JP3146423B2

JP3146423B2 - 置換プリン

Info

Publication number: JP3146423B2
Application number: JP07829291A
Authority: JP
Inventors: ゲールハルト・イエーネ; マンフレート・レースナー; イルヴイン・ヴインクラー; マテイーアス・ヘルスベルク; トーマス・シヨル
Original assignee: アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1990-03-20
Filing date: 1991-03-19
Publication date: 2001-03-19
Anticipated expiration: 2016-03-19
Also published as: DK0452680T3; ZA912015B; HU910928D0; CA2038589A1; HUT57764A; KR910016751A; ES2093651T3; NO911081L; JPH04217984A; NO911081D0; EP0452680B1; AU7351491A; PT97080A; DE4008858A1; DE59108319D1; CS70891A2; EP0452680A1; ATE144984T1; CN1054982A; AU644414B2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は７−位にアルコキシメチ
ル基を有するプリン誘導体、その製造方法および抗ウイ
ルス剤としてのその使用に関する。

【０００２】本発明は特に７−位において、置換されて
いないかまたはアシル−および／またはアルキル−およ
び／またはベンジル−置換された２−ヒドロキシエトキ
シメチル基または１,３−ジヒドロキシ−２−プロポキ
シメチル基または２,３−ジヒドロキシ−１−プロポキ
シメチル基を有するアデニン、グアニン、６−クロロ−
２−アミノプリン、２−アミノプリン、６−イソプロポ
キシ−２−アミノプリン、２,６−ジアミノプリン、プ
リンおよびチオグアニンのようなプリン類に関する。

【０００３】本発明はさらに該化合物の生理学的に許容
し得る塩に関する。

【０００４】

【従来の技術】９−位に非環式基を有するプリンヌクレ
オシドの抗ウイルス活性および製造は既に長い間知られ
ている（例えばＤＥ−ＯＳ２,５３９,９６３号、K. K.
Ogilvie et. al., Can. J. Chem. ６２，２４１(１９
８４）またはC. K.Chu and S.J. Cutler, J. Heterocyc
licChem. ２３，２８９(１９８６）参照）けれども、今
までのところ７−位で置換された非環式プリンの特異的
合成またはそれらの抗ウイルス活性については知られて
いない。

【０００５】J. Kjellberg et. al., J. Heterocyclic
Chem. ２３，６２５（１９８６）およびJ. L. Sessler
et. al., Nucleosides＋Nucleosides ８，４３１(１９
８９)だけには、７−位で置換された炭素非環式グアニ
ン類および２−アミノプリン類を製造する選択的手法が
多少記載されている。しかし、こうして製造された化合
物は抗ウイルス活性について調査されなかったし、また
はインヒドロ調査では不活性であった。

【０００６】各場合において、７−位で置換されたそれ
らの非環式プリン誘導体は９−位で置換された所望の非
環式プリン誘導体から分離されかつインヒドロの抗ウイ
ルス活性について調査された(K. K. Ogilvie et. al.,
Can. J. Chem. ６２，２７０２(１９８４）、K. K. Ogi
lvie et. al., Can. J. Chem. ６２，２４１（１９８
４))が、不活性であることが判明した。

【０００７】

【発明の課題】驚くべきことに、本発明によればある種
の７−置換プリン類およびそれらの生理学的に許容し得
る塩は種々のＤＮＡウイルス、ＲＮＡウイルスおよびレ
トロウイルスに対して抗ウイルス性質を有することが見
出された。

【０００８】

【発明の構成】従って、本発明の次の式Ｉ

【化９】〔式中、Ｒ₁は水素、ハロゲン、アジド、ヒドロキシ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、ベンジルチ
オ、フェニルチオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミ
ノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₁₂−ジ
アルキルアミノ、ジベンジルアミノ、環状ジアルキルア
ミノ、ジフェニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルアミノ、Ｃ
₂〜Ｃ₁₆−ジアシルアミノ、（Ｎ−アルキル−２−ピロ
リジニリデン）アミノまたはＣ₂〜Ｃ₁₀−ジアルキルア
ミノメチリデンアミノであり、Ｒ₂は水素、ハロゲン、アジド、ヒドロキシル、メルカ
プト、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₁₂
−ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミ
ノ、環状ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニ
ルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルアミノおよびチオアシルア
ミノ、Ｃ₂〜Ｃ₁₆−ジアシルアミノまたはジ（チオアシ
ル）アミノであり、Ｒ₃は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル｛場合によりハロゲ
ン、ヒドロキシル、アミノ、チオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキ
シ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミ
ノ、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、ベンジルチオ、
Ｃ₂〜Ｃ₁₂−ジアルキルアミノ、ジベンジルアミノ、ジ
フェニルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈−
アシルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₁₆−ジアシルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈
−アシルチオ基または基Ｒ₈(ここでＲ₈は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ
₆)(ＯＲ₇)、−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ(Ｏ)(Ｏ
Ｒ₆)(ＯＲ₇)、−Ｓ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ(Ｏ)
(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)、−ＮＨ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)、−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）−Ｃ₁
〜Ｃ₄−アルキル−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)、−Ｐ(Ｃ₁〜
Ｃ₆−アルキル)(Ｏ)(ＯＲ₆)、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アル
キル）−Ｐ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル)(Ｏ)(ＯＲ₆)、−Ｓ−
（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）
(Ｏ)(ＯＲ₆)、−ＮＨ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ（Ｃ
₁〜Ｃ₆−アルキル）(Ｏ)(ＯＲ₆)、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
ルキル）−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｐ(Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
ル）(Ｏ)(ＯＲ₆)であり、ここでＲ₆およびＲ₇は互いに
独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基またはアンモ
ニウム、トリエチルアンモニウムまたはアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属イオンである）により置換され
ている｝であり、Ｒ₄は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシル、メル
カプト、アミノ、ハロゲン、アジド、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコ
キシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルア
ミノ、Ｃ₂〜Ｃ₁₂−ジアルキルアミノ、ベンジルオキ
シ、ベンジルチオ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミ
ノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、フェノキシ、
フェニルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈−ア
シルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₁₆−ジア
シルアミノまたは−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)または−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ
ル）−Ｐ(Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル)(Ｏ)(ＯＲ₆)(ここで基Ｒ
₆およびＲ₇は前述の定義を有する）であり、Ｒ₅は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル｛場合によりヒドロキ
シル、チオ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆
−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ
₁₂−ジアルキルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ、Ｃ₁
〜Ｃ₈−アシルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ
₁₆−ジアシルアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、
ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、フェノキシ、フェ
ニルチオ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ基または
基Ｒ₈(ここでＲ₈は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)、−Ｏ−(Ｃ
₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)、−Ｓ−
(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)、−Ｎ
Ｈ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)、
−Ｎ(Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル)−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)、−Ｐ(Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル)(Ｏ)
(ＯＲ₆)、−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ（Ｃ₁〜Ｃ₆
−アルキル）(Ｏ)(ＯＲ₆)、 −Ｓ−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ
ル）−Ｐ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）(Ｏ)(ＯＲ₆)、−ＮＨ
−(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）
(Ｏ)(ＯＲ₆)、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）−Ｃ₁〜Ｃ₄
−アルキル−Ｐ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル)(Ｏ)(ＯＲ₆)であ
り、ここでＲ₆およびＲ₇は互いに独立して水素またはＣ
₁〜Ｃ₆アルキル基またはアンモニウム、トリエチルアン
モニウムまたはアルカリ金属イオンもしくはアルカリ土
類金属イオンである）で置換されている｝である〕で表
される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩お
よび自明な化学的等価物〔ただし同時に、Ｒ₁がヒドロ
キシルそしてＲ₂がアミノであることはないか、または
Ｒ₁がヒドロキシル、Ｒ₂がアセトアミド、Ｒ₃がベンジ
ルオキシメチル、Ｒ₄がベンジルオキシそしてＲ₅が水素
であることはないか、またはＲ₁が塩素またはメトキ
シ、Ｒ₂がアミノ、Ｒ₃がベンジルオキシメチル、Ｒ₄が
ベンジルオキシそしてＲ₅が水素であることはないか、
またはＲ₁がヒドロキシル、Ｒ₂がアセトアミド、Ｒ₃が
アセトキシメチル、Ｒ₄がアセトキシそしてＲ₅が水素で
あることはないか、またはＲ₁がメトキシ、Ｒ₂がアミ
ノ、Ｒ₃がヒドロキシメチル、Ｒ₄がヒドロキシルそして
Ｒ₅が水素であることはないか、またはＲ₁が塩素または
アミノ、Ｒ₂が水素、Ｒ₃がヒドロキシメチルまたはベン
ジルオキシメチル、Ｒ₄がヒドロキシルまたはベンジル
オキシそしてＲ₅が水素であることはないか、またはＲ₁
がアミノ、Ｒ₂がメルカプト、Ｒ₃がベンジルオキシメチ
ル、Ｒ₄がベンジルオキシそしてＲ₅が水素であることは
ないか、またはＲ₁がベンジルオキシ、Ｒ₂が塩素、Ｒ₃
がベンジルオキシメチル、Ｒ₄がベンジルオキシそして
Ｒ₅が水素であることはないか、またはＲ₁が塩素、Ｒ₂
がアミノ、Ｒ₃がアセトキシメチル、Ｒ₄がアセトキシそ
してＲ₅が水素であることはないか、またはＲ₁がベンジ
ルオキシ、Ｒ₂が塩素、Ｒ₃が水素、Ｒ₄がベンジルオキ
シそしてＲ₅がベンジルオキシメチルであることはない
か、またはＲ₁およびＲ₂が塩素、Ｒ₃がベンジルオキシ
メチル、Ｒ₄がベンジルオキシそしてＲ₅が水素であるこ
とはないか、またはＲ₁がアミノ、Ｒ₂がメルカプト、Ｒ
₃およびＲ₅が水素そしてＲ₄がアセトキシであることは
ないか、またはＲ₁が水素、Ｒ₂がアミノ、Ｒ₃およびＲ₅
が水素そしてＲ₄がヒドロキシルまたはアセトキシであ
ることはないか、またはＲ₁およびＲ₂が塩素、Ｒ₃およ
びＲ₅が水素そしてＲ₄がベンジルオキシであることはな
いか、またはＲ₁がヨウ素、Ｒ₂が塩素、Ｒ₃およびＲ₅が
水素そしてＲ₄がヒドロキシルであることはない〕に関
する。

【０００９】式Ｉの好ましい化合物は式中、Ｒ₁が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ベンジルオキ
シ、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノ、
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₈−ジ（アルキル）
アミノまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルチオであり、Ｒ₂が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ
₆−アルキルアミノ、Ｃ₂〜Ｃ₆−ジ（アルキル）アミノ
またはＣ₁〜Ｃ₈−アシルアミノであり、Ｒ₃が水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル｛場合によりヒドロキ
シル、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ₁
〜Ｃ₈−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルアミノ、Ｃ₁〜
Ｃ₆−アルキルアミノ基または基Ｒ₈（ここでＲ₈は−Ｏ
−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)、−
Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)または−Ｐ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキ
ル）(Ｏ)(ＯＲ₆)であり、ここでＲ₆およびＲ₇は互いに
独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、アルカリ金属イ
オンまたはアルカリ土類金属イオンである）により置換
されている｝であり、Ｒ₄が水素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁〜
Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆
−アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)または−Ｏ−(Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキ
ル）−Ｐ(Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル)(Ｏ)(ＯＲ₆)（ここでＲ₆
およびＲ₇は前述の定義を有する）であり、そしてＲ₅が水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル｛場合によりヒドロキ
シル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ₁
〜Ｃ₆−アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミ
ノまたは基Ｒ₈(ここでＲ₈は−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)ま
たは−Ｐ(Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル)(Ｏ)(ＯＲ₆)であり、Ｒ₆
およびＲ₇は前述の定義を有する）で置換されている｝
である、化合物である。

【００１０】式Ｉの特に好ましい化合物は式中、Ｒ₁が水素、ヒドロキシル、塩素、メルカプト、ベンジ
ルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−
アルキルアミノまたはＣ₂〜Ｃ₆−ジアルキルアミノであ
り、Ｒ₂が水素、ヒドロキシル、アミノまたはＣ₁〜Ｃ₈−ア
シルアミノであり、Ｒ₃が水素、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル{場合によりヒドロキシ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ
基、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)または−Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)基（ここでＲ₆およびＲ₇は前述の定
義を有する）により置換されている｝であり、Ｒ₄が水素、ヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ、
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基または−ＣＨ₂−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)
(ＯＲ₇)であり、そしてＲ₅が水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル{場合によりヒドロ
キシル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキ
シまたは−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)(ここでＲ₆およびＲ₇
は前述の定義を有する）により置換されている}であ
る；化合物である。

【００１１】式Ｉの極めて好ましい化合物は式中、Ｒ₁が水素、ヒドロキシル、塩素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキ
シ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキルアミノまたはＣ₂〜Ｃ₆
−ジアルキルアミノであり、Ｒ₂が水素、ヒドロキシル、アミノまたはＣ₁〜Ｃ₃−ア
シルアミノであり、Ｒ₃がＣ₁〜Ｃ₃−アルキル{場合によりヒドロキシル、Ｃ
₁〜Ｃ₈−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシまたは−
Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)（ここでＲ₆およびＲ₇は前述の定
義を有する）により置換されている｝であり、Ｒ₄がヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシまたはＣ₁
〜Ｃ₆−アルコキシであり、そしてＲ₅が水素である；化合物である。

【００１２】さらに特に有意である式Ｉの化合物は式
中、Ｒ₁が水素、塩素またはアミノであり、Ｒ₂がアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃−アシルアミノであり、Ｒ₃がＣ₁〜Ｃ₃−アルキル{場合によりヒドロキシル、Ｃ
₁〜Ｃ₅−アシルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルコキシまたは−
Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₆)(ＯＲ₇)（ここでＲ₆およびＲ₇は前述の定
義を有する）により置換されている｝であり、Ｒ₄がヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₅−アシルオキシまたはＣ₁
〜Ｃ₅−アルコキシでありそしてＲ₅が水素である；そして極めて有意である式Ｉの化合物は、式中Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がアミノであり、Ｒ₃がＣ₁〜Ｃ₃−アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ
₁〜Ｃ₄−アシルオキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシによ
り置換されている）であり、Ｒ₄がヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アシルオキシまたはＣ₁
〜Ｃ₄−アルコキシでありそしてＲ₅が水素である；化合物であり、そして特に好ましいのは式中、Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がアミノであり、Ｒ₃がヒドロキシメチルであり、Ｒ₄がヒドロキシルでありそしてＲ₅が水素である；化合物である。

【００１３】前記式Ｉの置換基としてのアルキル基は分
枝鎖状、非分枝鎖状または環状であることができる。ア
ルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルまたはイソブチル基がある。アルコキ
シ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシまたはシクロペンチルオキシ基
がある。

【００１４】環状ジアルキルアミノ基の例としてはピロ
リジノ、ピペリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジ
ノまたは１,２,４−トリアゾロ基がある。

【００１５】好ましいハロゲン置換基は塩素である。特
に適当なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の置換基
はナトリウムおよびカルシウムである。

【００１６】これらの発明の化合物は全て置換された非
環式プリンヌクレオシドであって、プリン環系の７−位
に非環式置換基を有する。

【００１７】特に治療目的に適した本発明化合物の塩
は、生理学的に許容し得る有機酸および無機酸例えば酢
酸、乳酸、リンゴ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、イセチオン酸、塩酸または硫酸の塩であ
る。

【００１８】本発明化合物の自明な化学的等価物は、特
に例えば生理学的条件下で簡単に本発明化合物に変換さ
れ得る本発明化合物の誘導体である。

【００１９】本発明による式Ｉの化合物のうち２−アミ
ノ−７−(１,３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
ル）プリン(式中、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＮＨ₂、Ｒ₃＝ＣＨ₂−
ＯＨ、Ｒ₄＝ＯＨおよびＲ₅＝Ｈである式Ｉの化合物、実
施例６.１２.）、２−アミノ−７−(１−ヒドロキシ−
３−イソプロポキシ−２−プロポキシメチル）プリン
(式中、Ｒ₁＝水素、Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝ヒドロキシメチ
ル、Ｒ₄＝イソプロポキシおよびＲ₅＝水素である式Ｉの
化合物、実施例６.１０.）および２−アミノ−７−
（１,３−ビス（イソプロポキシ）−２−プロポキシメ
チル）プリン（式中Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝ＮＨ₂、Ｒ₃＝ＣＨ₂
−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ₃)₂、Ｒ₄＝Ｏ−ＣＨ(ＣＨ₃)₂およびＲ₅
＝Ｈである式Ｉの化合物、実施例６.７.)はヘルペスウ
イルスに対する特に高い抗ウイルス活性のためにとりわ
け好ましい。

【００２０】Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がアミノでありそし
て非環式側鎖においてそのヒドロキシル官能基がＣ₁〜
Ｃ₆−アルキル基でエステル化されているかまたはＣ₁〜
Ｃ₆−アシル基でエステル化されている式Ｉのその他の
化合物は特に高い抗ウイルス活性を示す。

【００２１】さらに本発明は前記式Ｉで除外された化合
物をも包含した該化合物の使用に関する。本発明化合物
は特に単純性疱疹ウイルス型１および型２、サイトメガ
ロウイルス、帯状水痘ウイルス、エプスティンバール(E
psteinBarr)ウイルスおよびヒトヘルペスウイルス６
（ＨＨＶ６）に対して活性である。

【００２２】

【製造方法】本発明はさらに式Ｉの置換プリンまたはそ
の生理学的に許容し得る塩の製造方法に関する。該手法
は１) 式Ｉの化合物中Ｒ₄がヒドロキシル、アミノ、ア
ミノアルキルまたはメルカプトである場合には式II

【化１０】の化合物中の保護基（遮断基)Ａ₁をヒドロキシル、アミ
ノ、アルキルアミノまたはメルカプト基により置換し、
または２) 式Ｉの化合物中Ｒ₃がヒドロキシアルキル、
アミノアルキル、アルキルアミノアルキルまたはチオア
ルキルである場合には式III

【化１１】の化合物中の保護基Ａ₂をヒドロキシル、アミノ、アル
キルアミノまたはメルカプト基により置換し、または
３) 式Ｉの化合物中Ｒ₅がヒドロキシアルキル、アミノ
アルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはチオアル
キルである場合には式IV

【化１２】の化合物中の保護基Ａ₃をヒドロキシル、アミノ、アル
キルアミノまたはメルカプト基により置換し、または
４) 式Ｉの化合物中Ｒ₃がヒドロキシアルキル、アミノ
アルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはチオアル
キルでありそして／またはＲ₄がヒドロキシル、アミ
ノ、アルキルアミノまたはメルカプトでありそして／ま
たはＲ₅がヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノ
アルキルアミノアルキルまたはチオアルキルである場合
には式Ｖ

【化１３】の化合物中の保護基Ａ₄および／またはＡ₅および／また
はＡ₆をヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノまたは
メルカプト基により置換し、または５) 式VI

【化１４】（式中、ＹおよびＺは基Ｒ₁およびＲ₂のプレカーサであ
る)の化合物をＲ₁およびＲ₂が前述の定義を有する式Ｉ
の化合物に変換し、または６) 式VII

【化１５】の化合物を式VIIIＬ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨＲ₃−ＣＨＲ₄Ｒ
₅ (VIII)（式中、Ｌ₂は離脱基でありそしてＬ₁は
水素または離脱基である）の化合物と反応させ、７) 基
Ｒ₁およびＲ₂の一方または両方が遮断されている式Ｉの
化合物から遮断基を除去し、そして反応生成物が式Ｉの
塩基であるならば場合によりそれを該塩基の酸付加生成
物に変換し、または反応生成物が該塩基の塩であるなら
ば場合によりそれをその塩基にまたは該塩基の別の塩に
変換することからなる。

【００２３】前記手法１)〜４)の場合において、プリン
系の７−位にある非環式側鎖のヒドロキシル、メルカプ
ト、アミノおよびモノ置換アミノ官能基は、存在するな
らば、末端で遮断基Ｄおよび所望によりさらに別の遮断
基Ｅによって修飾される（ここでＤはＥと同一または相
異なることができる）。

【００２４】これらの遮断基はエステル−例えばアシル
オキシ基−および／またはベンジルオキシ基−および／
またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルオキシ基−例えばイソプロポ
キシ基であることができる。

【００２５】第１の場合のアシルオキシ基は脂肪族−例
えばアセトキシもしくはピバロイルオキシ−または芳香
族−例えばベンゾイルオキシであることができる。両タ
イプのアシル基は例えば穏和な塩基加水分解によって除
去され得る。一般的には、遮断基を除去するには水性ま
たはアルコール性メチルアミンを用いての加温が適当で
ある。

【００２６】第２の場合のベンジルオキシ遮断基は、接
触的にまたは水素およびラネーニッケルもしくはパラジ
ウム／炭素を用いることによりまたはギ酸アンモニウム
およびパラジウム／炭素を用いることによりまたは水素
化パラジウムおよびシクロヘキセンもしくはシクロヘキ
サジエンによる転移(transfer)水素化分解によりまたは
化学的にはハロゲン化ホウ素例えば三塩化ホウ素と−７
０℃で反応させることによりまたは液体アンモニア中の
ナトリウムを用いる（この液体アンモニアは溶媒として
も使用されている）ことによるいずれかの水素化分解に
よって除去され得る。

【００２７】接触水素化分解の場合に好ましい溶媒はア
ルカノールであるが、しかし一連の不活性溶媒も、基質
がそこで少なくとも部分的に可溶性であるならば使用さ
れ得る。これらの例としてはベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンがある。ｎ−ヘキサン
またはジクロロメタン中に溶解した三塩化ホウ素の溶
液、あるいはまた気体の三塩化ホウ素が使用される三塩
化ホウ素による化学反応の場合には、ジクロロメタンが
好ましい溶媒である。

【００２８】第３の場合においてＣ₁〜Ｃ₆−アルキルオ
キシ基の脱遮断は、三ハロゲン化ホウ素例えば三塩化ホ
ウ素をかなり低い温度例えば−６０℃〜０℃、好ましく
は−４０℃〜−２０℃で基質と反応させる場合に達成さ
れ得る。この際の好ましい溶媒はジクロロメタンであ
り、三塩化ホウ素はｎ−ヘキサン中の溶液としてまたは
ジクロロメタン中の溶液としてガス形態で用いられ得
る。

【００２９】式VIの化合物の式Ｉの化合物への変換は手
法５）によって極めて特異な方法で遂行され得る。例え
ば２つの基のうちの１つＲ₁もしくはＲ₂またはこれらの
基Ｒ₁またはＲ₂のうちの両方はハロゲン化によりハロゲ
ンに、加水分解によりヒドロキシル基に、Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
ルカノレートでの変換によりＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基
に、硫化によりメルカプト基に、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチ
オレートとの反応によりＣ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基に、
アンモノリシスによりアミノ基に、Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルア
ミノ、Ｃ₁〜Ｃ₈−チオアシルアミノ、ベンジルアミノも
しくはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ基の脱遮断によりアミ
ノ基に、アミノリシスによりＣ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ
基もしくはＣ₂〜Ｃ₁₂−ジアルキルアミノ基に、または
水素化分解もしくは脱硫化もしくはアジド形成により水
素に変換され得る。

【００３０】これら全ての手法は知られており、例えば
Heterocyclic Compounds-Fused Pyrimidines Part II，
Purines, D. J. Brown編集、Wiley-Interscience社出版
（１９７１）に見出すことができる。

【００３１】前記手法６)において、式VIIIの化合物の
離脱基Ｌ₂は無機酸の反応性基のいずれかであり、例え
ばａ）ハロゲン好ましくは塩素またはｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
ルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルスルフィニルまたはＣ
₁〜Ｃ₆−アルキルスルホニル基好ましくはメチルチオ、
メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニル基である
ことができるかまたはそれは有機酸の反応性基であって
例えばｃ）Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシまたはベンゾイルオ
キシ好ましくはアセトキシであることができる。

【００３２】上記手法６ａ）において式VIIの化合物中
の離脱基Ｌ₁は水素またはトリアルキルシリル好ましく
はトリメチルシリルである。

【００３３】上記手法６ｂ）において式VIIの化合物中
の離脱基Ｌ₁はＣ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ基好ましくはア
セトキシ基またはトリアルキルシリル基好ましくはトリ
メチルシリル基である。

【００３４】上記手法６ｃ）において式VIIの化合物中
の離脱基Ｌ₁はＣ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ基であるか、あ
るいはまた好ましくはトリアルキルシリル基特にトリメ
チルシリル基である。

【００３５】６ａ）による好ましい手法は２−および６
−位に所望の置換を有するプリンをＣ₁〜Ｃ₈−アシル
−、ベンジル−またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル−遮断された
１−（ハロメトキシ）エタノール例えば１−（クロロメ
トキシ）−２−アセトキシエタン、１−（クロロメトキ
シ）−２−ベンジルオキシエタンもしくは１−（クロロ
メトキシ）−２−イソプロポキシエタンまたはアシル−
および／またはアリールアルキル−および／またはアル
キル−遮断された２−（ハロメトキシ)−１,３−プロパ
ンジオール例えば２−（クロロメトキシ)−１,３−ビス
（アセトキシ）プロパン、２−（クロロメトキシ)−１,
３−ビス（ベンジルオキシ）プロパンもしくは２−(ク
ロロメトキシ)−１,３−ビス（イソプロポキシ）プロパ
ンまたはＣ₁〜Ｃ₈−アシルおよび／またはベンジルおよ
び／またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより遮断された１−
（ハロメトキシ)−２,３−プロパンジオール例えば１−
（クロロメトキシ）−２,３−ビス（アセトキシ）プロ
パン、１−(クロロメトキシ）−２,３−ビス（ベンジル
オキシ）プロパンもしくは１−(クロロメトキシ)−２,
３−ビス（イソプロポキシ）プロパンで、式VIIの化合
物中のＬ₁が水素である場合には強極性溶媒例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル
ピロリド−２−オン、テトラメチル尿素またはジメチル
スルホキシド中において塩基例えばトリエチルアミン、
Ｎ−エチルモルホリンまたはアルカリ金属炭酸塩（例え
ば炭酸カリウム）の存在下で室温において１〜７２時間
縮合させるかまたは式VIIの化合物中のＬ₁がトリメチル
シリルである場合には非プロトン性溶媒例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、１,２−ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン
またはアセトニトリル中で塩基例えばトリエチルアミン
またはＮ−エチルモルホリンの存在下において０〜１５
０℃好ましくは室温での反応温度において１〜７２時間
縮合させることからなる。

【００３６】アルキルチオアルキルエーテル特に例えば
Ｌ₂＝メチルチオである式VIIIの化合物のようなメチル
チオメチルエーテルが酸素ヌクレオフィルおよびルイス
酸例えば塩化水銀(II)と反応し得ること(E. J. Corey,
M. G. Bock, Tetrahedron Letters 1975，3269またはK.
Yamada, K. Kato, H. Nagase, Y. Hirata, Tetrahedro
n Letters 1976，65参照）またはアルキルスルフィニル
アルキルエーテル特に例えばＬ₂＝メチルスルフィニル
である式VIIIの化合物のようなメチルスルフィニルメチ
ルエーテルが炭素ヌクレオフィルおよびルイス酸例えば
ヨウ化亜鉛と反応し得ること(J. A. Scheindeman, P.
D. Magnus, Tetrahedron Letters 1981，4925参照）は
知られている。

【００３７】６ｂ）による好ましい手法は２−および６
−位に所望の置換を有するプリンをＣ₁〜Ｃ₈−アシル
−、ベンジル−またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル−遮断された
１−(アルキルチオアルコキシ）エタノール例えば１−
（メチルチオメトキシ）−２−アセトキシエタン、１−
（メチルチオメトキシ）−２−ベンジルオキシエタンも
しくは１−（メチルチオメトキシ）−２−イソプロポキ
シエタンまたはＣ₁〜Ｃ₈−アシル−および／またはベン
ジル−および／またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル−遮断された
２−(アルキルチオアルコキシ)−１,３−プロパンジオ
ール例えば２−(メチルチオメトキシ）−１,３−ビス
（アセトキシ）プロパン、２−(メチルチオメトキシ)−
１,３−ビス（ベンジルオキシ）プロパンもしくは２−
（メチルチオメトキシ)−１,３−ビス（イソプロポキ
シ）プロパンまたはＣ₁〜Ｃ₈−アシル−および／または
ベンジル−および／またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル−遮断さ
れた１−（アルキルチオアルコキシ）−２,３−プロパ
ンジオール例えば１−(メチルチオメトキシ)−２,３−
ビス(アセトキシ）プロパン、１−(メチルチオメトキ
シ）−２,３−ビス（ベンジルオキシ）プロパンもしく
は１−(メチルチオメトキシ）−２,３−ビス(イソプロ
ポキシ)プロパン(ここでは各場合においてアルキルチオ
アルコキシ基の代わりにアルキルスルフィニルアルコキ
シまたはアルキルスルホニルアルコキシ基もまた有利に
使用され得る）で、式VIIの化合物中のＬ₁がＣ₁〜Ｃ₈−
アシル好ましくはアセチルである場合には強極性溶媒ま
たは溶媒混合物例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリド−２−オン、テトラ
メチル尿素および／またはジメチルスルホキシド中にお
いてプロトン酸またはルイス酸例えば三塩化鉄、三フッ
化ホウ素、三塩化ガリウム、三塩化アルミニウム、四塩
化チタン、好ましくは四塩化スズ、またはヨウ素または
トリアルキルシリルトリフルオロメタンスルホネート好
ましくはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ートの存在下で−４０℃〜＋１００℃好ましくは−２０
℃〜＋８０℃において数時間縮合させるか、または式VI
Iの化合物中のＬ₁がトリアルキルシリル好ましくはトリ
メチルシリルである場合にはより弱い極性溶媒または溶
媒混合物例えばジクロロメタンまたは１,２−ジクロロ
エタン中においてルイス酸例えば塩化鉄(III)、三フッ
化ホウ素、三塩化ガリウム、三塩化アルミニウム、四塩
化チタン、四塩化スズまたはトリアルキルシリルトリフ
ルオロメタンスルホネート好ましくはトリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネートの存在下で−４０℃〜
＋１００℃好ましくは−３０℃〜＋２０℃で０.５〜８
時間好ましくは１〜４時間縮合させるか、または式VII
の化合物中のＬ₁がトリアルキルシリル好ましくはトリ
メチルシリルである場合には極性非プロトン性溶媒例え
ばアセトニトリル中においてルイス酸例えば塩化鉄(II
I)、三フッ化ホウ素、三塩化ガリウム、三塩化アルミニ
ウム、四塩化チタン好ましくは四塩化スズの存在下で−
４０℃〜＋１００℃好ましくは−３０℃〜＋２０℃の温
度において０.５〜８時間好ましくは１〜４時間縮合さ
せることからなる。

【００３８】６ｃ）による好ましい手法は２−および６
−位に所望の置換を有するプリン好ましくは好都合に修
飾された２−アミノ−６−クロロプリン特にペル−トリ
メチルシリル化２−アセトアミド−６−クロロプリンを
Ｃ₁〜Ｃ₈−アシル−、ベンジル−またはＣ₁〜Ｃ₆−アル
キル−遮断された１−（Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシメトキ
シ）エタノール例えば１−アセトキシメトキシ−２−ア
セトキシエタン、１−アセトキシメトキシ−２−ベンジ
ルオキシエタンもしくは１−アセトキシメトキシ−２−
イソプロポキシエタンで、またはＣ₁〜Ｃ₈−アシル−お
よび／またはベンジル−および／またはＣ₁〜Ｃ₆−アル
キル−遮断された２−（Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシメトキ
シ)−１,３−プロパンジオール例えば２−アセトキシメ
トキシ−１,３−ビス（アセトキシ）プロパン、２−ア
セトキシメトキシ−１,３−ビス（ベンジルオキシ）プ
ロパンもしくは２−アセトキシメトキシ−１,３−ビス
(イソプロポキシ）プロパンで、またはＣ₁〜Ｃ₈−アシ
ル−および／またはベンジル−および／またはＣ₁〜Ｃ₆
−アルキル−遮断された１−（Ｃ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ
メトキシ）−２,３−プロパンジオール例えば１−アセ
トキシメトキシ−２,３−ビス（アセトキシ）プロパ
ン、１−アセトキシメトキシ−２,３−ビス(ベンジルオ
キシ）プロパンもしくは１−アセトキシメトキシ−２,
３−ビス(イソプロポキシ）プロパンで、式VIIの化合物
中のＬ₁がトリアルキルシリル特にトリメチルシリルで
ある場合には非プロトン性溶媒例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたは
１,２−ジクロロエタンまたはその混合物中において酸
好ましくはルイス酸例えば三塩化アルミニウム、三フッ
化ホウ素、三塩化鉄、三塩化ガリウム、四塩化スズまた
は四塩化チタンの存在下で、またはヨウ素または好まし
くはトリアルキルシリルトリフルオロメタンスルホネー
ト特にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネー
トの存在下で、これら試薬の量を、各場合に用いられる
アセトキシメトキシ化合物の量を基準にして０.１〜１
０当量好ましくは０.８〜７当量にして−７０℃〜＋８
０℃好ましくは−４０℃〜＋３０℃において２〜２４時
間好ましくは２〜６時間縮合させることからなる。

【００３９】該手法では好ましくは、各非環式プリン誘
導体の７−異性体が高い位置選択性で原則として＞＞
９：１で得られる。

【００４０】生成物混合物が６ａ)〜６ｃ)の各手法によ
り生成される場合、これらは必要に応じてクロマトグラ
フィーまたは分別晶出によって別のプリン誘導体に変換
後に純粋な各成分に分離される。

【００４１】Ｌ₂がハロゲンである式VIIIの化合物は好
都合に修飾されかつ保護されたアルカノール例えば１−
アセトキシエタノール、１,３−ビス(アセトキシ）プロ
パン−２−オール、２,３−ビス(アセトキシ）プロパノ
ール、１−ベンジルオキシエタノール、１,３−ビス
（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール、２,３−ビ
ス（ベンジルオキシ)プロパノール、１−イソプロポキ
シエタノール、１,３−ビス（イソプロポキシ）プロパ
ン−２−オールまたは２,３−ビス(イソプロポキシ）プ
ロパノールをパラホルムアルデヒドおよびガス状ハロゲ
ン化水素例えば塩化水素と不活性溶媒例えばジクロロメ
タン中において室温またはそれ以下で反応させることに
よって製造され得る。

【００４２】ハロメチルエーテルの製法は一般的に使用
し得る反応であり、詳しい記載は例えばHuben-Weyl, Me
thoden der organischen Chemie(Methods of Organic C
hemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965，v
olume VI／3, pp. 125et seq. 中に見出すことができ
る。

【００４３】Ｌ₂がメチルチオである式VIIIの化合物は
好都合に修飾されかつ保護されたアルカノール例えば１
−アセトキシエタノール、１,３−ビス(アセトキシ）プ
ロパン−２−オール、２,３−ビス(アセトキシ）プロパ
ノール、１−ベンジルオキシエタノール、１,３−ビス
（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール、２,３−ビ
ス（ベンジルオキシ)プロパノール、１−イソプロポキ
シエタノール、１,３−ビス（イソプロポキシ)プロパン
−２−オールまたは２,３−ビス（イソプロポキシ）プ
ロパノールをジメチルスルホキシド、Ｃ₁〜Ｃ₈−酸無水
物およびＣ₁〜Ｃ₈−カルボン酸と０℃〜＋４０℃好まし
くは室温で数日間、原則として２〜４日間反応させるこ
とによって製造され得る。

【００４４】第１、第２および第３アルコールのメチル
チオメチルエーテルの製造についての詳細な記載はP.
M. Pojer and S. J. Angyal, Aust. J. Chem., ３１，
１０３１（１９７８）中に見出すことができる。

【００４５】対応するメチルスルフィニルメチル化合物
およびメチルスルホニルメチル化合物は過酸例えばｍ−
クロロ過安息香酸または過酢酸による酸化によって簡単
に得ることができる。

【００４６】Ｌ₂がＣ₁〜Ｃ₈−アシルオキシである式VII
Iの化合物は前述のようにして得られる、Ｌ₂がハロゲン
である式VIIIの化合物からアセトンまたはジメチルホル
ムアミド中においてアルカリ金属カルボキシレート好ま
しくは酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムと反応させる
ことにより、または好都合に修飾されかつ保護されたア
ルカノールをアルコキシアルキルエーテル好ましくはメ
トキシメチルエーテルに変換し、次にそれをプロトン性
またはルイス酸触媒作用、好ましくは三フッ化ホウ素エ
ーテラート触媒作用の下でＣ₁〜Ｃ₈−カルボン酸無水物
好ましくは無水酢酸と反応させてＣ₁〜Ｃ₈−アシルオキ
シ化合物好ましくはアセトキシ化合物に変換することに
より、いずれかで製造され得る（上記両手法については
Huben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Method
s of OrganicChemistry), Georg ThiemeVerlag, Stuttg
art, 1965, volume VI／3, pp. 286 et seq. を参照さ
れたい)。

【００４７】しかし、Ｌ₂がＣ₁〜Ｃ₈−アシルオキシで
ある式VIIIの化合物は好都合に修飾されかつ保護された
アルカノール例えば１−アセトキシエタノール、１,３
−ビス（アセトキシ）プロパン−２−オール、２,３−
ビス(アセトキシ）プロパノール、１−ベンジルオキシ
エタノール、１,３−ビス(ベンジルオキシ）プロパン−
２−オール、２,３−ビス(ベンジルオキシ）プロパノー
ル、１−イソプロポキシエタノール、１,３−ビス（イ
ソプロポキシ）プロパン−２−オールまたは２,３−ビ
ス（イソプロポキシ）プロパノールをカルボン酸好まし
くは酢酸およびそれに関する無水物好ましくは無水酢酸
とジメチルスルホキシド中において、好ましくはアルカ
ノール０.１モル当たり約６０mlの酸、約５０mlの無水
物および約１００mlのジメチルスルホキシドを用いて、
室温以下好ましくは０℃で結合させそして高められた温
度好ましくは４０〜１００℃で数時間好ましくは４〜６
時間撹拌することによって特に簡単かつ効率的に製造さ
れる。

【００４８】前記手法７）において置換基Ｒ₁およびＲ₂
は例えばトリアルキルシリル基好ましくはトリメチルシ
リル基によって遮断され得る。

【００４９】このタイプの化合物はペル−トリメチルシ
リル化プリンと前記手法６）での式VIIIの化合物との縮
合生成物である。

【００５０】これらの遮断基は不安定であって、水、水
性またはアルコール性アンモニアまたは炭酸水溶液での
ソルボリシスにより、またはアルコリシスによって除去
され得る。

【００５１】さらに別の手法では前記の各手法１)、
２)、３）または４）を５）と組合せる。この場合、脱
遮断はプリン系を離脱する基例えばハロゲンの置換と同
時にソルボリシスにより、例えば液体アンモニアとの反
応により遂行され得る。この場合には側鎖の脱遮断の外
に、もしこれがＣ₁〜Ｃ₈−アシルオキシ基により保護さ
れた際には（前記手法１)〜４)参照）、プリン系中の離
脱基は同時にアミノ基により置換される。さらにここで
は、プリン系中のＣ₁〜Ｃ₈−アシル−遮断された基が脱
遮断され得る。

【００５２】本発明の式Ｉの化合物は非環式側鎖中にキ
ラル中心を１種以上有する。該化合物はラセミ化合物で
あるが、純粋な鏡像異性体の製造または単離が可能であ
る。従って、本発明は純粋な鏡像異性体およびその混合
物例えば各ラセミ化合物の両方に関する。

【００５３】〔製剤〕本発明はさらに本発明化合物の少
なくとも１種を含有する製剤に関する。

【００５４】本発明による製剤は経腸(経口)、非経口
（静脈内）および直腸または局部（局所）投与され得
る。それらは溶液、粉末（錠剤；マイクロカプセルを包
含するカプセル剤）、軟膏（クリームまたはゲル）また
は坐剤の形態で投与され得る。このタイプの製剤に適当
な補助剤は、製薬上慣用の液体または固形の充填剤およ
び増量剤、溶媒、乳剤、湿潤剤、香料矯味剤、着色剤お
よび／または緩衝物質である。体重１kg当たり０.１〜
１０mg好ましくは０.２〜８mgが好適用量として投与さ
れる。該化合物は、それを１日当たりの少なくとも有効
な量、例えば３０〜３００mg好ましくは５０〜２５０mg
含有する投与量単位で投与するのが好都合である。

【００５５】本発明化合物はまたその他の抗ウイルス剤
および免疫刺激剤例えばインターフェロンとの組合せで
も投与することができる。

【００５６】〔インヒドロ試験および結果〕本発明化合
物の抗ウイルス活性をインヒドロ試験で試験した。これ
を行うにはマイクロタイタープレート中のベロ細胞の細
胞培養に本発明化合物を種々の希釈度で加えた。３時間
後、培養物に種々のウイルスを感染させた。ベロ細胞に
種々のヒト病原性ヘルペスウイルスを、ヒーラ細胞にワ
クシニアウイルスをそしてＭＤＢＫ細胞に水胞性口内炎
ウイルスを感染させた。感染後４８〜７２時間後に、処
置の結果を顕微鏡で細胞病理学上の結果により測定しか
つ光度計でニュートラルレッド吸収(フィンターによる
カラーテスト）により測定した(Finter, N. B.,“Inter
ferons"(N. B. Finter et al.), North Holland Publis
hing Co., Amsterdam (１９６６）参照)。約半分の細胞
が細胞病原性効果を全く示さない最小濃度が最小抑制濃
度（ＭＩＣ）としてみなされる。結果は表１に要約され
るとおりである。

【００５７】

【表１】

【００５８】〔インビボ試験および結果〕特異的には病
原体を含んでいない、体重約１５ｇのＮＭＲＩマウスの
腹腔内に単純疱疹ウイルス１を感染させ次に腹腔内また
は経口投与により本発明化合物（表２または表３参照）
で処置した。処置は最初には感染後３時間目に遂行し次
に１日に２回の割合で４日間続けた。処置の結果は未処
置の感染対照と比較した病気の進行および生存率によっ
て測定された。該対照は本発明化合物の代わりに生理学
的食塩溶液を摂取した。観察期間は２週間であった。

【００５９】

【表２】

【００６０】

【表３】

【００６１】

【実施例】６ｂ）による手法：１．式VIIIの化合物(式中Ｌ₂＝メチルチオ、Ｒ₃＝イソ
プロポキシメチル、Ｒ₄＝イソプロポキシおよびＲ₅＝水
素）氷酢酸１８０mlおよび無水酢酸１５０mlの混合物に
無水ジメチルスルホキシド３００mlを、撹拌しかつ約３
０℃に冷却しながら徐々に滴加した。添加終了後に混合
物を引続き３０分間撹拌した。次に２,３−ビス(イソプ
ロポキシ）プロパン−２−オール(ナトリウムイソプロ
ピレートをイソプロパノール中において２,３−エポキ
シプロピルイソプロピルエーテルと反応させることによ
り製造された）５２.８ｇ（０.３モル）を約２５℃で滴
加した。反応混合物を断続的に撹拌しながら室温で４日
間放置した。次に反応混合物を撹拌して約１ｌの氷水中
に入れついでジエチルエーテルまたはヘキサンでの振と
うによって数回抽出した。有機相を数回水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥しついで蒸発した。油状残留物を真空中
で分留した。

【００６２】収量が５３.５ｇ(理論値の７５.５％）の
１,３−ビス（イソプロポキシ）−２−メチルチオメト
キシプロパンが得られた。無色油状物、沸点６８〜７４
℃（２ｍｍＨｇ圧）。

【００６３】２．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝ヒドロキシ
ル、Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、
Ｒ₄＝イソプロポキシおよびＲ₅＝水素）実施例１のメチ
ルチオメチルエーテル５.７ｇ(０.０２１８モル)を無水
ジメチルホルムアミド２０ml中において無水ジメチルス
ルホキシド４.９ｇおよび２Ｎ,９Ｎ−ジアセチルグアニ
ン（Ｎ−メチルピロリド−２−オン中でグアニンおよび
無水酢酸から製造された）４.９ｇ（０.０２０９モル）
と合一した。混合物を−２０℃に冷却し、その懸濁液に
四塩化スズ５.５ｇ（０.０２０９モル）を撹拌下に滴加
した。添加終了後、反応混合物を８０℃で５時間撹拌し
た。次にそれを冷却させ、反応混合物をジクロロメタン
および氷水で処理し、ジクロロメタンで数回抽出し、合
一した有機相を最初に水、次に炭酸水素ナトリウム水溶
液そして最後に飽和塩化ナトリウム溶液とともに振とう
した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しついで
蒸発した。ＨＰＬＣ分析〔ＲＰ１８(LiChrospher(R) １
００ＲＰ１８, ５μm, １２５〜４)、水／メタノール
１：１＋０.１％トリフルオロ酢酸、酢酸アンモニウ
ム〕は４７.５：４７.７の７−異性体／９−異性体の比
を示した。粗収率は青白い油状物７.５ｇ（理論値の９
４.４％）であった。７−異性体の単離を酢酸エチル／
メタノール９：１の混合物を用いる中性アルミナ上で
のカラムクロマトグラフィーにより遂行して２Ｎ−アセ
チル−７−〔１,３−ビス（イソプロポキシ)−２−プロ
ポキシメチル〕グアニン３.５ｇ（理論値の４４％）を
得た。融点１６２〜１６３℃。¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMS
O), ppm：11.93(s, 幅広，2H), 8.35(s, 1H), 5.73(s,2
H), 3.83(m, 1H), 3.55〜3.17(m, 6H), 2.20(s, 3H),
0.93(d, 12H)。

【００６４】３.１．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝塩素、Ｒ
₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、Ｒ₄＝
イソプロポキシおよびＲ₅＝水素）アルゴン下で２−ア
セトアミド−６−クロロプリン（製造については５ａ．
参照）６.９ｇ（０.０３３モル）を乾燥キシレン２８ml
中においてヘキサメチルジシラザン(ＨＭＤＳ）２８ml
および硫酸アンモニウム０.２ｇとともに３時間加熱還
流した。次に溶媒および過剰のＨＭＤＳを留去し、残留
物を乾燥１,２−ジクロロエタン８５ml中に溶解し、そ
の溶液を、乾燥１,２−ジクロロエタン８５ml中に溶解
した実施例１のメチルチオメチルエーテル６.３ｇ（０.
０２４モル）の溶液に−３０℃で加えた。次にトリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート５ml（０.０
２６モル）を加え、その混合物を−３０℃で２時間撹拌
した。

【００６５】反応生成物を氷水１５０ml中に注ぎついで
濾過し、残留物を１,２−ジクロロエタンで洗浄した。
水性相を１,２−ジクロロエタンとともに振とうするこ
とにより抽出し、合一した有機相を水次に希炭酸水素ナ
トリウム溶液とともに振とうすることにより抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥しついで濃縮した。ＨＰＬＣ分析
（ＲＰ１８（LiChrospher１００ＲＰ１８，１２５×
４）、水／アセトニトリル３：１＋０.１％ＴＥＡ)は７
３％の２−アセトアミド−６−クロロ−７−〔１,３−
ビス（イソプロポキシ）−２−プロポキシメチル〕プリ
ンおよび２％に対応する９−異性体の存在を示した。

【００６６】３.２．アセトニトリル中において３.８当
量の四塩化スズを用いて同様に変換を行うことにより７
３％の７−異性体および２３％の９−異性体を得た（前
記実施例のように粗生成物のＨＰＬＣ分析による）。

【００６７】６ｃ）による手法：４.１．式VIIIの化合
物（式中Ｌ₂＝アセトキシ、Ｒ₃＝イソプロポキシメチ
ル、Ｒ₄＝イソプロポキシおよびＲ₅＝水素）氷酢酸１２
０mlおよび無水酢酸１００mlの混合物に無水ジメチルス
ルホキシド２００mlを、混合物の温度が３５℃以上にな
らないように撹拌下で滴加した。混合物をさらに３０分
間撹拌して、１,３−ビス(イソプロポキシ）プロパン−
２−オール（前記のように製造された）３５.２ｇ(０.
２モル)を滴加した。添加完了後、混合物を９０〜１０
０℃で７時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注
ぎついでジエチルエーテルで振とうにより数回抽出し
た。有機相を水ついで炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥しついで蒸発した。淡黄色油
状物が残留し、それを分別蒸留に付した。１５ｍｍＨｇ
圧で沸点４６〜４７℃の前留分はチオメチルメチルアセ
テートからなった。反応生成物２−アセトキシメトキシ
−１,３−ビス(イソプロポキシ）プロパンは１mmHg圧で
８７〜９２℃において沸騰した。収量は２７.３ｇ（理
論値の５５％）であった。¹H-NMR（60 MHz, CDCl₃), pp
m：5.43(s, 2H), 4.0〜3.33(m, 7H), 2.12(s, 3H),1.33
(d, 12H)。

【００６８】上記手法で下記化合物が製造された。４.
２．２−アセトキシメトキシ−１,３−ビス（メトキ
シ）プロパン、４.３. ２−アセトキシメトキシ−１,
３−ビス（エトキシ）プロパン、４.４. ２−アセトキ
シメトキシ−１,３−ビス（プロポキシ）プロパン、４.
５. ２−アセトキシメトキシ−１,３−ビス（ベンジル
オキシ）プロパン、４.６. ２−アセトキシメトキシ−
１,３−ビス(シクロペンチルオキシ）プロパン、４.７.
２−アセトキシメトキシ−１,３−ビス(プロプ−２−
エン−１−オキシ）プロパン、４.８. ２−アセトキシ
メトキシ−１−ベンジルオキシ−３−（イソプロポキ
シ）プロパン、４.９. ２−アセトキシメトキシ−１−
イソプロポキシ−エタン、４.１０. １−アセトキシメ
トキシ−２−ベンジルオキシ−３−イソプロポキシ−プ
ロパン、４.１１. ２−アセトキシメトキシ−１−ベン
ジルオキシ−３−ピバロイルオキシ−プロパン、４.１
２. ２−アセトキシメトキシ−１,３−ビス(ピバロイ
ルオキシ）プロパン。

【００６９】５．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝塩素、Ｒ₂＝
アセトアミド、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、Ｒ₄＝イソ
プロポキシおよびＲ₅＝水素）５ａ．２−アセトアミド
−６−クロロプリン（E. M. Acton and R. H. Iwamotoi
n W. W. Zorbach and R. S. Tipson (editors)Syntheti
c Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Volume 1,
Interscience Publishers, John Wiley & Sons, New Yo
rk, 1968, pp. 25 et seq. により製造された）３.１７
ｇ(０.０１５モル）を不活性ガス雰囲気中で無水キシレ
ン１３ml中においてヘキサメチルジシラザン１１.３ml
および硫酸アンモニウム１００mgとともに３〜４時間還
流下で加熱してビス−トリメチルシリル化合物に変換し
た。反応の完了後に溶媒および過剰のヘキサメチルジシ
ラザンを真空中で蒸発した。残留物を無水アセトニトリ
ル１０ml中に溶解し、無水アセトニトリル７０ml中に溶
解した２−アセトキシメトキシ−１,３−ビス（イソプ
ロポキシ）プロパン２.８ｇ(０.０１モル）の溶液に撹
拌下で滴加した。次に四塩化スズ１３ｇ(０.０５モル）
を不活性ガス雰囲気下で−２０℃において徐々に加え、
その混合物を−２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を
撹拌して氷水およびジクロロメタンの混合物中に入れつ
いで濾過した。水性相をジクロロメタンで数回抽出し、
合一した有機相を塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発した。青白い
シロップが残留し、そのＨＰＬＣ分析〔ＲＰ１８(Nucle
osil ５Ｃ１８）(Ｒ)、水／アセトニトリル３：１＋
０.１％ＴＥＡ〕は８６％の７−異性体および４％の９
−異性体を与えた。酢酸エチル／メタノール２０：１
を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製により
２−アセトアミド−６−クロロ−７−〔１,３−ビス
（イソプロポキシ）−２−プロポキシメチル〕プリン
１.８ｇ(理論値の４５％）が得られた。融点７３〜７５
℃。¹H-NMR (270 MHz, d₆-DMSO), ppm：10.68(s, 1H),
8.84(s, 1H), 5.81(s, 2H),3.71(m, 1H), 3.46〜3.24
(m, 6H), 2.18(s, 3H),0.90(m, 12H)。

【００７０】５ｂ．無水１,２−ジクロロメタン１０ml
中に溶解したシリル化２−アセトアミド−６−クロロプ
リン（０.０１５モル）を、無水１,２−ジクロロエタン
７０ml中に溶解したアセトキシメトキシ化合物(０.０１
モル）の溶液に滴加し、トリメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネート２.６７ｇ(０.０１２モル)を−３０
℃で加えそして反応混合物を−３０℃で２時間撹拌した
以外は前記５ａ．の反応操作を行った。５ａ．と同様に
実施された粗生成物のＨＰＬＣ分析により７−異性体／
９−異性体の異性体比９０：６が得られた。酢酸エチル
／メタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー精製により融点７２〜７４℃の白色粉末２.１５ｇ
（理論値の５３.８％）が得られた。

【００７１】上記手法で下記の化合物が製造された。
５.１．２−アセトアミド−６−クロロ−７−〔１,３
−ビス（エトキシ）−２−プロポキシメチル〕プリン；
融点７６〜７８℃５.２．２−アセトアミド−６−クロ
ロ−７−〔１,３−ビス（プロポキシ）−２−プロポキ
シメチル〕プリン；融点７４℃５.３．２−アセトアミ
ド−６−クロロ−７−（２−イソプロポキシエトキシメ
チル）プリン；融点１１６〜１１８℃５.４. ２−ア
セトアミド−６−クロロ−７−（１−ベンジルオキシ−
３−イソプロポキシ−２−プロポキシメチル）プリン；
粘稠性油状物¹H-NMR (270 MHz, d₆-DMSO), ppm：10.70
(s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.40〜7.15(m,5H), 5.85(m, 2
H), 4.38(s, 2H), 3.84(m, 1H), 3.50〜3.25(m, 5H),
2.17（s,3H), 0.87(m, 6H)。

【００７２】５.５. ２−アセトアミド−６−クロロ−
７−〔１,３−ビス（メトキシ）−２−プロポキシメチ
ル〕プリン；融点８３〜８４℃５.６. ２−アセトアミ
ド−６−クロロ−７−〔１,３−ビス（プロプ−２−エ
ン−１−オキシ）−２−プロポキシメチル〕プリン；融
点７９℃５.７．２−アセトアミド−６−クロロ−７−
〔１,３−ビス（シクロペンチルオキシ）−２−プロポ
キシメチル〕プリン；粘稠性油状物¹H-NMR (60MHz, d₆-
DMSO), ppm：10.73(s, 1H), 8.83(s, 1H), 5.83(s, 2
H), 3.75(m, 3H), 3.27(m, 4H), 2.18(s,3H), 1.42(s,
幅広, 16H)。

【００７３】５.８．２−アセトアミド−６−クロロ−
７−（２−ベンジルオキシ−３−イソプロポキシ−１−
プロポキシメチル）プリン；粘稠性油状物¹H-NMR(60MH
z, d₆-DMSO), ppm：10.77(s, 1H), 8.92(s, 1H), 7.32
(s,5H), 5.82(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.67〜3.20(m, 6
H), 2.2(s, 3H), 0.93(d, 6H)。

【００７４】５.９．２−アセトアミド−６−クロロ−
７−〔１,３−ビス（ピバロイルオキシ）−２−プロポ
キシメチル〕プリン；ガラス状泡状物¹H-NMR (210 MHz,
d6-DMSO), ppm：10.72(s, 1H), 8.88(s, 1H), 5.79(s,
2H),5.04(m, 1H), 4.23(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.63
(d, 2H), 2.18(s, 3H), 1.05(s,9H), 1.01(s, 9H)。

【００７５】５.１０．２−アセトアミド−６−クロロ
−７−（１−ベンジルオキシ−３−ピバロイル−２−プ
ロポキシメチル）プリン；粘稠性油状物¹H-NMR(270 MH
z, d₆-DMSO), ppm：10.70(s, 1H), 8.89(s, 1H), 7.35
〜7.15(m,5H), 5.85(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.15〜3.94
(m, 3H), 3.49(m, 2H), 2.18(s, 3H), 0.97(s, 9H)。

【００７６】５)による手法６.１．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝チオ、Ｒ₂＝チオアセ
トアミド、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、Ｒ₄＝イソプロ
ポキシおよびＲ₅＝水素）アルゴン下で実施例２の化合
物３.８ｇ（０.０１モル）を乾燥トルエン１５０ml中に
おいて２,４−ビス（４−メトキシフェニル)−１,３−
ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド
(ラウエソン試薬)４.４ｇ(０.０１１モル）とともに８
０〜８５℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を
冷却させ、沈殿を吸引濾去し、残留物をトルエンで洗浄
しついで濾液を蒸発した。黄色シロップが残留し、それ
を酢酸エチル／メタノール２０：１を用いるシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製した。こうして２−
チオアセチル−７−(１,３−ビス（イソプロポキシ）−
２−プロポキシメチル）チオグアニン２ｇ（理論値の４
８.６％）が得られた。黄色がかった粉末は２２０℃で
分解した。

【００７７】６.２．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝チオ、
Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、Ｒ₄＝イソ
プロポキシおよびＲ₅＝水素）アルゴン下で７−(１,３
−ビス（イソプロポキシ）−２−プロポキシメチル）グ
アニン１.６ｇ（０.００４７２モル）を乾燥トルエン５
０mlおよび乾燥ピリジン１０mlの混合物中においてラウ
エソン試薬１.０１ｇ（０.００２５モル）とともに還流
下で６時間加熱した。粗反応生成物をジクロロメタン／
メタノール５：１の混合物を用いるシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。融点２３２〜２
３６℃の淡黄色粉末１.２ｇ（理論値の７１.６％）が得
られた。¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO), ppm：12.05(s, 1
H), 8.37(s, 1H), 6.55（s, 2H),6.10(s, 2H), 3.93〜
3.22(m, 7H), 0.97(d, 12H)。

【００７８】また化合物６.２．は実施例６.１．の化合
物０.４１３ｇ（０.００１モル）を４０％メチルアミン
水溶液４mlおよびメタノール４mlとともに３時間加熱還
流することによっても製造することができた。収量：
０.２５ｇ（理論値の７０.４％）。

【００７９】６.３．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝メトキ
シ、Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、
Ｒ₄＝イソプロポキシおよびＲ₅＝水素）実施例５の化合
物１.４ｇ（０.００３５モル）をシアン化カリウム１３
mg（０.２ミリモル）とともにメタノール１４ml中に溶
解し、混合物を室温で２４時間撹拌した。次にそれをメ
タノール２０mlで希釈し、セルドリットブルー(Serdoli
t Blue；登録商標、Serva社製、ＯＨ型）およびアンバ
ーリスト１５（Amberlyst１５；登録商標、Fluka社製、
Ｈ⁺型）でそれぞれ５分間処理し、そのイオン交換体を
濾去しついで濾液を蒸発した。残留シロップはジイソプ
ロピルエーテルの添加で結晶化した。２−アセトアミド
−６−メトキシ−７−（１,３−ビス（イソプロポキ
シ）−２−プロポキシメチル）プリン１.０５ｇ（理論
値の７５.８％）が得られた。融点６７〜６８℃。¹H-NM
R(60 MHz, d₆-DMSO), ppm：10.73(s, 1H), 8.87(s, 1
H), 5.83(s, 2H), 3.80〜3.15(m, 10H), 2.17(s, 3H),
0.88(d, 12H)。

【００８０】６.４.１．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝アミ
ノ、Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、
Ｒ₄＝イソプロポキシおよびＲ₅＝水素）および６.４.
２．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝アミノ、Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃
＝イソプロポキシメチル、Ｒ₄＝イソプロポキシおよび
Ｒ₅＝水素）６.４.１．実施例２の化合物１０ｇ(０.０
２５モル）をメタノール１００ml中において液体アンモ
ニア約１５０mlで処理し、混合物をオートクレーブ中で
８０℃、５バールにおいて２０時間加熱した。次に反応
混合物を完全に蒸発し、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１）により
精製した。２−アセトアミド−６−アミノ−７−〔１,
３−ビス（イソプロポキシ）−２−プロポキシメチル〕
プリン０.２６ｇ（理論値の２.７％）が第１留分として
得られた。融点１３６〜１３７℃。¹H-NMR (60 MHz, d₆
-DMSO), ppm：9.72(s, 1H), 8.30(s,1H), 6.73(s, 2H),
5.73(s, 2H), 3.83〜3.20(m, 7H), 2.20(s, 3H), 0.97
(d, 12H)。

【００８１】６.４.２．第２留分からは２,６−ジアミ
ノ−７−〔１,３−ビス（イソプロポキシ）−２−プロ
ポキシメチル〕プリン４.６ｇ（理論値の５４.４％）が
得られた。融点２２８〜２２９℃。¹H-NMR (60 MHz, d₆
-DMSO), ppm：8.10(s, 1H), 6.52(s, 2H), 5.85(s, 2
H), 5.67(s, 2H), 3.83〜3.22(m, 7H), 1.00(d, 12H)。

【００８２】６.５.１．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝メチル
アミノ、Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝イソプロポキシメチ
ル、Ｒ₄＝イソプロポキシおよびＲ₅＝水素）および６.
４.２．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝メチルアミノ、Ｒ₂＝ア
ミノ、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、Ｒ₄＝イソプロポキ
シおよびＲ₅＝水素）６.５.１．実施例２の化合物１.４
ｇ（３.５ミリモル）を４０％メチルアミン水溶液７ml
およびメタノール１４mlとともに還流下で２時間加熱し
た。次に反応溶液を完全に蒸発し、残留物をジクロロメ
タン／メタノール１０：１の混合物を用いるシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより分離した。第１留
分は２−アセトアミド−６−メチルアミノ−７−〔１,
３−ビス（イソプロポキシ）−２−プロポキシメチル〕
プリン０.４５ｇ（理論値の３２.６％）からなった。融
点１５９℃。¹H-NMR (60 MHz, d₆-DMSO), ppm：9.75(s,
1H), 8.28(s, 1H), 6.67(q, 1H), 5.75(s, 2H), 3.77
〜3.22(m, 7H), 3.00(d, 3H), 2.27(s, 3H), 0.97(d, 1
2H)。

【００８３】６.５.２．第２留分は２−アミノ−６−メ
チルアミノ−７−〔１,３−ビス（イソプロポキシ）−
２−プロポキシメチル〕プリン０.４５ｇ（理論値の３
６.５％）からなった。融点１０３〜１０４℃。¹H-NMR
(270 MHz, d₆-DMSO), ppm：7.99(s, 1H), 6.29(q, 1H),
5.65(s,2H), 5.63(s, 2H), 3.65(m, 1H), 3.45(m, 2
H), 3.36(m, 4H), 2.92(d, 3H), 1.00(q,12H)。

【００８４】より大過剰のメチルアミン溶液を用いかつ
反応時間を長くする場合には脱遮断された生成物６.４.
２．が９２％収率で独占的に単離された。

【００８５】６.６．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝水素、Ｒ
₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、Ｒ₄＝
イソプロポキシおよびＲ₅＝水素）実施例５の化合物１
６ｇ（０.０４モル）をアヒル型(duck-shaped)振とう容
器中においてメタノール３５０ml中で１０％Ｐｄ／炭
素、３.５ｇおよびトリエチルアミン１１.０６ml（０.
０８モル）を用いて室温で水素により徹底的に水素化分
解した。水素吸収の完了後、触媒を吸引濾去しそしてメ
タノール性相を蒸発した。残留物を酢酸エチル中で撹拌
し、トリエチルアミン塩酸塩の沈殿を分離しついで酢酸
エチル溶液を完全に濃縮した。結晶性残留物を、溶離剤
として酢酸エチル／メタノール９：１を用いるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。融点
９４〜９６℃の２−アセトアミド−７−〔１,３−ビス
（イソプロポキシ）−２−プロポキシメチル〕プリン１
４ｇ(理論値の９５.９％）が得られた。¹H-NMR (270 MH
z, d₆-DMSO), ppm：10.43(s, 1H),9.02(s, 1H), 8.71
(s, 1H),5.79(s, 2H), 3.70(m, 1H), 3.41(m, 2H), 3.3
2(m, 4H), 2.19(s, 3H), 0.93(m,12H)。

【００８６】６.７．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、Ｒ
₂＝アミノ、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、Ｒ₄＝イソプ
ロポキシおよびＲ₅＝水素）実施例６.２．の化合物０.
１７８ｇ(０.５ミリモル）を無水エタノール２０ml中
で、無水エタノールで洗浄したラネーニッケル１.０ｇ
で処理し、混合物を１.５時間加熱還流した。次に反応
混合物を冷却し、ラネーニッケルを吸引濾去しそしてエ
タノール溶液を完全に濃縮した。残留物を、溶離剤とし
て酢酸エチル／メタノール２０：１を用いるシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。２−
アミノ−７−〔１,３−ビス（イソプロポキシ）−２−
プロポキシメチル〕プリン０.１ｇ（理論値の６１.７
％）が融点１５３〜１５４℃の白色フレークとして得ら
れた。¹H-NMR (270 MHz, d₆-DMSO), ppm：8.65(s, 1H),
8.38(s, 1H), 6.22(s, 2H), 5.67(s, 2H), 3.65(m, 1
H), 3.42(m, 4H), 3.32(m, 4H), 1.00(m, 12H)。

【００８７】また実施例６.７．の化合物は実施例６.
６．の化合物から、メタノール中でメチルアミン水溶液
との反応により製造することができた。実施例６.６．
の化合物１.１ｇから実施例６.７．の化合物０.８ｇ(理
論値の８２.２％)が得られた。

【００８８】６.８．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝水素、Ｒ
₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝イソプロポキシお
よびＲ₅＝水素）実施例５.３．の化合物を実施例６.
６．のように水素化分解に付して融点１５２℃の２−ア
セトアミド−７−（２−イソプロポキシエトキシメチ
ル）プリンを９５.６％収率で得た。

【００８９】６.９．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝水素、Ｒ
₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝ベンジルオキシメチル、Ｒ₄＝
イソプロポキシおよびＲ₅＝水素）実施例５.４．の化合
物４.４７ｇ（０.０１モル）を実施例６.６．のように
水素化分解に付して２−アセトアミド−７−（１−ベン
ジルオキシ−３−イソプロポキシ−２−プロポキシメチ
ル）プリン３ｇ(理論値の７２.６％）を油状物として得
た。¹H-NMR (270 MHz, d₆-DMSO), ppm：10.43(s, 1H),
9.03(s, 1H), 8.72(s, 1H),7.36〜7.15(m, 5H), 5.82
(m, 2H), 4.39(s, 2H), 3.83(s, 1H), 3.50〜3.25(m,5
H), 2.18(s, 3H), 0.90(m, 6H)。

【００９０】６.１０．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝ヒドロキシメチル、Ｒ₄＝イソプロポ
キシおよびＲ₅＝水素）実施例８.３．の化合物１.６ｇ
(４.９５ミリモル）をメタノール５０ml中で４０％メチ
ルアミン水溶液とともに還流下で１時間加熱した。溶媒
の留去後に油状物が残留し、それをアセトンで処理しそ
して後に結晶化させた。融点１２５〜１３０℃の２−ア
ミノ−７−（１−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−２
−プロポキシメチル）プリン０.７ｇ（理論値の５０.３
％）が得られた。¹H-NMR (270 MHz, d₆-DMSO), ppm：8.
66(s, 1H), 8.37(s, 1H), 6.23(s, 2H), 5.67(m, 2H),
4.70(t, 1H), 3.55(m, 1H),3.36〜3.20(m, 5H), 0.95
(m, 6H)。

【００９１】６.１１．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝イソプロポキシおよび
Ｒ₅＝水素）実施例６.８．の化合物２.２ｇを実施例６.
１０．のように処理して融点１５８℃の２−アミノ−７
−（２−イソプロポキシ−２−エトキシメチル）プリン
１.４ｇ（理論値の７４.３％）を得た。

【００９２】６.１２．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝ヒドロキシメチル、Ｒ₄＝ヒドロキシ
ルおよびＲ₅＝水素）実施例８.２．の化合物１.６ｇ
(０.００５７モル）をメタノール１０ml、４０％メチル
アミン水溶液１０mlおよび水５mlとともに２時間加熱還
流した。後処理を行って融点１７６〜１７７℃の２−ア
ミノ−７−(１,３−ジヒドロキシプロポキシメチル）プ
リン１ｇ（理論値の７３.４％）を得た。¹H-NMR (270 M
Hz, d₆-DMSO), ppm：8.68(s, 1H), 8.38(s, 1H), 6.23
(s, 2H), 5.69(s, 2H), 4.62(t, 2H), 3.38(m, 5H)。

【００９３】６.１３.１．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝ヒド
ロキシル、Ｒ₂＝ヒドロキシル、Ｒ₃＝イソプロポキシメ
チル、Ｒ₄＝イソプロポキシおよびＲ₅＝水素）および
６.１３.２．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝アミノ、Ｒ₂＝ヒ
ドロキシル、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、Ｒ₄＝イソプ
ロポキシおよびＲ₅＝水素）６.１３.１．テトラヒドロ
フラン４５mlおよび水３０mlの混合物中に実施例６.４.
２．の化合物１.４ｇ(０.００４１モル)を溶解した。亜
硝酸ナトリウム１.８ｇ(０.０２７モル）および氷酢酸
２４mlを加え、その混合物を５０℃で９０分間撹拌し、
さらに亜硝酸ナトリウム１.８ｇおよび氷酢酸９mlを加
え、反応混合物を完全に蒸発し、残留物を少量の水で処
理しついで濃アンモニアで中和した。油状物が沈殿し、
それはしばらく経過した後に固形物になった。沈殿を濾
去し、イソプロパノールから再結晶して融点２００〜２
０１℃の７−〔１,３−ビス（イソプロポキシ)−２−プ
ロポキシメチル〕キサンチン０.３ｇ(理論値の２１.３
％）を得た。¹H-NMR (270 MHz, d₆-DMSO), ppm：11.60
(s, 1H), 10.89(s, 1H), 8.13(s, 1H),5.63(s, 2H), 3.
83(m, 1H), 3.46(m, 2H), 3.30(m, 4H), 1.01(m, 12
H)。

【００９４】６.１３.２．水性母液を蒸発し、ジクロロ
メタンおよび少量の水に取り入れ、ジクロロメタン１０
０mlと振とうすることにより３回抽出した。有機相を乾
燥し（硫酸ナトリウムで）ついで蒸発した。得られたシ
ロップをクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメ
タン／メタノール９：１)により精製した。水から再結
晶後に、融点２１３℃の６−アミノ−２−ヒドロキシ−
７−〔１,３−ビス（イソプロポキシ）−２−プロポキ
シメチル〕プリン（７−〔１,３−ビス（イソプロポキ
シ）−２−プロポキシメチル〕イソグアニン）が得られ
た。¹H-NMR (270 MHz, d₆-DMSO), ppm：11.15(s, 1H),
8.02(s, 1H), 6.88(s, 2H),5.64(s, 2H), 3.70(m, 1H),
3.47(m, 2H), 3.38(m, 4H), 1.01(d, 12H)。

【００９５】６.１４．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝メトキシメチル、Ｒ₄＝メト
キシおよびＲ₅＝水素）実施例５.５．の化合物１.６ｇ
（４.７ミリモル）を実施例６.６．のように水素化分解
に付し、シリカゲルでのクロマトグラフィー処理（酢酸
エチル／メタノール５：１）を行って融点１０１〜１
０２℃の２−アセトアミド−７−〔１,３−ビス（メト
キシ)−２−プロポキシメチル〕プリン１.２５ｇ（理論
値の８６％）を得た。

【００９６】６.１５．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝エトキシメチル、Ｒ₄＝エト
キシおよびＲ₅＝水素）実施例５.１．の化合物３.７ｇ
(０.０１モル)を実施例６.６．のように水素化分解に付
し、シリカゲルでのクロマトグラフィー(酢酸エチル／
メタノール９：１）による精製の後に融点１１７〜１
１８℃の２−アセトアミド−７−〔１,３−ビス（エト
キシ）−２−プロポキシメチル〕プリン２.９ｇ(理論値
の８６％）を得た。

【００９７】６.１６．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝プロプ−２−エン−１−オキシメチ
ル、Ｒ₄＝プロプ−２−エノキシおよびＲ₅＝水素）実施
例５.６．の化合物４.３５ｇ(１１ミリモル）を水６０m
l中で亜鉛末３.８４ｇとともに加熱還流した。次に濃ア
ンモニア１.７mlを２時間かけて滴加した。冷却した懸
濁液をメタノール５０mlで処理し、吸引濾去し、残留物
をメタノールで洗浄した。合一した濾液を濃縮し、酢酸
エチル／メタノール９：１を用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理した。融点１４０〜１４３℃の２−ア
ミノ−７−〔１,３−ビス（プロプ−２−エン−１−オ
キシ)−２−プロポキシメチル〕プリン２.９ｇ（理論値
の８２.６％）が得られた。

【００９８】６.１７．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝シクロペンチルオキシメチ
ル、Ｒ₄＝シクロペンチルオキシおよびＲ₅＝水素）実施
例５.７．の化合物１.１ｇ（２.４４ミリモル）を実施
例６.６．のように水素化分解に付し、クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール９：１）で
精製した後に融点９８℃の２−アセトアミド−７−
〔１,３−ビス（シクロペンチルオキシ)−２−プロポキ
シメチル〕プリン０.８ｇ（理論値の７８.６％）が得ら
れた。

【００９９】６.１８．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝ベンジルオキシ
およびＲ₅＝イソプロポキシメチル）実施例５.８．の化
合物７.５ｇ(１６.８ミリモル)を実施例６.６．のよう
に水素化分解に付し、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／メタノール９：１)により精製した後
に融点１１６〜１１７℃の２−アセトアミド−７−(２
−ベンジルオキシ−３−イソプロポキシ−１−プロポキ
シメチル)プリン６.３ｇ（理論値の９０.６％）が得ら
れた。

【０１００】６.１９．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝ベンジルオキシメチル、Ｒ₄
＝ピパロイルオキシおよびＲ₅＝水素）実施例５.１０．
の化合物２０.５ｇ（４１.９ミリモル）を実施例６.
６．のように水素化分解に付し、シリカゲルでのクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／メタノール９：１)処理後
に融点７６〜７７℃の２−アセトアミド−７−（１−ベ
ンジルオキシ−３−ピパロイルオキシ−２−プロポキシ
メチル）プリン１７ｇ（理論値の８９.２％）が得られ
た。¹H-NMR (270 MHz, d₆-DMSO), δ ppm：10.45(s, 1
H), 9.05(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.35〜7.18(m, 5H),
5.83(s, 2H), 4.40(2, 2H), 4.13(m, 1H), 3.99(m, 2
H), 3.49(m, 2H), 2.19(s, 3H), 0.98(s, 9H)。

【０１０１】６.２０．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝メトキシメチル、Ｒ₄＝メトキシお
よびＲ₅＝水素）実施例６.１４．の化合物０.７７ｇ
（２.２５ミリモル）を実施例６.１０．のようにメチル
アミン溶液で処理して、融点１４８℃の２−アミノ−７
−〔１,３−ビス（メトキシ）−２−プロポキシメチ
ル）プリン０.５４ｇ（理論値の８９.９％）が得られ
た。

【０１０２】６.２１．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝エトキシメチル、Ｒ₄＝エトキシお
よびＲ₅＝水素）実施例６.１５．の化合物１.３５ｇ(４
ミリモル）を実施例６.１０．のようにメチルアミン溶
液で処理して、融点１５１℃の２−アミノ−７−〔１,
３−ビス（エトキシ）−２−プロポキシメチル）プリン
０.８ｇ（理論値の６７.８％）が得られた。

【０１０３】６.２２．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝シクロペンチルオキシメチル、Ｒ₄
＝シクロペンチルオキシおよびＲ₅＝水素）実施例６.１
７．の化合物０.５ｇ(１.２ミリモル)を実施例６.１
０．のようにメチルアミン溶液で処理して融点１５８℃
の２−アミノ−７−〔１,３−ビス（シクロペンチルオ
キシ）−２−プロポキシメチル〕プリン０.３ｇ(理論値
の６６.７％）が得られた。

【０１０４】６.２３．式Ｉの化合物(式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝ヒドロキシルおよびＲ₅
＝ヒドロキシメチル）実施例８.５．の化合物１.４ｇ
(５ミリモル）を実施例６.１０．のようにメチルアミン
溶液で処理して融点１３０〜１３３℃の２−アミノ−７
−(２,３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル）プリ
ン０.４５ｇ（理論値の３７.７％）が得られた。¹H-NMR
(270 MHz, d₆-DMSO), ppm：8.67(s, 1H), 8.40(s, 1
H), 6.25(s, 2H), 5.60(s, 2H), 4.75(d, 1H), 4.50(d,
1H), 3.60〜3.25(m, 5H)。

【０１０５】６.２４．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝ベンジルオキシメチル、Ｒ₄＝ヒド
ロキシルおよびＲ₅＝水素）実施例６.１９．の化合物
０.６６ｇ（１.４５ミリモル）を実施例６.１０．のよ
うにメチルアミン溶液で処理して、融点１２２℃の２−
アミノ−７−（１−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−
２−プロポキシメチル)プリン０.２５ｇ（理論値の５
２.４％）が得られた。¹H-NMR（270 MHz, d₆-DMSO), δ
ppm：8.68(s, 1H), 8.39(s,1H), 7.36〜7.18(m, 5H),
6.25(s, 2H), 5.71(s, 2H), 4.73(t, 1H), 4.38(s, 2
H), 3.68(m, 1H),3.50〜3.31(m, 4H)。

【０１０６】６.２５．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝ベンジルオキシメチル、Ｒ₄
＝ヒドロキシルおよびＲ₅＝水素）実施例６.１９．の化
合物０.５ｇ(１.１ミリモル）をメタノール１０ml中に
溶解し、その溶液を濃アンモニア水溶液１０mlで処理し
ついで室温で２４時間撹拌した。後処理を行って融点１
４９℃の２−アセトアミド−７−（１−ベンジルオキシ
−３−ヒドロキシ−２−プロポキシメチル)プリン０.２
５ｇ（理論値の６１.３％）が得られた。¹H-NMR (60 MH
z, d₆-DMSO), δppm：10.47(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.7
8(s, 1H),7.30(m, 5H), 5.87(s, 2H), 4.73(t, 1H), 4.
40(s, 2H), 3.80〜3.30(m, 5H), 2.17(s, 3H)。

【０１０７】６.２６．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝アセトキシメチル、Ｒ₄＝ア
セトキシおよびＲ₅＝水素）実施例６.１２．の化合物
０.２４ｇ(１ミリモル）を無水酢酸１０mlおよびＮ,Ｎ
−ジメチルアミノピリジン３０mgで処理し、その混合物
を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を中和し、粗生
成物を酢酸エチル／メタノール９：１を用いるシリカゲ
ルでのクロマトグラフィー処理で精製した後に１４１℃
の２−アセトアミド−７−〔１,３−ビス（アセトキ
シ）−２−プロポキシメチル〕プリン０.２ｇ（理論値
の６１.９％）が得られた。¹H-NMR（270 MHz, d₆-DMS
O), δppm：10.46(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.77(s, 1H),
5.82(s, 2H), 4.16〜4.09(m, 2H), 4.05〜3.95(m, 3
H), 2.19(s, 1H), 1.70(s, 6H)。

【０１０８】前記１)〜４)の手法と前記５)の手法との
組合せ７.１．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝イソプロポキシ、Ｒ₂
＝アミノ、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、Ｒ₄＝イソプロ
ポキシおよびＲ₅＝水素）実施例５の化合物２ｇ(０.０
０５モル）を無水イソプロパノール２５ml中に溶解し、
その溶液を無水イソプロパノール中のナトリウム０.３
４５ｇ（０.０１５モル）の溶液で処理し、混合物を２
時間加熱還流した。冷却した懸濁液を氷水で処理しつい
で２Ｎ酢酸で中和した。沈殿を吸引濾去し、水洗しつい
で乾燥した。融点８５〜８７℃の２−アミノ−６−イソ
プロポキシ−７−〔１,３−ビス（イソプロポキシ）−
２−プロポキシメチル〕プリン１.５ｇ（理論値の７８.
６％）が得られた。¹H-NMR（60 MHz, d₆-DMSO), ppm：
8.22(s, 1H), 6.08(s, 2H), 5.62(s, 2H), 5.50(m, 1
H), 3.87〜3.17(m,7H), 1.35(d, 6H), 0.97(d, 12H)。

【０１０９】７.２．式Ｉの化合物（式中Ｒ₁＝メトキ
シ、Ｒ₂＝アミノ、Ｒ₃＝イソプロポキシメチル、Ｒ₄＝
イソプロポキシおよびＲ₅＝水素）実施例５の化合物２
ｇ(０.００５モル）をメタノール２０ml中に溶解し、そ
の溶液をメタノール中のナトリウムエタノレートの溶液
(ナトリウム０.３５ｇおよびメタノール２０ml）に加え
た。混合物を還流下で２時間加熱した。沈殿した塩化ナ
トリウムを吸引濾去し、メタノール溶液を完全に濃縮し
た。残留物を少量の水中に溶解し、溶液を酢酸で中和し
た。沈殿した生成物を吸引濾去し、水洗しついで乾燥し
た。融点１１１℃の２−アミノ−６−メトキシ−７−
〔１,３−ビス（イソプロポキシ）−２−プロポキシメ
チル〕プリン１.５ｇ（理論値の８４.９％)が得られ
た。

【０１１０】前記１)〜４)による手法８.１．式Ｉの化合物（式中、Ｒ₁＝ヒドロキシル、Ｒ₂
＝アセトアミド、Ｒ₃＝ヒドロキシメチル、Ｒ₄＝ヒドロ
キシルおよびＲ₅＝水素）実施例２の化合物３.８１ｇ
（０.０１モル）を無水ジクロロメタン１５０ml中に溶
解し、混合物をアルゴン雰囲気中で撹拌しながら−６０
℃に冷却した。次にｎ−ヘキサンまたはジクロロメタン
中に溶解した三塩化ホウ素の１モル溶液６０ml(０.０６
モル）を徐々に加え、反応混合物の温度を徐々に−４０
℃〜−２０℃に昇温させ、混合物をこの温度で３時間次
に−１０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を再び−６
０℃に冷却し、メタノール６０mlおよびジクロロメタン
６０mlを徐々に滴加して溶液を得、それをトリエチルア
ミン３７mlで処理した。この溶液を引続きさらに室温で
３０分間撹拌しついで反応混合物を完全に蒸発した。ジ
クロロメタン／メタノール３：１の混合物を用いたシ
リカゲルでのクロマトグラフィーにより融点１５５〜１
５８℃（分解）の２−アセチル−７−(１,３−ジヒドロ
キシ−２−プロポキシメチル）グアニン１.３２ｇ（理
論値の４４.４％）が得られた。¹H-NMR（270 MHz, d₆-D
MSO), ppm：12.15(s, 1H), 11.61(s, 1H), 8.37(s, 1
H),5.77(s, 2H), 4.61(t, 2H), 3.62(m, 1H), 3.35(m,4
H), 2.17(s, 3H)。

【０１１１】８.２．式Ｉの化合物（式中、Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝ヒドロキシメチル、Ｒ₄＝ヒ
ドロキシルおよびＲ₅＝水素）同じ手法に従って、実施
例６.６．の化合物３.６５ｇ(０.０１モル）を三塩化ホ
ウ素０.０５モルと反応させ、メタノールから結晶化し
た後に融点２１４〜２１５℃の２−アセトアミド−７−
(１,３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）プリン
２.２ｇ（理論値の７８.３％）が得られた。¹H-NMR（27
0 MHz, d₆-DMSO), ppm：10.43(s, 1H), 9.07(s, 1H),
8.72(s, 1H),5.81(s, 2H), 4.65(t, 2H), 3.55〜3.28
(m,5H) 2.20(s, 3H)。

【０１１２】８.３．式Ｉの化合物（式中、Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝ヒドロキシメチル、Ｒ₄＝イ
ソプロポキシおよびＲ₅＝水素）実施例６.９．の化合物
３ｇをメタノール７５ml中でギ酸アンモニウム４ｇおよ
び１０％パラジウム／炭素、１ｇとともに還流下で８時
間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、アセトンで
処理しついで結晶化するまで撹拌した。融点１７０℃の
２−アセトアミド−７−（１−ヒドロキシ−３−イソプ
ロポキシ−２−プロポキシメチル）プリン０.９ｇ（理
論値の５７.４％）が得られた。¹H-NMR（270 MHz, d₆-D
MSO), ppm：10.43(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.72(s, 1H),
5.80(m, 2H), 4.73(t, 1H), 3.60(m, 1H), 3.46〜3.20
(m, 5H) 2.17(s, 3H), 0.90(m, 6H)。

【０１１３】８.４．式Ｉの化合物(式中、Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝ヒドロキシルお
よびＲ₅＝水素）実施例６.８．の化合物２.９３ｇ(０.
０１モル)を実施例８.１．のように三塩化ホウ素で−６
０℃において６時間処理した。ジクロロメタン／メタノ
ール５：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー処理後に融点１９４℃の２−アセトアミド−７−(２
−ヒドロキシエトキシメチル）プリン２.２ｇ（理論値
の８７.６％）が得られた。

【０１１４】８.５．式Ｉの化合物(式中、Ｒ₁＝水素、
Ｒ₂＝アセトアミド、Ｒ₃＝水素、Ｒ₄＝ヒドロキシルお
よびＲ₅＝ヒドロキシメチル）実施例６.１８．の化合物
４.１３ｇ(１０ミリモル）を実施例８.１．に記載のよ
うに三塩化ホウ素で処理し、シリカゲルでのクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン／メタノール３：１)による
精製の後に融点１６７〜１６８℃の２−アセトアミド−
７−(２,３−ジヒドロキシ−１−プロポキシメチル)プ
リン２.８ｇ（理論値の９９.６％）が得られた。

【０１１５】

【表４】

【０１１６】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マンフレート・レースナードイツ連邦共和国デー−6239エプシユタイン／タウヌス．アルトケーニヒブリツク８ (72)発明者イルヴイン・ヴインクラードイツ連邦共和国デー−6237リーデルバハ．インデンアイヒエン40 (72)発明者マテイーアス・ヘルスベルクドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム／タウヌス．アム・ローゼンガルテン３ (72)発明者トーマス・シヨルドイツ連邦共和国デー−5300ボン．エールステフエールガセ３ (56)参考文献ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．18，Ｎｏ．14 （1988）ｐ．1651−1660 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．28 （1985）ｐ．926−933 ＣｅｓｋｏｓｌｏｖｅｎｓｋａＦａｒｍａｃｉｅ，Ｖｏｌ．36，Ｎｏ．２（1987）ｐ．58−60 ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ，Ｎｏ．17（1986）ｐ．５−８Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ. ４（1989）ｐ．529−536 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．29 （1986）ｐ．1384−1389 ＩｎｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．25Ｂ（1986）ｐ．823−827 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 473/00 - 473/40 A61K 31/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】〔式中、Ｒ₁は水素であり、Ｒ₂はアミノであり、Ｒ₃は
Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル（場合によりヒドロキシル、Ｃ₁〜
Ｃ₄−アシルオキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシにより
置換されている）であり、Ｒ₄はヒドロキシル、Ｃ₁〜Ｃ
₄−アシルオキシまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシでありそ
してＲ₅は水素である〕で表される化合物またはその生
理学的に許容され得る塩。
【請求項２】Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がアミノであり、
Ｒ₃がヒドロキシメチルであり、Ｒ₄がヒドロキシルであ
りそしてＲ₅が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】請求項１または２に記載の化合物を少な
くとも１種含有する抗ウイルス剤。