HUT57764A - Process for producing substituted purines and antiviral agents comprising such compounds - Google Patents

Process for producing substituted purines and antiviral agents comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT57764A
HUT57764A HU91928A HU92891A HUT57764A HU T57764 A HUT57764 A HU T57764A HU 91928 A HU91928 A HU 91928A HU 92891 A HU92891 A HU 92891A HU T57764 A HUT57764 A HU T57764A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
amino
hydroxy
org
Prior art date
Application number
HU91928A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910928D0 (en
Inventor
Gerhard Jaehne
Manfred Roesner
Irvin Winkler
Matthias Helsberg
Thomas Scholl
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU910928D0 publication Critical patent/HU910928D0/hu
Publication of HUT57764A publication Critical patent/HUT57764A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szubsztituált purinok és a vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására.
A találmány szerint a 7-helyzetben alkoxi-metil-csoportot tartalmazó purin-származékokat állítunk elő.
A találmány különösen olyan purinokra, példái adeninra, guaninra, 6-klór-2-aminopurinra, 2-aninopurinra, 6-izopropoxi2-aminopurinra, 2,6-diaminopurinra, purinra és tioguaninra vonatkozik, melyek a 7-helyzetben egy szubsztituálatlan vagy acil- és/vagy alkil- és/vagy benzil-szubsztituált 2-hidroxietoxi-metil-csoportot vagy 1,3-dihidroxi-2-propoxi-metilcsoportot vagy 2,3-dihidroxi-l-propoximetil-csoportot tartalmaznak.
A találmány kiterjed továbbá a fenti vegyületek fiziológiásán elfogadható sóira is.
Míg a 9-helyzetben aciklusos csoportot tartalmazó purin nukleozidok előállítása és vírusellenes hatása már régóta ismert [lásd például 2 539 963 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot, vagy K.K. Ogilvie és mtsai., Can. J. Chem. 62., 241 (1984) vagy C.K. Chu és S.J. Cutler, J. Heterocyclic Chem. 23. 289 (1986)], nem volt ismeretes mindezidáig a 7-helyzetben szubsztituált aciklusos purinok szintézise vagy ezek vírusellenes hatása.
Mindössze J. Kjellberg és mtsai., J. Heterocyclic Chem.
23, 625 (1986) és J. L. Sessler és mtsai., Nucleosides + Nucleotides 8, 431 (1989) írnak le többé vagy kevésbé szelektív módszert a 7-helyzetben szubsztituált karboaciklusos guaninok illetve 2-amino-purinok előállítására. Az így kapott vegyü • · · ·
- 3 leteket azonban nem vizsgálták meg vírusellenes hatásra, illetve a vegyületek hatástalannak bizonyultak in vitro kísérletek során.
Bizonyos esetekben elválaszottuk a 7-helyzetben szubsztituált aciklusos purinszármazékokat a kívánatos 9helyzetben szubsztituált aciklusos purinszármazékoktól, és megvizsgáltuk vírusellenes hatásukat in vitro [K. K. Ogilvie és mtsai., Can. J. Chem. 62., 2702 (1984), K. K. Ogilvie és mtsai., Can. J. Chem. 62., 241 (1984)]. A kísérlet szerint a vegyületeket hatástalannak találtuk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos 7-szubsztituált purinok és ezek fiziológiailag elfogadható sói antivirális tulajdonságokkal rendelkeznek különösen DNS-, RNS- és retrovírusok ellen.
A találmány szerint tehát (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő - ahol
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azid, hidroxil-,
1-6 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, fenoxi-, merkapto-,
1-6 szénatomos alkiltio-, benziltio-, feniltio-, amino-,
1- 6 szénatomos alkilamino-, benzilamino-, fenilamino-,
2- 12 szénatomos dialkil-amino-, dibenzil-amino-, ciklusos dialkil-amino-, difenil-amino-, 1-8 szénatomos acilamino-, 2-16 szénatomos diacil-amino-, (N-alkil-2-pirrolidinil-ilidén)-amino- vagy 2-10 szénatomos dialkil-amino-metilidén-amino-csoport,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azid-, hidroxil-, merkapto-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 2-12 • · »
- 4 szénatomos dialkil-amino-, benzil-amino-, dibenzil-amino-, ciklusos dialkil-amino-, fenil-amino-, difenil-amino-, 1-8 szénatomos acil-amino-, tioacil-amino-, 2-16 szénatomos diacil-amino- vagy di(tioacil)-amino-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, amino-, tio-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, benziloxi-, benzilamino-, benziltio-, 2-12 szénatomos dialkil-amino-, dibenzil-amino-, difenil-amin-, 1-8 szénatomos aciloxi-, 1-8 szénatomos acilamino-, 2-16 szénatomos diacilamino- vagy 1-8 szénatomos aciltio-csoporttal vagy Rg általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol Rg jelentése -P(O)(ORg), -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(O)(ORg)(OR7), -S-(l-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(OR7), -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(OR7), -N(l-6 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkil-P(0)(ORg)(OR7), -P(l-6 szénatomos alkil) (0) (ORg),
-0-(1-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), -S-(l-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil) (0) (ORg), -N-(l-4 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkil-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), ahol Rg és R7 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy ammónium-, trietilammónium- vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-ion,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hid • ·
- 5 roxil-, merkapto-, aminocsoport, halogénatom, azidocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 2-12 szénatomos dialkil-amino-, benziloxi-, benziltio-, benzilamino-, dibenzil-amino-, fenil-amino-, difenil-amino-, fenoxi-, fenil-tio-, 1-8 szénatomos aciloxi-, 1-8 szénatomos aciltio-, 1-8 szénatomos acilamino-, 2-16 szénatomos diacil-amino-csoport vagy
-0-(1-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(0R7) vagy
-0-(1-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(Rg) általános képletű csoport, ahol Rg és R7 jelentése a fenti, és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, tio-, amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 2-12 szénatomos dialkil-amino-, 1-8 szénatomos aciloxi-, 1-8 szénatomos aciltio-, 1-8 szénatomos acil-amino-, 2-16 szénatomos diacil-amino-, benziloxi-, benziltio-, benzil-amino-, dibenzil-amino-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-amino-, difenil-amino-csoporttal vagy Rg általános képletű csoporttal, ahol Rg jelentése
-P(0)(ORg)(0R7),
-0-(1-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(0R7), —S—(1-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(0R7), -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(0R7), -N-(l-6 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkilI Λ
- 6 ·· ····
-Ρ(0)(ORg)(0R7),
-P(l—6 szénatomos alkil)(Ο)(ORg),
-0-(1-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), -S-(l-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(1-6 szénatomos alkil)(0)(ORg),
-N(l-6 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkil-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg) általános képletű csoport, ahol
Rg és R7 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy ammónium, trietilammónium, alkáli- vagy alkáliföldfém-iont.
Előállítjuk továbbá a vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit és nyilvánvaló kémiai ekvivalenseit, azzal a megkötéssel, hogy egyidejűleg nem lehet hidroxil- és R2 aminocsoport, vagy Rj hidroxil-, R2 acetamido-, R3 benziloximetil-, R4 benziloxi-csoport és R5 hidrogénatom, vagy R1 klóratom vagy metoxicsoport, R2 amino, R3 benziloxi-metil-, R4 benziloxi-csoport és R5 hidrogénatom, vagy
R3 acetoxi-metil-, R4 acetoxivagy
R3 hidroxi-metil-, R4 hidroxilvagy
R1 klóratom vagy aminocsoport, R2 hidrogénatom, R3 hidroximetil- vagy benziloxi-metil-csoport, R4 hidroxil- vagy benziloxi-csoport és R5 hidrogénatom, vagy
Rj amino-, R2 merkapto-, R3 benziloxi-metil-, R4 benziloxiRj hidroxil-, R2 acetamido, csoport és R5 hidrogénatom, R1 metoxicsoport, R2 amino, csoport és R5 hidrogénatom, ·♦··
- 7 csoport és R5 hidrogénatom, vagy
R1 benziloxi-csoport, R2 klóratom, R3 benziloxi-metil-, R4 benziloxi-csoport és R5 hidrogénatom, vagy
R1 klóratom, R2 amino-, R3 acetoxi-metil-, R4 acetoxi-csoport és R5 hidrogénatom, vagy
Rj benziloxi-csoport, R2 klóratom, R3 hidrogénatom, R4 benziloxi- és R5 benziloxi-metil-csoport vagy
R1 és R2 klóratom, R3 benziloxi-metil-, R4 benziloxi-csoport és
R5 hidrogénatom, vagy
R1 amino-, R2 merkapto-csoport, R3 és R5 hidrogénatom és R4 acetoxi-csoport, vagy
R1 hidrogénatom, R2 amino-csoport, R3 és R5 hidrogénatom és R4 hidroxil- vagy acetoxi-csoport vagy
Rj_ és R2 klóratom, R3 és R5 hidrogénatom és R4 benziloxicsoport, vagy
R1 jódatom, R2 jódatom, R3 és R5 hidrogénatom és R4 hidroxilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, benziloxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-aminovagy 1-6 szénatomos alkiltio-csoport,
R2 hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, amino-,
1-6 szénatomos alkilamino-, 2-6 szénatomos dialkilamino- vagy 1-6 szénatomos acil-amino-csoport,
R3 hidrogénatom vagy adott esetben hidroxil-csoporttal, *···
9· · · • · · · « · , • · · · · · • · · · · · · • · · · ···· ·· ««
- 8 amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy 1-8 szénatomos aciloxi-csoporttal, 1-8 szénatomos acilamino- vagy 1-6 szénatomos alkilamino-csoporttal vagy Rg csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy Rg csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol Rg jelentése -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(O)(ORg)(OR7), -P (0) (ORg) (0R7) vagy -P(l-4 szénatomos alkil)(0)(ORg), ahol Rg és R7 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-ion, R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, merkapto-,
1-6 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos aciloxi-,
1-6 szénatomos alkil-amino vagy
-0-(1-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(0R7)- vagy
-0-(1-4 szénatomos alkil)-P)l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg)csoport, ahol Rg és R7 jelentése a fenti és
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-,
1-8 szénatomos aciloxi-, benziloxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, 1- 6 szénatomos alkilamino- vagy Rg csoporttal, ahol Rg jelentése -P(0)(ORg)(OR7) vagy -P(l-4 szénatomos alkil)(0)(ORg), ahol Rg és R7 jelentése a fenti.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, klóratom, merkapto-, benziloxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-3 szén• · · · • · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ♦ • · · · ···· ·· ··
- 9 atomos alkilamino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-aminocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino- vagy 1- 8 szénatomos acilamino-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil- vagy 1-8 szénatomos aciloxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicso0 porttal vagy -O-CH2-O-ORg- általános képletű csoporttal
0R7 vagy -P(O)(ORg)(0R7) általános képletű csoporttal, ahol Rg és R7 jelentése a fenti,
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos aciloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 0
-CH2-O-OR5 általános képletű csoport, és
0R7
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hdroxil-, 1-8 szénatomos aciloxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy P (0) (ORg) (0R7) csoporttal, ahol Rg és R7 jelentése a fenti.
Egész különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, hidroxil-,
1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, • ···· ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · ····«·· ··· · ···· ·· ·· t I
- 10 R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino- vagy 1-3 szénatomos acilamino-csoport,
R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil- vagy 1-8 szénatomos aciloxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy
-P(O)(ORg)(OR7) általános képletű csoporttal, ahol Rg és R7 jelentése a fenti,
R4 jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos aciloxi- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és
R5 jelentése hidrogénatom.
Továbbá egész különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy klóratom vagy aminocsoport,
R2 amino- vagy 1-3 szénatomos acilamino-csoport,
R3 adott esetben hidroxil- vagy 1-5 szénatomos aciloxivagy 1-5 szénatomos alkoxi- vagy -P(O)(ORg)(OR7) általános képletű csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, ahol Rg és R7 jelentése a fenti,
R4 jelentése hidroxil- vagy 1-5 szénatomos aciloxi- vagy
1-5 szénatomos alkoxicsoport és
R5 jelentése hidrogénatom.
Egész különösen előnyösek azok (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése aminocsoport,
R3 jelentése adott esetben hidroxil- vagy 1- 4 szénatomos aciloxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal • · · · • · • · · · • · · · · · · • · · · ···· ·· ··
- 11 szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos aciloxi- vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoport és
R5 jelentése hidrogénatom, és különösen az az (I) általános képletű vegyület, amelyikben
R1 jelentése hidrogénatom, jelentése aminocsoport,
R3 jelentése hidroxi-metil-csoport és
R4 jelentése hidroxilcsoport valamint
R5 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletben szubsztituensként megnevezett alkilcsoportok lehetnek elágazók vagy egyenes szénláncúak vagy ciklusosak. Alkilcsoportra példaképpen megemlíthetők a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoport, az alkoxicsoportokra például megemlíthetők a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy ciklopentiloxi-csoport.
A ciklusos dialkilamino-csoportokra megemlíthetjük például a pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, N-metil-piperazinovagy 1,2,4-triazol-csoportot.
Az előnyös halogén szubsztituens a klóratom. Különösen előnyös alkáli- illetve alkálitöldfém-szubsztituensek a nátrium és a kalcium.
A találmány szerinti vegyületek összességében szubsztituált aciklusos purinnukelozidok, amely a purin gyűrűredszer 7-helyzetében aciklusos szubsztituenst hordoznak.
Különösen terápiás célokra alkalmasak a találmány szerinti • · • · · · • · · · · · · ··· · ···· ·· ··
- 12 vegyületek fiziológiailag elfogadható szerves és szervetlen savakkal, például ecetsavval, tejsavval, almasavval, para-toluol-szulfonsavval, metánszulfonsavval, izetionsavval, sósavval vagy kénsavval képezett sók.
A találmány szerinti vegyületek nyilvánvaló kémiai ekvivalensei különösen azok a származékai, melyek minden további nélkül, például fiziológiai körülmények között átalakíthatok a találmány szerinti vegyületekké.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek közül a 2-amino-7-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-purin olyan (I) általános képletű vegyület, ahol = H, R2 = NH2, R3 = CH2-0H, R4 = OH, R5 = H (6.12 példa).
A 2-amino-7-(l-hidroxi-3-izopropoxi-2-propoxi-metil)-purin olyan (I) általános képletű vegyület, melyben R^ = hidrogénatom, R2 = amino, R3 = hidroxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom (6.10 példa) és a 2-amino-7-(l,3-bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil)-purin azaz olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R^ = H, R2 = NH2, R3 = CH2-O-CH(CH3)2, R4 = O-CH(CH3)2 és R5 = hidrogénatom (6.7 példa). Ezen vegyületek különösen előnyösek, mégpedig különösen erős vírusellenes hatásuk miatt mért Herpes vírusok ellen fejtenek ki.
Más (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rí hidrogénatom, R2 aminocsoport és aciklusos oldallánccal rendelkeznek, melyeknek hidroxilcsoportja vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxilcsoportjai vagy 1-6 szénatomos acilcsoporttal észterezett csoportjai vannak, igen • ·
- 13 nagyfokú vírusellenes hatást mutatnak.
A találmányhoz tartozik továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítása, és itt a fent felsorolt kivételt képező vegyületeket nem kell kivételként kezelni.
Különösen hatásosak a találmány szerinti vegyületek 1 és típusú Herpes simplex vírusok ellen, Cytomegália vírusok, Varicella Zoster vírusok, Epstein Barr vírusok és Humán Herpes vírusok ellen (HHV6).
A találmány szerint az (I) általános képletű szubsztituált purinokat és/vagy fiziológiásán elfogadható sóit úgy állíthatjuk elő, hogy
1) egy (I) általános képletű vegyületben, ahol R4 hidroxilcsoport, amino-, alkilamino- vagy merkapto-csoport, egy Αχ védőcsoportot egy (II) általános képletű vegyületben hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy merkapto-csoporttal helyettesítjük,
2) egy (I) általános képletű vegyületben, ahol R3 jelentése hidroxi-alkil-, amino-alkil-, alkilamino-alkil- vagy tioalkil-csoport, egy A2 védőcsoportot egy (III) általános képletű vegyületben hidroxil-, amino-, alkilamino- vagy merkapto-csoporttal helyettesítünk,
3) ha egy (I) általános képletű vegyületben, ahol R5 jelentése hidroxi-alkil-, amino-alkil-, monoalkil-amino-alkilvagy tioalkil-csoport, egy A3 védőcsoportot egy (IV) általános képletű vegyületben hidroxil-, amino-, alkilamino- vagy merkapto-csoporttal helyettesítjük, • · · · · ·« ·· ··«« • · · · · · · • « · · · · · • · · · · · · • · · * ···· « ·· i
4) ha az (I) általános képletben R3 hidroxi-alkil-, aminoalkil-, monoalkil-amino-alkil- vagy tioalkil-csoport és/vagy R4 jelentése hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy merkaptocsoport és/vagy R5 jelentése hidroxi-alkil- vagy amino-alkil-csoport, monoalil-amino-alkil- vagy tioalkilcsoport, egy A4 védőcsoportot és/vagy A5 és/vagy A6 védőcsoportot egy (V) általános képletü vegyületben hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy merkapto-csoporttal helyettesítjük,
5) egy (VI) általános képletü vegyületet, ahol Y és Z R^ illetve R2 előzményei, (I) általános képletü vegyületté alakítunk, ahol R^ és R2 jelentése a fenti,
6) egy (VII) általános képletü vegyületet egy (VIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol L2 kilépő csoport és Li hidrogénatom vagy kilépő csoport,
7) egy (I) általános képletü vegyület védőcsoportját, ahol Rj_ és R2 közül az egyik vagy mind a kettő védett, hogyha a reakció terméke egy (I) általános képletü bázis, akkor ezt adott esetben egy (I) általános képletü savaddíciós termékké alakítjuk, vagy hogyha a reakció terméke egy (I) általános képletü bázis sója, akkor ezt adott esetben bázissá vagy másik sóvá alakítjuk.
Az 1) - 4) eljárásoknál az esetleges jelenlévő hidroxi-, merkapto-, amino- és mono-szubsztituált amino-csoportok a puringyűru 7-helyzetének aciklusos oldalláncában egy D és adott esetben egy további E védőcsoporttal lehet ellátva, ahol »
• · «44«4 • · · · · « · ··· 4 ···« * ···
4ί
- 15 D azonos vagy különböző lehet E-től. Ezek a védőcsoportok lehetnek észterek, például aciloxi-csoportok és/vagy benziloxicsoportok és/vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok, például izopropoxi-csoportok. Az első esetben az aciloxi-csoport lehet alifás, például acetoxi- vagy pivaloiloxi-csoport, vagy aromás, például benzoiloxi-csoport. Mindkét fajta acilcsoportot például enyhe bázikus hidrolízissel távolíthatjuk el, általában kielégítő, ha vizes vagy alkoholos metil-aminnal melegítjük, és így távolítjuk el a védőcsoportot.
A második esetben a benziloxi védőcsoportot hidrogenolízissel katalitikusán vagy hidrogén és Raney-nikkel vagy palládium csontszén katalizátor vagy ammónium formiát és palládium csontszén katalizátor vagy transzfer hidrogenolízis révén palládium-hidroxid és ciklohexén vagy ciklohexadién segítségével vagy kémiailag bór-halogenides reakcióval, például bór-trikloriddal alacsony hőmérsékleten, például -70 °C-on vagy nátrium segítségével folyékony ammóniában távolíthatjuk el, miközben a folyékony ammónia oldószerként is szolgálhat.
A katalitikus hidrogenolízis esetében az előnyös oldószer egy alkohol, de még számos más inért oldószert is alkalmazhatunk, amennyiben az anyag legalább részben oldódik benne. Oldószerként szóba jöhet a benzol, toluol, tetrahidrofurán vagy dioxán.
Ha bór-trikloriddal végzünk kémiai reakciót és bór-triklorid n-hexános oldatát vagy diklór-metános oldatát vagy gáz halmazállapotú bór-trikloridot alkalmazunk, akkor az előnyös oldószer a diklór-metán.
• · · · • · ·
- 16 A harmadik esetben az 1 - 6 szénatomos alkoxicsoportot úgy távolítjuk el, ha bór-trihalogenidet, például bór-trikloridot kevésbé alacsony hőmérsékleten, például -60 °C és 0 °C között, előnyösen -40 és -20 °C között reagáltatunk az anyaggal. Az előnyös oldószer itt a diklór-metán és a bór-trikloridot gáz halmazállapotban n-hexános oldatban vagy diklór-metános oldatban alkalmazhatjuk.
Egy (VI) általános képletű vegyületet az 5) eljárás szerint különböző módon alakíthatunk (I) általános képletű vegyületté. Például R]_ vagy R2 közül az egyiket vagy mindkét csoportot halogénné alakíthatunk halogénezéssel, hidroxil-csoporttá hidrolízissel vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttá 1-6 szénatomos alkanoláttal reagáltatva, vagy merkaptocsoporttá alakíthatunk kénezéssel, 1-6 szénatomos alkiltio-csoporttá 1 - 6 szénatomos alkiltioláttal, aminocsoporttá aminolízissel, aminocsoporttá úgy, hogy egy 1-8 szénatomos acilamino, 1-8 szénatomos tioacilamino, benzilamino vagy 1-6 szénatomos alkilamino-csoportból a védőcsoportot eltávolítjuk, 1-6 szénatomos alkilamincsoporttá illetve 2-12 szénatomos dialkilamino-csoporttá alakíthatjuk aminolízissel vagy hidrogénné hidrogenolízissel vagy kénmentesítéssel vagy azidképzéssel.
Ezen eljárások ismertek, és példaképpen megtalálhatók a következő irodalmi helyen: Heterocyclic Compounds - Fused Pyrimidines Part II, Purines, Kiadó: D. J. Brown, WileyInterscience, 1971.
A 6) eljárásban a kilépő I>2 csoport a (VIII) általános képletű vegyületben egy szervetlen sav reakcióképes csoportja, • · · · • · · · · · · • · · · · · * • · · · · · · «·· · ··«* ·· ··
- 17 és ezáltal lehet
a) halogénatom, előnyösen klóratom vagy
b) 1-6 szénatomos alkiltio- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, előnyösen metil-tio- vagy metil-szulfinil- vagy metil-szulfonil-csoport, vagy egy szerves sav reakcióképes maradéka, és így lehet
c) 1-8 szénatomos aciloxi- vagy benziloxi-, előnyösen acetoxi-csoport.
A 6a) eljárásban az kilépő csoport a (VII) általános képletű vegyületben lehet hidrogénatom vagy trialkil-szilil, előnyösen trimetil-szilil-csoport.
A 6b) eljárásban az Lj_ kilépő csoport a (VII) általános képletű vegyületben 1- 8 szénatomos aciloxi-, előnyösen acetoxi-csoport, vagy trialkil-szilil, előnyösen trimetilszilil-csoport.
6c) eljárásban az kilépő csoport a (VII) általános képletű vegyületben 1-8 szénatomos aciloxi-csoport, előnyösen trialkil-szilil, különösen trimetil-szilil-csoport.
A 6a) szerinti eljárás abból áll, hogy a purint a 2- és 6helyzetben megfelelő 1-8 szénatomos acil- vagy benzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal védett 1-(halogén-metoxi)-etanollal kondenzáljuk, például
1-(klór-metoxi)-2-acetoxi-etánnal vagy
1-(klór-metoxi)-2-benziloxi-etánnal vagy
1-(klór-metoxi)-2-izopropoxi-etánnal vagy acil- és/vagy *
t • ···· ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · ···· ·· · ·
- 18 aralkil- és/vagy alkil-védett
2-(halogén-metoxi)-1,3-propándiollal, például
2-(klór-metoxi)-1,3-bisz(acetoxi)-propánnal vagy
2-(klór-metoxi)-1,3-bisz(benziloxi)-propánnal vagy
2-(klór-metoxi)-1,3-bisz(izopropoxi)-propánnal vagy
1-8 szénatomos acil- és/vagy benzil- és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal védett 1-(halogén-meoxi)-2,3-propándiollal, például 1-(klór-metoxi)-2,3-bisz(acetoxi)-propánnal vagy
1-(klór-metoxi)-2,3-bisz(benziloxi)-propánnal vagy
1-(klór-metoxi)-2,3-bisz(izopropoxi)-propánnal egy erősen poláros oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy N-metil-pirrolidonban, tetrametil-karbamidban vagy dimetil-szulfoxidban, egy bázis, például trietil-amin, N-etil-morfolin vagy alkáli-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében, szobahőmérséklet 1-72 óra alatt, ha a (VII) általános képletű vegyületben hidrogénatom vagy aprotikus oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, 1,2-diklór-etánban, klórbenzolban, 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban vagy acetonitrilben, egy bázis, például trietil-amin vagy N-etil-morfolin jelenlétében, 0 - 150 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten 1-72 óra alatt, ha ha (VII) általános képletű vegyületben jelentése trimetil-szilil-csoport.
Ismeretes, hogy alkil-tio-alkiléterek, különösen a metiltio-metil-éter, mint például a (VIII) általános képletű vegyületek, ahol L2 metiltio-csoport, oxigén nukleofilekkel és Lewis-savakkal, például higany(II)-kloriddal [E.J.Corey, M.G.
• · · ·
I I
- 19 Bock, Tetrahedron Letters 197 5, 3 2 69 vagy K. Yainada, K. Kató,
H. Nagase, Y. Hirata, Tetrahedron Letters 1976, 65) vagy alkilszulfinil-alkiléterek, különösen a (VIII) általános képletű vegyületek szerinti metil-szulfinilmetil-éterek, ahol L2 metil-szulfinil-csoport, szén-nukleofillel és Lewis-savval, például cink-jodiddal [J. A. Schwindeman, P. D. Mágus, Tetrahedron Letters 1981, 4925) reagáltathatók.
A 6b) szerinti előnyös eljárás egy purin kondenzálása a
2- és 6-helyzetben egy 1-8 szénatomos acil- vagy benzilvagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal védett l-(alkiltioalkoxi)-etanollal, például
1-(metil-tiometoxi)-2-acetoxi-etánnal vagy
1-(metil-tiometoxi)-2-benziloxi-etánnal vagy
1-(metil-tiometoxi)-2-izopropoxi-etánnal vagy egy
1- 8 szénatomos acil- és/vagy benzil- és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal védett 2-(alkiltio-alkoxi)-1,3-propándiollal, például 2-(metiltio-metoxi)-1,3-bisz(acetoxi)-propánnal vagy
2- (metiltio-metoxi)-1,3-bisz(benziloxi)-propánnal vagy
2-(metiltio-metoxi)-1,3-bisz(izopropoxi)-propánnal vagy egy 1-8 szénatomos acil- és/vasgy benzil- és/vagy
1-6 szénatomos alkilcsoporttal védett 1-(alkiltio-alkoxi)-2,3-propándiollal, például 1-(metiltio-metoxi)-2,3-bisz(acetoxi-propánnal vagy 1-(metiltio-metoxi)-2,3-bisz(benziloxi) -propánnal vagy 1-(metiltio-metoxi)-2,3-bisz(izopropoxi)propánnal, és az alkiltio-alkoxicsoport helyett alkalmazható ···· ·· ·· • · · · • · · · · · • · · · · • ···· ·· · · alkilszulfinil-alkoxi- vagy alkilszulfonil-alkoxi-csoport is, mindezt erősen poláros oldó szerben vagy dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil pirrolidon-(2), tetrametil-karbamid és/vagy dimetil-szulfoxid oldószer elegyben, protonsav vagy Lewis-sav jelenlétében, például vas-triklorid, bór-trifluorid, gallium-triklorid, alumínium-triklorid, titán-tetraklorid, előnyösen ón-tetra klorid vagy jód vagy trifluor-metán-szulfonsav-trialkil-szilil-észtér, előnyösen trifluor-metán-szulfonsav-trimetil-szilil-észter jelenlétében végezzük -40 - +100 °C, előnyösen -20 - +80 °C közötti hőmér sékleten több órán keresztül, ha a (VII) képletben 1-8 szénatomos acil-, előnyösen acetilcsoport, vagy kevésbé poláros oldószerben vagy oldószer elegyben, például diklór-metán vagy
1,2-diklór-etán elegyében, Lewis-sav, például vas-III-klorid, bór-trifluorid, gallium-triklorid, alumínium-triklorid, titán
-tetraklorid vagy ón-tetraklorid vagy trifluor-metán
-szulfonsav-trialkil-szilil-észter, előnyösen trifluor-metán szulfonsav-trimetil-szilil-észter jelenlétében -40 - +100 °C, előnyösen nyösen 1előnyösen óra alatt, ha a (VII) képletben trialkil-szilil, trimetil-szilil-csoport, vagy poláros aprotikus oldó szerben, például acetonitrilben, Lewis-sav, például vas-III klorid, bór-trifluorid, gallium-triklorid, alumínium-triklorid, titán-tetraklorid jelenlétében, előnyösen ón-tetrakloridban
-40 - +100 °C, előnyösen -30 - +20 °C közötti hőmérsékleten,
0,5-8 óra alatt, előnyösen 1-4 óra alatt, ha a (VII) • · · ·
- 21 képletben trialkil-szilil, előnyösen trimetil-szilil-csoport.
A 6c) eljárás előnyösen egy purin- és egy 2- és 6-helyzetű szubsztituens kondenzálása, előnyösen egy célszerűen módosított 2-amino-6-klór-purin, különösen per-trimetil-szililezett 2acetamido-6-klór-purin kondenzálása egy 1-8 szénatomos acilvagy benzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal védett 1-(1-8 szénatomos aciloxi-metoxi)-etanollal, például 1-acetoxi-metoxi-2-acetoxi-etánnal, vagy l-acetoxi-metoxi-2-benziloxi-etánnal vagy l-acetoxi-metoxi-2-izopropoxi-etánnal vagy egy 1-8 szénatomos acil- és/vagy benzil- és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal védett 2-(1-8 szénatomos aciloxi-metoxi)-1,3-propán-diollal, például 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(acetoxi)-propánnal vagy 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(benziloxi)-propánnal vagy 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(izopropoxi)-propánnal vagy egy 1-8 szénatomos acil- és/vagy benzil- és/vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal védett 1-(1-8 szénatomos aciloximetoxi) -2 , 3-propán-diollal , például l-acetoxi-metoxi-2,3bisz(acetoxi)-propánnal vagy l-acetoxi-metoxi-2,3bisz(benziloxi)-propánnal vagy l-acetoxi-metoxi-2,3-bisz(izopropoxi) -propánnal egy aprotikus oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, acetonitrilben, diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etánban vagy ezek elegyében egy sav jelenlétében, előnyösen Lewis-sav, például alumínium-triklorid, bór-trifluorid, vas-triklorid, gallium-triklorid, ón-tetraklorid vagy titán-tetraklorid jelenlétében, vagy jód jelenlétében vagy előnyösen trifluor-metán-szulfonsav-trialkil-szilil-észter, különösen trifluor-metán-szulfonsav-trimetil-szilil-észter je• · « « ·· ·· ···· •« · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· · · · · · · · · ·
- 22 lenlétében, miközben ezen reagenseket egy 0,1 - 10, előnyösen 0,8 -7 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk az alkalmazott acetoxi-metoxi-vegyület mennyiségére vonatkoztatva -70 °C és 80 °C, előnyösen -40 és +30 °C közötti hőmérsékleten, 2-24 óra alatt, előnyösen 2- 6 óra alatt, ha Li a (VII) képletben trialkil-szilil-, különösen trimetil-szilil-csoportot jelent. Ez az eljárás igen nagyfokú szelektivitást hoz magával, rendszerint több mint 9:1, előnyösen az acilciklusos purinszármazék 7-izomerje javára.
Ha a 6a) - 6c) eljárás szerint termékelegyek keletkeznek, akkor ezeket adott esetben egy másik purin-származékká történő alakítás után kromatográfiásan vagy frakcionált kristályosítással választjuk szét a tiszta komponensekké.
Az L2 helyén halogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha a célszerűen módosított és védett alkanolt, előnyösen 1-acetoxi-etanolt vagy
1,3-bisz(acetoxi)-propán-2-olt vagy 2,3-bisz(acetoxi)-propanolt vagy 1-benziloxi-etanolt vagy 1,3-bisz(benziloxi)-propán-2-olt vagy 2,3-bisz(benziloxi)-propanolt vagy 1-izopropoxi-etanolt vagy 1,3-bisz(izopropoxi)-propán-2-olt vagy 2,3-bisz(izoropoxi)-propanolt paraformaldehiddel és egy gáz halmazállapotú hidrogén-halogeniddel, például sósavval inért oldószerben, például diklór-metánban szobahőmérséklet vagy ez alatti hőmérsékleten reagáltatunk.
A halogén-metil-éterek előállítása általánosan alkalmazható reakcióval történik, ennek részletes leírását például a következő irodalmi helyen találjuk: Houben-Weyl, • 4 · · 4 ·· • 4 · · ·· •44 4 4*4« ····
Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, VI/3 kötet, S.125ff.
Az L2 helyén metil-tio-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha egy célszerűen módosított és védett alkanolt, például 1-acetoxietanolt vagy 1,3-bisz(acetoxi)-propán-2-olt vagy 2,3-bisz(acetoxi-propanolt) vagy 1-benziloxi-etanolt vagy 1,3-bisz(benziloxi)-propán-2-olt vagy 2,3-bisz(benziloxi)-propanolt egy 1-izopropoxi-etanolt vagy 1,3-bisz(izopropoxi)-propán-2-olt vagy 2,3-bisz(izoprpoxi)-propanolt dimetil-szulfoxiddal, 1-8 szénatomos savanhidriddel és 1 - 8 szénatomos szénsavval 0 40 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten több napon keresztül, rendszerint 2-4 napig reagáltatjuk.
Primer, szekunder és tercier-alkoholok metil-tio-metiléterei előállításának részletes leírását a következő irodalmi helyen találjuk: P.M. Pojer és S. J. Angyal, Aust. J. Chem., 31, 1031 (1978).
A megfelelő metil-szulfinil-metil-vegyületeket és a metil-szulfonil-metil-vegyületeket persavak, például m-klórperbenzoesav vagy perecetsav segítségével oxidációval egyszerűen előállíthatjuk.
Az 1.2 helyén 1-8 szénatomos aciloxi-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket vagy egy L2 helyén halogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, melyeket a fent leírt módon állíthatunk elő, alkáli-karboxiláttal, előnyösen nátrium- vagy kálium-acetáttal reagáltatva acetonban vagy dimetil-formamidban, vagy egy cél·« szerűen módosított és védett alkanolt alkoxi-alkil-éterré alakítunk, előnyösen metoxi-metil-éterré, melyet azután 1-8 szénatomos karbonsav-anhidriddel, előnyösen ecetsavanhidriddel reagáltatunk proton- vagy Lewis-sav katalízissel, előnyösen bór-trifluorid-éterát-katalízissel, és így az 1 - 8 szénatomos aciloxi-vegyületet, előnyösen acetoxi-vegyületet állítjuk elő. Mindkét eljárás tekintetében lásd az irodalmat: Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, VI/3. kötet, S. 286f.
Különösen egyszerűen és hatékonyan állíthatjuk elő az L2 helyén 1-8 szénatomos aciloxi-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon, hogy egy célszerűen módosított és védett alkanolt, például 1-acetoxi-etanolt,
1,3-bisz(acetoxi)-propán-2-olt vagy 2,3-bisz(acetoxi)-propanolt vagy 1-benziloxi-etanolt vagy 1,3-bisz(benziloxi)-propán-2-olt vagy 2,3-bisz(benziloxi)-propanolt vagy 1-izopropoxi-etanolt vagy 1,3-bisz(izopropoxi)-propán-2-olt vagy 2,3-bisz(izopropoxi)-propanolt egy karbonsavval, előnyösen ecetsavval és a hozzátartozó anhidriddel, előnyösen ecetsavanhidriddel reagáltatunk dimetil-szulfoxidban és előnyösen 0,1 mól alkanolra körülbelül 60 ml savat, körülbelül 50 ml anhidridet és körülbelül 100 ml dimetil-szulfoxidot alkalmazunk és a reakciót szobahőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on végezzük és több óra hosszat, előnyösen 4-6 óra hosszat magasabb hőmérsékleten, előnyösen 40 - 100 °C-on hajtjuk végre.
A 7. eljárásban az R^ és R2 szubsztituensek például trialkil-szilil-csoporttal, előnyösen trimetil-csoporttal • · • « · · • · · · · · · ··· · ···· ·· ··
- 25 lehetnek védve.
Ilyen vegyületek lehetnek egy per-trimetil-szililezett purin és egy (VIII) képletű vegyület kondenzációs termékei, mint a 6) eljárásban.
Ezek a védőcsoportok labilisek, és vízzel szolvolizálva vizes vagy alkoholos ammóniával vagy vizes hidrogén-karbonát-oldattal vagy alkoholízissel távolíthatók el.
Egy további eljárás az 1) illetve 2) illetve 3) illetve 4) eljárást kombinálja az 5) eljárással és a védőcsoport eltávolítást szolvolízissel egyidejűleg egy purinrendszerből kilépő csoporttal, például halogénnel helyettesítve érhetjük el, például a reakciót folyékony ammóniával reagáltatjuk. Ebben az esetben az oldallánc védőcsoport eltávolítása mellett, amennyiben az 1 - 8 szénatomos aciloxi-csoport védve volt (lásd az 1)4) eljárást) - egyidejűleg a kilépő csoportot a purin rendszerben aminocsoporttal helyettesítjük. Továbbá az 1 - 8 szénatomos acil védett csoportot a purinrendszerben eltávolíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek az acilusos oldalláncban egy vagy több asszimetrikus centrumot mutathatnak. A vegyületek rendszerint racemátként fordulnak elő, a tiszta enantiomerek előállítása illetve izolálása lehetséges. A találmány tehát mind a tiszta enantiomerekre, mind ezek elegyére, például az ide tartozó racemátra is kiterjed.
A találmány továbbá kiterjed legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekre is.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket alkalmaz• · • · • · · · • · · · · · · • · · · · · · • ·· · · · · · ·· ··
- 26 hatjuk enterálisan (orálisan), parenterálisan (intravénásán), rektálisan vagy lokálisan (topikálisan), előállíthatok oldat, por (tabletta, kapszula, beleértve a mikrokapszulát), kenőcs (krém vagy gél) vagy kúpok formájában is adagolhatok. Az ilyen kikészítési formákhoz segédanyagként a gyógyászatilag elfogadható folyékony vagy szilárd töltőanyagok és hordozóanyagok, oldószerek, emulgeátorok, csúszást elősegítő szerek, ízjavító szerek, színezékek és/vagy pufferanyagok jöhetnek szóba. Dózisként célszerű a 0,1 - 10, előnyösen a 0,2 - 8 m/testtömeg kg adagolása. Célszerűen dózisegységek formájában adagolhatok, melyek legalább a napi hatásos mennyiséget tartalmazzák a vegyületekből, például 30 - 300, előnyösen 50 250 mg mennyiségben.
A találmány szerint előállított vegyületeket más vírusellenes szerekkel, például immunstimulátorokkal, például interferonokkal együtt is adagolhatjuk.
In vitro kísérletek és eredmények:
A találmány szerint előállított vegyületek vírusellenes hatását in vitro kísérletekkel vizsgáltuk. Ehhez a találmány szerint előállított vegyületeket különböző hígításokban Verosejtek sejttenyészeteihez adtuk mikrotiterű lemezeken. 3 óra múlva a tenyészeteket különböző vírusokkal fertőztük. A Verosejteket különböző humánpatogén herpes vírusokkal fertőztük meg, és a HeLa-sejteket vakcina vírussal és MDBK-sejtekkel vezikuláris stomatitis vírussal fertőztük meg. A fertőzés után 48 - 72 órával mikroszkopikusan értékeltük ki a citopatikus hatás alapján, és fotometriásan határoztuk meg a neutrális • · • · · ·
- 27 • · · · · · • · • · • · • · · · vörös felvétel szerint (Finter-féle színteszt) (Finter, N.B., Interferns (N.B. Finter és társai) North Holland Publishing Co., Amsterdam (1966)). Minimális koncentrációként azt a minimális gátló koncentrációt tekintettük, melynél a sejtek mintegy fele nem mutat citopatogén hatást. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. Táblázat
Példa szerinti anvaq HSV-1 dtm (gg/ml) MHK (Mg/ml) HSV-2 Vakcina VSV
7-(l,3-di-
hidroxi-2- >400 >400 >400 >400
-izopropoxi- >400 >400 >400 >400
-metil)-guanin
>400 >400 >400 >400
6.7. >400 >400 >400 >400
>400 >400 >400 >400
6.10. >400 >400 >400 >400
133,3 133,3 44,4 >400
6.12. 1,65 1,65 4,94 >400
• · · *
1. Táblázat (folytatás)
Példa szerinti DTM (gg/ml) MHK (Mg/ml) VSV
anyag HSV-1 HSV-2 Vakcina
Standard: 9-(l,3-di- hidroxi-2- >400 >400 >400 >133,3
-izopropoxi- 4,94 1,65 >400 133,3
-metil)-guanin
HSV-1 = Herpes simplex 1 vírus HSV-2 = Herpes simplex 2 vírus MHK = Minimális gátló koncntráció DTM = Dosis tolerata maxiina VSV = Vezikuláris Stomatitis Virus
In vivő kísérletek és eredmények:
Specifikusan patogénmentes 15 g súlyú NMRI-egereket intraperitoneálisan Herpes simplex 1 vírussal fertőztünk meg, majd ezt követően a találmány szerinti vegyületekkel kezeltük intraperitoneálisan vagy orálisan, (lásd a 2. illetve 3. táblázatot). A kezelést először a fertőzés után 3 órával, majd naponta kétszer 4 napig folytatjuk. A kezelés sikerét a betegség lefolyása és a túlélési arány alapján határoztuk meg a kezeletlen fertőzött kontroliokkal összevetve. Az utóbbiak a « · · ·
- 29 találmány szerinti vegyület helyett fiziológiai konyhasó-oldatot kaptak. A megfigyelési idő 2 hétig tartott.
2. Táblázat
Vírusellenes hatás HSV-1 ellen NMRI-egéren intraperitoneális adagolás mellett
Példa
Adagolás
Átlagos túlTúlélők száma/ élési idő (nap) összesen (umol/kg)
9 X 10 7,0 ± 0,0
6.7. 30 -
100
4/5
5/5
5/5
9 X 10 10,0 ± 1,4
6.10. 30 -
100
/ 5
5/5
5/5
9 X 10 —
6.12. 30 -
100
5/5
5/5
5/5
7-(l,3-di- 9 x 10 10,0 + 1,4 3 / 5
hidroxi-2- 30 10,0 + 0,0 4 / 5
-izopropoxi- 100 9,3 + 2,1 2 / 5
-metil)-guanin
Kontroll
8,3 ± 2,8 <
I
3. Táblázat
Vírusellenes hatás HSV-1 ellen NMRl-egéren orális adagolás mellett
Példa Adagolás (umol/kq) Átlagos túlélési idő (nap) Túlélők száma/ összesen
9 x 10 0 5/5
6.7. 30 - 5/5
100 - 5/5
9 X 10 10,0 + 0,0 4/5
6.10. 30 - 5/5
100 - 5/5
9 x 10 8,3 ± 1,5 2/5
6.12. 30 - 5/5
100 - 5/5
7-(l,3-di- 9 X 10 6,5 ± 2,1 3 / 5
hidroxi-2- 30 8,5 ± 0,7 3 / 5
-izopropoxi· 100 9,0 ± 1,4 3 / 5
-metil)-
-guanin
Kontroll 0 7,7 ± 1,5 2/5
• · · · · · ·· · · • · · · · · · • · · · · · * • · · « « · · • · · 4 )«|« · * » ·
- 31 Példák
6b) eljárás
1. Példa (VIII) képletű vegyület, ahol L2 = metiltio,
R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom
180 ml jégecet és 150 ml ecetsavanhidrid elegyébe keverés és hűtés közben 30 °C hőmérsékleten lassan 300 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után 30 percig keverjük, majd 25 °C hőmérsékleten 52,8 g, 0,3 mól
2,3-bisz(izopropoxi)-propán-2-olt csepegtetünk hozzá, melyet nátrium-izopropilát és 2,3-epoxi-propil-izopropil-éter izopropanolban történő reagáltatásával állítunk elő. Időnként keverjük, és egyébként a reakcióelegyet 4 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe keverjük és többször kirázzuk dietil-éterrel vagy hexánnal. A szerves fázist többször mossuk vízzel, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot vákuumban frakciónáljuk. Kitermelés: 53,5 g (75,5 %) 1,3bisz(izopropoxi)-2-metil-tio-metoxi-propán. Színtelen olaj, forráspont: 68 - 74 °C/2 Hgmm.
2. Példa (I) képletű vegyület, ahol R2 = hidroxi, R2 = acetamido, R3 - izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom
5,7 g (0,0218 mól) 1. példa szerinti metiltio-metil-étert 4,9 g vízmentes dimetil-szulfoxiddal és 4,9 g (0,0209 mól) • ···· ·· · · ···· • · · · · · « • · · · · · · • · · · · · « ··· · ···· ·· ··
- 32 Ν2,Ν9—diaceti1-guaninnal elegyítjük 20 ml vízmentes dimetil-formamidban, a diacetil-guaninból és ecetsavanhidridből állítjuk elő N-metil-pirrolidon-2-ben. Lehűtjük -20 °C-ra az elegyet, és keverés közben 5,5 g (0,0209 mól) ón-tetrakloridot csepegtetünk a szuszpenzióba. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 óra hosszat kevertetjük 80 °C-on, majd hagyjuk lehűlni, és az elegyet diklór-metánnal és jeges vízzel elegyítjük. Diklór-metánnal többször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat először vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, végül telített konyhasó-oldattal is kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A HPLC analízist (RP 18 ((R) LChrosper (R) 100 RP 18, 5um, 125-4) víz/metanol 1/1 + 0,1 % trifluorecetsav, ammónium-acetát) elvégezve a 7- és a 9-izomer aránya 47,5/47,7. A nyerstermelés 7,5 g (94,4 %) világos olaj. A 7izomer izolálása oszlopkromatográfiásan semleges alumíniumoxiddal történik ecetészter és metanol 9:1 arányú elegyével, és 3,5 g (44 5) N2-acetil-7-[1,3-bisz(izopropoxi-2)-propoximetil]-guanint kapunk. Op.: 162 - 163 °C.
XH-NMR (60 MHz, d6-DMSO) ppm: 11,93 (s, széles, 2H), 8,35 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,55 - 3,17 (m, 6H), 2,20 (s,
3H) , 0,93 (d, 12H) .
3.1 Példa (I) képletü vegyület, ahol R^ = klór, R2 = acetamido, R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom
6,9 g (0,033 mól) 5a. példa szerint előállított 2• · · · • · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • ·· · «·«· ·· · ·
- 33 -acetamido-6-klór-purint 28 ml vízmentes xilolban 28 ml hexametil-diszilazánnal (HMDS) és 0,2 g ammónium-szulfáttal forralunk 3 óra hosszat argon áramban visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert és a felesleges HMDS-t ledesztilláljuk, a maradékot 85 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban oldjuk és -30 °Con hozzáadjuk 6,3 g, 0,024 mól metil-tio-metil-éter 85 ml vízmentes 1,2-diklór-etános oldatához. Ezután 5 ml (0,026 mól) trifluor-metán-szulfonsav-trimetil-szilil-észtert adunk hozzá, és az elegyet 2 óra hosszat -30 °C hőmérsékleten keverjük.
A terméket 150 ml jeges vízbe öntjük, leszűrjük és a maradékot 1,2-diklór-etánnal mossuk. A vizes fázist 1,2-diklór-etánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A HPLC analízis (RP 18 (LiChrosper 100, RP 18, 125 x 4), víz/acetonitril 3/1 +0,1 % TEA) 73 % 2-acetamido-6-klór-7-[1,3-bisz(izopropoxi)-2propoxi-metil]-purin jelenlétét mutatja ki 2 % megfelelő 9-izomer mellett.
3.2 Példa
Az analóg reakció acetonitrilben és 3,8 ekvivalens óntetrakloriddal 73 % 7-izomert és 23 % 9-izomert ad (a nyerstermék HPLC analízise az előzőek szerint történik).
• · · · • ·· ·
6c) eljárás szerint:
4.1 Példa (VIII) általános képletű vegyület, ahol L2 = acetoxi,
R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom
120 ml jégecet és 100 ml ecetsavanhidrid elegyéhez keverés közben 200 ml dimetil-szulfoxidot csepegtetünk úgy, hogy az elegy hőmérséklete ne menjen 35 °C fölé. További 30 percig keverjük, mielőtt 35,2 g, 0,2 mól fent leírt 1,3-bisz(izopropoxi) -propán-2-olt adnánk hozzá csepegtetés útján. Az adagolás befejezése útján az elegyet 7 óra hosszat 90 - 100 °C-ra melegítjük, a lehűtött reakcióelegyet vízbe öntjük és többször kirázzuk dietil-éterrel. A szerves fázist ezután vízzel, vizes hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Világossárga olajat kapunk, melyet frakcionált desztillációnak vetünk alá. Egy előpárlat 46 - 47 °C-os forrásponttal, 15 Hgmm nyomáson ecetsav-tiometil-metil-észterből áll. A termék 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(izopropoxi) -propán, 87 - 92 °C-on forr 1 Hgmm nyomásnál. A kitermelés 27,3 g, 55 %.
1H-NMR (60 MHz, CDCI3) ppm: 5,43 (s, 2H), 4,0 - 3,33 (m, 7H),
2,12 (s, 3H) , 1,33 (d, 12H) .
Ilyen módon állítjuk elő:
4.2. 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(metoxi)-propán
4.3. 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(etoxi)-propán
4.4 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(propoxi)-propán
4.5. 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(benziloxi)-propán • · • · · ·
4.6. 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(ciklopentiloxi)-propán
4.7. 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(prop-2-en-l-oxi)-propán
4.8. 2-acetoxi-metoxi-l-benziloxi-3-(izopropoxi)-propán
4.9. 2-acetoxi-metoxi-l-izopropoxi-etán
4.10. l-acetoxi-metoxi-2-benziloxi-3-izopropoxi-propán
4.11. 2-acetoxi-metoxi-l-benziloxi-3-pivaloiloxi-propán
4.12. 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(pivaloiloxi)-propán
5. Példa (I) képletű vegyület (Rí = klór, R2 = acetamido, R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom)
5a. 3,17 g (0,015 mól) 2-acetamido-6-klór-purint [előállítása:
E.M. Acton és R. H. Iwamoto in W.W. Zorbach és R.S. Tipson (Hrsg.) Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, 1. kötet, Interscience Publishers, John Wiley & Sons, New York, 1968, 25. o.) 13 ml vízmentes xilolban, 11,3 ml hexametil-diszilazánnal és 100 mg ammónium-szulfáttal melegítünk 3-4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt inért gáz atmoszférában, és így bisz-trimetil-szilil-vegyületet kapunk. A reakció befejezése után az oldószert és a felesleges hexametil-diszilazánt vákuumban lepároljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml vízmentes acetonitrilben és keverés közben hozzácsepegtetjük 2,8 g (0,01 mól) 2-acetoxi-metoxi-l,3-bisz(izopropoxi)-propán 70 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához. Ezután lassan -20 °C-on és inért gáz atmoszférában 13 g (0,05 mól) ón-tetrakloridot adunk hozzá és az elegyet 3 óra hosszat keverjük -20 °C-on.
• · · · • · · · · · · • · · · ·« · • · · · · · · ··· · ···· *· ··
- 36 A reakcióelegyet jeges víz és diklór-metán elegyébe keverjük be és leszűrjük. A vizes fázist többször extraháljuk diklórmetánnal és az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. Világos szirup marad vissza, melynek HPLC analízise: RP 18 (Nucleosil 5 C18) (R), Víz/Acetonitril
3:1 + 0,12 % TEA) 86 % 7-izomer és 4 % 9-izomer jelenlétét mutatja. A kromatográfiás tisztítás kovasavgélen és ecetészter/metanol 20:1 arányú elegyével 1,8 g (45 %) 2-acetamido-6klór-7-[1,3-bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil]-purint eredményez. Op.: 73 - 75 °C.
1-H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 10,68 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 5,81 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,46 - 3,24 (m 6H), 2,18 (s, 3H), 0,90 (m, 12H).
5b. A reakciót az 5a) példa szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy 0,015 mól szililezett 2-acetamido-6-klór-purint 10 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban oldva hozzácsepegtetünk 0,01 mól acetoxi-metoxi-vegyület 70 ml vízmentes 1,2-diklór-etános oldatához, és -30 °C hőmérsékleten 2,67 g (0,012 mól) trifluor-metán-szulfonsav trimetil-szilil-észtert adunk hozzá, és az elegyet 2 óra hosszat keverjük -30 °C hőmérsékleten. A nyerstermék HPLC analízisét az 5a) példa szerint végezzük, és így a 7 és 9 izomer aránya 90:6. Kovasavgélen kromatográfiásan tisztítva ecetészter és metanol 20:1 arányú elegyével 2,15 g, 53,8 % fehér port kapunk, amely 72 - 74 °C hőmérsékleten olvad.
Ily módon állítjuk elő:
• ··· · ·· ·· «·»· • · · * · · · • · · ··· · • · · · · · · ··· · ···« ·· ··
5.1. 2-Acetamido-6-klór-7-[1,3-bisz(etoxi)-2-propoxi-metil]-
-purin, op: 76 - 78 °C
5.2. 2-Acetamido-6-klór-7-[1,3-bisz(propoxi)-2-propoxi-metil]-purin, op: 74
5.3. 2-Acetamido-6-klór-7-(2-izopropoxi-etoxi-metil)-purin,
Op.: 116 - 118 °C
5.4. 2-Acetamido-6-klór-7-(l-benziloxi-3-izopropoxi-2-propoxi-metil)-purin, nyúlós olaj formájában.
1-H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 10,70 (s, 1H) , 8,86 (s,
1H), 7,40 - 7,15 (m, 5H), 5,85 (m, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 3,84 (m, 1H) , 3,50 - 3,25 (m, 5H) , 2,17 (s, 3H) , 0,87 (m, 6H) .
5.5 2-Acetamido-6-klór-7-[1,3-bisz(metoxi)-2-propoxi-metil]-
-purin, op.: 83 - 84 °C
5.6. 2-Acetamido-6-klór-7-[1,3-bisz(prop-2-en-l-oxi)-2propoxi-metil]-purin, op.: 79 °C
5.7. 2-Acetamido-6-klór-7-[1,3-bisz(ciklopentiloxi)-2-
-propoxi-metil]purin, nyúlós olaj;
iH-NMR (60 MHz, d6-DMSO) ppm: 10,73 (s, 1H), 8,83 (s, 1H),
5,83 (s, 2H), 3,75 (m, 3H), 3,27 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,42 (s, széles, 16H) .
5.8. 2-Acetamido-6-klór-7-(2-benziloxi-3-izopropoxi-l-propoxi-
-metil)-purin, nyúlós olaj;
iH-NMR (60 MHz, dg-DMSO) ppm: 10,77 (s, 1H), 8,92 (s, 1H),
7,32 (s, 5H), 5,82 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,67-3,20 (m,
6H) , 2,2 (s, 3H) , 0,93 (d, 6H).
5.9. 2-Acetamido-6-klór-7-[1,3-bisz(pivaloiloxi)-2-propoxi-
-metil]purin, üvegszerű hab;
···· ··
- 38 iH-NMR (210 MHz, d6-DMSO) ppm: 10,72 (s, 1H), 8,88 (s,
1H) , 5,79 (s, 2H) , 5,04 (m, 1H) , 4,23 (m, 1H) , 4,05 (m,
1H), 3,63 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,01 (s, 9H) .
5.10. 2-Acetamido-6-klór-7-[l-benziloxi-3-pivaloiloxi-2-propoxi-metil)-purin, nyúlós olaj;
1H-NMR (270 MHz, dg-DMSO) ppm: 10,70 (s, 1H), 8,89 (s,
1H), 7,35-7,15 (m, 5H), 5,85 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,15-3,94 (m, 3H), 3,49 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 0,97 (s, 9H) .
5) eljárás
6.1. Példa (I) általános képletű vegyület [R3 = tio, R2 = tioacetamido, R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom)
3,8 g (0,01 mól) 2. példa szerinti vegyületet 150 ml vízmentes toluolban, 4,4 g (0,011 mól) 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-
1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal (Lawesson-féle reagens) keverjük 3 óra hosszat argon áramban 80 - 85 °C hő- mérsékleten. A reakció befejezése után hagyjuk lehűlni, a csapadékot leszivatjuk, a maradékot toluollal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Sárga szirup marad vissza, amely kromatográfiásan kovasavgélen tisztíthatható ecetészter és metanol 20:1 arányú elegyével eluálható. Ily módon 2 g (48,6 %) 2-tioacetil-7-(1,3-bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil)-tioguanint kapunk. A sárga por 220 °C hőmérsékleten bomlik.
• · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
I , ·»·»········
6.2. Példa (I) általános képletű vegyület (Rí = tio, R2 = amino,
R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és
R5 = hidrogénatom)
1,6 g (0,00472 mól) 7-(1,3-bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil)-guanint 50 ml vízmentes toluol és 10 ml száraz piridin elegyében 1,01 g (0,0025 mól) Lawesson-féle reagenssel reagáltatunk argon áramban 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. A reakció nyerstermékét oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, diklór-metán és metanol 5:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 1,2 g (71,6 %) gyengén sárga port kapunk, op.: 232 - 236 °C.
1H-NMR (60 MHz, d6-DMSO) ppm: 12,05 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,10 (s, 2H), 3,03-3,22 (m, 7H), 0,97 (d, 12H).
A 6.2. vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy 0,413 g (0,001 mól) 6.1. példa szerinti vegyületet 4 m 40 %-os vizes metil-amin oldattal és 4 ml metanollal 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, kitermelés: 0,25 (70,4 %).
6.3. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = metoxi, R2 = acetamido, R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom)
1/4 g (0,0035 mól) 5. példa szerinti vegyületet 13 g, 0,2 mmól kálium-cianiddal 14 ml metanolban oldunk, és 24 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. Ezután 20 ml metanollal hígítjuk és Serdolit Blue (R) (Serva) (OH-forma) és Amberlyst • ···· ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· · «··* ·· · ·
- 40 15 (R) (Fluka) (H+ forma) gyantával 5 percig kezeljük, az ioncserélőt leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó szirup diizopropil-éter hozzáadására kristályosodik. 1,05 g (75,8 %) 2-acetamido-6-metoxi-7-(1,3-bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil)-purint kapunk, olvadáspont: 67 - 68 °C.
ÍH-NMR (60 MHz, d6-DMSO) ppm: 10,73 (s, 1H), 8,87 (s, 1H),
5,83 (s, 2H), 3,80 - 3,15 (m, 10H), 2,17 (s, 3H), 0,88 (d, 12H) .
6.4.1. Példa (I) általános képletü vegyületek (R^ = amino, R2 = acetamido, R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom)
6.4.2. Példa = amino, R2 = amino, R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom
6.4.1.
g (0,025 mól) 2. példa szerinti vegyületet 100 ml metanolban 150 ml folyékony ammóniával elegyítünk, és 20 óra hosszat melegítjük autoklávban 5 bar nyomáson 80 °C hőmérsékleten. Az elegyet teljesen lepároljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél, diklór-metán/metanol 9:1). Első frakcióként 0,26 g, 2,7 % 2-acetamido-6-amino-7-[l,3-bisz(izopropoxi) -2-propoxi-metil]-purint kapunk. Op.: 136 - 137 °C. ÍH-NMR (60 MHz, d6-DMSO) ppm: 9,72 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 3,83 - 3,20 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 0,97 (d, 12H).
6.4.2 .
A második frakció 4,6 g (54,4 %) 2,6-damino-7-[l,3bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil]-purint eredményez. Op.: 228
229 °C.
1H-NMR (60 MHz, d6-DMSO) ppm: 8,10 (s, 1H), 6,52 (s, 2H), 5,85
(S, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,83 - 3,22 (m, 7H), 1,00 (d, 12H).
6.5. >1. Példa
(I) általános képletű vegyületek [R^ = metil-amino,
*2 = = acetamido, R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és
*5 = = hidrogénatom)
és
6.5.2. Példa
Rj = metil-amino, R2 = amino, R3 = izopropoxi-metil,
R4 = izopropoxi, R5 = hidrogénatom)
6.5.1.
I/4 9 (3,5 mmól) 2. példa szerinti vegyületet 7 ml 40 %-os vizes metilamin-oldattal és 14 ml metanollal melegítünk 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt, a reakcióelegyet ezután teljesen bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, diklór-metán és metanol 10:1 arányú elegyét használjuk. Az első frakció 0,45 g (32,6 %) 2acetamido-6-metil-amino-7-[1,3-bisz(izopropoxi)-2-propoximetil ] -purinból áll. Olvadáspont: 159 °C.
1H-NMR (60 MHz, d6-DMSO) ppm: 9,75 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) , 6,67 (q, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,77 - 3,22 (m, 7H), 3,00 (d, 3H), 2,27 (s, 3H), 0,97 (d, 12H).
• « ·
6.5.2.
A második frakció 0,45 g (36,5 %) 2-amino-6-metil-amino7-[l,3-bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil]-purinból áll. Olvadáspont: 103 - 104 °C.
ÍH-NMR (60 MHz, dg-DMSO) ppm: 7,99 (s, 1H), 6,29 (q, 1H), 5,65 (S, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 2,92 (d, 3H), 1,00 (q, 12H).
Ha egy nagyobb felesleget alkalmazuk metilamin-oldatból, és a reakcióidőt meghosszabbítjuk, akkor kifejezetten védőcsoport-mentes 6.4.2. pont szerinti terméket kapunk 92 %-os kitermeléssel .
6.6. Példa (I) általános képletű vegyület [R^ = hidrogénatom,
R2 = acetamido, R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom g (0,04 mól) 5. példa szerinti vegyületet 350 ml metanolban, 3,5 g 10 %-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében, 11,06 ml, 0,08 mól trietil-aminnal rázó kacsán hidrogenolizálunk szobahőmérsékleten, kimkerítő módon hidrogénnel. A hidrogén felvétel befejezése után a katalizátort leszivatjuk és a metanolos fázist bepároljuk. A maradékot ecetészterben kikeverjük, a csapadékot, amely trietil-aminhidrokloridból áll, elválasztjuk és az ecetészter oldatot teljesen bepároljuk. A kristályos maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, eluálószerként ecetészter/meta• ···· ·· · · ···« • · · · · · · • · · «· a « • a a a · a a • a * « ♦··« · · ··
- 43 nol 9:1 arányú elegyét használjuk. 14 g (95,9 %) 2-acetamido-7[1,3-bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil]-purint kapunk, op.: 94 - 96 °C.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 10,43 (s, 1H), 9,02 (s, 1H),
8,71 (s, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 0,93 (m, 12H).
6.7. Példa (I) általános képletű vegyület (R]_ = hidrogénatom,
R2 = amino, R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és
R5 = hidrogénatom)
0,178 g (0,5 mmól) 6.2. példa szerinti vegyületet 20 ml vízmentes etanolban 1 g vízmentes etanollal mosott Raney-nikkellel elegyítünk, és 1,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet lehűtjük, a Raney-nikkelt leszivatjuk és az etanolos oldatot teljesen bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószer: ecetészter/metanol = 20:1. 0,1 g (61,7 %) 2-amino-7-[1,3-bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil]-purint kapunk fehér flitterek formájában. Olvadáspont: 153 - 154 °C.
XH-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 8,65 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,32 (m, 4H), 1,00 (m, 12H).
A 6.7. példa szerinti vegyületet a 6.6. példa szerinti vegyületből is előállíthatjuk vizes metil-amin oldattal metanolban reagáltatva. 1,1 g 6.6 példa szerinti vegyületből 0,8 g (82,2 %) 6.7. példa szerinti vegyületet kapunk.
• · * · «·«« • · · • . · · · · « • · · · · · · ·♦· · »·»♦ -·» ··
6.8. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = hidrogénatom,
R2 = acetamido, R3 = hidrogénatom, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom)
Az 5.3. példa szerinti vegyületet a 6.6. példa szerint hidrogenolizáljuk és 2-acetamido-7-(2-izopropoxi-etoxi-metil)purint kapunk.
Olvadáspont: 152 °C, 96,6 %-os termeléssel.
6.9. Példa (I) képletű vegyület (R3 = hidrogénatom, R2 = acetamido, R3 = benziloxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom)
4,47 g (0,01 mól) 5.4. példa szerinti vegyületet a 6.6. példa szerint hidrogenolizáljuk és 3 g (72,6 %) 2-acetamido-7-(l-benziloxi-3-izopropoxi-2-propoxi-metil)-purint kapunk olaj formájában.
!h-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 10,43 (s, 1H), 9,03 (s, 1H),
8,72 (Ξ, 1H), 7,36 - 7,15 (m, 5H), 5,82 (m, 2H), 4,39 (s, 2H),
3,83 (s, 1H), 3,50 - 3,25 (m, 5H), 2,18 (s, 3H), 0,90 (m, 6H).
6.10. Példa (I) általános képletű vegyület (Rj = hidrogénatom,
R2 = amino, R3 = hidroxi-metil, R4 = izopropoxi és
R5 = hidrogénatom)
1/θ 9 (4,95 mmól) 8.3. példa szerinti vegyületet 50 ml metanolban, 50 ml 40 %-os vizes metil-amin-oldattal 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószer ledesztillálás után olajat kapunk, melyet acetonnal elegyítünk
- 45 és bizonyos idő múlva kristályosodik. 0,7 g 950,3 %) 2-amino-7-(l-hidroxi-3-izopropoxi)-2-propoxi-metil)-purint kapunk. Olvadáspont: 125 - 130 °C.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 8,66 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,23 (s, 2H), 5,67 (m, 2H), 4,70 (t, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,36 - 3,20 (m, 5H), 0,95 (m, 6H).
6.11. Példa (I) általános képletű vegyület [R^ = hidrogénatom,
R2 = amino, R3 = hidrogénatom, R4 = izopropoxi és
R5 = hidrogénatom)
2,2 g 6.8. példa szerinti vegyületet a 6.10. példa szerint kezeljük és 1,4 g (74,3 %) 2-amino-7-(2-izopropoxi-2-etoxi-metil)-purint kapunk.
Olvadáspont: 158 °C.
6.12. Példa (I) általános képletű vegyület [Rj = hidrogénatom,
R2 = amino, R3 = hidroxi-metil, R4 = hidroxi és
R5 = hidrogénatom)
1,6 g (0,0057 mól) 8.2. példa szerinti vegyületet 10 ml metanollal, 10 ml 40 %-os vizes metil-amin oldattal és 5 ml vízzel melegítünk 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Feldolgozás után 1 g (73,4 %) 2-aino-7-(1,3-dihidro-2-propoxi-metil)-purint kapunk. Olvadáspont: 176 - 177 °C.
I-H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 8,68 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 6,23 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 3,38 (m, 5H).
6.13.1. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = hidroxi, R2 = hidroxi, R2 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 =hidrogénatom) és
6.13.2.
(I) általános képletű vegyület (R^ = amino,
R2 = hidroxi, R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és
R5 = hidrogénatom)
6.13.1. Példa
1,4 g (0,0041 mól) 6.4.2. példa szerinti vegyületet 45 ml tetrahidrofurán éás 30 ml víz elegyében oldunk. Hozzáadunk 1,8 g (0,027 mól) nátrium-nitritet és 24 ml jégecetet. 90 percig 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd még 1,8 g nátrium-nitritet és 9 ml jégecetet adunk hozzá, az ellegyet bepároljuk, kevés vízzel elegyítjük és koncentrált ammóniával semlegesítjük. Olaj válik ki, amely bizonyo idő után megszilárdul. A csapadékot leszivatjuk, izopropanolból átkristályosítjuk és 0,3 g, 21,3 % 7-[1,3-bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil]-xantint kapuk, olvadáspont: 200 - 201 °C.
XH-NMR (270 MHz, d6-DMS0) ppm: 11,60 (s, 1H), 10,89 (s, 1H) ,
8,13 (s, 1HJ), 5,63 (s, 2H), 3,83 (m, 11HJ), 3,46 (m, 2H), 3,30 (m, 4H) , 1,01 (m, 12H) .
6.13.2. Példa
A vizes anyalúgokat bepároljuk, diklór-metánnal és kevés vízzel felvesszük és 3 x 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A ···· ·· ·· · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk.
Az így kapott szirupot kromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél, diklór-metán/metanol = 9:1). Vízből ákristályosítva 60 mg, 4,3 % 6-amino-2-hidroxi-7-[1,3-bisz(izopropoxi)-2propoxi-metil]-purint kapunk (7-[1,3-bisz(izopropoxi)-2propoxi-inetil]-izoguanin) , olvadáspont: 213 °C.
1H-NMR (270 MHz, dg-DMSO) ppm: 11,15 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) ,
6,88 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,38 ( (m, 4H) , 1,01 (d, 12H) .
6.14. Példa (I) általános képletű vegyület (R2 = hidrogénatom,
R2 = acetamido, R3 = metoxi-metil, R4 = metoxi és
R5 = hidrogénatom)
1.6 g (4,7 mmól) 5.5 példa szerinti vegyületet a 6.6.
példa szerint hidrogenilizáljuk és kovasavgélen kromatografáljuk (ecetsav-etil-észter/metanol = 5:1). 1,25 g (86 %) 2-acetamido-7-[1,3-bisz(metoxi)-2-propoxi-metil]-purint kapunk. Olvadáspont: 101 - 102 °C.
6.15. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = hidrogénatom,
R2 = acetamido, R3 = etoxi-metil, R4 = etoxi és
R5 = hidrogénatom)
3.7 g (0,01 mól) 5.1. példa szerinti vegyületet a 6.6. példa szerint hidrogenolizáljuk és kromatográfiás tisztítjuk kovasavgélen (ecetsav-etil-észter/metanol 9:1). 2,9 g (86 %) 2acetamido-7-[1,3-bisz(etoxi)-2-propoxi-metil]-purint kapunk.
• · · · • · • · · · · · · • · · · · · · • ··········*·
- 48 Olvadáspont: 17 - 118 °C.
6.16. Példa (I)) általános képletű vegyület (Rx = hidrogénatom,
R2 = amino, R3 = prop-2-en-l-oxi-metil, R4 = prop-2-én-oxi és R5 = hidrogénatom)
4,35 g (11 mmól) 5.6. példa szerinti vegyületet 3,84 g cinkporral melegítünk 60 ml vízben visszafolyató hűtó alatt. 2 óra leforgása alat 1,7 ml koncentrált ammóniát csepegtetünk hozzá. A lehűlt szuszpenziót 50 ml metanollal elegyítjük, leszivatjuk, a maradékot metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, kovasavgéle ecetsav-etil-észter/metanol 9:1 arányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 2,9 g (82,6 %) 2-amino-7-[1,3-bisz(prop-2-en-l-oxi)-2-propoxi-metil]-purint kapunk. Olvadáspont: 140 - 143 °C.
6.17. Példa (I) általános képletű vegyület (Rj = hidrogénatom,
R2 = acetamido, R3 = ciklopentil-oxi-metil, R4 = ciklopentiloxi és R5 = hidrogénatom)
1,1 g (2,44 mmól) 5.7. példa szerinti vegyületet a 6.6. példa szerint hidrogenolizáljuk és kromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél, ecetsav-etil-észter/metanol = 9:1). ú0,8 g (78,6 %) 2-acetamido-7-[l,3-bisz(ciklopentiloxi)-2-propoxi-metil]-purint kapunk. Olvadáspont: 98 °C.
6.18. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = hidrogénatom, R2 = acetamido, R3 = hidrogénatom, R3 = benziloxi és R5 = izopropoxi-metil) • · ·
- 49 • ···· · · ·· · • · · · · · · • · · · ·« · • · · · · · · • · · · · · · · · · ··
7.5 g (16,8 mmól) 5.8 példa szerinti vegyületet a 6.6 példa szerint hidrogenolizáljuk és kromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen, ecetsav-etil-észter és metanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk. 6,3 g (90,6 %) 2-acetamido-7-(2-benziloxi-
3-izopropoxi-l-propoxi-metil)-purint kapunk.
Olvadáspont: 116 - 117 °C.
6.19. Példa (I) általános képletű vegyület (Rj = hidrogénatom,
R2 = acetamido, R3 = benziloxi-metil, R4 = pivaloiloxi és R5 = hidrogénatom)
20.5 g (41,9 mmól) 5.10. példa szerinti vegyületet a 6.6. példa szerint hidrogenolizáljuk és kovasavgélen kromatografáljuk. Ecetsav-etil-észter/metanol 9:1 arányú elegyével eluálva 17 g (89,2 %) 2-acetamido-7-(l-benziloxi-3-pivaloiloxi-2-propoxi-metil)-purint kapunk. Olvadáspont: 76 - 77 °C. -lH-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 10,45 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) ,
8,77 (s, 1H) 7,35-7,18 (m, 5H), 5,83 (s, 2H), 4,40 (s, 2H),
4,13 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 0,98 (s, 9H).
6.20. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = hidrogénatom,
R2 = amino, R3 = metoxi-metil, R4 = metoxi és
R5 = hidrogénatom)
0,77 g (2,25 mmól) 6.14. példa szerinti vegyületet a 6.10. példa szerint metilamino-oldattal kezeljük és 0,54 g (89,9 %) 2-amino-7-[1,3-bisz(metoxi)-2-propoxi-metil]-purint kapunk. Olvadáspont: 148 °C.
• ·« · • · · · · · · • · · · · · · ··· · · t·· ·· ·«
6.21. Példa (I) általános képletű vegyület (Rí = hidrogénatom,
R2 = amino, R3 = etoxi-metil, R4 = etoxi és
R5 = hidrogénatom)
1,35 g (4 mmól) 6.15. példa szerinti vegyületet a 6.10 példa szerint metil-amin oldattal kezeljük és 0,8 g (67,8 %) 2amino-7-[l,3-bisz(etoxi)-2-propoxi-metil]-purint kapunk. Olvadáspont: 151 °C.
6.22. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = hidrogénatom,
R2 = amino, R3 = ciklopentiloxi-metil, R4 = ciklopentiloxi és R5 = hidrogénatom)
0,5 g (1,2 mmól) 6.17. példa szerinti vegyületet a 6.10. példa szerint metil-amin-oldattal kezelünk és 0,3 g (66,7 %) 2-amino-7-[1,3-bisz(ciklopetil-oxi)-2-propoxi-metil]-purint kapunk. Olvadáspont: 158 °C.
6.23. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = hidrogénatom,
R2 = amino, R3 = hidrogénatom, R4 = hidroxi és
R5 = hidroxi-metil)
1,4 g (5 mmól) 8.5. példa szerinti vegyületet a 6.10. példa szerint metil-amin oldattal kezelünk és 0,45 g (37,7 %) 2-amno-7-(2,3-dihidroxi-l-propoxi-metil)-purint kapunk. Olvadáspont: 130 - 133 °C.
ifi-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 8,67 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 6,25 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,60-3,25 (m, 5H).
• ·· · • · · · · · · • · · · · · · ··· · ·· · · ·· ··
6.24. Példa (I) általános képletű vegyület (Rí = hidrogénatom, R2 = amino, R3 = benziloxi-metil, R4 = hidroxi és R5 = hidrogénatom)
0,66 g (1,45 mmól) 6.19. példa szerinti vegyületet a 6.10. példa szerinti metil-amin oldattal kezelünk és 0,25 g (52,4 %) 2-amino-7-(l-benziloxi-3-hidroxi-2-propoxi-metil)-purint kapunk. Olvadáspont: 122 °C.
XH-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 8,68 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,36-7,18 (m, 5H), 6,25 (S, 2H), 5,71 (s, 2H), 4,73 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,50-3,31 (m, 4H).
6.25. Példa (I)) általános képletű vegyület (R^ = hidrogénatom, R2 = acetamido, R3 = benziloxi-metil, R4 = hidroxi és R5 = hidrogénatom)
0,5 g (1,1 mmól) 6.19. példa szerinti vegyületet 10 ml metanolban oldunk és 10 ml koncentrált vizes ammóniával elegyítünk és 24 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. A feldolgozás után 0,25 g (61,3 %) 2-acetamido-7-(l-benziloxi-3hidroxi-2-propoxi-metil)-purint kapunk, olvadáspont: 149 °C. XH-NMR (60 MHz, dg-DMSO) ppm: 10,47 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,30 (m, 5H), 5,87 (s, 2H), 4,73 (t, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,80-3,30 (m, 5H), 2,17 (s, 3H).
··« · ·«
- 52 • · · « ♦ · · ··· · ··«« ·· ·»
6.26. Példa (I) általános képletü vegyület (R^ = hidrogénatom, R2 = acetamido, R3 = acetoxi-metil, R4 = acetoxi és R5 = hidrogénatom)
0,24 g (1 mmól) 6.12. példa szerinti vegyületet 10 ml ecetsavanhidriddel és 30 mg N,N-dimetil-amino-piridinnel elegyítünk és 18 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. Az elegyet semlegesítjük és kromatográfiásan a nyersterméket kovasavgélen tisztítjuk ecetsv-etil-észter/metanol 9: 1 arányú elegyével eluáljuk. 0,2 g (61,9 %) 2-acetamido-7-[1,3 -bisz(acetoxi-2-propoxi-metil]-purint kapunk, olvadáspont: 141 °C.
XH-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 10,46 (s, 1H), 9,04 (s, 1H),
8,77 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,16-4,09 (m, 2HJ), 4,05-3,95 (m,
3H), 2,19 (s, 1H).
Az l)-4) eljárásokat az 5. eljárással kombinálva:
7.1. Példa (I) általános képletü vegyület (R^ = izopropoxi,
R2 = amino, R3 = izopropoxi-metil, R4 - izopropoxi és
R5 = hidrogénatom) g (0,005 mól) 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 25 ml vízmentes izopropanolban és 0,345 g (0,015 mól) nátrium vízmentes izopropanolos oldatával elegyítjük és 2 óra hosszat melegítjük visszafolyatásig. A lehűlt szuszpenziót jeges vízzel elegyítjük és 2 n ecetsavval semlegesítjük. A csapadékot ··99 ·· ···
- 53 leszivatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. 1,5 g (78,6 %) 2-amino6-izopropoxi-7-[1,3-bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil]-purint kapunk, olvadáspont: 85 - 87 °C.
XH-NMR (60 MHz, d6-DMSO) ppm: 8,22 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 5,50 (m, 1H), 3,87 - 3,17 (m, 7H), 1,35 (d, 6H), 0,97 (d, 12H).
7.2. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = metoxi, R2 = amino, R3 = izopropoxi-metil, R4 = izopropoxi és R5 = hidrogénatom) g (0,005 mól) 5. példa szerinti vegyületet 20 ml metanolban oldunk, és hozzáadjuk 0,35 g nátrium 20 ml metanollal készített nátrium-metanoláthoz. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, a kivált nátriumkloridot leszivatjuk és a metanolos oldatot teljesen bepároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk és ecetsavval semlegesítjük. A kivált terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,5 g (84,9 %) 2-amino-6-metoxi-7-[1,3bisz(izopropoxi)-2-propoxi-metil]-purint kapunk. Olvadáspont: 111 °C.
Az l)-4) eljárás szerint:
• · · · • · • · · ·
8.1. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = hidroxi, R2 = acetamido, R3 = hidroxi-metil, R4 = hidroxi és R5 = hidrogénatom)
3,81 g (0,01 mól) 2. példa szerinti vegyületet feloldunk
150 ml vízmentes diklór-metánban és keverés közben argon atmoszférában -60 °C-ra lehűtjük. Ezután lassan hozzáadunk 60 ml (0,06 mól) 1 mólos oldatot, amelyet bór-triklorid n-hexánban vagy diklór-metánban történő oldásával kapunk. A hőmérsékletet hagyjuk -40 - -20 °C-ra emelkedni, 3 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten, majd még 1 óra hosszat -10 °C-on. Lehűtjük ismét -60 °C-ra, lassan 60 ml metanolt és 60 ml diklórmetánt csepegtetünk hozzá, és a kapott oldatot 37 ml trietilaminnal elegyítjük. Még 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, mielőtt a reakcióelegyet teljesen bepároljuk. Kovasavgélen kromatografáljuk, és diklór-metán/metanol 3:1 arányú elegyével eluáljuk. 1,32 g (44,4 %) 2-acetil-7-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, amely 155 - 158 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad.
iH-NMR (270MHz, d6-DMSO) ppm: 12,15 (s, 1H), 11,61 (s, 1H),
8,37 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,35 (m, 4H) , 2,17 (s, 3H) .
8.2. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = hidrogénatom, R2 = acetamido, R3 = hidroxi-metil, R4 = hidroxi és R5 = hidrogénatom)
Ugyanilyen módon 3,65 g (0,01 mól) 6.6 példa szerinti ve • · · · gyületet elegyítünk 0,05 mól bór-trikloriddal és metanolból kristályosítva 2,2 g (78,3 %) 2-acetamido-7-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-purint kapunk. Olvadáspont: 214 - 215 °C. XH-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 10,43 (s, 1H), 9,07 (s, 1H),
8,72 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,65 (t, 2H) , 3,55 - 3,28 (m, 5H),
2,20 (s, 3H).
8.3. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = hidrogénatom,
R2 = acetamido, R3 = hidroxi-metil, R4 = izopropoxi és
R5 = hidrogénatom) g 6.9. példa szerinti vegyületet 75 ml metanolban 4 g ammónium-formiáttal és 1 g palládium csontszén katalizátorral (10 %) 8 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk, acetonnal elegyítjük és kristályosításig keverjük. 0,9 g (57,4 %) 2-acetamido-7-(1hidroxi-3-izopropoxi-2-propoxi-metil)-purint kapunk, olvadáspont: 170 °C.
l-H-NMR (270 MHz, d6-DMSO) ppm: 10,43 (s, 1H) , 9,04 (s, 1H),
8,72 (S, 1H), 5,80 (m, 2H), 4,73 (t, 1H) , 3,60 (m, 1H), 3,46
3,20 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 0,90 (m, 6H) .
8.4 Példa
(I) általános képletű vegyület (R1 = hidrogénatom,
R2 = acetamido, R3 = hidrogénatom, R4 = hidroxi és
R5 = hidrogénatom)
2,93 g (0,01 mól) 6.8. példa szerinti vegyületet a 8.1 példa szerint bór-trikloriddal kezelünk -60 °C hőmérsékleten, óra hosszat kovasavgélen kromatografáljuk, diklór• · · · • · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · ···· ·· · ·
- 56 metán/metanol 5:1 arányú elegyével eluáljuk. 2,2 g (87,6 %) 2-acetamido-7-(2-hidroxi-etoxi-metil)-purint kapunk. Olvadáspont: 194 °C.
8.5. Példa (I) általános képletű vegyület (R^ = hidrogénatom,
R2 = acetamido, R3 = hidrogénatom, R4 = hidroxi és
R5 = hidroxi-metil)
4,13 g (10 mmól) 6.18 példa szerinti vegyületet a 8.1. példa szerint bór-trikloriddal kezelünk és kovasavgélen kromatográfiásan tisztítunk. Diklór-metán és metanol 3:1 arányú elegyével eluáljuk, 2,8 g (99,6 %) 2-acetamido-7-(2,3-dihidroxi-l-propoxi-metil)-purint kapunk, olvadáspont: 167-168 °C.
• · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ··· · ···· ·· ··
IV. Táblázat (I) általános képletű vegyület
Példa R1 r2 R3 R4 R5
2. OH NHC(O)CH3 CH2OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
3.1. 5. Cl NHC(O)CH3 CH20CH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
5.1. Cl NHC(0)CH3 ch2och2ch3 OCH2CH3 H
5.2. Cl NHC(0)CH3 CH2O(CH2)2CH3 0(CH2)2CH3 H
5.3. Cl NHC(0)CH3 H OCH(CH3)2 H
5.4. Cl NHC(O)CH3 ch2och2c6h5 OCH(CH3)2 H
5.5 Cl NHC(0)CH3 ch2och3 och3 H
5.6. Cl NHC(O)CH3 ch2och2ch=ch2 och2ch=ch2 H
5.7 Cl NHC(0)CH3 CH20- ciklopentil 0-ciklopentil H
5.8 Cl NHC(O)CH3 H OCH2C6H6 CH2i 0CH(CH3
5.9 Cl NHC(0)CH3 CH2OC(O)C(CH3)3 OC(O)C(CH3)3 H
5.10 Cl NHC(O)CH3 ch2och2c6h5 OC(O)C(CH3)3 H
6.1. SH NHC(S)CH3 CH20CH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
6.2. SH nh2 CH2OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
6.3. och3 NHC(0)CH3 CH2OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
• · · · • · · · ···· • · · • · · · · · · • · · · · · · ··· · ·«·· ·· ··
- 58 IV. Táblázat (folytatás)
Példa R1 R2 R3 R4 R5
6.4.1. nh2 NHC(O)CH3 CH2OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
6.4.2. nh2 nh2 CH2OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
6.5.1. nhch3 NHC(O)CH3 CH20CH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
6.5.2. nhch3 nh2 CH20CH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
6.6. H NHC(O)CH3 CH2OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
6.7. H nh2 CH2OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
6.8. H NHC(O)CH3 H OCH(CH3)2 H
6.9. H NHC(0)CH3 ch2och2c6h5 OCH(CH3)2 H
6.10. H nh2. ch2oh OCH(CH3)2 H
6.11. H nh2 H OCH(CH3)2 H
6.12. H nh2 CH2OH OH H
6.13.1. OH OH CH2OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
6.13.2. nh2 OH CH2OCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
6.14. H NHC(O)CH3 ch2och3 och3 H
6.15. H NHC(O)CH3 ch2oc2h5 oc2h5 H
···· • · · · · · · • · · · ·«·· ·· ··
- 59 IV. Táblázat (folytatás)
Példa R1 R2 ”3 R4 R5
6.16. h ic-:2 ce2och2ch=ch2 och2ch=ch2 H
6.17. H NHC(O)CH3 C“20-ciklopentil O-ciklopentil . H
6.18. H Í0-:3(O)CH3 H och2c6h5 ch2' 0CH(CH3)2
6.19. H KHC(O)CH3 CH-C€H9CzHc z z o □ OC(O)C(CH3)3 H
6.20. H CH2:CH3 0CH~ o H
6.21. H h”2 CH22C2H5 oc2H5 H
6.22. H k-:2 C?'2 0-ciklopentil C’ciklopentil H
6.23. H KH2 H OH ch2oh
6.24. h >c-:2 CH-OCH-Cz-He o o OH H
6.25. H KH3(0)CH3 ch2ozh2c6h5 OH V
6.26. H ÍC-IC (0}CH3 c:-:2c-2(0)ch3 OC(O)CH3 H
7.1. 0CH(Cb3)2 NH2 CH^CC- QCH(CH3)2 H
7.2. och3 nh2 CH2CCH(CH3)2 OCH(CH3)2 H
8.1. oh k-:c(O)ch3 CH2-H OH H
8.2. H NHC(0)CH3 ch2oh OH H
8.3. η jc-:c(O)ch3 ch2ooh(ch3)2 OH H
8.4. H KHC(O)CH3 H OH E
8.5. h k-:o(0)ch3 H OH c:-:2oh

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azid, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, fenoxi-, merkapto-, 1-6 szénatomos alkiltio-, benziltio-, feniltio-, amino-,
    1- 6 szénatomos alkilamino-, benzilamino-, fenilamino-,
  2. 2- 12 szénatomos dialkil-amino-, dibenzil-amino-, ciklusos dialkil-amino-, difenil-amino-, 1-8 szénatomos acilamino-, 2-16 szénatomos diacil-amino-, (N-alkil-2-pirrolidinil-ilidén)-amino- vagy 2-10 szénatomos dialkil-amino-metilidén-amino-csoport,
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azid-, hidroxil-, merkapto-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 2-12 szénatomos dialkil-amino-, benzil-amino-, dibenzil-amino-, ciklusos dialkil-amino-, fenil-amino-, difenil-amino-, 1-8 szénatomos acil-amino-, tioacil-amino-, 2-16 szénatomos diacil-amino- vagy di(tioacil)-amino-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, amino-, tio-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, benziloxi-, benzilamino-, benziltio-, 2-12 szénatomos dialkil-amino-, dibenzil-amino-, difenil-amin-, 1-8 szénatomos aciloxi-, 1-8 szénatomos acilamino-, 2-16 szénatomos diacilamino- vagy 1-8 szénatomos aciltio-csoporttal vagy Rg általános képletü csoporttal lehet helyettesítve, ahol Rg • ·· · • ··· • * • · * · · · jelentése -P(O)(ORg), -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(O)(ORg) (OR7), -S-(l-4 szénatomos alkil)-P(0) (ORg) (OR7) , -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(O)(ORg)(OR7), -N(l-6 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkil-P(O)(ORg)(OR7), -P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg),
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), -S-(l-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), -N-(l-4 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkil-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), ahol Rg és R7 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy ammónium-, trietilammónium- vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-ion,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, merkapto-, aminocsoport, halogénatom, azidocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 2-12 szénatomos dialkil-amino-, benziloxi-, benziltio-, benzilamino-, dibenzil-amino-, fenil-amino-, difenil-amino-, fenoxi-, fenil-tio-, 1-8 szénatomos aciloxi-, 1-8 szénatomos aciltio-, 1-8 szénatomos acilamino-, 2-16 szénatomos diacil-amino-csoport vagy
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(OR7) vagy
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(Rg) általános képletű csoport, ahol Rg és R7 jelentése a fenti, és
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, tio-, amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 2-12 szénatomos dialkil-amino-, 1-8 szénatomos aciloxi-, 1-8 szénatomos aciltio-, 1-8 szénatomos acil-amino-, 2-16 szénatomos diacil-amino-, benziloxi-, benziltio-, benzil-amino-, dibenzil-amino-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-amino-, difenil-amino-csoporttal vagy Rg általános képletű csoporttal, ahol Rg jelentése
    -P(0)(ORg)(0R7),
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(0R7),
    -S-(l-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(0R7), -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(OR7), -N-(l-6 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkil-P(0)(ORg)(0R7),
    -P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg),
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), -S-(l-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(1-6 szénatomos alkil)(0)(ORg),
    -N(l-6 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkil-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg) általános képletű csoport, ahol
    Rg és R7 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy ammónium, trietilammónium, alkáli- vagy alkáliföldfém-iont és fiziológiailag elfogadható sói és kémiai ekvivalensei - az• «
    - 63 zal a megkötéssel, hogy egyidejűleg nem lehet R^ hidroxil- és
    R2 aminocsoport, vagy Rj hidroxil-, R2 acetamido-, R3 benziloxi-metil-, R4 benziloxi-csoport és R5 hidrogénatom, vagy
    R^ klóratom vagy metoxicsoport, R2 amino, R3 benziloxi-metil-,
    R4 benziloxi-csoport és R5 hidrogénatom, vagy
    R1 hidroxil-, R2 acetamido, R3 acetoxi-metil-, R4 acetoxicsoport és R5 hidrogénatom, vagy
    R1 metoxicsoport, R2 amino, R3 hidroxi-metil-, R4 hidroxilcsoport és R5 hidrogénatom, vagy
    R1 klóratom vagy aminocsoport, R2 hidrogénatom, R3 hidroximetil- vagy benziloxi-metil-csoport, R4 hidroxil- vagy benziloxi-csoport és R5 hidrogénatom, vagy
    R1 amino-, R2 merkapto-, R3 benziloxi-metil-, R4 benziloxicsoport és R5 hidrogénatom, vagy
    R1 benziloxi-csoport, R2 klóratom, R3 benziloxi-metil-, R4 benziloxi-csoport és R5 hidrogénatom, vagy
    R1 klóratom, R2 amino-, R3 acetoxi-metil-, R4 acetoxi-csoport és R5 hidrogénatom, vagy benziloxi-csoport, R2 klóratom, R3 hidrogénatom, R4 benziloxi- és R5 benziloxi-metil-csoport vagy
    R1 és R2 klóratom, R3 benziloxi-metil-, R4 benziloxi-csoport és
    R5 hidrogénatom, vagy
    R1 amino-, R2 merkapto-csoport, R3 és R5 hidrogénatom és R4 acetoxi-csoport, vagy
    R1 hidrogénatom, R2 amino-csoport, R3 és R5 hidrogénatom és R4 hidroxil- vagy acetoxi-csoport vagy
    R1 és R2 klóratom, R3 és R5 hidrogénatom és R4 benziloxi64 csoport, vagy
    R1 jódatom, R2 jódatom, R3 és R5 hidrogénatom és R4 hidroxilcsoport előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) egy (I) általános képletű vegyületben, ahol R4 hidroxilcsoport, amino-, alkilamino- vagy merkapto-csoport, egy A]_ védőcsoportot egy (II) általános képletű vegyületben hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy merkapto-csoporttal helyettesítjük,
    b) egy (I) általános képletű vegyületben, ahol R3 jelentése hidroxi-alkil-, amino-alkil-, alkilamino-alkil- vagy tioalkil-csoport, egy A2 védőcsoportot egy (III) általános képletű vegyületben hidroxil-, amino-, alkilamino- vagy merkapto-csoporttal helyettesítünk,
    c) ha egy (I) általános képletű vegyületben, ahol R5 jelentése hidroxi-alkil-, amino-alkil-, monoalkil-amino-alkilvagy tioalkil-csoport, egy A3 védőcsoportot egy (IV) általános képletű vegyületben hidroxil-, amino-, alkilamino- vagy merkapto-csoporttal helyettesítjük,
    d) ha az (I) általános képletben R3 hidroxi-alkil-, aminoalkil-, monoalkil-amino-alkil- vagy tioalkil-csoport és/vagy R4 jelentése hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy merkaptocsoport és/vagy R5 jelentése hidroxi-alkil- vagy amino-alkil-csoport, monoalil-amino-alkil- vagy tioalkilcsoport, egy A4 védőcsoportot és/vagy A5 és/vagy A6 védőcsoportot egy (V) általános képletű vegyületben hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy merkapto-csoporttal helyettesít• · • . .....
    ··· · ···· ·· ··
    - 65 jük, e) θ9Υ (VI) általános képletű vegyületet, ahol Y és Z Rj illetve R2 előzményei, (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R]_ és R2 jelentése a fenti,
    f) egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L2 kilépő csoport és L]_ hidrogénatom vagy kilépő csoport,
    g) egy (I) általános képletű vegyület védőcsoportját, ahol R3 és R2 közül az egyik vagy mind a kettő védett, hogyha a reakció terméke egy (I) általános képletű bázis, akkor ezt adott esetben egy (I) általános képletű savaddíciós termékké alakítjuk, vagy hogyha a reakció terméke egy (I) általános képletű bázis sója, akkor ezt adott esetben bázissá vagy másik sóvá alakítjuk.
    2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, benziloxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-aminovagy 1-6 szénatomos alkiltio-csoport,
    R2 hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, amino-,
    1-6 szénatomos alkilamino-, 2-6 szénatomos dialkilamino- vagy 1-6 szénatomos acil-amino-csoport,
    R3 hidrogénatom vagy adott esetben hidroxil-csoporttal, amino- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy 1-8 szénatomos aciloxi-csoporttal, 1-8 szénatomos acilamino- vagy 1-6 szénatomos alkilamino-csoporttal vagy Rg csoporttal szubsztituált 1-6 szén66 atomos alkilcsoport, vagy Rg csoporttal szubsztituált
    1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol Rg jelentése -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(OR7), -P(0)(ORg)(OR7) vagy -P(l-4 szénatomos alkil)(0)(ORg), ahol Rg és R7 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-ion,
    R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino-, merkapto-,
    1-6 szénatomos alkoxi-, 1-8 szénatomos aciloxi-,
    1-6 szénatomos alkil-amino vagy
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(OR7)- vagy
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P)l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg)csoport, ahol Rg és R7 jelentése a fenti és
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, 1-8 szénatomos aciloxi-, benziloxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, 1- 6 szénatomos alkilamino- vagy Rg csoporttal, ahol Rg jelentése -P(0)(ORg)(OR7) vagy
    -P(1-4 szénatomos alkil)(0)(ORg), ahol Rg és R7 jelentése a fenti előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Rj_ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, klóratom, merkapto-, benziloxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-3 szénatomos alkilamino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-aminocsoport, • · · · ··· · ·«··
    - 67 R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino- vagy 1- 8 szénatomos acilamino-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil- vagy 1-8 szénatomos aciloxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicso0 porttal vagy -O-CH2-O-ORg- általános képletü csoporttal
    0R7 vagy -P(0)(ORg)(OR7) általános képletü csoporttal, ahol Rg és R7 jelentése a fenti,
    R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-8 szénatomos aciloxi-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy
    -CH2-O-OR5 általános képletü csoport, és
    0R7
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hdroxil-, 1-8 szénatomos aciloxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy P(0)(ORg)(OR7) csoporttal, ahol Rg és R7 jelentése a fenti előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletü vegyületek - ahol
    R1 jelentése hidrogénatom vagy klóratom, hidroxil-,
    1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy 2-6 szénatomos dialkil-amino-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, amino- vagy 1-3 szénatomos acilamino-csoport,
    R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil- vagy 1-8 szénatomos aciloxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy
    -P(0)(ORg)(OR7) általános képletű csoporttal, ahol Rg és R7 jelentése a fenti,
    R4 jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos aciloxi- vagy
    1-6 szénatomos alkilcsoport és
    R5 jelentése hidrogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek -
    R1 jelentése hidrogénatom vagy klóratom vagy aminocsoport,
    R2 amino- vagy 1-3 szénatomos acilamino-csoport,
    R3 adott esetben hidroxil- vagy 1-5 szénatomos aciloxivagy 1-5 szénatomos alkoxi- vagy -P(0)(ORg)(OR7) általános képletű csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport, ahol Rg és R7 jelentése a fenti,
    R4 jelentése hidroxil- vagy 1-5 szénatomos aciloxi- vagy
    1-5 szénatomos alkoxicsoport és
    R5 jelentése hidrogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyület 69
    R1 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése aminocsoport,
    R3 jelentése adott esetben hidroxil- vagy 1- 4 szénatomos aciloxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos aciloxi- vagy
    1-4 szénatomos alkoxicsoport és
    R5 jelentése hidrogénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol Ri jelentése hidrogénatom, R2 jelentése aminocsoport, *3 jelentése hidroxi-metil-csoport és
    R4 jelentése hidroxilcsoport valamint jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azid, hidroxil-,
    1-6 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, fenoxi-, merkapto— ,
    1-6 szénatomos alkiltio-, benziltio-, feniltio-, amino —,
    1- 6 szénatomos alkilamino-, benzilamino-, fenilamino-,
    2- 12 szénatomos dialkil-amino-, dibenzil-amino-, ciklu— sós dialkil-amino-, difenil-amino-, 1-8 szénatomos acilamino-, 2-16 szénatomos diacil-amino-, (N-alkil-2-pirrolidinil-ilidén)-amino- vagy 2-10 szénatomos dialkil-amino-metilidén-amino-csoport,
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, azid-, hidroxil-, merkapto-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 2-12 szénatomos dialkil-amino-, benzil-amino-, dibenzil-amino-, ciklusos dialkil-amino-, fenil-amino-, difenil-amino-, 1-8 szénatomos acil-amino-, tioacil-amino-, 2-16 szénatomos diacil-amino- vagy di(tioacil)-amino-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, amino-, tio-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, benziloxi-, benzilamino-, benziltio-, 2-12 szénatomos dialkil-amino-, dibenzil-amino-, difenil-amin-, 1-8 szénatomos aciloxi-, 1-8 szénatomos acilamino-, 2-16 szénatomos diacilamino- vagy 1-8 szénatomos aciltio-csoporttal vagy Rg általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol Rg jelentése -P(O)(ORg), -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(O)(ORg)(OR7), -S-(l-4 szénatomos alkil)-P(O)(ORg)(OR7), -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(OR7), -N(l-6 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkil—P(O)(ORg)(OR7), -P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg),
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), -S-(l-4 szénatomos alkil)-P(1-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), •4 *♦··
    - 71 -N-(l-4 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkil-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg), ahol Rg és R7 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy ammónium-, trietilammónium- vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-ion,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil-, merkapto-, aminocsoport, halogénatom, azidocsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 2-12 szénatomos dialkil-amino-, benziloxi-, benziltio-, benzilamino-, dibenzil-amino-, fenil-amino-, difenil-amino-, fenoxi-, fenil-tio-, 1-8 szénatomos aciloxi-, 1-8 szénatomos aciltio-, 1-8 szénatomos acilamino-, 2-16 szénatomos diacil-amino-csoport vagy
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(OR7) vagy
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(Rg) általános képletű csoport, ahol Rg és R7 jelentése a fenti, és
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, tio-, amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, 2-12 szénatomos dialkil-amino-, 1-8 szénatomos aciloxi-, 1-8 szénatomos aciltio-, 1-8 szénatomos acil-amino-, 2-16 szénatomos diacil-amino-, benziloxi-, benziltio-, benzil-amino-, dibenzil-amino-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-amino-, difenil-amino-csoporttal vagy Rg általános képletű csoporttal, ahol Rg jelentése
    -P(O)(ORg)(OR7),
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(OR7),
    -S-(l-4 szénatomos alkil)-P(0)(ORg)(OR7),
    -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(O)(ORg)(OR7),
    -N-(l-6 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkil-P(O)(ORg)(OR7),
    -P(l-6 szénatomos alkil)(0)(ORg),
    -0-(1-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(O) (ORg), -S-(l-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil) (O) (ORg), -NH-(l-4 szénatomos alkil)-P(l-6 szénatomos alkil)(0)(0R6),
    -N(l-6 szénatomos alkil)-1-4 szénatomos alkil-P(l-6 szénatomos alkil)(O)(ORg) általános képletű csoport, ahol
    Rg és R7 egymástól függetlenül jelenthet hidrogénatomot,
    1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy ammónium, trietilammónium, alkáli- vagy alkáliföldfém-iont vagy fiziológiásán elfogadható sóit és kémiai ekvivalenseit gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU91928A 1990-03-20 1991-03-20 Process for producing substituted purines and antiviral agents comprising such compounds HUT57764A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4008858A DE4008858A1 (de) 1990-03-20 1990-03-20 Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU910928D0 HU910928D0 (en) 1991-10-28
HUT57764A true HUT57764A (en) 1991-12-30

Family

ID=6402601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91928A HUT57764A (en) 1990-03-20 1991-03-20 Process for producing substituted purines and antiviral agents comprising such compounds

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0452680B1 (hu)
JP (1) JP3146423B2 (hu)
KR (1) KR910016751A (hu)
CN (1) CN1054982A (hu)
AT (1) ATE144984T1 (hu)
AU (1) AU644414B2 (hu)
CA (1) CA2038589A1 (hu)
CS (1) CS70891A2 (hu)
DE (2) DE4008858A1 (hu)
DK (1) DK0452680T3 (hu)
ES (1) ES2093651T3 (hu)
FI (1) FI911310A (hu)
GR (1) GR3021591T3 (hu)
HU (1) HUT57764A (hu)
IE (1) IE910908A1 (hu)
IL (1) IL97586A0 (hu)
NO (1) NO911081L (hu)
PT (1) PT97080A (hu)
ZA (1) ZA912015B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4210221A1 (de) * 1992-03-28 1993-09-30 Hoechst Ag Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE59310344D1 (de) * 1992-09-24 2003-07-24 Hoechst Ag N1-Substituierte 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel
DE4311801A1 (de) * 1993-04-09 1994-10-13 Hoechst Ag Neue Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19536164A1 (de) * 1995-09-28 1997-04-03 Boehringer Ingelheim Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir)
US5891881A (en) * 1997-11-21 1999-04-06 Clarion Pharmaceuticals Inc. Aminoheterocycle-substituted glycerols
FR2793794B1 (fr) * 1999-05-21 2001-07-27 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4816447A (en) * 1981-08-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Anti-viral guanine compounds
DE3627024A1 (de) * 1985-09-24 1987-04-02 Hoechst Ag In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine
AP160A (en) * 1987-08-15 1991-11-18 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic acyclic nucleosides.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0452680B1 (de) 1996-11-06
FI911310A0 (fi) 1991-03-18
CA2038589A1 (en) 1991-09-21
ATE144984T1 (de) 1996-11-15
PT97080A (pt) 1991-11-29
HU910928D0 (en) 1991-10-28
FI911310A (fi) 1991-09-21
IL97586A0 (en) 1992-06-21
IE910908A1 (en) 1991-09-25
GR3021591T3 (en) 1997-02-28
AU7351491A (en) 1991-09-26
DE59108319D1 (de) 1996-12-12
KR910016751A (ko) 1991-11-05
CN1054982A (zh) 1991-10-02
JP3146423B2 (ja) 2001-03-19
DK0452680T3 (da) 1997-04-07
ZA912015B (en) 1991-12-24
JPH04217984A (ja) 1992-08-07
AU644414B2 (en) 1993-12-09
DE4008858A1 (de) 1991-09-26
CS70891A2 (en) 1991-11-12
EP0452680A1 (de) 1991-10-23
NO911081L (no) 1991-09-23
ES2093651T3 (es) 1997-01-01
NO911081D0 (no) 1991-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2297294C (en) Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US6653296B1 (en) Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
JP2743099B2 (ja) 炭素環状ヌクレオシドおよびヌクレオチド
CA1340909C (en) Purine derivatives and use thereof in therapy
IE68038B1 (en) Therapeutic nucleosides
HU176730B (en) Process for producing 9-substituted-purine derivatives and salts
FI93546B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dideoksikarbosyklisten nukleosidianalogien valmistamiseksi
HUT59152A (en) Process for producing cyclic analogs of nucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CA2062299C (en) Cyclopropane derivatives
EP0291229A2 (en) 9(2-(hydroxymethyl) cycloalkylmethyl)guanines
DK166823B1 (da) Purinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf, samt anvendelse af forbindelserne som farmaceutika
HUT57764A (en) Process for producing substituted purines and antiviral agents comprising such compounds
IE914171A1 (en) Pharmaceuticals
AU3760793A (en) Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues
CA2015671C (en) Phosphonomethoxytetrahydrofuranyl-purine/pyrimidine derivatives
HU209307B (en) Process for producing substituted acyclic nucleosides
AU646594B2 (en) Nucleoside analogs
HU196406B (en) Process for production of derivatives of carbocyclic purin nucleorides and medical preparatives containing them
GB2243609A (en) Carbocyclic nucleosides
JPH06211864A (ja) Ｎ１−置換１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、その調製方法および抗ウイルス剤としてのその使用
JPH06206880A (ja) 新規シクロペンテン誘導体
JPH06199812A (ja) 新規シクロペンテン誘導体
NO177306B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive purinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal