SI8910123A - Dideoksidihidrokarbocikličninukleozidi - Google Patents

Abstract

Opisan je postopek za pripravo spojin s formulo / ♦ \ I Ϋ'ϊ λλ I N Y HOCH, ΛΧ N \___ / t v kateri X pomeni H, NRR1, SR, OR ali halogen; Zje H OR2 ali NRR1; R, R1, R2 so H, Ci-4alkil ali aril in njihovih farmacevtsko sprejemljivih derivatov. Prav tako je opisana uporaba spojin, pripravljenih po postopku v smislu izuma kot antivirusnih in antitumornih sredstev, in farmacevtske formulacije, ki jih vsebujejo.

Description

REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MINNESOTA, SAD

DIDEOKSIDIHIDROKARBOCIKLIČNI NUKLEOZIDI

Ovaj pronalazak se donosi na dideoksikarbociklične nukleozidne analoge. Bliže se odnosi na karbociklične 2',3'-dideoksi-2¹,3'-didehidro purinske nukleozidne analoge i njihovu upotrebu u terapiji, posebno kao antivirusnog sredstva.

U pogledu sličnosti izmedju funkcija čelija virusa i domačina, teško je selektivno napasti virus a da se čelija domačina ostavi netaknuta. Tako postoji relativno mali broj sredstava koja su efikasna protiv virusa per se i teško je nači antivirusna sredstva koja imaju prihvatljiv terapeutski indeks, tj. sredstva koja imaju značajan antivirusni efekat pri granici doze pri kojoj to sredstvo ima prihvatljivu toksičnost ili neku nuz pojavu.

Jedna grupa virusa kojoj se od nedavno poklanja največi značaj su retrovirusi odgovorni za sindrom stečenog nedostatka imuniteta (AIDS). Ovakvi virusi su i ranije pominjani pod različitim nazivima, ali su sada poznati pod opštim nazivom virusa gubitka imuniteta kod čoveka (HIV); dva ovakva virusa, HIV-I i HIV-II, su reproduktabilno izolovana kod pacijenata koj boluju od AIDS-a , i sličnih stanja kao što je kompleks vezan za AIDS (ARC) i perzistentna opšta limfadenopatija.

Mada se zna da je izvestan broj nukleozida koristan u lečenja stanja vezanih za HIV infekcije, samo zidovudin (AZI, Retrovir) poseduje regularnu dozvolu za koriščenje u lečenju ovakvih stanja. Medjutim, poznato je da zidovudin ima ozbiljne nuz-pojave, koje utiču na normalno stvaranje koštane srži što dovodi do ukupnog opadanja u broju belih krvnih zrnaca, što dovodi do anemije, i postoji potreba za efektivnim agensom koji je manje citotoksičan.

Mi sada pronašli novu klasu nukleozidnih analoga sa antivirusnom aktivnošču. U prvom aspektu je, prema torne, obezbedjeno jedinjenje formule (I) :

• N /V\\

I i .

Λ /\ /

Z N N (I)

HO-CHu kojoj je X vodonik, NRr\ SR, OR ili halogen;

1

Z je vodonik, OR ili NRR ;

2

R, R i R mogu biti isti ili različiti i odabrani su medju vodonikom, C^_^alkil i aril grupom; i njegove farmaceutski prihvatljive derivate.

Stručnjaci iz ove oblasti če znati da su jedinjenja formule (I) cis jedinjenja i da ciklopentanski prsten jedinjenja formule (I) sadrži dva hiralna centra (prikazano sa* u formuli (I)) i tako mogu postojati u obliku dva optička izomera (tj. enantiomera) i njihovih smeša uključujuči i racemske smeše.

Svi ovakvi izomeri i njihove smeše uključeni su u opseg ovog pronalaska. Tako je u jedinjenja formule (I) bilo koji hiralni centar za koji može biti vezana baza, u R konfiguraciji, a hiralni centar za koji je vezana grupa Ct^OH, u S konfiguraciji (u daljem tekstu D izomer)ili je hiralni centar za koji je vezana baza u S konfiguraciji,a onaj za koji je vezana CI^OH grupa u R konfiguraciji (u daljem tekstu L izomer). Podesno je da jedinjenja budu ili u obliku racemske smeše ili kao čist D izomer. D izomeri se mogu predstaviti formulom (la)

• ·

Z N N' \ / (la) u kojoj su X i Z definisani kao za formulu (I). U daljem tekstu jedinjenja formule (I) uključuju jedinjenja formule (la).

Stručnjacima če takodje biti jasno da izvesna jedinjenja formule (I) mogu poštojati u više tautomernih oblika i svi takvi tautomeri su uključeni u opseg ovog pronalaska.

Ovde upotrebljeni izraz halogen se odnosi na fluor, hlor, brom i jod; kada je X halogen, to je poželjno hlor.

Ovde upotrebljeni izraz C^^alkil se odnosi na alkil grupu ravnog ili račvastog niza, na primer metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sec-butil i t-butil. Podesno je C^_^alkil grupa metil.

Ovde upotrebljeni izraz aril se odnosi na bilo koje mono- ili policiklično aromatično jezgro i uključuje supstituisani i nesupstituisani aril (kao što je fenil, tolil, ksilil, anizil) i nesupstituisani i supstituisani aralkil uključujuči ar (0_1-4) alkil kao što je fen (C-^) alkil, na primer benzil ili fenetil.

U jedinjenjima formule (I) Z je poželjno amino.

U poželjnoj klasi jedinjenja formule (I) X je OR, posebno OH.

U daljoj poželjnoj klasi jedinjenja formule (I) X je NRR a posebno NH₂, ili vodonik.

Posebno poželjna jedinjenja formule (I) su ona u kojima je Z grupa NH₂ , a X je H, NH₂ ili, naročito, OH. Ova jedinjenja imaju naročito poželjne terapeutske indikacije kao antivirusni agensi.

Pod izrazom farmaceutski prihvatijivi derivati podrazumeva se ma koja farmaceutski prihvatijiva so, estar, ili so takvnog estra, jedinjenja formule (I) ili ma kog drugog jedinjenja koje je, po davanju primaocu, sposobno da obezbedi, direktno ili indirektno, jedinjenje formule (I) ili njegov antivirusni metabolit ili ostatak.

Poželjni estri jedinjenja formule (I) uključuju estre karboksilnih kiselina kod kojih je nekarboksilni deo estarske grupacije odabran medju vodonikom, ravnim ili račvastim alkil nizom (npr. metil, etil, n-propil, t-butil), alkoksialkil (npr. metoksimetil), aralkil (npr.benzil), ariloksialkil (npr. fenoksimetil), aril (npr.fenil po potrebi supstituisan halogenom, C|_^alkil ili C^_^alkoksi); sulfonatnim estrima kao što su alkil- ili aralkilsulfonil (npr.metansulfonil); estrima amino kiselina (npr. L-valil ili L-izoleucil) i mono-, di- ili trifosfatnim estrima.

U pogledu gore opisanih estara, sem ako ,nije drugačije naznačeno, ma koji prsutan alkil deo podesno sadrži 1 do 18 atoma ugljenika, naročito 1 do 4 atoma ugljenika. Ma koji prisutan aril deo u ovakvim estrima podesno obuhvata fenil grupu.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) uključuje one dobljene iz farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri podesnih kiselina uključuju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, mravlju, maleinsku, fosfornu, glikolnu, mlečnu, čilibarnu, toluol-p-sulfonsku, vinsku, sirčetnu, liminsku, metansulfonsku, mravlju, benzoevu, malonsku, naftalin-2sulfonsku i benzolsulfonsku kiselinu. Druge kiseline kao što su oksalna, mada same nisu farmaceutski prihvatljive, mogu biti korisne u pripremanju soli korisnih kao intermedijera za dobijanje jedinjenja prema pronalasku i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli.

Soli dobljene iz odgovarajucih baza uključuju soli alkalnih metala (npr.natrijuma), zemnoalkalnih metala (npr. magnezijuma) , amonijuma i NR^⁺ (gde je R grupa (C^^) ·

U daljem tekstu jedinjenja prema pronalasku uključuju i jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive derivate.

Specifična jedinjenja formule (I) uključuju:(l-alfa,4-alfa)-4-(6-Hloro-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenilkarbonil;

(1-alfa,4-alfa)-4-(6-Hidroksi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol;

(1-alfa,4-alfa)-4-(6-Amino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenilkarbinol;

(1-alfa,4-alfa)-4-(6-Merkapto-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol;

(1-alfa,4-alfa)-4-(2-Amino-6-hloro-9H-purin-9-il)-2ciklopentenil-karbinol ;

(1-alfa,4-alfa)-4-(2-Amino-6-hidroksi-9H-purin-9-il)-2ciklopentenil-karbinol;

(1-alfa,4-alfa)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil-karbinol;

u obliku racemskih smeša ili prostih enantiomera.

Jedinjenja prema pronalasku ili sama poseduju antivirusnu aktivnost i/ili se metabolizuju do takvih jedinjenja. Ova jedinjenja su posebno efikasna u inhibiranju replikacija retrovirusa, uključujuči retroviruse čoveka kao što su virusi gubitka imuniteta kod čoveka (HIV), agenasa koji izazivaju AIDS.

Neka jedinjenja prema pronalasku poseduju antikancerogenu aktivnost, posebno ona kod kojih je z vodonik.

Tako je u daljem aspektu ovog pronalaska obezbedjeno jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat za upotrebu kao aktivnog terapeutskog sredstva, posebno kao antivirusnog sredstva, na primer u lečenju retrovirusnih infekcija, ili antikancerogenog agensa.

U daljem alternativnom aspektu obezbedjen je metod za tretiranje virusnih infekcija, posebno infekcija prouzrokovanih retrovirusom kao što je HIV, kod sisara uključujuči i čoveka, koji obuhvata davanje efikasne količine antivirusnog jedinjenja formule (I) ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata.

U daljem alternativnom aspektu takodje je obezbedjena upotreba jedinjenja formule (I) ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata u proizvodnji leka za lečenje virusnih infekcija ili upotreba kao antikancerogenog sredstva.

Jedinjenja prema pronalasku koja poseduju antivirusnu aktivnost su takodje korisna u lečenju stanja vezanih za AIDS kao što su kompleks vezan za AIDS (ARC), opšta progresivna limfadenopatija (PGL), neuralgična stanja prouzrokovana AIDS-om (kao što je dementia ili tropikalna paraparezija), stanja pozitivnih anti-HIV antitela i HlV-pozitivna stanja, Kaposiev sarkom i trombocitopenija purpura.

Antivirusna jedinjenja prema pronalasku su takodje korisna u prevenciji progresivnih kliničkih obolenja pojedinaca koji imaju pozitivna anti-HIV antitela ili koja su HlV-antigen pozitivna i u profilaksiji nakon izlaganja HIV-u.

Antivirusna jedinjenja formule (I) ili njihovi farmaceutski prihvatijivi derivati se takodje mogu upotrebiti u prevenciji virusnih kontaminacija fiziološkim fluidima kao što je krv ili sperma in vitro.

Izvesna jedinjenja formule (I) su takodje korisna kao interrnedijeri u dobijanju drugih jedinjenja prema pronalasku.

Stručnjacima iz ove oblasti če biti jasno da se u obimu ovog pronalaska lečenje pruža i na profilaksiju i na lečenje ustanovljene infekcije ili simptoma.

Dalje se podrazumeva da če potrebna količina jedinjenja prema pronalasku za upotrebu u lečenju varirati ne samo u zavisnosti od posebno odabranog jedinjenja več takodje i od načina davanja, prirode stanja koje se tretira i godina i stanja pacijenta i zavisiče potpuno od lekara ili veterinara.

U opštem slučaju, medjutim, podesna doza če biti u opsegu od oko 1 do oko 750mg/kg npr. od oko 10 do oko 750mg/kg telesne težine na dan, kao što je 3 do oko 120mg na kilogram telesne težine primaoca na dan, poželjno u opsegu od 6 do 90 mg/kg/dan, najbolje u opsegu od 15 do 60 mg/kg/dan.

Zeljena doza može podesno biti predstavljena u obliku jedinične doze ili u obliku podeljenih doza koje se daju u odgovarajučim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više pod-doza na dan.

Jedinjenja se podesno daju u obliku jediničnih doza; koje sadrže na primer 10 do 1500mg, podesno 20 do lOOOmg, najpodesnije 50 do 700mg aktivnog sastojka po jedininom obliku doziranja.

Idealno bi bilo da se aktivan sastojak daje tako da se dostigne pik koncentracije u plazmi aktivnog sastojka od oko 1 do oko 85/uM, poželjno oko 2 do 50/UM, najbolje oko 3 do oko 30/UM. Ovo se, na primer, može postiči intravenskim injekcijama 0.1 do 5% rastvora aktivnog sastojka, po potrebi u rastvoru soli, ili oralnim davanjem u obliku bolusa koji sadrži oko do oko lOOmg/kg aktivnog sastojka. Pozeljni nivoi u krvi se mogu održavati kontinualnom infuzijom da bi se obezbedilo oko 0.01 do oko 5.0 mg/kg/h ili naizmeničnim infuzijama koje sadrže oko 0.4 do oko 15mg/kg aktivnog sastojka.

Mada je moguče da se, za upotrebu u lečenju jedinjenje prema pronalasku može davati kao sirova hemikalija, poželjno je da aktivan sastojak bude u obliku farmaceutskog preparata.

Pronalazak tako dalje obezbedjuje farmaceutski preparat koji obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i, po potrebi, drugih terapeutskih i/ili profilatičkih sastojaka. Nosači moraju biti 'prihvatijivi' u smislu kompatibilnosti sa drugim sastojcima preparata i ne smeju biti štetni za primaoca.

Farmaceutski preparati uključuju one koji su podesni za oralno, rektalno, nazalno, površinsko (ukljuujuči bukalno i sab-lingvalno), vaginalno ili parenteralno (uključujuči intramuslularno i intravensko) davanje ili u obliku podesnom za davanje inhalacijom ili infuzijom. Preparati mogu. kada je potrebno, podesno biti u odvojenim jediničnim dozama i mogu se pripremiti ma kojom od metoda poznatih u nauči i farmaciji. Sve metode ukljuuju stupanj dovodjenja u vezu aktivnog jedinjenja sa tečnim nosačima ili fino raspodeljenim čvrstim nosačima ili obeju, ako je potrebno, oblikovanja proizvoda u željene formulacije.

Farmaceutske formulacije podesne za oralno davanje mogu podesno biti u obliku odvojenih jedinica kao što su kapsule, kašete ili tablete od kojih svaka sadrži predhodno odredjenu količinu aktivnog sastojka; kao prašak ili granule; kao rastvor, suspenzija ili kao emulzija. Aktivan sastojak se takodje može predstaviti u obliku bolusa, bonbona ili paste. Tablete ili kapsule za oralno davanje mogu sa sadrže konvencionalne ekscipijente kao što su veziva, punioci, maziva, dezintegratori, ili sredstva za kvašenje. Tablete se mogu prevlačiti prema metodama dobro poznatim u nauči. Tečni preparati mogu biti u obliku, na primer, vodenih ili uljanih suspenzija, rastvora, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti suvi proizvodi za konstituisanje sa vodom ili drugim podesnim nosačem pre upotrebe. Ovakvi tečni preparati mogu da sadrže konvencionalne aditive kao što su sredstva za suspendovanje, emulzifikatori, ne vodeni nosači (koji mogu da uključuju jestiva ulja), ili prezervativi.

Jedinjenja prema pronalasku se takodje mogu formulisati za parenteralno davanje (npr. putem injekcija, na primer bolus-injekcija ili kontinualne infuzije) i mogu se predstaviti kao jedinična doza u ampulama, predhodno napunjenim špricevima, ili u obliku multidoznih sudova sa dodatim prezervativima. Preparati mogu biti u takvim oblicima kao što su suspenzije, rastvori, ili emulzije u ulju ili vodenom nosaču, i mogu da sadrže sredstva za formulisanje kao što su sredstva za suspendovanje i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivan sastojak može biti u obliku praška, dobiven aseptičnim izolovanjem sterilne čvrste supstance ili liofilizacijom iz rastvora, za konstituisanje sa podesnim nosačem, npr. sterilnom vodom oslobodjenom pirogena, pre upotrebe.

Za površinsko nanošenje na epiderm, jedinjenja prema pronalasku mogu biti formulisana kao ulja, kremovi ili losioni, ili kao transdermalni namaz. Masti i kremovi mogu, na primer, da se formulišu sa vodenom ili uljnom bazom uz dodatak podesnih serdstava za zgušnjavanje i/ili želiranje. Losioni se mogu formulisati sa vodenom ili uljnom bazom i obično če takodje sadrzavati i jedan ili više emulacionih agenasa, agenasa za stabilizaciju, disperziju, suspendovanje, zgušnjavanje ili bojenje.

Formulacije podesne za davanje spolja za usta uključuju tablete za sisanje koje sadrže aktivan sastojak u bazi za ukus, obično sukrozi i akaciji ili tragakantu; pastile koje sadrže aktivan sastojak u inetnoj bazu kao što je želatin i glicerin ili sukroza ili akacija; i rastvor za ispiranje usta koji obuhvata aktivan sastojak u podesnom tečnom nosaču.

Farmaceutski preparati podesni za rektalno davanje kod kojih je nosač čvrst su najpodesnije u obliku supozitorija kao jediničnih doza. Podesni nosači uključuju kakao-buter i druge materijale koji se obično koriste u nauči, a supozitorije se mogu podesno obrazovati mešanjem aktivnog jedinjenja sa smekšanim ili istopljenim nosačem(ima) posle čeka se vrši hladjenje i oblikovanje u kalupima.

Formulacije podesne za vaginalno davanje mogu biti u obliku pesarija, tampona, kremova, želea, pastila, pena ili sprejova koji još sadrže i odgovarajuce nosače poznate u nauči.

Za intra-nazalno davanje jedinjenja prema pronalasku se mogu upotrebiti kao tečan sprej ili u obliku kapi.

Kapi se mogu formulisati sa vodenom ili nevodenom bazom koja takodje obuhvata jedno ili više disperzionih agenasa, sredstava za rastvaranje ili suspendovanje. Tečni sprejevi se podesno dobijaju iz pakovanja pod pritiskom.

Za davanje inhalacijom jedinjenja prema pronalasku se podesno isporučuju iz insulflatora, nebulizatora ili pakovanja pod pritiskom ili na neki drugi podesan način odavanja aerosol spreja. Pakovanja pod pritiskom mogu da podrazumevaju podesan propelant kao što je dihlorfluorometan, trihlorfluorometan, dihlortetrafluorometan, ugljen dioksid ili drugi podesan gas.

U slučaju aerosoli pod pritiskom, jedinična doza se može odrediti pomoču ventila za odavanje raerene količine.

Alternativno, za inhalacijom ili insuflacijom, jedinjenja prema pronalasku mogu biti u obliku suvih praškastih preparata, na primer praškste smeše jedinjenja i podesne praškaste baze kao što je laktoza ili škrob. Praškasti preparat može biti u obliku jedinične doze, na primer, kapsula ili čaura ili npr. želatinoznih ili blister pakovanja iz kojih se prašak može davati pomoču inhalatora ili insuflatora.

Kada se želi gore-opisane formulacije se mogu podesiti tako da daju odloženo oslobadjanje aktivnog sastojka.

Farmaceutski preparati prema pronalasku mogu takodje da sadrže druge aktivne sastojke kao što su antimikrobijalna sredstva, ili prezervativi.

Jedinjenja prema pronalasku se takodje mogu upotrebiti u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima na primer drugim anti-infektivnim agensima. Jedinjenja prema pronalasku se naročito mogu upotrebiti zajedno sa poznatim antivirusnim agensima.

Pronalazak tako obezbedjuje, u daljem aspektu, kombinaciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegov fiziološki prihvatljiv derivat zajedno sa drugim terapeutski aktivnim agesom, posebno antivirusnim agesom.

Gore pomenute kombinacije mogu se podesno predstaviti za upotrebu u obliku farmaceutskih formulacija i takva farmaceutska formulacija obuhvata gore opisanu kombinaciju zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i čini dalji aspekt pronalaska.

Podesni terapeutski agensi sa upotrebu u ovakvim kombinacijama uključuju aciklične nukleozide kao što su aciclovir, interferoni, kao što je alfa-interferon, inhibitore renalne sekrecije kao što su probenicid, inhibitore prenosa nukleozida kao što je dipiridamol, 2',3’-dideoksinukleozide kao što su 2',3'-dodeoksicitidin, 2',3’-dideoksiadenozin, ' , 3'-dideoksinozin, 2',3’-dideoksitimidin i 2',3'-dideoksi2',3’-didehidrotimidin i-imunomodulatori kao što je interleukin II (IL2) i stimulatorni faktor granulocitne makrofagne kolonije (GM-CSF), eritropoetin i empligen.

Individualne komponente ovakve kombinacije se mogu davati bilo jedna za drugom, bilo istovremeno u odvojenim ili kombinovanim farmaceutskim formulacijama.

Kada se jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat koristi u kombinaciji sa drugim teraoeutski aktivnim agensom protiv istog virusa, doza svakog jedinjenja može biti različita od one kada se jedinjenje koristi samo. Odgovarajuče doze če lako moči da odredi stručnjak iz ove oblasti.

Jedinjenje formule (I) i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati se mogu dobiti ma kojom u nauči poznatom metodom za dobijanje analognih struktura.

Podesne metode za dobijanje jedinjenja formule (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih derivata opisane su niže; grupe X i Z su definisane kao gore izuzev ako to nije drugačije naznačeno. Podrazumeva se da naredne reakcije mogu zahtevati primenu, ili se mogu podesno primeniti na, polazne materijale koji imaju zaštičene funkcionalne grupe, pa tako može doči do potrebe za uklanjanjem zaštite kod intermedijera ili u finalnom stupnju da bi se dobilo zeljeno jedinjenje.

Zaštičivanje i uklanjanje zaštite kod funkcionalnih grupa može se izvoditi primenom konvencionalnih metoda. Tako se, na primer, amino grupe mogu zaštititi grupom odabranom medju aralkil (npr.benzil), acil ili aril (npr.2,4-dinitrofenil); pri čemu se kasnije uklanjanje zaštitne grupe može izvesti kada se zeli hidrolizom ili hidrogenolizom, več prema potrebi, primenom standardnih uslova. Hidroksilne grupe se mogu zaštititi upotrebom ma koje konvencionalne zaštitne grupe za hidroksilnu grupu, na primer, kao što je opisano u 'Protective Groups in Organic Chemistry’, Ed.J.F.W.McOmie (Plenum Press, 1973) ili 'Protective Groups in Organic Synthesis od Theodora W.Greene-a (John Wiley and Sons, 1981). Primeri podesnih zaštitnih grupa za hidroksil uključuju grupe odabrane medju alkil (npr.metil, t-butil ili metoksimetil), aralkil (npr. benzil, difenilmetil ili trifenilmetil),heterociklične grupe kao što su tetrahidropiranil, acil (npr.acetil ili benzoil) i silil grupe kao što je trialkilsilil (npr.t-butildimetilsilil). Zaštitne grupe za hidroksil se mogu ukloniti konvencionalnim tehnikama. Tako se, na primer, alkil, silil, acil i heterociklične grupe mogu se ukloniti solvolizom, npr. hidrolizom pod kiselim ili baznim uslovima. Aralkil grupe kao što je trifenilmetil mogu se slično ukloniti solvolizom, npr. hidrolizom pod kiselim uslovima. Aralkil grupe kao što je benzil se mogu odcepiti hidrogenolizom u prisustvu katalizatora prelenitog metala kao što je paladijum na uglju. Silil grupe se takodje podesno mogu ukloniti primenom izvora fluoridnih jona kao što je tetra-n-butilamonijum fluorid.

U prvom postupku (A), jedinjenja formule (I) i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (II) /Λ

N

I . »

Λ\ Λ z N ΝΗ (II)

HO-CH.

(u kojoj su X i Z supstituenti koji imaju značenja iz formule (I) ili su u zaštičenom obliku, i hidroksilna grupa u ciklopentenilkarbinol grupaciji može biti u zaštičenom obliku) ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, sa reagensom odabranim medju mravljom kiselinom i njenim reaktivnim derivatima, posle čega se, ako je potrebno, vrši uklanjanje neželjenim grupa uvedenih u pomenuti reagens i/ili uklanjanje ma koje prisutne zaštitne grupe.

Primeri podesnih derivata mravlje kiseline koji se mogu upotrebiti u postupku (A) gore, uključuju ortoformate (npr. trietil ortoformat), dialkoksimetil acetate (npr.dietoksimetil acetat), ditiomravlju kiselinu, formamid, s-triazin ili formamidin acetat.

Neželjene grupe indukovane mravljom kiselinom ili njenim reaktivnim derivatom se podesno mogu ukloniti blagom hidrolizom, na primer upotrebom neorganske kiseline kao što je vodena hlorovodonična kiselina.

Kada se koristi trialkil ortoformat, kao što je trietil ortoformat, on je podesno i rastvarač za reakciju. Drugi rastvarači koji se mogu upotrebiti uključuju amide (npr. dimetilformamid ili dimetilacetamid), hlorovane ugljovodonike (npr. dihlorometan), etre (npr.tetrahidrofuran) ili nitrile (npr.acetonitril).

U nekim slučajevima (npr. kada se koristi trialkil ortoformat, kao što je trietil ortoformat) reakcija se podesno može vršiti u prisustvu kazalizatora kao što je laka kiselina (npr. koncentrovana hlorovodonična, azotna ili sumporna kiselina). Reakcija se može izvesti na temperaturi u opsegu od -25θΟ do +150θ0, npr. Οθ do ΙΟΟθΟ, a podesno na temperaturi okoline.

U drugom postupku (B), jedinjenja formule (I) i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati ili njihov zaštičeni oblik, podvrgavaju se reakcijama interkonverzija pri čemu se prvobitno prisutan supstituent X zamenjuje različitim supstituentom X i/ili se prvobitno prisutna grupa Z zamenjuje nekom drugom grupom Z posle čega se, kada je potrebno, vrši uklanjanje ma koje prisutne zaštitne grupe.

U jednom izvodjenju postupka (B), jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja grupu RR' (gde su R i R' definisani kao ranije), može se dobiti aminacijom odgovarajučeg jedinjenja formule (I) u kojoj X predstavlja atom halogena (npr.hlora). Aminacija se može vršiti reakcijom sa reagensom HNRR' (u kojoj su R i R' definisani kao ranije) podesno u rastvaraču kao što je alkohol (npr. metanol). Reakcija se može izvoditi na ma kojoj podesnoj temperaturi, a pogodno na povišenoj temperaturi kao što je pod refluksom ili, kada se koristi tečan amonijak, u zaptivenoj cevi na oko 50θ do 80θ(2. Pogodni uslovi za konverziju halogenida i sekundarne i tercijarne amine su takodje opisali I.I.Harrison et.al., Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience, Nev York (1971) str. 250-252.

U drugom izvodjenju postupka (B), jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja grupu OR (gde je R definisano kao ranije), mogu se dobiti zamenjavanjem atoma halogena (npr.hlora) sa odgovarajučim anjonom RO . Kada R predstavlja atom vodonika, reakcija zamene se može vršiti hidrolizom koja se može izvesti u vodi ili u smeši vode i u vodi rastvornog rastvarača kao što je alkohol (npr. metanol ili etanol), etar (npr.dioksan ili tetrahidrofuran), keton (npr. aceton), amid (npr.dimetilformamid) ili sulfoksid (npr.dimetilsulfoksid), podesno u prisustvu kiseline ili baze. Podesne kiseline uključuju organske kiseline kao što je p-toluolsulfonska kiselina i neorganske kiseline kao što je hlorovodonična, azotna ili sumporna kiselina.

Podesne baze uključuju neorganske baze kao što su hidroksidi alkalnih metala ili karbonati alkalnih metala (npr. natrijum ili kalijum hidroksid ili karbonat). Vodene kiseline ili baze se takodje mogu upotrebiti kao reakcioni rastvarač. Hidroliza se može podesno vršiti na temperaturi u opsegu od -10° do +150°C, npr. na refluksu. Kada R predstavlja C^_^alkil ili aril grupu, anjon RO se podesno formira iz odgovarajučeg alkohola ROH upotrebom neorganske baze kao što je alkalni metala (npr. metalni natrijum) ili hidrid alkalnog metala (npr. natrijum hidrid). Reakcija sa in situ obrazovanim anjonom se podesno može vršiti na temperaturi okoline.

U daljem izvodjenju postupka (B), jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja grupu SH se mogu dobiti reakcijom sa halo jedinjenjem formule (I) sa tioureom u podesnom rastvaraču kao što je alkohol (npr. n-propanol) na povišenoj temperaturi (npr. refluksu) posle čega se vrši alkalna hidroliza. Podesne baze koje se mogu upotrebiti uključuju hidrokside alkalnog metala (npr. natrijum hidroksid). Reakcija se podesno može vršiti prema metodi G.G.Utquart-a et.al. Org.Syn.Coli.Vol.2/ 363(1953) npr.refluktovanjem intermedijarnog proizvoda sa vodenim NaOH tokom oko 0.25 do oko 5 sati.

U drugom izvodjenju. postupka (B), jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja atom vodonika se mogu dobiti redukcijom halo jedinjenja formule (I) upotrebom redukcionog sistema koji neče uticati na ostatak molekula. Podesna redukciona sredstva koja se mogu upotrebiti za izazivanje zeljene reakcije dehalogenovanja uključuju metalni cink/vodu prema metodu koju je opisao J.R.Marshall et.al., J. Chem.Soc. ,

1004 (1951). Alternativno, reakcija se može izvesti fotolizom u podesnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran koji sadrži 10% trietilamina i podesno u Rayonet-ovom fotohemijskom reaktoru (2537A) prema metodi V.Nair-a et.al., J.Org.Chem.,

52, 1344 (1987) .

U još jednom izvodjenju postupka (B), jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja atom halogena se mogu dobiti iz različitih halo jedinjenja formule (I) konvencionalnim metodama halogen-halogen izmene. Alternativno, kada je X hlor, ovaj supstltuent se može zameniti drugim atomima halogena primenom različitih p-(halo)benzol diazonijum hlorida prema poznatim procedurama.

Jedinjenja formule (I) u kojima X predstavlja grupu SR u kojoj je R grupa C^_^alkil ili aril, mogu se dobiti iz odgovarajučih tiola primenom standardnih metoda alkllovanja ili arilovanja, kao što je na primer opisano u US Patentu Br.4,383,114.

Jedinjenja formule (I) u kojima Z predstavlja hidroksilnu grupu mogu se podesno dobiti iz odgovarajuceg jedinjenja formule (I) u kojoj Z predstavlja NH₂ reakcijom sa nitroznom kiselinom, na primer primenom procedure koju je koristio

J.Davoll u J.Amer.Chem.Soc.,73, 3174 (1951)

Mnoge od ovde gore opisanih reakcija su opsezno opisane u kontekstu sinteza purinskih nukleozida, na primer u Nucleoside Analogs - Chemistry, Biology and Medical Applications, R.T. Walker et.al., ed. Plenum Press, New York (1979) na str.

193-223, čiji je opis ovde dat kao referenca.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku se mogu dobiti kao što je opisano u US Patentu Br,4,383,114, čiji je opis ovde unet kao referenca. Tako se, na primer, kada se želi da se dobije kiselinska adiciona so jedinjenja formule (I),proizvod iz bilo koje od gore navedenih procedura može prevesti u so tretiranjem rezultujuče slobodne baze sa podesnom kiselinom primenom konvencionalnih metoda.

Farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli se mogu dobiti reakcijom slobodne baze sa odgovarajučom kiselinom po potrebi u prisustvu podesnog rastvarača kao što je etar (npr. etil acetat) ili alkohol (npr. metanol, etanol ili izopropanol). Neoranske bazne soli se mogu dobiti reakcijom slobodne baze sa podesnom bazom kao što je alkoksid (npr. natrijum metoksid) po potrebi u prisustvu rastvarača kao što je alkohol (npr. metanol). Farmaceutski prihvatljive soli se takodje mogu dobiti iz drugih soli, uključujuči i druge farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenja formule (I) primenom konvencionalnih metoda.

Jedinjenja formule (I) se mogu prevesti u farmaceutski prihvatljive fosfate ili druge stre reakcijom sa sredstvom za fosforilovanje, kao što je POCl^, ili podesnim sredstvom za esterifikaciju, kao što je halogenid ili anhidrid kiseline, prema potrebi. Estar ili so jedinjenja formule (I) se mogu prevesti u osnovno jedinjenje, na primer hidrolizom.

Jedinjenja formule (II) i njihove soli su nova jedinjenja i čine dalji aspekt ovog pronalaska.

Jedinjenja formule (II) u kojima Z predstavlja vodonik ili hidroksil se mogu dobiti direktno iz jedinjenja 2a reakcijom sa

• · •2a viškom pirimidina formule (III) /A /^H2

N .

I II

Λ\ A

Z N Y (III) ( u kojoj je Y atom halogena, npr. hlora a Z je vodonik ili hidroksil) u prisustvu aminske baze kao što je trietilamin i u alkoholnom rastvaraču (npr. n-butanolu), podesno na refluksu.

Jedinjenja formule (II) u kojima Z predstavlja NH₂ se mogu dobiti upotrebom jedinjenja formule 2a reakcijom sa viškom pirimidina formule (IV)

X

I /A

N t II (IV)

Λ\ Λ h₂n n y (u kojoj je Y definisano kao gore u formuli (III)) u sličnim uslovima kao što su gore opisani za dobijanje jedinjenja formule (II) u kojima Z predstavlja vodonik ili hidroksil, da bi se dobilo jedinjenje formule (V) // \ — v

H₂N \'H

HO-CH.

\ / \ (V) koje se može diazotovati upotrebom diazonijum soli ArN₂ ⁺E (gde Ar predstavlja aromatičnu grupu, npr. p-hlorofenil, a E“ predstavlja anjon, npr. halogena, kao što je hlorid) u rastvaraču kao što je voda, organska kiselina kao što je sirčetna kiselina ili njihove smeše, podesno na približno temperaturi okoline, da bi se dobilo jedinjenje formule (VI)

X h₂n ; / \\ / \

N NH

HO-CH₉ ' . ²\ / \ (VI) (u kojoj je Ar definisano kao gore) koje se može prevesti u zeljeno jedinjenje formule (II) redukcijom upotrebom na primer redukcionog metala kao što je cink u prisustvu kiseline, npr. sirčetne kiseline. Podrazumeva se da če izbor redukcionog sredstva zavisiti od prirode grupe X.

Jedinjenje 2a se može dobiti iz verzatilnog prekursora, l-alfa-acetilamino-3-alfa-acetoksi-metilciklopent-2-ena (la) hidrolizom u prisustvu blage baze, kao što je hidroksid zemnoalkalnog metala.

Naročito pogodna sinteza jedinjenja formule (I) preko 6-hloro jedinjenja formule (II) je niže data.

- 18 Cl . NH₇ //\ / ²

N ·

I » z^AV\h

«Χ/·

3a

Cl i

5a

A

6a /Λ Λ

N · \

CH

Cl

I

i

4a

Jedinjenje 2a i jedinjenja formula (V) i (VI) su novi intermedijeri i čine dalje aspekte ovog pronalaska.

Jedinjenje la je poznato jedinjenje opisano u US Patentu Br.4,138,562.

Kada se jedinjenje formule (I) zeli u obliku jednog izomera, može se dobiti bilo razlaganjem finalnog proizvoda ili stereospecifičnom sintezom iz izomerno čistih polaznih materijala ili podesnog intermedijera.

Razlaganje finalnog proizvoda, ili intermedijera ili polaznog materijala se može vršiti na bilo koji podesan način poznat u nauči : vidi na primer ¹Stereochemistry of Carbon Compounds’ od E.L.Eliel-a (McGraw Hill, 1962) i 'Tables of Resolving Agents' od S.H.Wilen-a.

Jedan podesan metod za dobijanje hiralno čistih jedinjenja formule (I) je enzimatska konverzija racemske smeše jedinjenja ili njegovog prekursora. Ovakvim metodom se u optički čistom obliku mogu dobiti i (+).i (-) jedinjenja formule (I). Podesni enzimi uključuju deaminaze kao što je adenozin deaminaza.

Pronalazak če dalje biti opisan s pozivom na sledeče detaljne primere za koje su elementarne analize izvodjene u M-H-W Laboratories, Phoenix, AZ. Tačke topljenja su odredjene u Mel-Temp aparatu i korigovane su. Spektar nuklearne magnetne rezonance je dobijen u Joel FX 90QFT ili Nicollet NT300 spektrometrima a beležen je u DMSO-Dg. Hemijska pomeranja izražena su u ppm naniže od Me^Si. IR spektri su odredjeni sa KBr peletima sa Nicollet 50XC Fi-IR spektrometrom, a UV spektri su odredjeni u Beckmann DU-8 spektrofotometru. Maseni spektri su dobijeni u AEI Scientific Apparatus Limited MS-30 masenom spektrometru. Hromatografija na tankom sloju (TLC) je izvedena na 0.25mm slojevima Merck silika gela (230-400 meša). Sve hemikalije i rastvarači su stepena reagensa izuzev ako to nije drugačije dato. Izraz 'aktivan sastojak¹,upotrebljen u Primerima,označava jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski prihvatij iv derivat.

Primer 1 (i)-(l-alfa,4-alfa)-4-((5-Amino-6-hloro-4-pirimidinil)-amino]-2ciklopentenilkarbinol (3a)

Smeša l-alfa-acetilamino-3-alfa-acetoksimetil ciklopent2-ena (la) (3.0g, 15mmola) i vodenog barijum hidroksida (0.5N, 300ml) refluktovana je preko noči. Posle hladjenja, neutralisana je sa suvim ledom. Talog je procedjen, a vodeni rastvor je koncentrovan do suva. Ostatak je ekstrahovan sa apsolutnim etanolom i ponovo koncentrovan dajuči 2a kao bezbojni sirup 1.6g (14mmola).

Ovom sirupu su dodati 5-amino-4,6-dihloropirimidin (4.59g, 28 mmola), trietilamin (4.2g, 42 mmola), i n-butanol (50ml) i smeša je refluktovana 24 h. Isparljivi rastvarači su uklonjeni, ostatak je absorbovan na silika gelu (7g), pakovan u svezu kolonu (4.0 x 12cm) i eluiran sa CHCl^-MeOH (20:1) dajuči 2.69g (74%) jedinjenja 3a; t.t.130-132°C. Analitički uzorak je dobijen prekristalisavanjem iz etil acetata (EtOAc), t.t.l34-135°C, MS (30 ev, 200°C); m/e 240 i 242 (M⁺+2), 209 (M⁺31), 144 (B⁺); IR: 3600-2600 (OH), 1620, 1580 (C=C, C=N); Anal.(C₁₀Hl3ClNO₄O) C,N,N

Primer 2 (i)-(1-alfa,4-alfa)-4-[(2-Amino-6-hloro-4-pirimidinil)-amino]-2ciklopentenilkarbinol (4a)

U 14 mmola sirovog 2a (Primer 1) dodati su 2-amino-4,6dihloro-pirimidin (3.74g, 22.8 mmola), trietilamin (15ml) i n-butanol (75ml) i smeša je refluktovana tokom 48 h. Isparljivi rastvarači su uklonjeni, ostatak je tretiran sa metanolom da bi se odvojili nerastvorni nuz-proizvodi (dvostruki pirimidinski nukeozid). Metanolni rastvor je absorbovan na silika gelu (8g), pakovan u kolonu (4.0 x 14cm) i eluiran sa CHClj-MeOH (40:1) dajuči 1.52g (42%) do sirovog 4a- Proizvod je prekristalisan iz etil acetata dajuči 4a; t.t. 132-134°C, MS (30 ev, 200°C); m/e 240 i 242 (M⁺ 1 2), 209 (M^{+ -}31), 144 (B+); IR: 3600-3000 (NH₂, OH), 1620,1580 (C=C,

C=N); Anal. (^c10^H13^clN4) C,H,N.

Primer 3 (t)-(l-alfa,4-alfa)-4-([(2-Amino-6-hloro-5-(4-hlorofenil)-azo] 4-pirimidinil-antino) -2-ciklopentenilkarbinol (5a)

Hladan rastvor diazonijum soli je pripremljen iz p-hloroanilina (1.47g, 11.5 mmola) u 3N HCI (25ml) i natrijum nitrita (870mg, 12.5 mmola) u vodi (lOml). Ovaj rastvor je dodat u smešu 4a (2.40g, 10 mmola), sirčetne kiseline (50ml), vode (50ml) i natrijum acetat trihidrata (20g). Reakciona smeša je mešana preko noči na sobnoj temperaturi. Zuti talog je procedjen i ispran sa hladnom vodom do neutralnog, potom je osušen na vazduhu u odzaku dajuči 3.60g (94%), 5a, t.t. 229°C (rasp.). Analitički uzorak je dobijen iz aceton-metanola (1:2), t.t.241-243°C (rasp.). MS (30 ev, 260°C): m/e 378 i 380 (M⁺ + 2), 282 (B⁺); IR: 3600-3000 (NH₂, OH), 1620, 1580 (C=C, C=N);

Anal. (C₁₆H_lgCl₂N₆O) C, H, N.

Primer 4 (-) - (1-alfa, 4-alfa) -4-,[ (2,5-Diamino-6-hloro-4-pirimidinil) -amino]

2-ciklopentenilkarbinol (6a)

Smeša 5a (379mg, lmmol), cinka u prahu (0.65g, 10 mmola), sirčetne kiseline (0.32 ml), vode (15 ml) i etanola (15 ml) refluktovana je pod azotom tokom 3 sata. Cink je uklonjen i rastvarači su upareni. Ostatak je absorbovan na silika gelu (2g), pakovan na kolonu (2.0 x 18cm), i eluiran sa CHCl^-MeOH (15:1). Dobijen je ruzičasti sirup. Dalje prečiščavanje iz metanol-etra dalo je 6a u obliku ruzičastih kristala, 170mg (66%), t.t.l68-170°C, MS (30 ev, 22o°C); m/e 255 i 257 (M⁺ i M⁺ + 2), 224 (M⁺ ”31), 159 (B⁺); IR: 3600-3000 (NH₂, OH)

1620, 1580 (C=C, C=N) ; Anal. (C^H^ClNg) C, H, N.

Primer 5 (±) -(1-alfa,4-alfa)-4-(6-Hloro-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenilkarbinol (7a)

Smeša od 3a (1.30g, 5.4 mmola), trietil ortoformata (30 ml) i hlorovodonične kiseline (12N, 0.50ml) mešana je preko noči na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen na 35°C na vakuumu. Ostatku je dodata vodena hlorovodonična kiselina (0.5 N, 30ml) i smeša je mešana tokom 1 h., smeša je neutralisana do pH 7-8 sa IN natrijum hidroksidom i absorbovana na silika gelu (8g), oakovana u kolonu (4.0 x 8cm), i eluirana sa CHCl^-MeOH (20:1) dajuči bele kristale 7a, 1.12g (82%). Sirov proizvod je prekristalisan iz etil acetata dajuči 7a, t.t.108-110°C, MS (30 ev, 200°C); m/e 250 i 252 (M⁺ i M⁺ + 2), 219 (M⁺ “31), 154 (B⁺) ; IR? 3600-2800 (OH), 1600 (C=C, C=N) ; Anal. (C^H-^CII^O)

C, H, N.

Primer 6 (±) - (1-alfa,4-alfa)-4-(6-Hidroksi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinol (8a)

Smeša 7a (251mg, lmmol) i vodenog natrijum hidroksida (0.2N lOml) je refluktovana 3 h. Posle hladjenja, reakciona smeša je podešena na pH 5-6 sa sirčetnom kiselinom. Reakciona smeša je absorbovana na silika gelu (2g) pakovana u kolonu (2.0 x llcm) i eluirana sa CHCl^-MeOH (10:1) dajuči 105mg (45%) 8a. Sirov beli proizvod je prekristalisan iz vode-metanola (3:1) dajuči 8a, t.t.248-250°C (rasp.), Ms (30 ev, 300°C); m/e 232 (M⁺), 214 (M^T ”l8) ,136(B⁺) ;IR; 3600-2600 (OH) , 1680,1600 (C=O,C=C,C=N); Anal.(C₁₁H₁₂N₄O₂) C, H, N.

Primer 7 (±)-(1-alfa,4-alfa)-4-(6-Amino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenilkarbinol (9a)

Tečan amonijak je propušten kroz bombu sa rastvorom 7a (250mg, lmmol) u metanolu (5ml) na -80°C. Bomba je zaptivena i zagrevana na 60°C tokom 24 h. Amonijak i metanol su upareni i ostatak je prekristalisan iz vode dajuči prljavo-bele kristale 9a, 187mg (81%),t.t.198-200°C.MS(30 ev,210°C): m/e 231(M⁺), 213 (M⁺ ~18), 135(B⁺); IR:3600-2600(NH₂,OH),1700,1600 (C=C,C=N); Anal.(C₁₁H₁₃N₅O) C, H, N.

Primer 8 (±)-(l-alfa,4-alfa)-4-(6-Merkapto-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinol (lOa)

Smeša 7a (125mg, 0.5 mmola), tiouree (40mg,0.64 mmola) i n-propanola (5ml) refluktovana je tokom 2 h. Posle hladjenja, talog je izolovan filtracijom, ispran sa n-propanolom, i rastvoren u natrijum hidroksidu (IN, 5ml). Rastvor je podešen na pH 5 sa sirčetnom kiselinom. Sirov lOa (90mg, 73%) je opet izolovan, t.t.260-262°C (rasp.) i prekristalisan iz N,N-dimetilformamida dajuči lOa, t.t.263-265°C (rasp.). MS (30 ev, 290°C): m/e 248 (M⁺), 230 (M⁺ ~18), 152 (B⁺) ; IR: 3600-3200 (OH), 3100, 2400 (SH) , 1600 (C=C, C=N) ; Anal. ((^H^OS) C, H, N.

Primer 9 (+)-(l-alfa,4-alfa)-4-(2-Amino-6-hloro-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinol (13a)

Smeša 6a (1.41g, 5.5 mmola) trietil ortoformata (30 ml) i hlorovodonične kiseline (12N, 1.40ml) je mešana preko noči. Suspenzija je osušena na vakuumu. Dodata je razblažena hlorovodonična kiselina (0.5N, 40ml) i smeša je reagovala na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je neutralisana do pH 8 sa IN natrijum hidroksidom i absorbovana na silika gelu (7.5g) pakovana u kolonu (4.0 x lOcm) i eluirana sa CHCl^-MeOH (20:1) dajuči prljavo-bele kristale 13a, 1.18g (80%). Sirov proizvod je prekristalisan iz etanola dajuči 13a, t.t.145-147°C.MS (30 ev, 220°C): m/e 265 i 267 (M⁺ i M⁺ + 2), 235 (M⁺ 30), 169 (B⁺); IR: 3600-2600 (NH₂, OH), 1620-1580 (C=C, C=N) ; Anal. (C-^H^^OCl. 3/4H₂O) C, H, N.

Primer 10 (i) - (1-alfa,4-alfa)-4-(2-Amino-6-hidroksi-9H-purin-9-il)-2ciklopentenil karbinol (14a)

Smeša 13a (266mg, lmmol) i vodenog natrijum hidroksida (0.33N) refluktovana je 5 h, absorbovana na silika gelu (2g) pakovana u kolonu (2.0 x 7.5cm) i eluirana sa CHCl^-MeOH (5:1).

Sirov proizvod je preekristalisan iz metanol-vode (1:4) dajuči bele kristale 14a, 152mg (61%), t.t.254-256°C (rasp.). MS (30 ev,

200°C): m/e 247 (M⁺), 217 (M⁺ ~3o) , 151 (B⁺); IR: 3600-2600 (NH₂,

OH), 1700,1600 (C=O,C=C,C=N);Anal.(C,.H._oN_c0_o.3/4H-0) C, H, N.

i 1 i J 5 2 z

Primer 11 (i)-(l-alfa,4-alfa)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinol (15a)

Tečan amonijak je propusten u rastvor 13a (265mg, 1 mmol) u metanolu (lOml) na -80°C u bombi. Bomba je zaptivena i zagrevana na 75°C tokom 48 h. Amonijak i metanol su upareni. Ostatak je absorbovan na silika gelu (2g), pakovan u kolonu (2.0 x lOcm) i eluiran sa CHCl^-MeOH (15:1). Sirov proizvod je prekristalisan iz etanola dajuči 196mg (80%) 15a, t.t.152-155°C.

MS (30 ev, 200°C): m/e 246 (M⁺) , 229 (M⁺ ”l7) , 216 (M⁺ ~30) , 150 (B⁺) ; IR: 3600-3000 (NH₂, OH), 1700,1650,1600 (C=O, C=C, C=N); Anal.(Ο_χιΗ₁₄Ν₆Ο) C, H, N.

Primer 12 (IS,4R)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinol [(1S,4R)-4-(2,6-Diamino-9H-purin-9-il)-2-ciklopenten metanol] (a) Intermedijer 1 : (IR,2S,3R,5R)-3-[6-Amino-9H-purin-9-il]-5[((1,1-dimetil)-dimetilsililoksi)metil]-1,2-ciklopentadiol (-) Aristeromycin^ (12.505g), terc-butildimetilsilil hlorid (7.8g) i imidazol (12.96g) u suvom dimetilformamidu (85ml) mešan je na sobnoj temperaturi tokom 2l/2h. Dobijeni rastvor je razblažen sa etil acetatom (500ml), potom ispran sa vodom (3xl00ml) i rastvorom soli (50ml) pre nego što su počeli da se javijaju beli čvrsti kristali. Ovi su sakupljeni filtracijom, isprani sa etil acetatom, potom osušeni na vakuumu dajuči naslovno jedinjenje (3.92g); lH n.m.r.(DMSO-d6) 8.15 (IH), 8.09 (IH), 7.19 (2H), 5.00 (IH),

4.72 (IH), 4.36 (IH), 3.85 (IH), 3.67 (2H), 2.23 (IH), 2.09 (IH), 1.79 (IH), 0.89 (9H), 0.07 (6H).

1. Journal of the American Chemical Socaety 1983,vol.105. 4049-4055.

b) Intermedijer 2 : (4R,3aS,6R,6aR)-4-[6-Amino-9H-purin-9-il]-6[((1,1-dimetiletil)-dimetilsililoksi)metil]-3a,5,6,6a-tetrahidro4H-ciklopenta-l,3-dioksol-2-tion

Izmešana suspenzija lntermedijera 1 (3.45g) u suvom dimetilformamidu (56ml) tretrirana je sa 1,1'-tiokarbonildiimidazolom (3,3g), dajuči žuti rastvor. Posle 15l/2h na temperaturi okoline, dobijeni rastvor je spojen sa rastvorom iz predhodnog eksperimenta (6% i rastvarač je uklonjen uparavanjem. Zaostalo ulje je razblaženo sa etil acetatom (lOOml), potom isprano sa vodom (2x20ml) i rastvorom soli (2x20ml), osušeno (MgSO^) i upareno do zute čvrste supstance. Ova je isprana sa dietil etrom (25ml), potom sakupljena filtracijom, dalje isprana sa etrom (25ml), potom osušena na vakuumu dajuči naslovno jedinjenje kao bledo krem boje čvrstu supstancu (3.61g);X (etanol 240.Onm .n -i max (E η 459); H n.m.r.(DMSO-d,) 8.27 (IH), 8.13 (IH), 7.33 (2H), icm o

5.81 (IH), 5.37 (IH), 5.28 (IH), 3.78 (2H), 2.60 (IH), 2.28 (2H), 0.90 (9H), 0.09 (6H).

(c) Intermedijer 3 : (1'R,4'S)-9-[4-(((1,1-Dimetiletil)dimetilsililoksi)metil-2-ciklopenten-l-il]-9H-purin-6-amin

Rastvor Intermedijera 2 (3.57g) u suvom tetrahldrofuranu (25ml) je tretiran sa rastvorom 1,3-dimetil-2-fenil-l,3,2-diazafosfolidina (4.94g) u suvom tetrahldrofuranu (lOml), zatim mešan na temperaturi okoline tokom 8^/4h. Rastvarač je uklonjen uparavanjem

Zaostalo ulje je komblnovano sa uljem iz predhodnog eksperimenta (40%), potm podvrgnuto hromatografiji na koloni na silicijum dioksidu (200g, Merck 7734), eluirano sa hloroformom, potom smešama hloroform-etanola, dajuči belu čvrstu supstancu. Ova je isprana sa dietil etrom (25ml), potom sakupljena filtracijom.

Čvrsta supstanca je dalje isprana sa etrom (lOml), potom osušena na vakuumu dajuči naslovno jedinjenje (1.47q);X_____ (etanol) 261.4nm (E^X° 443); IH n.m.r. (DMSO-d,) 8.14 (IH), lem b

8.00 (IH), 7.20 (2H), 6.12 (IH), 5.95 (IH), 5.60 (IH), 3.66 (2H), 2.96 (IH), 2.69 (IH), 1.65 (IH), 0.74 (9H), 0.02 (6H).

(d) Intermedijer 4 : (1¹R,4'S)-9-[4-(((1,1-Dimetiletil)dimetilsililoksi)metil)-2-ciklopenten-l-il]-9H-purin-6-amin,1-oksid Rastvor intermedijera 3 (1.37g) u hloroformu (30ml) tretiran je sa 80-90% m-hloroperoksibenzoevom kiselinom (1.29g), potom mešan na temperaturi okoline tokom 3 sata. Rastvarač je uklonjen uparavanjem i zaostala guma je rastvorena u etil acetatu (lOml). Izklistalisala je bela čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca i materijal izolovan uaparavanjem filtrata rastvoreni su u hloroformu (lOOml), potom isprani sa zasičenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (3xl0ml) i rastvorom soli (2xl0ml). Vodena ispiranja su ponovo ekstrahovana sa hloroformom (50ml). Spojeni organski rastvori su osušeni (MgSO^), potom upareni do čvrste supstance. Ova je isprana sa dietil etrom (25ml), potom sakupljena filtracijom. Bela čvrsta supstanca je dalje isprana sa etrom (10ml), potom osušena na vakuumu dajuči

Al % (etanol) 235.4nm (E, 1324),

1% ΨΙ^Χ 1 lem

263.2nm (E * 248), 300.2nm (ET 75); H n.m.r.(CDC1_O) 8.72 lem lem 3 (IH), 8.02 (IH), 7.16 (2H), 6.21 (IH), 5.87 (IH), 5.72 (IH),

3.68 (2H), 3.04 (IH), 2.82 (IH), 1.74 (IH), 0.89 (9H), 0.06 (6H) (e) Intermedijer 5 : (1'R,4'S)-7-[4-(((1,1-Dimetiletil)dimetilsililoksi)metil)-2-ciklopenten-l-il)-2-imino-l,2-dihidro-[1,2,4] oksadiazolo-[3,2-i]-9H-purin bromhidrat

Izmešana, na ledu ohladjena suspenzija Intermedijera 4 (1.08g) u metanolu (20ml) tretirana je sa rastvorom cijanogen bromida (0.34g) u metanolu (20ml) dodatom tokom 5 minuta. Posle 15 minuta, suspenzija je ostavljena da se zagreje do temperature okoline, dajuči rastvor. Posle 90 minuta, rastvarač je uklonjen uparavanjem. Ostatak je ispran sa dietil etrom (25ml), potom sakupljen filtracijom. Čvrsti deo je dalje ispran sa etrom (25ml), potom osušen na vakuumu dajuči naslovno jedinjenje (1.37g(;l (etanol) 2-28.2nm (E¹? 530), 285.2nm (eJ^% 445),-¼ ^vmax lem lem

n.m.r.(CDC1₃) 10.20 (IH), 10.02 (IH), 8.37 (IH), 6.25 (IH),

6.01 (IH), 5.90 (IH), 3.69 (2H), 3.05 (IH), 2.86 (IH), 1.73 (IH) 0.86 (9H), 0.03(6H).

(f) Intermedijer 6 : (1'R, 4¹ S)-9-[4-(((1,1-Dimetiletil)dimetilsililoksi)metil)-2-ciklopenten-l-il]-6-cijanoimino-1,6-dihidrol-metoksi-9H-purin

Rastvor Intermedijera 5 (1.36g) u dimetilformamidu (lOml) mešan je na temperaturi okoline, potom je tretiran sa trietilaminom (1.2ml). Posle 40 minuta dodat je jodometan (0.54ml), dajuči žuti rastvor. Posle 3^/4h rastvarač je uklonjen uparavanjem.

Ostatak je parcionisan izmedju etil acetata (lOOml) i vode (20 ml). Organski rastvor je dalje ispran sa vodom (2x20ml) i rastvorom soli (20ml), osušen (MgSO^) i uparen do suva. Čvrsti ostatak je ispran sa dietil etrom (25ml), potom sakupljen filtracijom. Bela čvrsta supstanca je dalje isprana sa etrom (lOml), potom osušena na vakuumu dajuči naslovno jedinjenje (0-865g);A (etanol) 227.2nm (eJ^% 449),·287.Onm (E*^% 554);

Amax lem lem

IH n.m.r.8.23 (IH), 7.96 (IH), 6.24 (IH), 5.85 (IH),5.65 (IH),

4.21 (3Η), 3.66 (2Η), 3.04 (IH), 2.77 (IH), 1.68 (IH), 0.88 (9H), 0.05 (6H).

(g) Intermedijer 7 : (1 *R,4'S)-9-[4-(((1,1-Dimetiletil)dimetilsililoksi)metil)-2-cijanopenten-l-il]-6-metoksiamino-9H-purin2-amin

Rastvor intermedijera 6 (802mg) i 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec7-ena (0.45ml) u etanolu (80ml) mešan je i zagrevan na refluksu. Zagrevanje je zaustavljeno posle 9 sati, i rastvor je ostavljen na temperaturi okoline tokom noči. Rastvarač je uklonjen uparavanjem. Zaostalo ulje je spojeno sa onim iz predhodnog eksperimenta (4% čistoče), potom je podvrgnuto hromatografiji na koloni silika gela (40g, Merck 9385) eluirano sa hloroformom, potom smešama hloroform-etanola dajuči penu. Ova pena je triturisana sa dietil etrom (lOml) i dobljena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrsti deo je dalji ispran sa etrom (5ml), potom osučen na vakuumu dajuči naslovno jedinjenje (595mg) ;X_max(etanol) 282.2nm 409);^H-n.m.r.(DMSO-dg) 9.76 (IH), 7.32 (IH), 6.53 (2H), 6.08 (IH), 5.88 (IH), 5.26 (IH),

3.72 (3H), 3.61 (2H), 2.90 (IH), 2.50 (IH), 1.52 (IH), 0.83 (9H), 0.02 (6H).

(h) Intermedijer 8 : (IS,4R)-4-[2-Amino-6-metoksiamino-9Hpurin-9-il]-2-ciklopenten-metanol

Rastvor Intermedijera 7 (356mg) u tetrahidrofuranu (35ml) je mešan na temperaturi okoline a potom tretiran sa tetrabutilamonijum fluoridom (1.0M rastvor u tetrahidrofuranu, 1.4ml). Posle 90 minuta reakcija je prekinuta sa vodom (lml), potom su rastvarači uklonjeni uparavanjem. Zaostalo ulje je podvrgnuro hromatografiji na koloni silika gela (20g, Merck 7734), eluirano sa hloroformom, potom smešama hloroformetanola dajuči naslovno jedinjenje kao čvrstu supstancu (243mg) ; (pH 6 pufer) 280.2nm (E^° 534); ^H n.m.r.

(DMSO-dg)9.75 (IH), 7.39 (IH), 6.52 (2H), 6.10 (IH), 5.84 (IH), 5.27 (IH), 4.73 (IH), 3.40 (2H), 2.83 (IH), 2.55 (IH), 1.52 (IH) (lS,4R)-4-[2,6-Diamino-9H-purin-9-il]-2-ciklopentenkarbinol

Izmečani, ledeno hladan rastvor Intermedijera 8 (210mg) u vodi (lOml) i tetrahidrofuranu (50ml) tretiran je sa aluminijum amalgamom [iz aluminijuma (237mg) i 0.5% vodenog rastvora merkuri hlorida], dodatog u malim komadima tokom 15 minuta. Posle 40 minuta izmešana smeša je ostavljena da se zagreje do temperature okoline. Posle 15 sati dobljena smeša je procedjena kroz ’kieselguhr' da bi se uklonili nerastvorni delovi. Ovo je isprano sa voda:tetrahidrofuranom (1:5, 60ml). Spojeni filtrati su upareni. Ostatak je podvrnut hromatografiji na koloni silicijum dioksida (lOg, Merck 9385), eluiran sa hloroform.etanolnim smešama dajuči naslovno jedinjenje kao penu (159mg); [alfa]_D~81^U (cl-04,metanol);

X (pH 6 pufer) 255. Onm (E,^% 302), 280.8 nm (E?-^% 381), tmax ^{c c} lem lem

H n.m.r. (DMSO-d_g) 7.61 (IH), 6.66 (2H), 6.10 (IH), 5.87 (IH), 5.76 (2H), 5.38 (IH), 4.76 (IH), 3.45 (2H), 2.87 (IH), 2.60 (IH), 1.60 (IH) .

Primer 13 (IS,4R)-4-(2-Amino-6-hidroksi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinol (1'R,4'S)-2-Amino-l,9-dihidro-9-[4-hidroksimetil-2-ciklopenten-l-il]-6H-purin-6-on

Mutan rastvor naslovnog jedinjenja iz Primera 12 (144g) u

0.1M pH 6 puferu (lOml) (iz 28.4g dinatrijum ortofosfata u litra vode, podešeno sa ortofosfornom kiselinom) tretiran je sa rastvorom adenozin diaminaze (0.5ml, 778 jedinica), u

50% glicerolu - 0.01M kalijum fosfatu, pH 6.0, potom mešan i zagrevan na 37°. Posle 18-*-/2sati dobljena suspenzija je ohladjena u fružideru. Sakupljeni čvrsti deo je prekristalisan iz vode dajuči naslovno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (86mg); [alfa] -49°(c 0.5, dimetilsulfoksid)(pH 6 pufer) d -, max

252.6nm (E? 531), H n.m.r. (DMSO-d_r) 10.60. (IH). 7.60 lem 6 (IH), 6.47 (2H), 6.10 (IH), 5.86 (IH), 5.33 (IH), 4.72 (IH), 3.45 (2H), 2.59 (IH), 1.58 (IH).

Primer 14

Pobijanje enantiomera (l-alfa,4-alfa)-4-(2-Amino-6-hidroksi9H-purin-9-il)-2-ciklopentenilkarbinola (a) (IS,4R)-4-(2-Amino-6-hidroksi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinol

Diamino analog (lOOmg) (Primer 11) je rastvoren u 3ml

0.05M. ^K2^PO4 P^uf^era (pH 7.4) uz zagrevanje (50°C). Rastvor je ohladjen do sobne temperature i dodato je 40 jedinica adenozin diaminaze (Sigma, Tip VI, intestinalna mukoza govečeta). Nakon tri dana inkubiranja na sobnoj temperaturi obrazovani talog je uklonjen filtracijom, prinos 18.2mg. Filtrat je koncentrovan na 1.5ml i hladjen tokom 2 dana u frižideru. Još čvrste supstance je dobijeno filtracijom, prinos 26.8mg. Dve čvrste frakcije su prekristalisane iz vode i dobijeno je naslovno o 24 zedinjenje t.t.269-272 C, [alfa]_D -62.1 (c 0.3 MeOH).

(b) (IR,4S)-4-(2-Amino-6-hidroksi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinol ·

Filtrati nakon dobijanja IS, 4R izomera (Primer 14a) su spojeni i upareni do suva. Neizmenjeni diamino polazni materijal je odvojen na silika gel koloni upotrebom 10% metanol/hloroforma. Diamino jedinjenje je rastvoreno u 0.05M K₂ ^PO4 P^uf^eru' P^{H 7}-⁴ (15ml) i dodato je 800 jedinica adenozin deaminaze. Rastvor je inkubiran tokom 96 sati na 37°C. TLC je pokazala da je zaostalo nešto neizmenjenog proizvoda. Rastvor je zagrevan u kljualoj vodi tokom 3 minuta i procedjen da bi se uklonio denaturisani protein. Dodato je još 800 jedinica adenozin deaminaze i postupak je ponovljen. Deproteinizirani rastvor je uparen do suva i proizvod je kristalisan iz vode. Naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance je sakupljeno filtracijom iz vode, t.t.265-270°.

[alfa]²⁴+β1.1 (c 0.3 MeOH).

Primer 15 (i) (1-alfa,4-alfa)-4-(2-Amino-6-hidroksi-9H-purin-9-il)-2ciklopentenilacetoksi karbinol

Suspenziji proizvoda iz Primera 10 (130 mg, 0.50 mmola) i 4-dimetilaminopiridina (5mg, 0.04mmola) u smeši acetonitrila (6ml) i trietilamina (0.09ml, 0.66mmola), dodat je acet anhidrid (0.06ml, 0.6 mmola). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Metanol (lml) je dodat da bi se reakcija prekinula. Rastvor je koncentrovan i absorbovan na silika gelu (1.5g), pakovan na kolonu (2.0 x 12cm), eluiran s CHCl^-MeOH (20:1). Frakcije proizvoda su sakupejene i koncentrovane da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrst proizvod je ispran sa MeOH-AcOEt; prinos, 123mg (85%). Dalje prečiščavanje iz metanola je dalo naslovno jedinjenje kao igličaste kristale, t.t.237-239°C. Anal.(C^^H^^N^O^) C, H, N. Primer 16 (IS,4R)-4-[2-amino-9H-purin-9-il]-2-ciklopentenilkarbinol

Izmešani, ledeno ohladjen rastvor (lS,4R)-4-[2-amino-6metoksiamino-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-metanola (Intermedijer 8, Primer 12) (1.202g) u tetrahidrofuranu (250ml) i vodi (50ml)tretiran je sa aluminijum amalgamom (iz aluminijuma (1.761g) i 0.5% vodenog rastvora mekruri hlorida), dodatim u malim komadima rokom Ih i 47 min. Posle 35 min. ostavljeno je da se izmešana smeša zagreje do temperature okoline. Posle 16h 50min dodat je tokom 14min aluminijum amalgam (iz 235mg aluminijuma). Posle još 4h lOmin dobljena smeša je procedjena kroz 'kieselguhr* da bi se uklonio nerastvoran deo. Ovaj je ispran sa tetrahidrofuran: vodom (5:1, 300ml). Spojeni filtrati su upareni ostavljajuči zutu penu. Pena je podvrgnuta hromatografiji na silika gelu (33.8g, Merck 7734) pripremijenom u hloroformu, uz eluiranje sa hloroform-etanolnim smešama dajuči nekoliko frakcija (578mg, 420mg i 40mg). Dve vece frakcije su odvojeno krostalisane iz izopropanola. Filtrati su spojeni sa najmanjom frakcijom i podvrgnuti su preparativnoj hromatografiji na tankom sliju (Merck 5717) i tri puta razvijeni u 10:1 hloroform:metanolu. Ploče su eluirane sa etil acetatom i etil acetat-etanolom (1:1) dajuči braon čvrstu supstancu (45mg). Čvrsta supstanca je podvrnuta hromatografiji na koloni silika gela (2.7g, Merck 7734) pripremljenoj u hloroformu i eluiranoj sa hloroformmetanol-trietilaminskim smešama dajuči gumu (17xng).

Posle neuspešne kristalizacije iz izopropanola i tretiranja na uglju u metanolu, vodeni rastvor izolovanog materijala je osušen zamrzavanjem dajuči naslovno jedinjenje (15mg).

¹H n.m.r. (DMSO-dJ 1.62 (IH), 2.63 (IH), 2.89 (IH), 3.45

D (2H), 4.73 (IH), 5.48 (IH), 5.91 (IH), 6.14 (IH), 6.50 (2H), 7.98 (IH), 8.57 (IH). Maseni spektar, [MH] ⁺ 232.

Claims (17)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za pripravo spojin s formulo (I)

   X i N /V\

   I » ·

   Λ Λ /

   Z N N (I)

   HO-CH v kateri je X vodik, NRR¹, SR, OR ali halogen; Z je vodik, OR² ali NRR¹; R, R¹ in R² so lahko enaki ali različni in so izbrani izmed vodika, C_Malkila in arila, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih derivatov, označen s tem, da obsega (A) reakcijo spojine s formulo (II) (II) ΐ i

   NH

   YCH \² /\ v kateri sta X in Z definirana kot v formuli (I), ali sta v njunih zaščitenih oblikah, Y je OH, ali njegova zaščitena oblika, z reagentom, izbranim izmed mravljinčne kisline in njenih reaktivnih derivatov, in nato, če je potrebno, odstranjevanje neželenih skupin, uvedenih z navedenim reagentom in/ali odstranjevanje katerihkoli prisotnih zaščitnih skupin ali (B) interkonverzijo spojine s formulo (I) ali njene zaščitene oblike v drugo spojino s formulo (I) z zamenjavo substituenta X z drugačnim substituentom X in/ali z zamenjavo substituenta Z z drugim substituentom Z, in nato, če je potrebno, odstranjevanje

   -33 — katerihkoli prisotnih zaščitnih skupin.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da v načinu (A) reagent izberemo izmed mravljinčne kisline, ortoformiata, dialkoksilmetil acetata, ditiomravljinčne kisline, formamida, s-triazina ali formamidin acetata.
3. 3. Postopek po zahtevku 1 ali zahtevku 2, označen s tem, daje v načinu (A) topilo trialkil ortoformiat, amid, klorirani ogljikovodik, eter ali ntril.
4. 4. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3, označen s tem, da v načinu (A) reakcijo izvedemo pri temperaturi od -25 °C do +150 °C.
5. 5. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da v načinu (B) spojino s formulo (I) v kateri je X halogen, pretvorimo v spojino s formulo (I) v kateri je X skupina NRR¹, OR, SR ali H.
6. 6. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 5, označen s tem, da dobimo spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol.
7. 7. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 6, označen s tem, da je Z v formuli (II) H, OH ali NHy
8. 8. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 7, označen s tem, da je Z v formuli (II) skupina NH₂.
9. 9. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, označen s tem, da je X v formuli (II) vodik, klor, NH₂, SH ali OH.
10. 10. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 9, označen s tem, da je X v formuli (II) skupina OH.
11. 11. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 9, označen s tem, da je X v formuli (II) vodik ali NH₂.
12. 12. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 6, označen s tem, da je spojina s formulo (I) izbrana izmed:

    (l-alfa,4-alfa)-4-(6-kloro-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinola;

    (l-alfa,4-alfa)-4-(6-hidroksi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinola;

    (l-alfa,4-alfa)-4-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenilkarbinola;

    (l-alfa,4-alfa)-4-(6-merkapto-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinola;

    (l-alfa,4-alfa)-4-(2,6-diamino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinola;

    (l-alfa,4-alfa)-4-(2-amino-6-kloro-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinola in (l-alfa,4-alfa)-4-(2-amino-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinola.
13. 13. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 6, označen s tem, da je spojina s formulo (I) (l-alfa,4-alfa)-4-(2-amino-6-hidroksi-9H-purin-9-il)-2-ciklopentenil karbinol.
14. 14. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 13, označen s tem, daje spojina s formulo (II) v obliki racemne zmesi.
15. 15. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 13, označen s tem, daje spojina s formulo (II) sestavljena iz enega od optičnih izomerov.
16. 16. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 13, označen s tem, daje spojina s formulo (II) sestavljena iz D-izomera.
17. 17. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 4, označen s tem, da obsega dodatno stopnjo za pretvorbo racemne spojine s formulo (I) ali s formulo (II) v en optični izomer bodisi iste ali različne spojine s formulo (I) ali s formulo (II).