将残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(20ml)之间进行分配。有机溶液再用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，并蒸发至出现固体。该固体用乙醚(25ml)洗涤，然后过滤收集。该白色固体进一步用乙醚(10ml)洗涤。在真空下干燥，得0.865g标题产物；λ_最大(乙醇)227.2nm(E_1cm ^1％ 449)，287.0nm(E_1cm ^1％544)；¹H NMR8.23(1H)，7.96(1H)，6.24(1H)，5.85(1H)，5.65(1H)，4.21(3H)，3.66(2H)，3.04(1H)，2.77(1H)。1.68(1H)，0.88(9H)，0.05(6H)。

(g)中间体7：(1′R，4′S)—9—〔4—(((1，1—二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基)甲基)—2—环戊烯—1—基〕—6—甲氧基氨基—9H—嘌呤—2—胺

将中间体6(802mg)和1，8—二氮杂二环〔5，4，0〕十—碳—7—烯(0.45ml)在乙醇(80ml)中的溶液搅拌并加热回流。9小时后停止加热，溶液于室温放置过夜。蒸除溶剂。残余的油状物与以前实验中得到的粗产物(按4％比例)合并。通过硅胶(40g，Merck 9385)柱层折，依次用氯仿和氯仿—乙醇混合液洗脱，得到泡沫状物。该泡沫状物用乙醚(10ml)研磨，所得固体经过滤收集。固体进一步用乙醚(5ml)洗涤，在真空下干燥。得594mg标题产物；λ_最大(乙醇)282.2nm(E_1cm ^1％ 409)；¹H NMR(DMSO—d₆)9.76(1H)，7.32(1H)，6.53(2H)，6.08(1H)，5.88(1H)，5.26(1H)，3.72(3H)，3.61(2H)，2.90(1H)，2.50(1H)，1.52(1H)，0.83(9H)，0.02(6H)。

(h)中间体8：(1S，4R)—4—〔2—氨基—6—甲氧基氨基—9H—嘌呤—9—基〕—2—环戊烯甲醇

将中间体7(356mg)在四氢呋喃(35ml)中的溶液于室温下搅拌，再与氟化四丁铵(1.0M四氢呋喃溶液，1.4ml)反应。90分钟后用水(1ml)处理，然后蒸除溶剂。残余油状物通过硅胶(20g，Merck 7734)柱层析，依次用氯仿和氯仿—乙醇混合液洗脱，得243mg标题产物，为固体；λ_最大(PH6缓冲液)280.2nm(E_1cm ^1％ 534)；¹H NMR(DMSO—d₆)9.75(1H)，7.39(1H)，6.52(2H)，6.10(1H)，5.84(1H)，5.27(1H)，4.73(1H)，3.40(2H)，2.83(1H)，2.55(1H)，1.52(1H)。

(1S，4R)—4—〔2，6—二氨基—9H—嘌呤—9—基〕—2—环戊烯甲醇

中间体8(210mg)在水(10ml)和四氢呋喃(50ml)中的溶液在搅拌和冷却下与铝汞齐〔由铝(237mg)与0.5％氯化汞水溶液反应制得〕反应(铝汞齐在15分钟内分次以小片加入)。40分钟后将搅拌的反应混合物温热至室温。15小时后得到的混合物通过硅藻土过滤以除去不溶物。滤液用水∶四氢呋喃(1∶5.60ml)洗涤。蒸发合并的滤液。残余物通过硅胶(10g，Merck 9385)柱层析，用氯仿—乙醇混合液洗脱，得到159mg标题化合物，为泡沫状；〔α〕_D—81°(C1.04，甲醇)；λ_最大(PH6缓冲液)255.0nm(E_1cm ^1％ 302)，280.8nm(E_1cm ^1％ 381)，¹HNMR(DMSO—d₆)7.61(1H)，6.66(2H)，6.10(1H)，5.87(1H)，5.76(2H)，5.38(1H)，4.76(1H)，3.45(2H)，2.87(1H)，2.60(1H)，1.60(1H)。

实例13

(1S，4R)—4—(2—氨基—6—羟基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇

(1′R，4′S)—2—氨基—1，9—二氢—9—〔4—羟甲基—2—环戊烯—1—基〕—6H—嘌呤—6—酮

实例12标题化合物(144mg)在0.1M PH6缓冲液(10ml)(将28.4g磷酸二钠盐加入2l水中，用磷酸调节PH而制得)中的混浊溶液与腺苷脱氨酶(0.5ml，778单位)的50％丙三醇—0.01M磷酸钾(PH6.0)溶液反应，然后搅拌并温热至37℃。

小时后将所得悬浮液冷冻。收集的固体用水重结晶，得86mg标题化合物，为白色固体；〔α〕_D—49°(C0.5，二甲基亚砜；λ_最大(PH6缓冲液)252.6nm(E_1cm ^1％531)，¹H NMR(DMSO—d₆)10.60(1H)，7.60(1H)，6.47(2H)，6.10(1H)，5.86(1H)，5.33(1H)，4.72(1H)，3.45(2H)，2.59(1H)，1.58(lH)。

实例14

制备(1α，4α)—4—(2—氨基—6—羟基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇的对映体

(a)(1S，4R)—4—(2—氨基—6—羟基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇

二氨基类似物(100mg)(实例11)溶于3ml 0.05MK₂PO₄缓冲液(PH7.4)中，并于50℃加热。将溶液冷却至室温，向其中加入40单位腺苷脱氨酶(σ，VI型，小牛肠粘膜)。在室温培养三天后形成沉淀，过滤后得18.2mg。使滤液浓缩至1.5ml并制冷冻2天。经过滤得到另一部分固体26.8mg。两部分固体用水重结晶得到纯的标题产物，m.P.269～272℃〔α〕_D ²⁴—62.1(C0.3MeOH)

(b)(1R，4S)—4—(2—氨基—6—羟基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇

将制备1S，4R异构体(实例14a)得到的滤液合并并蒸发至干，未反应的二氨基起始原料经硅胶柱快速层析分离，用10％甲醇/氯仿洗脱。二氨基化合物溶于0.05M H₂PO₄缓冲液(PH7.4，15ml)中，向其中加入800单位腺苷脱氨酶。溶液于37℃培养96小时。经薄层层析表明仍有一些未反应的产物存在。溶液在沸水中加热3分钟，并过滤除去变性蛋白质。向其中加入另一份800单位腺苷脱氨酶并重复以上操作。将脱去蛋白质的溶液蒸发至干，产物用水结晶。过滤收集得标题产物，为白色固体m.P.265～270℃，〔α〕_D ²⁴＋61.1(C0.3MeOH)。

实例15

(±)(1α，4α)—4—(2—氨基—6—羟基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基乙酸基甲醇

向实例10产物(130mg，0.50mmol)和4—二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)在乙腈(6ml)和三乙胺(0.09ml，0.66mmol)混合液的悬浮液中加入乙酐(0.06ml，0.6mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。向其中加入甲醇(1ml)。将溶液浓缩并使其吸附在填充柱(2.0×12cm)的硅胶(1.5g)上，用(HCl₃—MeOH(20∶1)洗脱。收集产物部分并浓缩，得白色固体，固体产物用MeOH—AcOEt洗涤，得123mg(85％)产物。用甲醇使其进一步纯化得标题产物，为针状结晶，m.P.237～239℃，元素分析(C₁₃H₁₅N₅O₃)C，H，N。

实例16

(1S，4R)—4—〔2—氨基—9H—嘌呤—9基〕—2—环戊烯基甲醇

(1S，4R)—4—〔2—氨基—6—甲氧基氨基—9H—嘌呤—9—基〕—2—环戊烯—甲醇(实例12中间体8)(1.202g)在四氢呋喃(250ml)和水(50ml)中的溶液在搅拌和冰冷却下与铝汞齐〔由铝(1.761g)与0.5％氯化汞水溶液反应制得〕反应(铝汞齐在1小时47分钟内分次以小片加入)。35分钟后使搅拌的反应混合物温热至室温。在16小时50分钟后于14分钟内将铝汞齐(用235mg铝制得)加入上述混合物中。在4小时10分钟后，所得混合物通过硅藻土过滤以除去不溶物。滤液用四氢呋喃∶水(5∶1，300ml)洗涤。合并的滤液经蒸发得黄色泡沫状物。该泡沫状物经用氯仿处理过的硅胶(33.8g，Merck 7734)柱层析，用氯仿—乙醇混合液洗脱，得到几个部分的产物(578mg，420mg和40mg)。两个较大部分的产物分别用异丙醇结晶。滤液与柱层析后的最小部分的产物合并并经制备薄层(Merck 5717)层析，用1∶10氯仿∶甲醇展开三次。薄板用乙酸乙酯和乙酸乙酯—乙醇(1∶1)洗脱，得45mg棕色固体。该固体经用氯仿处理过的硅胶(2.7g，Merck7734)柱层析，并用氯仿—甲醇—三乙胺混合液洗脱，得17mg胶状物。用异丙醇和活性炭处理未析出结晶，将其置于甲醇中加以处埋，回收物质的水溶液经冷冻干燥得15mg标题化合物。¹HNMR(DMSO—d₆)1.62(1H)，2.63(1H)，2.89(1H)，3.45(2H)，4.73(1H)，5.48(1H)，5.91(1H)，6.14(1H)，6.50(2H)，7.98(1H)，8.57(1H)；MS：〔MH〕⁺232。

Claims (10)

1.一种制备式(I)化合物及其可药用衍生物的方法。

(I)式中X是氢，NRR¹，SR，OR或卤素；

Z是氢或NRR¹；

R，R¹可以相同或不同，它们选自氢或C_1-4烷基；

该方法包括：

(A)将式(II)化合物与选自甲酸，原甲酸酯，乙酸二烷氧基甲酯，二硫代甲酸，甲酰胺，均三嗪或甲脒乙酸酯的一种试剂反应，随后如果需要，除去由上述试剂引入的不需要的基团和/或除去存在的任一保护基团，

(II)其中X是氢，氯，NH₂，SH，OH或其被保护形式；Z是H，OH或NH₂或其被保护形式；Y是OH或其被保护形式，其中所述溶剂是原甲酸三烷基酯，酰胺，氯代烃，醚或腈，或

(B)通过用一个不同的X取代基取代化合物的X取代基和/或用另一个Z取代基取代化合物的Z取代基，从而使一种式(I)化合物或其被保护形式的化合物转变为另一种式(I)化合物，如果需要再除去存在的保护基团；

其中X为卤素的式(I)化合物被转化成X是NRR¹，OR，SR，H或另一个卤素；和/或其中Z是NH₂的式(I)化合物被转化成Z是OH的式(I)化合物；或(C)将式(I)或式(II)的化合物的外消旋混合物转变成基本相同或不同的式(I)或式(II)化合物的单一旋光异构体；或

(D)通过下列(i)，(ii)或(ii)将式(I)化合物转化其可药用的衍生物：

(i)将式(I)化合物的游离碱与一适宜的酸反应以制得式(I)化合物的酸加成盐；

(ii)将可(I)化合物的游离碱与一适宜的碱反应以制得式(i)化合物的碱式盐；或

(iii)将式(I)化合物与磷酰化剂或酯化剂反应以制备式(I)化合物的磷酸酯或式(I)化合物的酯。

2.根据权利要求1的方法，其中方法(A)中的反应在-25℃至+150℃下进行。

3.根据权利要求1或2中任一种方法，其中制备出一种式(I)化合物或其可药用盐。

4.根据权利要求1至3中任一种方法，其中式(II)中的Z是NH₂。

5.根据权利要求1至4中任一种方法，其中式(II)中的X是OH。

6.根据权利要求1至5中任一种方法，其中式(II)中的X是H或NH₂。

7.根据权利要求1至3中任一种方法，其中式(I)化合物选自

(1α，4α)—4—(6—氯—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇；

(1α，4α)—4—(6—羟基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇；

(1α，4α)—4—(6—氨基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇；

(1α，4α)—4—(6—巯基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇；

(1α，4α)—4—(2，6—二氨基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇；

(1α，4α)—4—(2—氨基—6—氯—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇；

(1α，4α)—4—(2—氨基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇。

8.根据权利要求1至3中任一种方法，其中式(I)化合物是(1α，4α)—4—(2—氨基—6—羟基—9H—嘌呤—9—基)—2—环戊烯基甲醇。

9.根据权利要求1至8中任一种方法，其中式II化合物主要以外消旋混合物的形式存在。

10.根据权利要求1至8中任一种方法，其中式(II)化合物主要由一种旋光异构体组成。

11.根据权利要求1至8中任一种方法，其中式(II)化合物基本由右旋异构体组成。