DK146595B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 9-alkoxymethyl- eller -alkylthiomethylpuriner eller salte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 9-alkoxymethyl- eller -alkylthiomethylpuriner eller salte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK146595B DK146595B DK392675AA DK392675A DK146595B DK 146595 B DK146595 B DK 146595B DK 392675A A DK392675A A DK 392675AA DK 392675 A DK392675 A DK 392675A DK 146595 B DK146595 B DK 146595B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- hydrogen
- formula
- compound
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Description
[ $%) (19) DANMARK \fia/
Φ(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146595 B
.
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Patentansøgning nr.: 3926/75 (51) Int.CI.3: C 07 D 473/00 (22) Indleveringsdag: 01 sep 1975 C 12 P 17/18 (41) Aim. tilgængelig: 03 mar 1976 (44) Fremlagt: 14 nov 1983 (86) International ansøgning nr.:- (30) Prioritet: 02 sep 1974 GB 38278/74 (71) Ansøger: THE 'WELLCOME FOUNDATION LIMITED; London N.W.1, GB.
(72) Opfinder: Howard John 'Schaeffer; US.
(74) Fuldmægtig: Internationalt Patent-Bureau____ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 9-alkoxymethyl- eller -alkylthiomethyl-puriner eller salte heraf
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede
9-alkoxymethyl- eller -alkylthiomethylpuriner med formlen I (se krav 1), hvori X
betegner svovl eller oxygen; R^ betegner halogen, hydroxy, alkoxy med højst 8 carbonatomer, hydrogen, mercapto, alkylthio med højst 8 carbonatomer, amino, al- 2 kylamino med højst 8 carbonatomer, di(C, O)alkylamino eller azid; R betegner hy- j JL~o drogen, halogen, amino eller azid; RJ betegner hydrogen, ligekædet eller forgrenet eller cyclisk alkyl med højst 8 carbonatomer, hydroxyalkyl med højst 8 car- QQ bonatomer, benzyloxyalkyl med højst 8 carbonatomer i alkyldelen eller phenyl; R^ 5 li) betegner hydrogen, hydroxy eller alkyl med højst 8 carbonatomer, R betegner hy- O)
If) drogen, hydroxy, amino, alkyl med højst 8 carbonatomer, hydroxyalkyl med højst 8
(O
carbonatomer, benzoyloxy, benzoyloxymethyl, benzyloxy, sulfamoyloxy, phosphat, carboxypropionyloxy, acetoxy eller en gruppe med formlen * Ω 2 146595 NHCO-Z, hvori Z betegner alkyl med højst 8 carbonatomer, aryl med 6-12 carbonato- mer eller aralkyl med 7-8 carbonatomer, eventuelt substitueret med fra 1 til 3 af 6 grupperne: sulfonyl, amino, carbamoyl og halogen; R betegner hydrogen, alkyl med . 2 3 4 højst 8 carbonatomer, idet betydningen oxygen for X og hydrogen for R , R , R og 6 1 5 R medfører, at R ikke kan være amino eller methylamino, når R3 er hydroxy, hy- 2' drogen eller benzyloxy, og betydningen oxygen for X og hydrogen for R medfører, at r1 ikke er chlor, samt idet betydningen oxygen for X, hydrogen for R^, R^, R^ og R~* og methyl for R^ medfører, at R^ ikke betegner ethylamino eller amino, eller farmaceutisk acceptable salte heraf.
I 1971 rapporterede Schaeffer et al. (J. Med. Chem. 14, 367 (1971)) syntese af forskellige purin-acycliske nucleosider ved en undersøgelse af adenosindea-minase-enzymsubstratvekselvirkning. 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-adenin blev specielt angivet, og dets substrataktivitet med adenosindeaminase blev målt.
Det har nu vist sig, at ovennævnte substituerede puriner med formlen I har antiviral virkning mod forskellige grupper DNA- og RNA-virus både in vitro og in vivo. Specielt er forbindelserne aktive mod cytomegalovirus, adenovirus, specielt adenovirus 5,rhinovirus, Mengo virus og Sindbis virus. De er særligt aktive mod vaccinia og herpes virus, omfattende simplex zoster og varicella hos pattedyr, der fremkalder sådanne sygdomme som f.eks. keratitis herpetika hos kaniner og encephalitis herpetika hos mus. Endvidere kan de være egnede til behandling af in-fektiøs mononucleosis.
Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, hvori X betegner oxygen, R^ hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, amino, alkylamino, 2 3 dialkylamino eller azid, R hydrogen, halogen, amino eller azid, R hydrogen, lx- A· gekædet eller forgrenet eller cyclisk alkyl, hydroxyalkyl eller phenyl, R hydro- 5 gen eller hydroxy, R hydrogen, hydroxy,benzoyloxy,hydroxyalkyl,amino,carboxypro-pionyloxy, acetoxy, benzyloxy. benzoyloxymethyl, phosphat, sulfamoyloxy eller en gruppe med formlen NHCO-Z, hvori Z betegner alkyl, aryl, eller aralkyl, eventuelt substitueret med en eller flere af grupperne sulfonyl, ami- 6 5 no, carbamoyl og halogen, R betegner hydrogen eller alkyl, idet R kun betegner hydroxy, når R^ betegner amino, hydroxy, alkylamino, alkylthio eller dialkylami-no, og R er amino, og R er hydrogen; R betegner kun alkylhydroxy, når R er hydroxy; R"’ betegner kun hydrogen, når R^ er hydroxy eller halogen; når R^ beteg- 2 5 o 1 ner benzyloxy, betegner R ikke halogen; R betegner kun acetoxy, når R er hydro- 2 β 1 2 5 xy eller amino, og R er amino eller både R og R er halogen; R betegner kun en gruppe med formlen NHCO-Z, hvori Z betegner gruppen CH(NH„)CH„Cf-Ht-, når R er dialkylamino; når R betegner hydroxy, og R^ betegner z ^ ° 2 1 al 1 alkylamino, er R ikke hydrogen, R er kun chlor, når R ikke er hydrogen, R er 5 2 3 6 ikke amino eller alkylamino, når RJ er benzyloxy, og R , R og R er hydrogen , eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
146595 3
Specielt er forbindelserne med formlen I, hvori X betegner oxygen, R^ er . 2 5 halogen, ammo, hydroxy eller alkylthio, R er ammo, R er hydroxy, benzyloxy, 3 4 5 benzoxypropionyloxy, acetoxy eller hydroxyalkyl, og R , R og R er hydrogen, i-det dog R"* kun betegner hydroxyalkyl, når R^ er hydroxy, og R~* kun er acetoxy, når R·*· er amino, mest foretrukne og har vist sig at være særdeles aktive. Forbindelser, hvori X betegner svovl, R^ betegner halogen, amino eller alkylamino, og R^, R·*, R^, R^ og R^ betegner hydrogen har også vist sig at være høj grad aktive.
Særligt fordelagtige er de i krav 2 og 3 definerede forbindelser.
Den foretrukne halogensubstituent er chlor.
Salte, der er særligt egnede til terapeutisk anvendelse, er salte af farmaceutisk acceptable organiske syrer, såsom mælkesyre, eddikesyre, æblesyre, p-to-luensulfonsyre samt salte af farmaceutisk acceptable mineralsyrer, såsom saltsyre eller svovlsyre.
Fremgangsmåden er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Ved fremgangsmåde (a) er 9-etherkæden blokeret terminalt af en beskyttende gruppe Y.Ved en foretrukket udførelsesform fraspaltes denne beskyttende gruppe ved hydrolyse eller ved katalytisk eller kemisk reduktion, hvorved den ønskede forbindelse kan opnås med godt udbytte. Den beskyttende gruppe Y er fortrinsvis en alifatisk eller aromatisk acylgruppe eller en arylmethoxygruppe, der let fører til gode udbytter åf den ønskede forbindelse, idet en acylgruppe fortrinsvis fjernes ved mild basisk hydrolyse, medens en arylmethoxygruppe fortrinsvis fjernes ved katalytisk eller kemisk hydrogenolyse. Som eksempel på en egnet arylmethoxygruppe kan nævnes benzoyloxy. Acylgruppen kan for eksempel være en acetyleller benzoylgruppe. Den nævnte milde basiske hydrolyse kan sædvanligvis udføres ved opvarmning med vandig methylamin.
Blokerende arylmethoxygrupper såsom benzoyloxy kan som nævnt fjernes ved hydrogenolyse, enten katalytisk som f.eks. med hydrogen og Raney-nikkel eller palladium/trækul, eller kemisk, f.eks. med natrium i flydende ammoniak. Når der anvendes natrium i flydende ammoniak, tjener et overskud af ammoniak som opløsningsmiddel. Til katalytisk hydrogenolyse er alkohol det foretrukne opløsningsmiddel, skønt et antal indifferente opløsningsmidler kan anvendes, såsom halogén-fri, sulfidfri og mercaptofri opløsningsmidler, forudsat at de kan opløse det acylblokerede udgangsmateriale, f.eks. sådanne opløsningsmidler som benzen, te-trahydrofuran og dioxan.
Omdannelse af en forbindelse med formlen III til en forbindelse med formlen I efter fremgangsmåde (b) kan foretages efter fremgangsmåder, der er velkendte og kan findes i "Hetrocyclic compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines Ed. af 4 146595 D.J. Brown (1971), Wiley-Interscience".
Alternativt kan omdannelsen fremkaldes under anvendelse af enzymer. F.eks.
omdanner adenosindeaminase effektivt en 2,6-diaminoforbindelse til guanin, R1 = 2 H, R = Nl^, i en vandig suspension ved ca. 37°C og en begyndelses-pH-værdi på ca. 7,0.
Ved fremgangsmåden (c) er den afgående gruppe A fortrinsvis en reaktionsdygtig rest af en organisk eller uorganisk syre såsom halogen eller carboxylat, og Q er fortrinsvis hydrogen, silyl eller acyl. Fortrinsvis er A halogen eller en carboxylatgruppe. Når A betegner halogen, og Q betegner hydrogen, udføres kondensationen fortrinsvis under tilstedeværelse af en base. Den foretrukne metode omfatter kondensation af en purin med den ønskede 2- og 6-substitution med en acyl-eller aralkyl-blokeret 2-halogenalkoxyethanol, f.eks. 2-benzoyloxyethoxymethyl-chlorid, i et kraftigt polært opløsningsmiddel, såsom DMS eller hexamethylphos-phoramid, og under tilstedeværelse af en base såsom triethylamin eller kalium-carbonat. Reaktionen udføres fortrinsvis ved stuetemperatur i lang tid, idet der kan kræves adskillige døgn til opnåelse af rimelige udbytter.
Ved en alternativ foretrukken udførelsesform foretages der, når A betegner carboxylat, og Q betegner hydrogen, eller når A er carboxylat eller halogen, og Q er acyl, en smeltning under tilstedeværelse af en katalytisk mængde af en stærk syre, da der også herved kan opnås tilfredsstillende udbytter. Til denne reaktion opvarmes en passende substitueret purin sammen med et acyloxyalkoxymethylcarboxy-lat, f.eks. 2-oxa-l-4-butandiol-diaeetat under tilstedeværelse af en katalytisk mængde af stærk syre, såsom svovlsyre. Der kræves sædvanligvis temperaturer over 100°C, men fortrinsvis anvendes en temperatur, der ikke er større end ca. 200°C for at formindske sønderdelingen. Temperaturen vælges således, at blandingen af reaktanter smelter, før de sønderdeles.
Smeltningsreaktionen kan også udføres under praktisk taget samme betingelser som ovenfor med måske noget lavere temperaturer, mellem en 9-acylpurin og alkoxymethylcarboxylatet eller halogenidet. Alternativt kan smeltereaktionen udføres under anvendelse af diesteren, f.eks, 2-acetoxyethoxymethylacetat.
12
Ved fremgangsmåde (d) er mindst en af substituenterne R og R blokeret, f.eks. med trimethylsilylgrupper. En sådan forbindelse vil være produktet af en kondensation af en trimethylsilyleret purin og en ester eller diester som i fremgangsmåde (c). Sådanne blokerende grupper er meget labile og kan fjernes ved sol- volyse med alkoholisk eller vandig ammoniak eller ved alkoholyse.^n foretrukken ud- 1 2 førelsesform af fremgangsmåden (d) er ejendommelig ved, at R og/eller R er si-lyleret, og ved at silylgruppen eller silylgrupperne fjernes ved hydrolyse eller alkoholyse, da det har vist sig, at der herved kan opnås tilfredsstillende udbytter.
146595 5
Alternativt kan mercurichloridsaltet af en purin fremstilles under tilstedeværelse af alkali og derpå kondenseres med en halogenether i et opløsningsmiddel af den aromatiske organiske type. Før fremstillingen af saltet må alle reaktionsdygtige substituenter på purinen imidlertid blokeres, og derfor er det sidste trin ved denne fremgangsmåde en deblokering af de blokerede substituenter.
Ved en udførelsesform , som forener metoderne (a) og (b), kan en sol-volytisk deblokering foretages samtidig med, at der sker en erstatning af en gruppe, der forlader purinringen, f.eks. halogen, hvilket f.eks. kan ske ved omsætning med flydende ammoniak. I dette tilfælde vil den gruppe, der afgår fra purinkernen, blive erstattet af amino samtidig med, at der sker en deblokering af sidekæden,se metode (a).
Forbindelsernes antivirale virkning fremgår af nedenstående forsøgsresultater opnået ved forsøg med kulturer af VERO-celler.Ved disse forsøg blev sammenhængende monolag af celler inficeret med en tilstrækkelig mængde virus til opnåelse af dannelse af en sammenhængende spredning af infektionen. Efter påføring af et fast dæklag blev en skive filtrerpapir imprægneret med en opløsning af prøveforbindelsen (sædvanligvis 50 pg/pr. skive) anbragt centralt over dæklaget. Kulturerne blev inkuberet ved 27°C i 96-120 timer i en atmosfære af 5% carbondioxid. Efter dette tidsrums forløb blev cellerne fikseret med 10% formalin og derpå farvet med 0,05% methylviolet.
De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel, hvor symbolerne har følgende betydning: ++: hæmningszone større end 25 mm i diameter + : hæmningszone 5-25 mm i diameter ±: hæmningszone 0-5 mm i diameter negativ T: toksisk H = Herpes Simplex V = Vaccinia M = Mengo virus R = Rhino virus.
6 •j æ>æx3:xxx3:3:>K> = = = ®*a::c 1465 9 5 u >rl _> J + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + ^ + + + + + + + + +
H
x A ^ ^ _
OpiricipSCiPiPiPiFiPiPi+’.PiPiPHPiPiPiPi ΦΦΦΦΦΦΦ©-©®®®®®®®®®®® vo bObObObObBbObObObOQOtiObOg Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ
Pi οοοοοοοοοοοοχοοοοοοο Sh U 5η 5η 5η Vi 5η. 5η 5η 5η 5η 5η Ο'ΰ'ΰ'ΰ'ΰ'ο'ρ'ρ £.Χ££.ϊ·,& Jr££J? £££££££ X Ρ _:_χ ___ ο
ιΗ X X
^ χ A
X X Π Ο X +> X X X X ^ ΧΧΧΧΧΧΟΧΧΧγΗΧΦΧΦΧΧΧΧΧ
XOXOXX-HXXXXX-POgOO OOX
ΙΛ Ο γΗ Ο ιΗ Ο ο ft Ο Ο Ο Ο Ο ri τ< ^ Γ1 ^ ^ ° pi 5η XVi X Λ 5η 0-P4J.H g ι-l ,Ρί XX ΧΧΧΧ-Ρ- r0Orri 0+Jr0 5H©©XriXP«OOOOOO® ΧΝΧΝΦΧΛυυ NÆNWNrHNNNNO.
Α Fl^ fi g Λ X ri ri Pi Pi Pi O Pi X fi ci pi rt rt (0 (U X Ο,ΗΦΛΦΟΦΦΦ© ,Ο A O ,03^PlrQN»QrQrQ^> μΟ tfl Sh 5h ® ri £>
ti O
o - m X rfpiri PiPiPiPiPiPiPiPl PiPiPiPPiPiPiPiPi o φφφφφφφφφφφφ®®®®®®®·®
^j- bOtjobObObOtiOtiObObObOtiOtiOWlbOtiObObObObObO
η οί o o o o o o o o o oooooooooop 5h5h5h5h5h5h5h5h5h x 'titiri'O'ti'd'e'e'O'i'etJ'ti'ti'O'o'P??? xxxxxxxxxxxsx^sxxx^^
i—l iH
X X
A rii +> -P _
Gtitititititi titi DSoxSfiSrtfiSfi ωΦΦΦΦΦΦΦΦΕΦεχ®©©©©®®
KJ MbOMMbOMMMMXMXO MMMMMMM
Pi OOOOOOOOO ΧΟΧΛΟΟΟΟΟΟΟ 5h5h5h5h Vi'5h5h5h5h 05η0+>5η5η5η5η5η 5η_Μ
Tj'dTj'tj'jjTjijTj'tiHflH ©•ri'd'ri'd'tJ'O'o xxxxxxxxxxxxs x x x x
Ji ,£ί ^ λ ,ϋ ,¾ a H λ Ν ΛΛΛΛΛΛΛ
Pi pi φ φ
•Q A
Pi Pi Pi Pi pi OOOOOOOOO ΦΦΦΦΟΟΡΦΟΟ co piPiPiPiPiPiPiPiPi.bObObObO PiPi bOnipi«
Pi ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·γ-1 ·Η ·Η ·γ1 Ο Ο Ο Ο ·Η ·Η Ο ·Η - ·Η ·Η Η ggggggggg viviVivigssHNggo riririririririririOOOOririOriririt-i
X X X X X ΛΑ A A A A O
o i—i A o Pi Pi
Pi X X X +> X X +> ©ΧΦ X
XXX »—i X X 5¾ Μ X M . X
OwOOOXOOO OOriOOOOOOOj Ρί05Η5Η5ΗΛ5Ηβ5Η riPiUPiViViSHOPijHg •Η ΤΗ TJ Ό Ό +> Ό ·Η Tj ·Η ·Η μ Ή 1) Tj Ί) Ή Ή fl X
βΛχχχοχεχ&βφβχχχΝεχ^ ri ri g d Λ Λ Λ ri ri/i:o 7 U6595 4J>ESEPiS S S ^ ^ ^ Q) •H -5 I+ + + + + + ' + + S ϊ i i <
Stftftftftftftf § n § ω © <d © Φ © o <i) _ Jr. ir. irft vObflbObObObObO bO bo 5® 5® 5*1
Pioooooo o o “222 •5 ·ϋ -S *S -¾ -¾ T3 *tl xUx ]?£££££ £ £ £££ ..
•c jtf α, -- Λ Λ Ν ^ ' D2 χ «μ . ra υ η η η S S rH Ο Ο S sT ud· ^ ® ® ® ^ ° li Ln5 8 * 2 2 2 h t< ^ d’ ο IOJ κ ϊ ου ,£ ,¾ 22 ΐ ί ο 5 ν υ—ζ · ι Ί? ? χ χ g « I „ · R S · ! · b b £ ij i © Ο Ο U—Ζ ι ^ ·*-« ·*-· Æ U U · 1 rc Κ 33 1 » » 33 I ___ C Pi X tf tf tf tf tf J «ωω © ©!><©© ω ω © i _ 2» ϊί» w» ^ Μ Μ O Μ Μ M bO bO j .-1^000
Pi O o f-< o o o o o > “2 22 5-< Pi Ti Pi S* Pi tf I 0 22 .£ 22
Tj'dS’tf'd'd ’p *& > T? ? 1? x x ^ x x x x x » b b b λ λ j n
ι X
—-—-" ------------- I
£ β C ni tf tf tf j <3§<D
© © © +J © © rH © ' „ £> £i hu η Μ m 60 S bi Μ X bo I ^L: c? r? o pi O O O <1) o o .tf o I “822
Pi Pi p< PU Pi Pi P> tf 22 22 22 τί τί τ3 o τί τΐ o 'O ^ ^ ^ X X X pH X X g X ί ί Ϊ .tf λλλ υ d d cl C ti tf tf tf ooSSoS s © ^ ® ® ® N (J § « M fl M bO bo Qiooo Ρί·Η·ΗΟΟ·ΗΟ O O “222 g g tf p> g tf tf tf 22 *2 22 XXX x X ? ? ? •tf .tf .tf .tf »tf
O O O
Pi tf tf •rH ·Η 'ri * g g g .8 rt ti c4 · _. <-· rH Η H rH - rS ΊΪ
Pi XXX £» “ £ X tf tf tf wr.x
Jhq+JPHO-PO £ 2 b o p< © © o tf © tf · ° 5 £ rH T} g S η ·η g ** 3 e ©
tf X ·Η ·Η JC! S -H g mIS
uJcj'b'tiUniT? tf jTOK
146595 8
Forbindelserne med formlen I kan oparbejdes i farmaceutiske præparater, som kan gives parenteralt, oralt, anvendes som suppositorier eller pessarer, doseres lokalt som salve, creme, aerosol, pudder eller gives som øje- eller næsedråber, afhængigt af om præparatet anvendes til at behandle interne eller exter-ne viralinfektioner.
Til interne infektioner administreres præparaterne oralt eller parenteralt i dosisniveau, der beregnes som den frie base, andrager fra ca. 0,1 til 250 mg pr. kg, fortrinsvis fra 1,0 til 50 mg pr. kg af pattedyrets vægt, og anvendes til mennesker i en enhedsdosisform, der administreres få gange dagligt i en mængde på fra 1-250 mg pr. enhedsdosis.
Til oral administrering kan fint pulver eller granulat indeholde fyldstoffer, dispergeringsmidler og/eller overfladeaktive midler og kan gives som en drik, i vand eller saft, i kapsler eller småposer i tør tilstand eller i en ikke-vandig opløsning eller suspension, der kan indeholde suspenderingsmidler, i tabletter, som kan omfatte bindemidler og smøremidler, eller i en suspension i vand eller en saft. Om ønsket eller nødvendigt kan der anvendes ar omat is er ingsmidler, konserveringsmidler, suspenderingsmidler, fortykkelsesmidler eller emulgeringsmidler. Tabletter og granulat foretrækkes, hvilke præparater kan være overtrukne.
Til parenteral administrering eller til administrering som dråber, f.eks. til øjeninfektioner, kan forbindelserne oparbejdes i vandig opløsning i en koncentration på fra 0,1 til 10%, mere foretrukket fra 0,1 til 7%, mest foretrukket ca. 0,2 vægt/volumen-%,. Opløsningen kan indeholde antioxidanter, stødpudedannende stoffer etc.
Alternativt kan der til øjeninfektioner eller infektioner af andet externt væv, f.eks. mund og hud fortrinsvis foretages en administrering til den inficere-del af patientens legeme i form af en salve eller creme til lokalanvendelse. Forbindelserne kan oparbejdes i en salve, f.eks. med en vandopløselig salvebasis, eller i en creme, f.eks. med en olie-i-vand base, i en koncentration på fra ca.
0,1 til 10%, fortrinsvis 0,1 til 7%, mest foretrukket 1 vægt/volumen-%.
Af forbindelserne med formlen I er 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin (R^ = OH, 2 R = NHg) og 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin de mest foretrukne, specielt som følge af deres ekstremt høje antivirale aktivitet mod herpes virus. Yderligere udviser følgende forbindelser stor aktivitet mod herpes virus og vaccinia: 2-amino-6-chlor-9((2-benzoyloxyethoxy)methyl)purin, 9-(2-benzoyloxyethoxy-methyD-guanin, 9-(3-hydroxypropoxymethyl)-guanin, 2-amino-6-methylthio-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-purin, 9-(2-(3-carboxypropionyloxy)-ethoxymethyl)-guanin, 9-(2-acetoxyethoxymethyl)-2,6-diamino-purin, 6-chlor-9-ethylthiomethyl-purin, 9-ethylthiomethyladenin, 9-ethylthiomethyl-6-methylamino-purin.
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
146595 9
Eksempel 1 2-Chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenln.
2,6-dichlorpurin blev kondenseret med l-benzoyloxy-2-ehlormethoxyethan i det væsentlige som beskrevet af Schaeffer et.al., J.Med.Chem. 14, 367 (1971) til opnåelse af et udbytte på 41% af 2,6-dichlor-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-purin, smp. 121-125°C. Dette blev behandlet med NH^ bil opnåelse af samtidig ammonolyse af 6-chlor- og benzoyloxygruppen til opnåelse af 2-chlor-9-(hydroxyethoxymethyl)-adenin i et udbytte på 94%. Smp. 188-190°C efter omkrystallisation fra isopropa-nol.
Eksempel 2 1 2 2-Amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin (I; R = R = NH^).
0,83 g 2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin blev under omrøring sat til 11 ml 95%’s hydrazin,og den resulterende opløsning blev omrørt i 1 time under nitrogen. Overskydende hjdrazin blev fjernet ved destillation i en roterende fordamper ved en badtemperatur på 30°C, efterfulgt af co-fordampning to gange med ethylacetat. Remanensen blev omhyggeligt tritureret med methanol til opnåelse af et kvantitativt udbytte (0,8 g) af et hvidt eller flødefarvet 2-hydrazino-9-(2- o hydroxyethoxymethyl)-adenin, smp. 220-222 C.
En opløsning af 0,85 g af dette hydrazinderivat i 30 ml 5%'s vandig eddi= kesyre blev afkølet til 5-8°C,og en kold (0°C) opløsning af 0,3 g natriumnitrit i 65 ml vand blev tilsat i én portion. Reaktionsblandingen blev omrørt i isbad i 1 time og derpå filtreret, vasket med koldt vand og tørret ved stuetemperatur til opnåelse af 2-azido-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin (0,86 g). Omkrystallisation fra vand gav et lyst mauve produkt, smp. 191-192°C.
En blanding af 0,41 g 2-azido-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin og 80 mg 10%*s palladium på trækul i 41 ml ethanol blev rystet under hydrogen ved 50 psi i 3,5 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem en celitepude og vasket omhyggeligt med ethanol og vand. Opløsningemidlet blev fjernet ved afdampning under reduceret tryk til opnåelse af et kvantitativt udbytte (0,37 g) af næsten rent (en plet ved tyndtlagschromatografi) 2-amino-9-(2-hydroxyethoxyme-thyl)-adenin, smp. 183-184°C efter omkrystallisation fra n-propanol.
Eksempel 3 1 2 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin (I; R = OH, R = NH^).
0,97 g fast natriumnitrit blev ved stuetemperatur under omrøring sat til en opløsning af 0,5 g 2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin i 10 ml iseddike- U6595 ίο syre i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 41/2 time.
Det hvide faste stof blev fjernet ved filtrering, vasket med kold eddikesyre og derpå tritureret med koldt vand til fjernelse af tilstedeværende natriumacetat.
Det faste produkt blev holdt tilbage. Det eddikesyreholdige filtrat og eddikesyren, der var anvendt til vaskning, blev sammenblandet og inddampet ved reduceret tryk ved en badtemperatur på 40°C, og den tilbageblivende olie blev tritureret med koldt vand. Det resulterende faste materiale blev forenet med det tidligere isolerede faste stof og tørret og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 0,25 g 2-chlorw9-(2-hydroxyethoxymethyl)-hypoxanthin, srap. >310°C. Elementæranalyse og kernemagnetisk resonansspektrografi svarede til den tildelte struktur.
En blanding af 0,375 g 2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-hypoxanthin og 80 ml methanol mættet med vandfri ammoniak blev opvarmet i en bombe til 125°C i 5 timer. Bomben blev afkølet i isbad, og reaktionsblandingen udtaget. Opløsningsmiddel og overskydende ammoniak blev fjernet under reduceret tryk ved 50°C. Efter at remanensen var tritureret med koldt vand til fjernelse af det dannede ammonium-chlorid blev det tilbageværende faste stof tørret og derpå omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af 0,24 g rent 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin, smp. 256,5-257°C.
Eksempel 4 1 2 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin (I; R =0H,R = NH^).
En blanding af 2,0 g guanin, 1,5 g ammoniumsulfat og 126 g hexamethyldi-silazan blev opvarmet under tilbagesvaling under nitrogen natten over. Overskydende hexamethyldisilazan blev fjernet ved destillation under reduceret tryk.
10 ml tør benzen blev sat til den tilbageværende olie og eventuelt tilbageværende ammoniumsulfat fjernet ved filtrering. Til denne opløsning blev sat 4 ml tri-ethylamin og en opløsning af 2,8 g 2-benzoyloxyethoxymethylchlorid i 15 ml tør benzen, hvorpå blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling under nitrogen natten over. Opløsningsmidlet blev afdampet i en roterende fordamper ved reduceret tryk og remanensen opløst i 75%’s ethanol. Opløsningen blev varmet på dampbad i 1/2 time til opnåelse af hydrolyse af silylgrupperne. Ethanolen blev derpå afdampet og det tilbageværende faste stof omhyggeligt vasket med vand, filtreret og tørret. Omkrystallisation fra methanol og derpå fra vand.(tilbageværende guanin var uopløseligt i de varme opløsningsmidler og blev fjernet ved filtrering) gav 9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-guanin (0,58 g, 14% af det teoretiske udbytte), smp. 222-226°C. En senere kondensation af tris-(trimethylsilyl)-guanin med et 60%'s overskud af 2-benzoyloxyethoxymethylchlorid gav et 32%'s udbytte af 9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-guanin.
0,58 g 9-(benzoyloxyethoxymethyl)-guanin og 80 ml methanol mættet med ammoniak blev opvarmet i en bombe ved 80°C i 16 timer. Reaktionsblandingen blev 11 146595 fjernet fra bomben og opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk. Remanensen blev omhyggeligt vasket med ether og derpå omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin (0,31 g, 75% af det teoretiske udbytte), smp. 256,5-257°C.
Eksempel 5 1 2 2-Amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin (I; R = R = NH^)·
En bbanding af 4,4 g 2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin og 40 ml flydende ammoniak blev opvarmet til 120°C i en bombe i 19 timer. Reaktionsblandingen blev udtaget fra bomben og overskydende ammoniak fjernet i vakuum. Remanensen blev fordelt mellem ether og vand, og det vandige lag vaskedes to gange yderligere med ether og én gang med chloroform. Den vandige opløsning blev derpå behandlet med et overskud af en kraftigt basisk ionbytterharpiks til omdannelse af ammoniumchloridet til ammoniak, og derpå inddampet til tørhed i vakuum. Remanensen blev opløst i en minimal mængde ethanol, 10 g "Florisil"® blev tilsat og blandingen inddampet til tørhed. Remanensen blev overført i en forbehandlet kolonne af "Florisil" i chloroform og elueret med 5% methanol/75% chloroform (volumen/volumen). Fraktioner (30 ml) blev opsamlet og undersøgt ved tyndtlags-chromatografi (silicagelplader fremkaldt i 10% methanol/90% chloroform) for tilstedeværelse af produktet. De første 40 fraktioner indeholdt udgangsmateriale men intet produkt og blev bortkastet. Påfølgende fraktioner viste sig at indeholde det ønskede produkt og blev sammenblandet og inddampet til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol (under behandling med aktivt trækul) og fra n-propanol til opnåelse af 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin (0,5 g, 12% af det teoretiske udbytte), smp. 183-184°C.
"Florisil" er et aktiveret magnesiumsilikat, der finder udbredt anvendelse ved søjlechromatografi.
Eksempel 6 2-Amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-purin.
En suspension af 4,1 g kaliumcarbonat og 5,0 g 2-amino-6-chlorpurin i 120 ml tør dimethylformamid blev omrørt i 20 minutter. 6,3 g 2-benzoyloxyethoxy-methylchlorid blev tilsat og den resulterende lyserøde suspension omrørt ved stuetemperatur i 6 døgn. Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i en blanding af is' og vand (210 ml) under kraftig omrøring. Den vandige blanding blev ekstraheret med chloroform (3 x 200 ml), og den opnåede chloroformopløsning vaskedes med 5%'s eddikesyreopløsning og derpå 2 gange med vand. Chloroformopløsningen blev tørret over vandfri natriumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev genopløst i en minimal mængde chloroform, og den resulterende opløsning tilført en kolonne indeholdende 200 g silicagel i chloroform. Kolonnen blev elueret med 2% methanol/ 1Λ 6 5 9 5 12 987ο chloroform og eluatet opsamlet i fraktioner på hver 30 ml. Fraktionerne, som indeholdt 2-amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-purin (bestemt ved tyndt-lagschromatografi) blev forenet og inddampet, og remanensen omkrystalliseret fra benzen til opnåelse af 12,0 g 2-amino-5-chlor-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-purin, smp. 130-135,5°C).
Eksempel 7 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-thioguanin (I; R^ = SH, = NH^).
En opløsning af 1,27 g 2-amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-purin i 40 ml isopropanol blev opvarmet under tilbagesvaling og tilsat 0,28 g thiourin-stof. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 1/2 time og derpå afkølet. 0,58 g 9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-thioguanin, smp. 199-202°G, blev fjernet ved filtrering. Dette blev sat til 40 ml vandig ammoniak (ca. 7 N), og blandingen opvarmet på dampbad i 10 minutter og derpå omrørt natten over ved stuetemperatur. Vand og ammoniak blev fjernet i vakuum og remanensen tritureret med acetone og derpå med ether til fjernelse af benzamid. Det tilbageværende faste stof blev omkrystalliseret to gange fra vand til opnåelse af gule flager af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-thioguanin (0,26 g, smp. 251-254°C).
Eksempel 8 12 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin (I; R = OH, R = ΪΠ^).
Til en opløsning af 0,22 g 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin i 30 ml vand blev sat en suspension af adenosindeaminase i vandig ammoniumsulfat (0,44 ml , indeholdende 4,4 mg af enzymet). Reaktionsblandingen, der oprindeligt havde en pH-værdi på 7,0, blev opvarmet til 37°C i 18 timer, på hvilket tidsrum pH-værdien var 8,5, og tyndtlagschromatografi (silicagelplader fremkaldt i 157. methanol/85% chloroform) angav et enkelt produkt, der var forskelligt fra udgangsmaterialet. Reaktionsblandingen blev omhyggeligt kølet i isbad og det resulterende hvide stof fjernet ved filtrering og omhyggeligt vasket med koldt vand. Produktet blev tørret ved 100°C/0,1 mm Hg i 16 timer til opnåelse af 0,20 g 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin, 1/4 H^O, hvis struktur blev bekræftet ved smeltepunktsbestemmelse, tyndtlagschromatografi, ultraviolet spektrografi, kernemagnetisk resonansspektrografi og massespektrografi. Omkrystallisation fra methanol gav det vandfri 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin.
Eksempel 9 2-Amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin-hydrochlorid.
0,25 g 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)adenin blev opløst i 50 ml varm ethanol og opløsningen derpå afkølet i isbad. Til den kolde opløsning blev sat tilstrækkelig HCl-mættet ethanol til opnåelse af en pH-værdi på 1,0. 50 ml tør 13 146595 ether blev derpå tilsat og blandingen afkølet omhyggeligt. Det resulterende kødfarvede faste stof blev fjernet ved filtrering og vasket med kold ethanol. Om-krystallisation fra methanol gav 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin-hydro-chlorid (0,21 g, 74% af det teoretiske udbytte), smp. 207-211°C. Elementæranalyse og kernemagnetisk resonansanalyse bekræftede strukturen.
Eksempe1 10
Egenskaber af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin.
9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin blev ved ultraviolet analyse bestemt som værende opløselig i vand eller 0,1 N vandig saltsyre i en mængde på op til ca.
2%. Stoffet var stabilt i både 0,01 N og i 0,1 N vandig saltsyre ved 26°C og ved 37°C, idet der ikke kunne påvises tegn på hydrolyse efter 1 uges forløb. I 1 N vandig saltsyre ved 26°C eller ved 37°C hydrolyserede det derimod langsomt til guanin i løbet af 1 uge.
Eksempel 11
Fremstilling af 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin.
10 g 2,6-dichlor-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-purin, 3,5 g natriumazid og 54 ml 1:1 (v/v) ethanol-vand blev tilbagesvalet under omrøring i 3 1/2 time ved 110-120°G. Tyndtlagschromatografi af reaktionsblandingen viste fuldstændig reaktion. Ved afkøling natten over størknede olien, hvorpå der blev filtreret, vasket med ethanol og vand og omkrystalliseret fra ethanol. Kvantitativt udbytte, smp. 124-125°C. Forbindelsen er labil i vandig base og er følsom for sollys.
1,2 g 2,6-diazido-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-purin blev opløst i 150 ml 1:1 methanol/tetrahydrofuran, og opløsningen blev indført i et Paar-hydrogenerings-apparat indeholdende 33 mg 10% palladium på trækul, som var befugtet med vand, hvorpå der blev rystet i 4 1/2 time under 50 psi hydrogen. Katalysatoren blev filtreret fra og vasket omhyggeligt med vand og methanol. Tyndtlagschromatografi viste fuldstændig reduktion. Opløsningen blev inddampet til tørhed til opnåelse af et udbytte på 87% af 2,6-diamino-mellemproduktet.
Remanensen blev opløst i den minimale mængde 40%'s vandig methylamin og opvarmet i 1/2 time på dampbad, hvorpå den blev afkølet og ekstraheret 3 gange med en lige så stor mængde ether. Etherekstrakterne blev vasket tilbage med vand og de forenede vandige faser blev inddampet til tørhed. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af et udbytte på 89% af forbindelsen 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-adenin, smp. 182-183,5°C.
tø 1Λ6β s ε
Eksempel 12
Fremstilling af 2,6-dichlor-9-(2-acetyloxyethoxymethyl)-purin.
5,5 g 2,6-dichlorpurin og 513 g 2-oxa-l,4-butandioldiacetat blev indført i en kolbe og partielt evakueret og derpå opvarmet til 138°C. I begyndelsen var blandingen for tyk til at kunne omrøres, men gradvis dannedes der en smelte, der 1 blev omrørt, og som efter 20 minutters forløb var fuldstændig smeltet, hvorpå reaktionsblandingen blev opvarmet i 10 minutter yderligere. Total opvarmningstid 30 minutter. Blandingen blev derpå afkølet til stuetemperatur, og der blev tilsat 150 mg paratoluensulfonsyre, vakuumet blev genoprettet og opvarmningen genoptaget under omrøring. Efter 20 minutters opvarmning bemærkedes en kraftig bob-ling. Der blev afkølet til stuetemperatur og tilsat chloroform,og opløsningen blev ekstraheret en gang med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en gang med vand. Chloroformfasen blev tørret over vandfri natriumsulfat og inddampet. Den tilbageværende olie blev opløst i benzen og påført en kolonne af 200 g silicagel i benzen. Benzeneluering fjernede acetat-biprodukterne. Ethereluering gav et udbytte af 9-isomeren på 64%. Omkrystallisation fra benzen gav glinsende hvide flager med smp. 96-99°C.
Eksempel 13 2,6-Diamino-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-purin.
En blanding af 2,0 g 2,6-diaminopurin-monohydrat, 1,32 g ammoniumsulfat og 100 g hexamethyldisilizan blev opvarmet under tilbagesvaling under nitrogen i 18 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk og den tilbageværende olie opløst i en minimal mængde benzen. Til benzenopløsningen blev sat 2,56 g 2-benzoyloxyethoxymethylchlorid, 2 ml triethylamin og 55 ml benzen. Denne reaktionsblanding blev opvarmet under tilbagesvaling under nitrogen i 18 timer.
Yderligere 2,56 g 2-benzoyloxyethoxymethylchlorid og 2 ml triethylamin blev tilsat,og opvarmningen under tilbagesvaling blev fortsat i yderligere 6 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk og remanensen digereret på dampbad i 30 minutter i 95%'s ethanol (40 ml). Opløsningsmidlet blev inddampet og den kautsjukagtige remanens blev omkrystalliseret fra ethanol, to gange fra methanol og til slut fra vand til opnåelse af 2,6-diamino-9-(2-benzoyloxyethoxyme-thyl)-purin, som et gult stof, smp. 205°C, udbytte 7,5%.
Eksempel 14 2-Amino-6-benzyloxy-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-purin.
En opløsning af natriumbenzylat i benzylalkohol blev fremstillet ud fra 2,58 g natrium og 28 ml benzylalkohol. Opløsningen blev opvarmet til 120°C og 3,47 g 2-amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-purin tilsat i løbet af 10 15 146595 minutter. Reaktionsblandingen blev under omrøring opvarmet natten over til 120-130°C og derpå udhældt i en blanding af is og vand. Den resulterende blanding blev ekstraheret omhyggeligt med chloroform. Den vandige fase blev neutraliseret med eddikesyre til opnåelse af et hvidt bundfald, der blev omkrystalliseret fra methanol og derpå fra vand til opnåelse af analytisk rent 2-amino-6-benzyloxy-9-(2-hydroxyethoxymethyl-purin, smp. 291-292°C (sønderdeling) i 50%’s udbytte.
Denne forbindelse kan spaltes ved reduktion, f.eks. med hydrogen, palla-dium/trækul i methanol, til opnåelse af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin.
Eksempel 15 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-guanin.
0,75 ml 2-mercaptoethanol opløst i 1 M methanolisk natriummethylat blev sat til 0,89 g 2-amino-6-chlor-9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-purin i 150 ml methanol. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer under nitrogen. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og remanensen opløst i vand. Den vandige opløsnings blev opvarmet på dampbad i 2 timer, afkølet og syrnet til pH 5,0 med eddikesyre. Det resulterende hvide stof blev fjernet ved filtrering, vasket omhyggeligt med iskoldt vand og ether og derpå omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af et 45%'s udbytte af 9-(2-hydroxyethoxymethyl)“· guanin.
Eksempel 16 9-Ethylthiomethyladenin.
En reaktionsblanding indeholdende 5,53 g chlormethylethylsulfid, 7,73 g 6-chlorpurin og 5,57 g triethylamin i 50 ml dimethylformamid blev henstillet ved stuetemperatur i 3 døgn. Der blev filtreret og filtratet inddampet. Den halvfaste remanens blev opløst i 80 ml chloroform, indført i en kolonne af uFlorisil" (aktiveret magnesiumsilikat) (360 g) med chloroform og elueret med chloroform. Det faste eluat (ca. 50 ml) blev bortkastet, de næste 2,8 liter blev opsamlet og inddampet. Ca. 50 ml ligroin blev sat til den tilbageblivende olie, blandingen afkø= let og de resulterende gråhvide krystaller af 6-chlor-9-ethylthiomethylpurin blev opsamlet ved filtrering og vasket med ligroin. Udbytte 3,3 g, smp. 78-81°C. Omkrystallisation fra ether-ligroin gav hvide nåle, smp. 81-82,5°G.
1,5 g 6-chlor-9-ethylthiomethylpurin og 20 ml flydende ammoniak blev anbragt i en bombe og opvarmet til 60°C natten over. Afdampning af ammoniakken gav en remanens, der blev behandlet med koldt vand, filtreret og vasket med koldt vand. Dette gav 1,17 g 9-ethylthiomethyladenin som et hvidt stof, smp. 140-142°C. Omkrystallisation fra ethanol gav hvide plader, smp. 142-143°C.
16 146595
Eksempel 17 9-(2-Hydroxyethylthiomethyl)-adenin.
2-Acetoxyethanethiol blev fremstillet efter metoden beskrevet af Miles og Owen, J. Chem. Soc., 817 (1952). 102,1 g eddikesyreanhydrid blev i løbet af 1 1/4 time sat til en blanding af 78,1 g 2-mercaptoethanol og en 107=,’s opløsning af svovlsyre i eddikesyre (3 ml). Der blev anvendt ydre køling under tilsætningen for at holde reaktionstemperaturen under ca. 40°C. Efter at tilsætningen af eddikesyreanhydrid var afsluttet blev reaktionsblandingen opvarmet til 65°C i en time og henstillet i stuetemperatur natten over. 500 ml ether blev tilsat til reaktionsblandingen og den resulterende vasket med vand (3 x 100 ml) og med saltvand (1 x 100 ml). Etheropløsningen blev tørret over vandfri natriumsulfat og natriumhydrogencarbonat. Destillation gav 77,5 g 2-acetoxyethanethiol med : kogepunkt 57-67°G ved 10 mm Hg.
I en blanding af 24,0 g 2-acetoxyethanethiol og 6,0 g paraformaldehyd blev ledt hydrogenchloridgas med moderat hastighed og under ydre køling i 3 timer.
25 g calciumchlorid blev tilsat og reaktionsblandingen henstillet i salt-isbad i 4 timer. Der blev tilsat 200 ml methylenchlorid, reaktionsblandingen filtreret og opløsningsmidlet afdampet under omhyggelig udelukkelse af fugtighed. Den tilbageblivende olie blev destilleret til opnåelse af 2-acetyloxyethyl-chlormethyl-sulfid (18,5 g, kogepunkt 82-87°C ved 3 mm Hg).
Efter metoden beskrevet af Schaeffer et al. J. Med Chem. _14, 367 (1971) blev 3,37 g 2-acetoxyethyl-chlormethyl-sulfid sat til en blanding af 3,09 g 6-chlorpurin, 2,23 g triethylamin og 20 ml dimethyIformamid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 90 timer og opløsningsmidlet derpå fjernet under reduceret tryk. Den tilbageværende olie blev opløst i 30 ml chloroform og indført i en kolonne med 200 g "Florisil" i chloroform. Eluering med chloroform gav det ønskede produkt i 2,1 liter eluat (efter at de første 300 ml var bortkastet). Opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af en olie. Der blev tilsat ether-petroleumsether,og blandingen blev afkølet til opnåelse af 9-(2-acetoxy-ethylthiomethyl)-6-chlorpurin (1,4 g, smp. 82-87°C). Omkrystallisation fra ether gav hvide prismer, smp. 89-91°C.
1,1 g 9-(2-acetoxyethylthiomethyl)-6-chlorpurin og 20 ml ammoniak blev anbragt i en bombe og opvarmet til 60°C i 24 timer. Reaktionsblandingen blev fjernet fra bomben og man lod ammoniakken dampe bort. Remanensen blev tritureret med koldt vand, filtreret og vasket med yderligere koldt vand. Det resulterende rå 9-(2-hydroxyethylthiomethyl)-adenin (0,73 g) smeltede ved 166-169,5°C. Omkrystallisation fra ethanol gav hvide plader, smp. 170-172°C.
146595 17
Eksempel 18 9- £2-(3-0arboxypropionyloxy)ethoxymethy]J -guanin.
En blanding af 0,25 g 9-(2-hydroxyethoxymethyl)-guanin, 0,55 g ravsyrean-hydrid og 50 ml pyridin blev opvarmet under vandfri betingelser på dampbad natten over. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk ved en temperatur mindre end 40°C, og de sidste spor blev fjernet azeotropisk med toluen. Remanensen blev tritureret med acetone og produktet fjernet ved. filtrering. Omkrystallisati-on fra methanol gav 9- 2-(3-carboxypropionyloxy)ethoxymethyl -guanin, smp. 203-207°C (sintrer ved 190°C), udbytte 44%.
Eksempel 19 9-Ethylthiomethyl-N-6-methyladenin.
1,2 g 6-chlor-9-ethylthiomethylpurin og 20 ml methylamin blev indført i en bombe opvarmet til 60°C i 24 timer. Overskydende methylamin blev derpå bort-dampet ved stuetemperatur. Remanensen blev tritureret med 10 ml isvand og filtreret. Omkrystallisation af det brune faste stof fra ether med trækul (Darco 60) gav 0,64 g 9-ethylthiomethyl-N-6-methyladenin, smp. 111,5-113°C.
Eksempel 20 9-(2-Aminoe thoxymethy1)-adenin.
Til en omrørt, i isbad afkølet dispersion af natriumhydrid (4,0 g af en 60%'s dispersion i mineralolie) i 500 ml dimethylformamid blev sat 13,5 g adenin. Efter 1 times forløb blev isbadet fjernet og blandingen omrørt ved stuetemperatur i yderligere 3 timer. En opløsning af 23,9 g N-(2-chlormethoxyethyl)phthalimid 1 100 ml dimethylformamid blev tilsat dråbevis i løbet af 1/2 time. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og derpå udhældt i 2 liter isvand under omrøring. Det resulterende faste stof blev omkrystalliseret fra 2-methoxyethanol og derpå fra dimethylformamid til opnåelse af 15,0 g 9-(2-phthali-midoethoxymethyl)-adenin, smp, 256-258°C.
En blanding af 3,38 g 9-(2-phthalimidoethoxymethyl)-adenin, 1 ml 85%'s vandig hydrazinhydrat og 150 ml ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. 50 ml 2-methoxyethanol blev tilsat og tilbagesvalingen fortsat i yderligere 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk og 50 ml IN saltsyre blev tilsat.
Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og henstillet ved 0°C natten over. Opløsningen blev filtreret og filtratet fortyndet med 100 ml vand og omrørt med et overskud af basisk ionbytterharpiks ("Rexyn" 201 (OH)), indtil der blev opnået en negativ sølvnitratprøve. Den blev derpå filtreret 146595 18 og hovedparten af vandet fjernet under reduceret tryk. Den vandige opløsning blev afkølet og det resulterende faste stof fjernet ved filtrering. Dette blev omkrystalliseret fra isopropanol til opnåelse af 1,0 g 9-(2-aminoethoxymethyl)-adenin, smp. 170-171°G.
Eksempel 21 2,6-Diamino-9-(2-acetoxyethoxymethyl)-purin.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 13 blev 2,6-dichlor-9-(2-acetyl-oxyethoxymethyl)-purin omdannet til 2,6-diazido-9-(2-acetyloxyethoxymethyl)-purin, smp. 69-70°C (fra ethanol/vand) i et udbytte på 83¾. Dette blev katalytisk reduceret med hydrogen over 10%*s palladium på trækul i methanol ved 50 psi til opnåelse af 2,6-diamino-9-(2-acetoxethoxymethyl)-purin, smp. 158-159°C (fra ethanol) i 88%Ts udbytte.
Eksempel 22 2-Amino-6-methylthio-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-purin.
En blanding af 0,7 g 9-(2-hydroxyethoxymethyl)thioguanin, 0,2 ml methyl-iodid, 1,7 g "Dowex" HGO^-harpiks og 200 ml methanol blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Harpiksen blev fjernet ved filtrering, vasket med methanol og filtratet og vaskevæsken forenet og inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret _fra isopropanol og derpå fra acetone til opnåelse af 2-amino-6-methylthio-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-purin, smp. 188-191°C, i 38%'s udbytte.
Eksempe1 23 9-(3-hydroxypropoxymethyl)-guanin.
96,32 g natriumbenzoat i 690 ml DMF blev opvarmet til 80°C og 63,06 g l-chlor-3-hydroxypropan blev tilsat i løbet af 15 minutter. Temperaturen steg til 135°C, og reaktionsblandingen blev opvarmet til 135-175°G i 3 timer. Filtrering fjernede 38 g natriumchlorid (97% af den teoretiske mængde). Filtratet blev delvis inddampet under reduceret tryk ved en temperatur mindre end 40°C. Det koncentrerede filtrat blev udhældt i isvand og ekstraheret omhyggeligt med ethen De forenede etherekstrakter blev vasket med vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet. Den tilbageblivende olie blev destilleret gennem en Vigreux-kolonne til opnåelse af 3-benzoyloxy-l-propanol (85,2 g), kogepunkt 124-132°C ved 0,055 mm Hg.
Vandfri hydrogenchlorid blev boblet ned i en opløsning af 15,02 g 3-benzo-yloxy-l-propanol og 2,49 g paraformaldehyd i 35 ml dichlorraethan i 1 time ved 0°G.
19 146595
Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk ved en temperatur mindre end 40°C til opnåelse af et udbytte på 92% af råt 3-benzoyloxypropoxymethylchlorid, der blev anvendt uden rensning.
En opløsning af trimethyIsHyleret guanin i 25 ml benzen fremstillet som i eksempel 6 (ud fra 2 g guanin) indeholdende triethylamin blev opvarmet under tilbagesvaling og 2,96 g 3-benzoyloxypropoxymethylchlorid opløst i 15 ml benzen blev tilsat i løbet af 3 timer. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling under nitrogen natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk og 95% ethanol og methanol blev sat til den tilbageværende olie. Blandingen blev opvarmet på dampbad i adskillige minutter og opløsningsmidlet derpå afdampet under reduceret tryk. 200 ml chloroform blev tilsat og det resulterende faste stof fjernet ved filtrering. Det faste stof blev opløst i en minimal mængde DMF, filtreret.(til fjernelse af eventuelt tilstedeværende guanin) og fældet ved tilsætning af vand. Omkrystallisation fra methanol (under trækulsbehandling) gav 0,94 g 9-(3-benzoyloxypropoxymethyl)-guanin som et lysegult stof, snip. 198-201°C.
En blanding af 0,5 g 9-(3-benzoyloxypropoxymethyl)-guanin og 10 ml 45%·s vandig methylamin blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Overskydende methyl-amin og vand blev afdampet ved en temperatur under 30°C under reduceret tryk og remanensen omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 0,24 g 9-(3-hydroxypro-poxymethyl)-guanin, smp. 223°C (størknede efter første smeltning), med 1/2 mol hydrat vand.
Eksempel 24 1 2 9- (3-Benzoylpropoxymethyl) guanin (R =0H, R =151^) · 9-(3-Benzoylpropoxymethyl)guanin blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 8 (smp. 198-201°C).
Eksempel 25 9-Ethoxymethylguanin.
9-Ethoxymethylguanin blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 8 (smp. 275-280°C (sønderdeling)).
Eksempel 26 6-Diethylamino-9-[l~(2-benzoyloxyethoxy)ethyl]purin.
6-Diethylamino-9-[l-(2-benzoyloxyethoxy)ethyl]purin blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1 (smp. 83-86°C).
Eksempel 27 2-Amino-6-chlor-9-[1-(2-benzoyloxyethoxy)ethyl]purin.
146595 20 2-Amino-6-chlor-9-[1-(2-benzoyloxyethoxy)ethyl]pur in blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 6 (smp. 125-130°G).
Eksempel 28 2-Amino-6-chlor-9-(4-benzoyloxy-butoxymethyl)purin.
2-Amino-6-chlor-9-(4-benzoyloxybutoxymethyl)purin blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 8 (smp. 119-121°C).
Eksempel 29
Fremstilling af 9-(2-Benzoyloxyethoxymethyl)2,6-diaminopurin.
En vandfri opløsning af 2,6-diaminopurin i dimethylformamid blev fremstillet ved opvarmning af 3,45 g af monohydratet i 250 ml af opløsningsmidlet på dampbad, indtil stoffet var gået i opløsning, afkøling og henstand over molekylsier i 18 timer.
Til denne blanding blev sat 0,95 g af en 57%'s natriumhydriddispersion i mineralolie. Efter omrøring af opslemningen natten over blev 4,66 g 2-benzoyloxy-ethoxymethylchlorid tilsat dråbevis til den hvide opslemning, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. I den Øvre væske fremkom en grøngul farve.
Efter frafiltrering af molekylsierne og et hvidt gummiagtig fast stof blev moderluden, sammenblandet med chloroform anvendt til skylning af det faste stof, momentant fordampet ved 1 mm Hg (badtemperatur 60°C).
Den resulterende grøngule olie blev ekstraheret med kogende benzen efterladende det uopløselige rå produkt. Omkrystallisation fra ethanol og vand gav 0,9 g 9-(2-benzoyloxyethoxymethyl)-2,6-diaminopurin, smp. 184-186°C. Udbytte 15%.
NMR og DV-spektrometri svarede til de ønskede værdier.
Eksempel 30 9- [1-(2-Hydroxyethoxy)octyl ]adenin.
9-[l-(2-Hydroxyethoxy)octylJadenin blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 16, smp. 121-123°C.
Eksempel 31 6-Dimethylamino-9-[1-(2-hydroxyethoxy)ethylj purin.
6-Dimethylamino-9-[1-(2-hydroxyethoxy)ethyl]purin blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 16, smp. 86-88°C).
Eksempel 32 9-(2-Hydroxypropoxy)methyladenin.
9-(2-Hydroxypropoxy)methyladenin blev fremstillet på lignende måde 21 140595 som beskrevet i eksempel 16, smp. 164-167°C.
Eksempel 33 9-(1,3-Dibenzyloxy-2-propoxymethyl)adenin.
9“(1,3-Dibenzyloxy-2-propoxymethy1)adenin blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 16 , smp. 120,5-122,5°C.
Eksempel 34 9- (1,3-Dibenzyloxy-2-propoxymethy])“6-mercaptopurin**monohydrat.
9-(1,3-Dibenzyloxy-2-propoxymethyl>6-mercaptopurin-monohydrat blev fremstilllet på lignende måde som beskrevet i eksempel 7 smp. 167-164°C.
Eksempel 35 2-Amino-6-dimethylamino-9-( 1-(2-hydroxyethyl)ethyl] purin-hemihydrat.
2-Amino-6-dimethylamino-9- 0.-(2-hydroxyethoxy)ethyl]purin-hemihydrat blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 2, smp. 92-94 C.
Eksempel 36 2-Amino-9-(2-benzy1oxyethoxymethy1)pur in.
2-Amino-9-(2-benzyloxyethoxymethyl)purin blev fremstillet på lignende måde som i eksempel 16, smp. 149-154°C.
Eksempel 37 9-(2-Benzoyloxyethoxymethyl)-2,6-diazido-purin.
9.(2-Benzoyloxyethoxymethyl)-2,6-diazido-purin blev fremstillet på lignende måde som i eksempel 11, smp. 124,5-125,0°C.
Eksempel 38 9-(2-Amino-l-methylethoxy)methyl-adenin-dihdyrochlorid.
9-(2-Amino-l-methylethoxy)methyl-adenin-dihydrochlorid blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 16, smp. 181-182°C, brusning)
Eksempel 39 9-[(2-Amino-l~cyclopentylethoxy)methyl] -6-dimethyl-aminopurin-dihydrochlorid.
9-[(2-Amino-l-cyclopentylethoxy)methyl] -6-dimethylaminopurin-dihydro-chlorid blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 19, smp. 153-154°C dek.).
146595 22
Eksempel 40 9-[(2-Amino-1-methylethoxy)methyl]-6-dimethylaminopurin-hydrochlorid.
9-[(2-Amino-l-methylethoxy)methyl]-6-dimethylaminopurin-hydrochlorid blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 19, smp. 201-203°C.
Eksempel 41 9- (2-Sulfamoyloxyethoxymethyl)adenin.
9-(2-Sulfamoyloxyethoxymethyl)adenin blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 18, smp. 172-173,5°C.
Eksempel 42 9-(2-Bromacetamidoethoxymethyl)adenin-hydrogenoxalat.
9-(2-Bromacetamidoethoxymethyl)adenin-hydrogenoxalat blev fremstillet efter fremgangsmåde (c), smp. 132-133°C.
Eksempel 43 9- [ (2-Phenylalanylamido-l-methylethoxv)methyl]-6-dimethylaminopurin-l/4-hydrat.
9-[(2-Phenylalanylamido-l-methylethoxy)methyl]-6-dimethylaminopurin-l/4-hydrat blev fremstillet efter fremgangsmåde (c), smp. 77-80°C.
Eksempel 44 9-[(2-Phenylalanylamido-l-phenylethoxy)methyl]-6-dimethylaminopurin-l/4-hydrat.
9- [(2-Phenylalanylamido-l-phenylethoxy)methyl]-6-dimethylaminopurin-l/4-hydrat blev fremstillet efter fremgangsmåde (c), sintrer ved 135°C, smelter ved 142-144°C.
Eksempel 45 9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-6-mercaptopurin.
9-(2-Hydroxyethoxymethyl)-6-mercaptopurin blev fremstillet efter fremgangsmåde (a) (sønderdeles).
Eksempel 46 9-[l-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]guanin.
9-[l-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]guanin blev fremstillet efter fremgangsmåde (a), smp. 260°C.
Eksempel 47 9-(4-Hydroxy-n-butoxymethyl)guanin.
146595 23 9-(4-Hydroxy-n-butoxymethyl)guanin blev fremstillet efter fremgangsmåde (a), smp. 234°C.
Eksempel 48 6-Dimethylamino-9-(2-hydroxypropoxy)-methylpurin-bydrochlorid.
6-Dimethylamino-9-(2-hydroxypropoxy)-methylpurin-hydrochlorid blev fremstillet efter fremgangsmåde (a), smp. 144-146°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 9-alkoxymethyl-eller-alkylthiomethylpuriner med formlen I J/nnx\n^ i R I 5 CH-X-CH.CH.R 1* A hvori X betegner svovl eller oxygen; R^ betegner halogen, hydroxy, C^_g alkoxy, hydrogen, mercapto, Cj_g alkylthio, amino, C^_g alkylamino, di(C-^_g)alkylamino eller azid; R^ betegner hydrogen, halogen, amino eller azid; R^ betegner hydrogen, ligekædet eller forgrenet eller cyclisk C^_g alkyl, C^_g hydroxyalkyl, benzyloxy (Ci_g alkyl) eller phenyl; betegner hydrogen, alkoxy eller C^_g alkyl; R"* betegner hydrogen, hydroxy, amino, C^_g alkyl, C^_g hydroxyalkyl, benzoyloxy, benzoyloxymethyl, benzyloxy, sulfamoyloxy, phosphat, carboxypropionyloxy, acetoxy eller en gruppe med formlen NHCO-Z, hvori Z betegner C^_galkyl, C^_^2aryl eller C^_garalkyl eventuelt substitueret med fra 1 - 3 af grupperne sulfonyl, amino, carbamoyl eller halogen; R^ betegner hydrogen eller C.-CQ alkyl; Λ n / ri O idet betydningen oxygen for X, hydrogen for R , R , R4 og R° samt hydroxy, hydrogen eller benzyloxy for R^ medfører, at R^ ikke kan betegne amino eller . 2 1 methylammo, og betydningen oxygen for X og hydrogen for R medfører, at R 2 ikke kan betegne chlor, samt idet betydningen oxygen for X, hydrogen for R , R^, R^ og R^ og methyl for R^ medfører, at R^ ikke betegner ethylamino eller amino, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegne t ved, at man a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori R^ betegner hydroxy, fra en forbindelse med formlen II R1 1 Λ R I CH-X-CH.CH.Y le 1,1* 1 2 3 4 6 R R R hvori R, R , R , Rog R har den ovenfor anførte betydning, og Y betegner en beskyttende gruppe, fraspalter denne beskyttende gruppe, eller b) omdanner en forbindelse med formlen III 146595 Λ"> in G I 5 CH-X-CH.CH.R i. U R RJ R* hvori et af eller begge symboler M og G betegner halogen, amino, azid, aralkoxy eller mercapto, og R^, R^, R~* og R^ har den ovenfor anførte betydning, til en forbindelse med formlen I ved aminolyse, hydrolyse, reduktion, halogenering, dethiolering, thiolering, oxidation, alkylering eller udveksling med azid, eller c) omsætter en forbindelse med formlen IV R1 .JjO R I Q 12 hvori Q betegner hydrogen eller en afgående gruppe, og R og R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med formlen V A-CH-X-CH.CH.R1 V l6 l3 u R R R 1 2 5 3 A 6 R og R er begge amino, R er hydroxy, og R ,R2 3 og R° er hver hydrogen. 2 6 hvori A betegner en afgående gruppe, og R-R har den ovenfor anførte betydning, eller d) i en forbindelse med formlen I, hvori en blokerende gruppe er knyttet til 1 2 R og/eller R , fjerner den blokerende gruppe eller de blokerende grupper til dannelse af en forbindelse med formlen I, og såfremt der herved fremkommer et produkt, hvori R”* betegner hydroxy om ønsket acylerer denne hydroxygruppe med et passende acyleringsmiddel, og såfremt reaktionsprodukter er en base om ønsket omdanner en forbindelse med formlen I til et syreadditionssalt deraf eller i tilfælde af, at produktet er et salt af en forbindelse med formlen I om ønsket omdanner dette salt til dets base eller til et andet salt. 3
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegne t ved, at X er oxygen,
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3827874 | 1974-09-02 | ||
GB38278/74A GB1523865A (en) | 1974-09-02 | 1974-09-02 | Purine compunds and salts thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK392675A DK392675A (da) | 1976-03-03 |
DK146595B true DK146595B (da) | 1983-11-14 |
DK146595C DK146595C (da) | 1984-04-24 |
Family
ID=10402412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK392675A DK146595C (da) | 1974-09-02 | 1975-09-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 9-alkoxymethyl- eller -alkylthiomethylpuriner eller salte heraf |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4294831A (da) |
JP (1) | JPS5154589A (da) |
AR (4) | AR220299A1 (da) |
AT (1) | AT354462B (da) |
AU (1) | AU503160B2 (da) |
BE (1) | BE833006A (da) |
BG (4) | BG24815A3 (da) |
CA (1) | CA1062257A (da) |
CH (7) | CH626363A5 (da) |
CS (2) | CS203092B2 (da) |
CY (1) | CY1033A (da) |
DD (1) | DD122092A5 (da) |
DE (1) | DE2539963A1 (da) |
DK (1) | DK146595C (da) |
ES (3) | ES440631A1 (da) |
FI (1) | FI60709C (da) |
FR (1) | FR2282892A1 (da) |
GB (1) | GB1523865A (da) |
HK (1) | HK84379A (da) |
HU (1) | HU176730B (da) |
IE (1) | IE42282B1 (da) |
IL (1) | IL48035A (da) |
KE (1) | KE3002A (da) |
LU (1) | LU73304A1 (da) |
MC (1) | MC1068A1 (da) |
MY (1) | MY8200191A (da) |
NL (1) | NL175061C (da) |
NO (1) | NO144216C (da) |
NZ (1) | NZ178556A (da) |
RO (4) | RO74274A (da) |
SE (1) | SE428562C (da) |
SU (7) | SU904523A3 (da) |
YU (4) | YU39947B (da) |
ZA (1) | ZA755574B (da) |
ZM (1) | ZM12875A1 (da) |
Families Citing this family (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4146715A (en) | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
US4060616A (en) * | 1976-03-01 | 1977-11-29 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives with repeating unit |
US4287188A (en) | 1977-02-24 | 1981-09-01 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives |
AU521577B2 (en) * | 1977-02-24 | 1982-04-22 | Wellcome Foundation Limited, The | 9-hydroxyethoxymethyl guanine phosphates |
KR830005852A (ko) * | 1980-07-18 | 1983-09-14 | 미첼 페터 잭슨 | 피부와 점막의 비루스 감염치료에 적합한 국소치료제의 제조방법 |
US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
US5157120A (en) * | 1980-09-16 | 1992-10-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Guanine derivatives |
JPS57102818A (en) * | 1980-10-15 | 1982-06-26 | Wellcome Found | Treatment for fish virus diseases |
US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
US4603219A (en) * | 1981-05-21 | 1986-07-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine |
CA1305138C (en) * | 1981-08-11 | 1992-07-14 | Howard J. Schaeffer | Antiviral acyclic nucleoside derivatives and their preparation |
AU564576B2 (en) * | 1981-09-24 | 1987-08-20 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Purine derivatives |
US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
EP0101441B1 (en) * | 1982-02-12 | 1987-01-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral compositions |
SE8203856D0 (sv) * | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of guanine ii |
SE8203855D0 (sv) * | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of guanine i |
NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
ATE33653T1 (de) * | 1982-10-14 | 1988-05-15 | Wellcome Found | Antivirale purinderivate. |
US4649140A (en) * | 1982-10-14 | 1987-03-10 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives |
US4609662A (en) * | 1982-10-14 | 1986-09-02 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
US5059604A (en) * | 1982-10-14 | 1991-10-22 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amino purine derivatives |
US4745119A (en) * | 1982-10-14 | 1988-05-17 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
US4612314A (en) * | 1982-12-22 | 1986-09-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
ES8403904A1 (es) * | 1983-02-25 | 1984-04-01 | Ind Farma Especial | Un procedimiento para la preparacion de acicloguanosina. |
US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
US4557934A (en) | 1983-06-21 | 1985-12-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one |
US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
JPS6023380A (ja) * | 1983-06-24 | 1985-02-05 | メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテッド | 抗ウイルス剤 |
US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
JPS6094992A (ja) * | 1983-10-28 | 1985-05-28 | Sankyo Co Ltd | グリゼオ−ル酸誘導体 |
US4918219A (en) * | 1983-10-31 | 1990-04-17 | Warner-Lambert Company | Glycerine derivatives |
US4806642A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-21 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
ZA848080B (en) * | 1983-10-31 | 1985-06-26 | Warner Lambert Co | Purine derivatives |
US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
US4617304A (en) * | 1984-04-10 | 1986-10-14 | Merck & Co., Inc. | Purine derivatives |
IL74881A0 (en) * | 1984-04-13 | 1985-07-31 | Wellcome Found | Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4636507A (en) * | 1984-04-30 | 1987-01-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Host defense mechanism enhancement |
JPH0625061B2 (ja) | 1984-07-03 | 1994-04-06 | ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド | 抗ウイルス性化合物 |
EP0190123A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-08-13 | GAUNTT, Charles, O. | Immunoregulatory and anti-viral compound |
SE8406538D0 (sv) * | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
US5683990A (en) * | 1985-03-16 | 1997-11-04 | Glaxo Wellcome Inc. | Treatment of human viral infections |
CS263952B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
EP0203736B1 (en) | 1985-05-02 | 1989-11-23 | The Wellcome Foundation Limited | Antiviral compounds |
IL78643A0 (en) * | 1985-05-02 | 1986-08-31 | Wellcome Found | Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3529497A1 (de) * | 1985-08-17 | 1987-02-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3627024A1 (de) * | 1985-09-24 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine |
IT1207507B (it) * | 1985-10-21 | 1989-05-25 | Baldacci Lab Spa | Coniugato della 9-(2-idrossietossimetil)guanina con albumina umana lattosaminata, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che la contengono. |
CA1317225C (en) * | 1986-10-06 | 1993-05-04 | Robert M. Mentzer, Jr. | Use of adenosine, hypoxanthine and ribose-containing solution for improved protection of the heart during surgery |
EP0290630A4 (de) * | 1986-11-25 | 1990-02-26 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | 9-substituierte guanine. |
US4978655A (en) * | 1986-12-17 | 1990-12-18 | Yale University | Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses |
US4829055A (en) * | 1987-01-23 | 1989-05-09 | Naficy Sadeque S | Method of treatment for herpes infections of external tissues |
US5565566A (en) * | 1987-04-24 | 1996-10-15 | Discovery Therapeutics, Inc. | N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
US4835104A (en) * | 1987-06-16 | 1989-05-30 | Ajinomoto Co., Inc., Patent & Licensing Department | Process for producing and purifying 2',3'-dideoxynucleosides, and process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
US6306647B1 (en) | 1987-06-16 | 2001-10-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing and purifying 2′,3′-dideoxynucleosides, and process for producing 2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydronucleosides |
GB8725939D0 (en) * | 1987-11-05 | 1987-12-09 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
GB8719367D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
CA1302887C (en) * | 1987-11-24 | 1992-06-09 | Yves Langelier | Combination of acyclovir or a derivative thereof and bacitracin |
JPH01121424U (da) * | 1988-02-10 | 1989-08-17 | ||
US5164395A (en) * | 1988-06-27 | 1992-11-17 | Burroughs Wellcome Co. | Antiviral acetyl pyridine derivative or said acetyl pyridine derivative in combination with acyclovir |
GB8815241D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Antiviral combinations & compounds therefor |
GB8816760D0 (en) * | 1988-07-14 | 1988-08-17 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
JPH02164881A (ja) * | 1988-10-24 | 1990-06-25 | Wellcome Found Ltd:The | 治療用ヌクレオシド化合物 |
AU626983B2 (en) * | 1989-01-31 | 1992-08-13 | Whitby Research, Inc. | N6-substituted 9-methyladenines |
US4966895A (en) * | 1989-02-02 | 1990-10-30 | Merck & Co. Inc. | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents |
GB8907173D0 (en) * | 1989-03-30 | 1989-05-10 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB8912043D0 (en) * | 1989-05-25 | 1989-07-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9001886D0 (en) * | 1990-01-26 | 1990-03-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
DE4008858A1 (de) * | 1990-03-20 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
CA2033447C (en) * | 1990-12-31 | 1999-08-31 | Robert Deziel | Synergistic combination for treating herpes infections |
US5879700A (en) * | 1991-10-15 | 1999-03-09 | Hostetler; Karl Y. | Nucleoside analogue phosphates for topical use |
US5580571A (en) * | 1991-10-15 | 1996-12-03 | Hostetler; Karl Y. | Nucleoside analogues |
CA2091732C (en) * | 1992-07-08 | 1998-07-21 | Anica Markovac | A process for the preparation of 2-fluoro-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine |
DK169121B1 (da) | 1992-09-09 | 1994-08-22 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf |
DE59310344D1 (de) * | 1992-09-24 | 2003-07-24 | Hoechst Ag | N1-Substituierte 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel |
US5654286A (en) * | 1993-05-12 | 1997-08-05 | Hostetler; Karl Y. | Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same |
US6015573A (en) * | 1993-05-12 | 2000-01-18 | Hostetler; Karl Y. | Nucleoside phosphate therapy for viral infection |
IT1264599B1 (it) * | 1993-06-14 | 1996-10-04 | Solar Chem Sa | Processo per la sintesi della 9-(2-idrossietossimetil)- guanina |
US5567816A (en) * | 1994-07-26 | 1996-10-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane |
US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
US5856481A (en) * | 1994-07-28 | 1999-01-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
US5565565A (en) * | 1994-08-04 | 1996-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
US5627185A (en) * | 1994-11-23 | 1997-05-06 | Gosselin; Gilles | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
IN179493B (da) * | 1996-02-22 | 1997-10-11 | Lupin Laboraties Ltd | |
US5789589A (en) * | 1996-04-22 | 1998-08-04 | Drug Innovation & Design, Inc. | Guanine analog phosphates |
US6440980B1 (en) | 1996-09-17 | 2002-08-27 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
US6180790B1 (en) | 1997-05-15 | 2001-01-30 | Drug Innovation And Design, Inc. | Methods of preparing acyclovir prodrugs |
DE69807464T2 (de) * | 1997-05-15 | 2003-05-15 | Drug Innovation & Design Inc | Diester-derivate von acyclovir |
BR0213323A (pt) * | 2001-10-16 | 2005-01-25 | Avanir Pharmaceuticals | Inibição viral por n-docosanol |
US20070129334A1 (en) * | 2001-10-30 | 2007-06-07 | Conforma Therapeutics Corporation | Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90 |
EP1440072A4 (en) * | 2001-10-30 | 2005-02-02 | Conforma Therapeutic Corp | PURINE ANALOGS HAVING HSP90 INHIBITORY ACTIVITY |
US7078524B2 (en) | 2002-11-22 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of ganciclovir |
CN105596356A (zh) | 2003-01-14 | 2016-05-25 | 吉里德科学公司 | 用于联合抗病毒治疗的组合物和方法 |
US20040200730A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Kyo Jibiki | Hydrometallurgical copper recovery process |
AU2005244985B2 (en) | 2004-05-19 | 2011-09-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Acyclovir formulations |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
EP2001488A4 (en) * | 2006-03-14 | 2009-11-25 | Alt Solutions Inc | PREVENTION AND TREATMENT OF CANCER AND OTHER DISEASES |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
SG194404A1 (en) | 2008-12-23 | 2013-11-29 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
WO2010075549A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidates |
BR112012024884A2 (pt) | 2010-03-31 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo |
GB201819418D0 (en) | 2018-11-29 | 2019-01-16 | Daniel Calladine Ltd | Anti-viral compositions |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
US4146715A (en) * | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
-
1974
- 1974-09-02 GB GB38278/74A patent/GB1523865A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-09-01 DK DK392675A patent/DK146595C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-01 IE IE1911/75A patent/IE42282B1/en not_active IP Right Cessation
- 1975-09-01 SE SE7509675A patent/SE428562C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 MC MC751158A patent/MC1068A1/xx unknown
- 1975-09-02 RO RO7589174A patent/RO74274A/ro unknown
- 1975-09-02 YU YU2220/75A patent/YU39947B/xx unknown
- 1975-09-02 DD DD188132A patent/DD122092A5/xx active Search and Examination
- 1975-09-02 AR AR260225A patent/AR220299A1/es active
- 1975-09-02 BG BG7500032819A patent/BG24815A3/xx unknown
- 1975-09-02 CS CS755957A patent/CS203092B2/cs unknown
- 1975-09-02 RO RO7589176A patent/RO74276A/ro unknown
- 1975-09-02 RO RO7583306A patent/RO76939A/ro unknown
- 1975-09-02 AT AT676375A patent/AT354462B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 IL IL48035A patent/IL48035A/xx unknown
- 1975-09-02 NL NLAANVRAGE7510342,A patent/NL175061C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 CS CS773087A patent/CS203093B2/cs unknown
- 1975-09-02 BG BG7500032818A patent/BG25094A3/xx unknown
- 1975-09-02 JP JP50106479A patent/JPS5154589A/ja active Granted
- 1975-09-02 BG BG7530910A patent/BG26389A3/xx unknown
- 1975-09-02 SU SU752169001A patent/SU904523A3/ru active
- 1975-09-02 RO RO7589175A patent/RO74275A/ro unknown
- 1975-09-02 CH CH1132275A patent/CH626363A5/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-09-02 ZM ZM128/75A patent/ZM12875A1/xx unknown
- 1975-09-02 NZ NZ178556A patent/NZ178556A/xx unknown
- 1975-09-02 HU HU75WE527A patent/HU176730B/hu unknown
- 1975-09-02 FI FI752465A patent/FI60709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 DE DE19752539963 patent/DE2539963A1/de active Granted
- 1975-09-02 NO NO753009A patent/NO144216C/no unknown
- 1975-09-02 ZA ZA755574A patent/ZA755574B/xx unknown
- 1975-09-02 FR FR7526826A patent/FR2282892A1/fr active Granted
- 1975-09-02 CY CY1033A patent/CY1033A/xx unknown
- 1975-09-02 CA CA234,591A patent/CA1062257A/en not_active Expired
- 1975-09-02 BG BG7532817A patent/BG26536A4/xx unknown
- 1975-09-02 LU LU73304A patent/LU73304A1/xx unknown
- 1975-09-02 BE BE159690A patent/BE833006A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 ES ES440631A patent/ES440631A1/es not_active Expired
- 1975-09-02 AU AU84459/75A patent/AU503160B2/en not_active Expired
-
1976
- 1976-04-23 AR AR262995A patent/AR220508A1/es active
- 1976-04-23 AR AR262994A patent/AR220885A1/es active
- 1976-04-28 AR AR262993A patent/AR212914A1/es active
-
1977
- 1977-01-24 SU SU772444408A patent/SU700064A3/ru active
- 1977-01-24 SU SU772442252A patent/SU686618A3/ru active
- 1977-01-24 SU SU772442435A patent/SU751325A3/ru active
- 1977-02-16 ES ES455978A patent/ES455978A1/es not_active Expired
- 1977-02-16 ES ES455979A patent/ES455979A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-02-01 US US05/874,060 patent/US4294831A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-01 US US05/874,130 patent/US4323573A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-01 US US05/874,067 patent/US4360522A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792780252A patent/SU784777A3/ru active
- 1979-08-14 CH CH744679A patent/CH626364A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 CH CH744879A patent/CH623587A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 CH CH744779A patent/CH623586A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-29 SU SU792804760A patent/SU858569A3/ru active
- 1979-10-18 SU SU792833104A patent/SU799664A3/ru active
- 1979-11-13 KE KE3002A patent/KE3002A/xx unknown
- 1979-12-06 HK HK843/79A patent/HK84379A/xx unknown
-
1981
- 1981-05-05 CH CH292481A patent/CH629805A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-05 CH CH292581A patent/CH628897A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-05 CH CH292381A patent/CH629206A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-04 YU YU01199/82A patent/YU119982A/xx unknown
- 1982-06-04 YU YU1200/82A patent/YU40079B/xx unknown
- 1982-06-04 YU YU1201/82A patent/YU40080B/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY191/82A patent/MY8200191A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK146595B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 9-alkoxymethyl- eller -alkylthiomethylpuriner eller salte heraf | |
US4199574A (en) | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides | |
Verheggen et al. | Synthesis and antiherpes virus activity of 1, 5-anhydrohexitol nucleosides | |
US4287188A (en) | Purine derivatives | |
EP0099493B1 (en) | Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine | |
EP0291229B1 (en) | 9(2-(hydroxymethyl) cycloalkylmethyl)guanines | |
CZ391491A3 (en) | Guanine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
JPS62142178A (ja) | キシロフラノシルプリンの抗ウイルス性炭素環式類似体 | |
HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
KR940010033B1 (ko) | 항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
EP0366385B1 (en) | Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts | |
US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
AU644414B2 (en) | Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents | |
Shealy et al. | Synthesis and antiviral evaluation of carbocyclic analogs of ribofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and of 2-amino-6-substituted-8-azapurines | |
DK147596B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alkoxymethylpuriner | |
US5231174A (en) | 2'isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents | |
CS203094B2 (cs) | Způsob přípravy substituovaných purinů | |
NO145404B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme purinforbindelser og salter derav | |
SI8910123A (sl) | Dideoksidihidrokarbocikličninukleozidi | |
CS199666B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |