FI60709C - Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-substituerade puriner anvaendbara saosom antivirala medel - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-substituerade puriner anvaendbara saosom antivirala medel Download PDFInfo
- Publication number
- FI60709C FI60709C FI752465A FI752465A FI60709C FI 60709 C FI60709 C FI 60709C FI 752465 A FI752465 A FI 752465A FI 752465 A FI752465 A FI 752465A FI 60709 C FI60709 C FI 60709C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- formula
- hydroxy
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Ι.^.Ί Γοΐ ηη KUULUTUSJULKAISU ,λπ αλ JG3Ta lBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 0 /0 9 C ^ Patentti ayonnetty 10 03 1932 ^ τ ^ (si) *&IS3& 32 473/00 SUOMI —FINLAND (*) Pauottlhaktimn — Ptunumeknlng 7 52U 6 5 (22) Hakwmltpdvt — Amttknlnpdag 02.09-75 (23) AlkupUvt—GHtl<h«tsd«g 02-09-75 (41) Tulkit lulkMal — BIMt offwitllg 03-03-76
Patentti-- ja rekisterihallitut N·***— j. kuul^kata... pv™.-
Patent· och registerttyrelten ' Amokut utiagd och uti.$kiift«n pubiicand 30.11. dl (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkuu*— Bugird prlorlwt 02.09-7^ Englanti-England(GB) 38278/7¼ (71) The Wellcome Foundation Limited, 183-193 Euston Road, London N.W.l, Englanti-England(GB) (72) Howard John Schaeffer, Richmond, Virginia, USA(US) (7¼) Oy Kolster Ab (5¼) Analogiamenetelmä virusten vastaisina aineina käytettävien 9~substi-tuoitujen puriinien valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställ-ning av 9-substituerade puriner användbara säsom antivirala medel
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä virusten vastaisina aineina käytettävien 9-substatuoitujen puriinien, joilla on kaava (I) R1 !^y\ CH-X-CH.CHo-R5 1 t R6 R3 tai. niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on rikki tai Ί happi; R on halogeeni, hydroksi, vety, merkapto, C.j-C^-alkyylitio, 2 60709 amino, C1 -C4~alkyy liamino, -C^-di alkyyliami no tai atsidi; R2 on vety, halogeeni, amino tai atsidi; R3 on vety, - c -a Ikyy1i , syklopentyy li tai bentsyy lioksi (C^-C^alkyy li ; Rb on vety, hydroksi, amino, hydroksi(-C^)alkyyli, bentsoyylioks i , bentsoyylioksimetyyli, bentsyylioksi, sulfamoyylioksi, karboksi-propionyylioksi tai asetoksi; R on vety tai C -Cg-alkyyli, edellyttäen, että kun X on happi ja R2, R3, ja R6 ovat vetyjä ja Rb on vety, hydroksi tai bentsyy lioksi, R1 ei ole amino, kloori tai me tyyli -amino, edellyttäen myös, että kun X on happi ja R2 , R3; ja R':' ovat vetyjä ja R on metyyli, R1 ei ole etyyli amino tai amino. Erityisesti keksinnön kohteena on puriinien, kuten adeniinin, guaniinin, tio-guaniinin ja 2,6-diaminopuriinin 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-johdannaiset ]a näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla substituoidui11a puriinei11a on virus vastainen vaikutus eri DNA- ja RNA-virusryhmiä vastaan sekä in vitro- että in vivo-kokeissa. Erityisesti yhdisteet ovat vaikuttavia cytomegalo-virus ta , adenovirusta, erityisesti adeno-virusta 5 vastaan, nuhavirusta, Mengo-virusta ja Sindbis-virusta vastaan. Ne ovat erityisen aktiivisia rokko- ja herpes-viruksia vastaan, vyöruusu (zoster simplex) ja vesirokko mukaanlukien, jotka imettäväisissä aiheuttavat sellaisia tauteja kuten esimerkiksi rokah— tumamaisen sarveiskalvon tulehduksen kaniineilla ja rokahtumamaisen aivotUj-Ohduksen hiirillä. Lisäksi esillä olevia yhdisteitä voidaan käyttää mononukleoosin hoitoon. Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa X on happi.
Erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on haupi, p1 on halogeeni, amino, hydroksi tai -C^-alkyylitio; R2 on amino; ? on hydroksi, bentsoyylioksi, karboksiprooionyylioksi, asetoksi tai hydroksi (C1~ci+)alkyyli , ja R3 , ja R6 ovat vetyjä, edellyttäen, että R on hydroksi(C.-Ch)alkyyli ainoastaan kun R1 on hydrok-si ja F on asetoksi ainoastaan kun R on amino, ovat hyvin edullisia ja niiden on havaittu olevan erittäin aktiivisia. Yhdisteiden, joissa X on rikki, R on halogeeni, amino tai (C„ - C, Vra Ikyy li amino
235.6 1 k J J
ja P , R , R ja R ovat vetyjä, on myös havaittu olevan erittäin aktiivisia.
Edullinen halogeeni-substituentti on kloori. Suolat, jotka ovat erityisen edullisia terapeuttiseen käyttöön, ovat farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten happojen, kuten maitohapon, etikka- 3 60709 hapon, omenahapon tai p-tolueenisulfonihapon suoloja sekä myös farmaseuttisesti hyväksyttävien mineraalihappojen, kuten kloori vety-hapon tai rikkihapon suoloja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, R1 X n \
(ID
CH-X-CH.CHo-Y
f t L
R6 R3
• 1 2 3 . K
jossa X, R , R , R , ja R on määritelty edellä, ja Y on alifaattinen tai aromaattinen asyyliryhmä tai aryylimetyyli -ryhmä, suojaryhmä Y lohkaistaan lievällä emäksisellä hydro lyys i llä tai katalyyttisellä tai kemiallisella hydrogenolyysillä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on hydroksi, tai b) muutetaan yhdiste, jolla on kaava (III)
H
JL I / (III) CH-X-CH.CHo.R5 r i ^ R6 R3 jossa M tai G tai molemmat ovat halogeeniatomeja tai amino-, atsidi-, aralkoksi- tai merkaptoryhmiä ja X, R , R ja R on määritelty edellä, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi aminolyysillä, hydrolyy-sillä, pelkistyksellä, halogenoinni11a, detioloinnilla, tioloinnil-la, hapetuksella, alkyloinni11a, alkoksiloinni11a tai atsidikorvauk-sella, tai c) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IV)
H
60709 R1
1 N
jy > R '^N '^N (IV) !
Q
jossa Q on vetyatomi tai asyyli ja ja on määritelty edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) A- CH-X- CH. CH. R5 ’ ’ ’ (V) R6 R3 R4 jossa A on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon reaktiivinen jäännös ja X, R , R , R ja R6 on määritelty edellä, edellyttäen, että R5 ei ole hydroksiryhmä, tai d) suojaryhmät, kuten esimerkiksi trialkyylisilyyliryhmät, poistetaan kaavan VI mukaisesta yhdisteestä,
E
rV> • t c L CH.X.CH.CH.R0 R6 R3 R4 jossa E on -0L tai -NHL, ja L on suojaryhmä, ja R^, R4, R3 ja R3 on määritelty edellä, solvolyysillä tai alkoholyysi llä; ja kun mainitulla menetelmällä valmistetussa tuotteessa R3 on hydroksiryhmä, hydroksiryhmä asyloidaan valinnaisesti sopivalla asyloimis-aineella; ja kun mainitun reaktion tuote on emäs, kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa happoadditiosuolakseen, tai kun tuote on kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola, mainittu suola muutetaan valinnaisesti emäkseksi tai toiseksi suolaksi.
Menetelmän a) tapauksessa 9-eetteri-ketju suojataan päästään 60709 suojaryhmällä Y, joka voi olla esteri, esim. asyylioksiryhmä tai aryylimetoksiryhmä, esim. bentsyylioksi. Ensimmäisessä tapauksessa asyyliryhmä voi olla alifaattinen, esim. asetyyli, tai aromaattinen, esim. bentsoyyli, jolloin kumpikin asyyliryhmä-tyyppi poistetaan laimealla emäksisellä hydrolyysillä, Yleensä lämmittäminen vesipitoisen metyyliamiinin kanssa on riittävä suojauksen purkautumisen aikaansaamiseksi.
Aryy limetoksi-suojaryhmät, kuten bents oyy lioks i , pois te taan hyd-raamalla esim. vedyllä ja Raney-nikkelillä tai palladiumhiilellä, tai natriumilla nestemäisessä ammoniakissa. Käytettäessä natriumia nestemäisessä ammoniakissa toimii ammoniakki-ylimäärä liuottimena. Katalyyttistä hydraamista varten on alkanoli edullinen liuotin, vaikkakin joukkoa inerttejä, esim. ei-halogeeni- ja ei-sulfidi- tai merkaptoa sisältäviä liuottimia voidaan käyttää, edellyttäen, että ne liuottavat asyyIillä suojatun substraatin, esim. sellaisia liuottimia kuin bentseeni, tetrahydrofuraani tai dioksaani. Kaavan III mukaisen yhdisteen konversio kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi menetelmällä (b) voidaan saada tapahtumaan usealla eri tavalla. Esimerkiksi 1 . 2 toinen tai molemmat R :stä ja R :sta voidaan muuttaa halogeeniksi halogenoimalla; hydroksiksi hydrolyysillä; aminoksi tai alkyyli-aminoksi aminolyysillä; merkaptoksi tai alkyy li tioksi tioloimalla; vedyksi pelkistämällä tai detioloimalla; tai muodostamalla atsidi. Kaikki tällaiset menetelmät ovat hyvin tunnettuja ja ne on kuvattu teoksessa "Heterocyclic compounds - Fused Pyrimidines Part II Purines Ed., D.J. Brown (1971), julkaissut Wiley-Interscience".
Vaihtoehtoisesti konversio voidaan saattaa tapahtumaan käyttämällä entsyymejä, esimerkiksi adenosiini-deaminaasi muuttaa tehokkaasti 2,6-di-amino-yhdisteen guaniiniksi R^* = OH R2 = , vesipitoisessa suspensiossa n. 37°C:ssa ja alku-pH:ssa noin 7,0.
Menetelmässä c) poistuva ryhmä A on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon reaktiokykyinen tähde ja voi sentähden olla halogeeni, tai karboksylaatti, ja Q on vety tai asyyli. Edullisessa menetelmässä puriini, jossa on haluttu 2- ja 6-substituutio, kondensoi-daan asyy li llä tai aralkyy Iillä suojatun 2-haloalkoksietanolin, esimerkiksi 2-bentsoyylioksietoksimetyylikloridin kalissa vahvassa polaarisessa liuottimessa, kuten DMF:ssa tai heksainetyy lifos fori-amidissa, ja emäksen, kuten trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan huoneen 60709 6 lämpötilassa pitkän ajanjakson kuluessa, esim. useita päiviä voidaan tarvita antamaan kohtuullisia saantoja.
Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää lämpökondensoi mistä, ts. sulatusreaktiota, jolloin tuote saadaan suoraan. Tätä reaktiota varten kuumennetaan sopivasti substituoitua puriinia yhdessä asyyIloksi alkoksimetyylikarboksilaatin , esim. 2-oksa-1,9-butaanidiolid.i-asetaatin kanssa, jolloin läsnä on myös katalyyttinen määrä vahvaa happoa, esim. rikkihappoa. Yleensä vaaditaan yli 100°C:n lämpötiloja, mutta edullisesti niiden ei tulisi olla korkeampia kuin 2U0°C hajoamisen vähentämiseksi. Lämpötila tulisi valita niin, että reagoivien aineiden seos sulautuu yhteen, ts. sulaa, ennen reagoivien aineiden hajoamista.
Sulatusreaktio voidaan myös saattaa tapahtumaan käytännöllisesti katsoen samoissa olosuhteissa kuin edellä, mahdollisesti jonkinverran alemmissa lämpötiloissa, 9-asyylipuriinin ja alkoksi-metyylikarboksylaatin tai halidin välillä. Vaihtoehtoisesti sulatus-reaktio voidaan saattaa tapahtumaan käyttäen diesteriä, esimerkiksi 2-ase toks ie toks i metyyliasetaattia.
Menetelmässä d) voivat subs tituentit olla suojattuja esimerkiksi trimetyylisilyyliryhmillä. Tällainen yhdiste on tuote trimetyylisily loidun puriinin kondensoilumisesta esterin tai dies-terin kanssa, kuten menetelmässä c). Tällaiset suojaryhmät ovat hyvin epästabiileja, ja ne voidaan poistaa s olvolyys i llä, alkoholipitoisella tai vesipitoisella ammoniakilla tai alkoholyysillä.
Vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa puriinin elohopeakloridi-suola alkalin läsnäollessa ja sitten kondensoida tämä halogeeni-eetterin kanssa aromaattisessa liuottimessa. Ennen suolan valmistamista täytyy kuitenkin kaikki reaktiokykyiset substituentit purii-nissa suojata, ja sentähden viimeinen vaihe tässä menetelmässä käsittää suojattujen substituenttien suojauksen purkamisen.
Eräässä toisessa menetelmässä, jossa yhdistetään menetelmät a) ja b), solvdLyyttiseen suojauksen purkuun päästään samanaikaisesti korvaamalla puriinirenkaasta poistuva ryhmä, esimerkiksi halogeeni, kuten reaktiolla nestemäisen ammoniakin kanssa. Tässä tapauksessa puri in Is ta poistuva ryhmä korvataan ami nolla samanaikaisesti kun sivuketjun suojaus puretaan, kts. menetelmä a). Vuonna 1971 Schaeffer et ai. £j. Med. Che m. , 19, 36 7, (1971 )7 esittivät useiden purii-ni-asyklisten nukleosidien synteesit tutkimuksessaan adenosiini- 7 60709 deaminaarientsyymi-substraatti-vuorovaikutuksesta. Erityisesti kuva 1 -tiin 9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniini, ja sen subs traatti.akt i i -visuus adenosiinideaminaasin kanssa mitattiin.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja käytetään farmaseuttisina valmisteina yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa. Eräässä erityismuodossa farmaseuttinen yhdistelmä käsittää kaavan (I) mukaisen yhdisteen vaikuttavassa yksikköannosmuodossa.
Tässä käytettynä käsitteellä "vaikuttava yksikköannos" tarkoitetaan ennalta määrättyä virusvastäistä määrää, joka on riittävä ollakseen vaikuttava virusorganismeja vastaan in vivo. Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantaja-aineet ovat aineita, joita voidaan käyttää lääkkeenantotarkoitukseen ja ne voivat olla kiinteitä, nestemäisiä tai kaasumaisia aineita, jotka muuten ovat inert-tejä ja lääketieteellisesti hyväksyttäviä ja ovat yhteensopivia vaikuttavien aineosien kanssa.
Näitä farmaseuttisia yhdistelmiä voidaan antaa ruiskeina, suun kautta, käyttää peräpuikkona tai emätinrenkaana, levittää ulkonaisesti voiteena, salvana, aerosolina, jauheena tai antaa silmä- tai nenätippoina jne., riippuen siitä käytetäänkö valmistetta sisäisten tai ulkoisten virustartuntojen hoitoon.
Sisäisiä tartuntoja varten yhdistelmiä annetaan suun kautta tai ruiskeena annosmäärinä, jotka laskettuna vapaana emäksenä ovat noin 0,1-250 mg/kg, edullisesti 1,0-50 mg/kg imettäväisen kehon painoa, ja ihmiselle niitä käytetään yksikköannosmuodossa, annettuna muutaman kerran päivässä 1-250 mg:n määrä yksikköannosta kohti .
Ruiskekäyttöä varten tai tippoina annettavina, kuten silmätulehduksiin, yhdisteet voivat olla vesiliuoksessa väkevyydessä väliltä noin 0,1-10 %, edullisemmin väliltä 0,1-7 % ja kaikkein edullisimmin 0,2 % paino/tilav. Liuos voi sisältää hapetuksenesto-aineita, puskureita jne.
Vaihtoehtoisesti silmän, tai muiden ulkoisten kudosten, esim. suun ja ihon tulehduksia varten näitä yhdistelmiä levitetään edullisesti tulehtuneeseen potilaan kehon osaan ulkonaisena voiteena tai salvana. Yhdisteitä voidaan antaa salvan muodossa, esimerkiksi vesiliukoisen salvaperusaineen kanssa, tai voiteena voide-perusaineen esimerkiksi öljy-vedessä kanssa, väkevyyden ollessa 60709 8 väliltä n. 0,1-10 %, edullisesti 0,1-7 % ja kaikkein edullisimmin 1 % paino/tilav.
Kaavan (1) mukaisista yhdisteistä ovat 9-(2-hydroksietoksi-1 2 metyyli)guaniini (R = OH, R = NH2) ja 2-amino-9-(2-hydroksietoksi-metyyli)adeniini kaikkein edullisimmat, erityisesti niiden erittäin suuren virus vastaisen vaikutuksen ansiosta herpesviruksia vastaan. Lisäksi 2-amino-6 -kloori -9 £*( 2 -bents oyy li ok s letoksi ) metyy liJ7puriini , 9(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)guaniini, 9-(3-hydroksipropoksi-metyyli)guaniini, 2-amino-6-metyylitio-9-(2-hydroksietoksimetyyli)-puriini , 9-^- (3-karboksipropionyy lioksi ) etoks ime tyylit guaniini , 9-(2-asetoksietoksimetyyli)-2,6-di-aminopuriini, 6-kloori-9-etyyli-tiometyylipuriini, 9-etyylitiometyyliadeniini, 9-etyyli tiometyyli- 6-metyyliaminopuriini ovat myös erittäin aktiivisia herpes-viruksia ja rokkoviruksia vastaan.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden antiviraalinen aktiivisuus määritettiin "plaque inhibition"-kokee1-la. Kokeessa käytettiin VERO-soluja, jolloin yhtenäisiä solukerrok-sia infektoitiin sopivalla viruksella yhtenäisen plakki vyöhykkeen muodostamiseksi. Plakin päälle asetettiin kiinteä päällyste, ja tämän keskelle asetettiin suodatinpaperi le vy, joka oli impregnoitu tutkittavan yhdisteen liuoksella (tavallisesti 50 ^ug/levy). Viljelmiä inkuboitiin 37°C:ssa 96-120 tuntia 5 % hiilidioksidia sisältävässä atmosfäärissä. Tämän jälkeen solut kiinnitettiin 10-% formaliinilla ja värjättiin 0,05-% metyylivioleti11a.
9 60709
CO
D
O
co •r-1 >
•H
•μ Κ>ΙΚΚ!ΐ1ΕΪ!ΐ!>Κ>ίίΕΧΙΙΚ1Ι!Π 2; μ χ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + < + + + + + + + + + + Ή
•H
!>.
Sh 4_>.μμ.(_ιμμμμμ 0+J-(J+J'(JtJ')J+J*J,tJ+J μ CU <U<U<l)<U<U<l)<U<U4)^<I><U<l><l><U<Ua)<U(l><U(l) (¾ >>>>>>>>> p< >>>>>>>>>>>
•H
CO
M -H
O Ή •H Pi rH >1
P -H
P 0)
H C Ή R
• H ·Η rH O ·Η tn ·γΗ ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η tn tn Ρ ·Η tnTH^vHtntntntntntn Λί >ι Ο; ,χωοω,ϋ,ν,χ,χ,γ,χ ο ο -μ ο ΟΛί-ΗΛίΟοοοοο •Η ·Η Q) μ *Η Οι ΙΟ Ή Ή Ή Ή ·Η ·Η γ—I ι—16 Ρ-ι γΗ·η>ι·γΗγΗι—ΙγΗγΗγΗ>Η • Η Ρ ·Η Ρ ·ιΗ Ή ·Η ·Η ·Η Ρ rH Ρ 1 I Ρ ^ Ρ Ρ Ρ ·ι-ί ·η tn ρ tn ρ tn en tn tn en >,>,0 PPPPPPPtn ^ μ:ο,*οΓχ,ν:Γν:.Υ·χορεροοοοοο,*χ OtnOtnOOOOOtntnfutntntntntntntnOo μ μ μ μ μ μ
OGOGOOGOtUGGHGGGGGCGtDO
Hi m Pa)POPPGtncntuti)Gtu<DQ;tp<DOci)in>,
a « ,c μ ,g λ ,g ,g λ; <β g μ μ [»ΛηΛΛΛΰΛ ^rC
a te)
II
Ρ P p Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ >ι Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ι>Ί x .μ-μμμμμμμμμμμμμμμμμμμμ υ- a)ai(L)(utuaiai<DCD<uoa)(DcuQj(Da)<D<Daim θ' >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>
Ά S
Β Β g g
•H »H
CO CO
8 » £ £ 5 p p p p p p p p p p p P P Ρ P P P P £>·, μμμμμμμμμμ c μ εμμμμμμμ-μ K >>>>>>>>>>μ>μ>>>>>>>£
X
<1) Ή ·Η r-\ OOOOOOOOO OO Ό O O μ a tn en GGGGCGCGGPPPPGGPtHGCO^ H G G ·η ·η ή ή ·η ·η ·η ή ·η μ μ μ μ ·η ή μ tn ·η ή ο μ •η μ μ cm εεεεεεεεεοοΦοεεομεε'Ήψ t/3 η! ·η ·η Pi rt)tOititti(t)n3(OGid>>>>ronJ>a3iDai^> •Η > >
tn G O I
Ο Ή ο ο ·η ·η μ, O PO G * rH *γΗ *γΗ Η-^ "Η · γΗ Ο ·Η ·Η ι—ι μ ϋ C ·η tncntnTHtntn μ tn tn >, ο <ϋ α> jg ·η ϋ ϋ ^ h ,y μ ·η μ λ: -η .¾ ·η >, k > s 2 ομοοοροοομοο^ ο ό ο ο μ μ ο g ομμμρμμμομΰ-νρμρτπμμοα,ί;; ιι ιι ιι ιι ·η Ο 'Ό Τ3 Ό μ Ό ·Η Ό Ο ·Η ·Η μ μ Ό μ η ·Η Ό Ο §., ι τ- εμρρρορερ'μεεοορομερΉ.μί^ te > Σ « ιι)^ί;£Λεί;ιι)ί:^«ιιΐ£>ζ>|ΐΐι!χ;^ΐ3ι« 60709 10 (n en
O O
3 3
CO CO
•H Ή > >
♦H »H
*1-1 > tC m & *H > > > S + + + + S : : : >ϊ >1 >1 >> >1 >> >1 μ μ μ μ μ μ μ <D (1)0)0)0) CD 0)0)0) ft > > > > ft > > > •Η C0 ft Ο Ή μ >, >ϊ Ο Ο ω >ι >. c μ >,>%>, μ μ ·η c μ μ μ LO 0)0) £ 0) -Hun 0)0) 0) ft > > Ιί Λ ft ft >> > ft •Η ft
II
>1 >1 >. >1 >ϊ >> >1 μμμμ χ μμμ g 0)0)0)0) 3- 0)0)0) £ χ > > > > ft > > > ι_η Ο) μ c >1 ·Η •H C 3 C >> y π) μ ο) ω ·Η μ ο) ft g C S g 0) CO)
ft O £-1 LO
O 3 CM
>> >i c-1 >i >i >i 3 3 I
μ μ ft μ μ μ μ > co lo °° 0)0)>i0) co o) 0) o) ω ft >> ω> ft >> > iti iti to
X ' I I T-l •H *H
C ω co *H ‘H *H
^ dj oi (ti ^
r-1 r*i ι—I
0 0 0 ft (ΰ 03
CC>iC >!>!>. X! X
•η ·η μ ·η μ μ μ ο) cm £ £ o) S cm o)0)0)wcc ft o! ui >03 ft >> > ω o> 0) O ο) o) I -Π ft ft h ft ft •Η Ή I * >> >> OT >, -H 0) X: ft H ft >, -H -rl rH ft :0 :θ k ο μ ο ^ μ o >, o >, >> >, ο μ o> c o o c :x C ,£ b> > Ο Ό 6 -H Ο Ο ·Η μ -H so T- rH >, *r) £ lH I—I60)K>I+ + ft ftftOlflft ft ft n) E Πί > + 60709
Keksintöä kuvataan nyt seuraaviin esimerkkeihin viitaten.
Esimerkki 1 2-kloori-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniini
Schaetterin et ai. mukaisella menetelmällä (J. Med. Chem.
1U (1971) 367) kondensoitiin 2,6-diklooripuriinia 1-bentsoyylioksi-2-kloorimetoksietaanin kanssa, jolloin saatiin 41 %:n saanto 2,6* dik loori-9 - (2-bentsoyy li oks ie toksimetyy li ) puri .in ia, sp. 121-125°C.
Liuosta, jossa oli 2,6-dikloori-9-(2-bentsoyylioksietoksime-tyyli)puriinia (50 g) ja ammoniakkia (31 g) metanolissa (120 ml), kuumennettiin pommissa 95°C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos poistettiin pommista ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa 50°C:ssa.
Saatu kiintoaine hierrettiin ensin veden kanssa ja kuivaamisen jälkeen kloroformilla. Kiintoaine, 2-kloori-9-(2-hydroksietoksi-metyyli)-adeniini, otettiin talteen ja vesipitoista hiertoliuosta uutettiin useita kertoja kloroformilla. Vesipitoisia uutteita käsiteltiin voimakkaasti emäksisellä ioninvaihtohartsi11a ja haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt kiintoaine yhdistettiin hiertovaiheesta saatuun ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 2-kloori-9-(hydroksietoksimetyyli)-adeniinia 94 %:n saannolla, sp. 188-190°C.
Esimerkki 2 • Λ 9 2-ammo-9- (2-hydroksietoksimetyy li )adeniini I; R = R = NH2 2-kloori-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniinia (0,83 g) lisättiin sekoittaen 95-% hydratsiiniin (11 ml), ja syntynyttä liuosta sekoitettiin yksi tunti typpiatmosfäärissä. Hydratsiiniylimäärä poistettiin tislaamalla pyörivässä haihduttimessa 30°C:n haudelämpö-tilassa, mitä seurasi yhteishaihduttaminen kahdesti etyyliasetaatin kanssa. Jäännöstä hierrettiin perusteellisesti metanolilla antamaan kvantitatiivinen saanto (0,8 g) valkoisesta kermanväriseen 2-hydrat-siini-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniinia, sp. 220-222°C.
Tämän hydratsiini-johdannaisen (0,85g) liuos 5-% vesipitoisessa etikkahapossa (30 ml) jäähdytettiin 5-8°C:een, ja kylmä (0°C) natriumnitraatin (0,3 g) liuos vedessä (65 ml) lisättiin yhtenä annoksena. Reaktioseosta sekoitettiin jäähauteella 1 tunti ja suodatettiin sitten, pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin huoneen lämpötilassa 2-atsidi-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniinia (0,86 g). Uudelleen-kiteyitämällä vedestä saatiin vaalea malvanvärinen tuote, sp. 191— 19 2°C.
60709 12
Seosta, jossa oli 2-atsidi-9-(2-hydroksietoksimetyyli)aderiii-nia (0,41 g) ja 10-% palladium-hiiltä (80 mg) etanolissa (41 ml), ravisteltiin vetyatmosfäärissä 345 kpa:n paineessa 3,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla se liittikerroksen läpi ja pestiin perusteellisesti etanolilla ja vedellä. Liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa antamaan kvantitatiivisella saannolla (0,37 g) miltei puhdasta (yksi täplä TLCrssa, ohutlevykromatografi-assa) 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli )aden.iinia, sp. 1 83-1 84°C uudelleenkiteytyksen jälkeen n-propanolista.
Esimerkki 3 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini (I; R1 = OH, R2 = NH2)
Kiinteätä natriumnitriittiä (0,97 g) lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen yhden tunnin aikana liuokseen, jossa oli 2-kloori- 9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniinia (0,5 g) jääetikassa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin vielä 4,5 tuntia. Valkoinen kiintoaine poistettiin suodattamalla, pestiin kylmällä etikkahapolla ja hierrettiin sitten hyvin kylmällä vedellä läsnäolevan natriumasetaatin poistamiseksi. Kiintoaine otettiin talteen. Yhdistetty etikkahappo-suodos ja pesuvesi haihdutettiin alennetussa paineessa ja 40°C:een haude lämpö ti lass a ja jäljellejäänyt öljy hierrettiin kylmällä vedellä. Saatu kiinteä aine yhdistettiin aikaisemmin eristetyn kiintoaineen kanssa ja yhdistetyt kiintoaineet kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 2-kloori-9-(2-hydroksietoksimetyyli)-hypoksantiinia (0,25 g), sp. >310°C. Alkuaineanalyysi ja NMR-kirjo (ydinmagneettinen resonanssikirjo) olivat yhtäpitäviä tämän rakenteen kanssa.
Seosta, jossa oli 2-kloori-9-(2-hydroksietoksimetyyli)hypo-ksantiinia (0,375 g) ja metanolia (80 ml) ja joka oli kyllästetty vesipitoisella ammoniakilla, kuumennettiin pommissa 125°C:ssa 5 tuntia. Pommi jäähdytettiin jäähauteessa ja reaktioseos poistettiin. Liuotin ja ylimääräinen ammoniakki poistettiin alennetussa paineessa 50°C:ssa. Senjälkeen kun jäännöstä oli hierretty kylmällä vedellä muodostuneen ammoniumkloridin poistamiseksi, jäljellejäänyt kiintoaine kuivattiin ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamaan puhdasta 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinia (0,24 g), sp.
256,5-25 7°C.
Esimerkki 4 A <y 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini (I; R = OH, R = NH2) 60709
Seosta, jossa oli guaniinia (2,0 g), ammoniumsulfaattia (1,5 g), ja heksametyylidisilatsaania (126 g), kuumennettiin palautus-jäähdyttäen typpiatmosfäärissä yli yön. Heksametyylidisilatsaani-ylimäärä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Kuivaa bent-seeriiä (10 ml) lisättiin jäännösöljyyn ja jäljellejäänyt ammonium-sulfaatti poistettiin suodattamalla. Tähän liuokseen lisättiin tri-etyyliamiinia (4 ml) sekä 2-bentsoyylioksietoksimetyylikloridin (2,8 g) liuosta kuivassa bentseenissä (15 ml) ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen typpiatmosfäärissä yli yön. Liuotin haihdutettiin pyörivässä haihduttimessa alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 95-% etanoliin. Liuosta kuumennettiin höyryhautee11a 0,5 tuntia silyyli-ryhmien hydrolyysin aikaansaamiseksi. Etanoli haihdutettiin sitten ja jäljelle jäänyt kiintoaine pestiin perusteellisesti vedellä, suodatettiin ja kuivattiin. Uudelleenkiteyttä-minen metanolista ja sitten vedestä (jäljelle jäänyt guaniini oli liukenematon kuumiin liuottimiin ja poistettiin suodattamalla) antoi 9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)guaniinia (0,58 g, 14 % teoreettisesta), sp. 222-226 C. Myöhempi tris-(trimetyylisilyyli)guaniinin kondensoiminen 60 %:n ylimäärän kanssa 2-bentsoyylioksietoksimetyyli-klori dia antoi 32 %:n saannon 9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)-guaniinia.
9-(bentsoyylioksietoksimetyyli)guaniinia (0,58 g) ja metano-lia (80 ml), joka oli kyllästetty ammoniakilla, kuumennettiin pommissa 80 C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos poistettiin pommista ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös pestiin perusteellisesti eetterillä ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamaan 9-(2-hydroks ie toks imetyyli )guani ini a (0,31 g, 75 % teoreettisesta), sp. 256,5-257°C.
Esimerkki 5 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniini (I; R1 = R2 = nh2)
Seosta, jossa oli 2-kloori-9-(2-hydroksietoksimetyyli)ade-niinia (4,4 g), ja nestemäistä ammoniakkia (40 ml), kuumennettiin 120 C:ssa pommissa 19 tuntia. Reaktioseos poistettiin pommista ja ammoniakki-ylimäärä poistettiin tyhjössä Jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken ja vesikerros pestiin vielä kahdesti eetterillä ja kerran kloroformilla. Vesiliuosta käsiteltiin sitten ylimäärällä voimakkaasti emäksistä ioninvaihtohartsia ammoniumkloridin muutta- 1 4 60709 miseksi ammoniakiksi ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin pienimpään mahdolliseen määrään etanolia, lisättiin Florisi1 ’ i a (rekisteröity kauppamerkki) (10 g) ja seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös pantiin pylvääseen, jossa oli Floris.il’ia kloroformissa ja eluoitiin seoksella, jossa oli 5 % metanolia ja 95 % kloroformia (tilav./tilav.). Kerättiin jakeita (30 ml) ja tutkittiin ohutlevykromatografiaa käyttäen (TLC) (piihappogeeli levyjä, jotka kehitettiin seoksessa, joka sisälsi 10 % metanolia ja 90 % kloroformia) tuotteen läsnäolon teoamiseksi. 40 ensimmäistä jaetta sisälsivät lähtöainetta, mutta eivät tuotetta ja ne heitettiin pois. Tämän jälkeiset jakeet, joiden havaittiin sisältävän haluttua tuotetta, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista (käsitellen aktiivihiilellä) ja n-propanolista antamaan 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniinia (0,5 g, 12 % teoreettisesta), sp. 183-184°C.
Florisil on aktivoitu magnesiumsilikaatti, jota laajalti käytetään pylväskromatografiassa.
Esimerkki 6 2-amino-6-kloori-9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)-puriini
Suspensiota, jossa oli kaliumkarbonaattia (4,1 g) ja 2-amino- 6-klooripuriinia (5,0 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (120 ml), sekoitettiin 20 minuuttia. 2-bentsoyylioksietoksimetyyli-kloridia (6,3 g) lisättiin ja syntynyttä vaaleanpunaista suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 päivää. Reaktioseos kaadettiin sitten jään ja veden seokseen (210 ml) voimakkaasti sekoittaen. Vesipitoista seosta uutettiin kloroformilla (3 x 200 ml) ja saatu kloroformi-liuos pestiin 5-% etikkahappoliuokse11a ja sitten kahdesti vedellä. Kloroformi liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaati11a ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformia ja saatu liuos pantiin pylvääseen, joka sisälsi piihappogeeliä (200 g) kloroformissa. Pylväs eluoitiin seoksella, jossa oli 2 % metanolia ja 98 % kloroformia, ja eluaattia kerättiin 30 ml:n erissä. Jakeet, jotka sisä Isivat 2-amino-6-kloori-9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)-puriinia (määritettynä TLC:llä) yhdistettiin, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen bentseenistä antamaan 2-amino-6-kloori-9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyliJpuriinia (12,0 g, sp.
130-133,5°C).
Esimerkki 7 15 60709 1 2 9-(2-hydroksietoksimetyyli)tioguaniini (I; R = SH, R - nh2)
Tioureaa (0,28 g) lisättiin 2-amino-6-kloori-9-(2-berrtsoyyli-oksietoksimetyyli)puriinin (1,27 g) liuokseen isopropanolissa (HO ml) keittäen liuosta samalla palautusjäähdyttäen. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten. 9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)-tioguaniini (0,58 g, sp. 199-202°C) poistettiin suodattamalla. Tämä lisättiin HO ml:aan vesipitoista ammoniakkia (noin 7N) ja seosta kuumennettiin höyryhautee11a 10 minuuttia ja sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Vesi ja ammoniakki poistettiin tyhjössä ja jäännös hierrettiin asetonilla ja sitten eetterillä bentsamidin poistamiseksi. Jäljellejäänyt kiintoaine kiteytettiin uudelleen kahdesti vedestä antamaan keltaisia hiutaleita 9-(2-hydroksietoksimetyyli)tioguaniinia (0,26 g, sp.
25 2-25 H°C).
Esimerkki 8 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini (I; R1 = OH, R2 = NH^ 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniinin (0,22 g) liuokseen vedessä (30 ml) lisättiin adenosiini-deaminaasin suspensiota vesipitoisessa ammoniumsulfaatissa (0,H4- ml, sisältäen H,H mg entsyymiä). Reaktioseosta, jonka pH alunperin oli 7,0 kuumennettiin 37°C:ssa 18 tuntia, jona aikana pH oli 8,5 ja ohutlevykromato-grafia (piihappogeeli levyt, kehitetty seoksessa, jossa 15 % metano-lia ja 85 % kloroformia) näytti yhtä ainoata lähtöaineesta poikkeavaa tuotetta. Reaktioseos jäähdytettiin perusteellisesti jäähautees-sa ja syntynyt valkoinen kiintoaine poistettiin suodattamalla ja pestiin perusteellisesti kylmällä vedellä. Tuotetta kuivattiin 100°C:ssa/0,1 mm Hg 16 tuntia antamaan 0,20 g 9-(2-hydroksietoksi-metyy li ) guaniini . 1 / H HgO, jonka rakenne vahvistettiin sp.:llä, : TLC:llä, U.V.rllä, NMRrllä ja massaspektroskooppise11a analyysillä. Uudelleenkiteyttäminen metanolista antoi vedettömän 9-(2-hydroksi-etoks imetyyli)guaniinin.
9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinin ominaisuuksia 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniinin määritettiin U.V.rllä olevan liukoinen joko veteen tai 0,1N vesipitoiseen kloorivetyhan-poon noin 2 %:n määrään asti. Se oli pysyvä joko 0,01N tai 0,1N vesipitoisessa kloorivetyhapossa 26°C:ssa ja 37°C:ssa, eikä osoit- 60709 16 tanut merkkejä hydrolyysistä yhden viikon kuluttua. 1N vesipitoisessa kloorivetyhapossa joko 26°C:ssa tai 37°C:ssa se kuitenkin hitaasti hydrolysoitui guaniiniksi yhdessä viikossa.
Esimerkki 9 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniini-hydrokloridi 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniinia (0,25 g) liuotettiin kuumaan etanoliin (50 ml) ja liuos jäähdytettiin jäähauteessa. Kylmään liuokseen lisättiin riittävästi HCl-kyllästettyä etanolia antamaan pH 1,0. Sitten lisättiin kuivaa eetteriä (50 ml) ja seos jäähdytettiin perusteellisesti. Syntynyt lihanvärinen kiintoaine erotettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä etanolilla. Uudelleen-kiteyttämällä metanolista saatiin 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli)-adeniini-hydrokloridia (0,21 g, 74 % teoreettisesta), sp. 207-211°C. Alkuaineanalyysi ja NMR vahvistavat tämän rakenteen.
Esimerkki 10 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli)adeniinin valmistus 2,6-dikloori-9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)puriinia 10 g, natriumatsidia 3,5 g ja 54 ml 1:1 (tilav./tilav.) etanoli-/vesiseos-ta kuumennettiin palautus jäähdyttäen ja sekoittaen 3,5 tuntia 110 — 120°C:ssa. Reaktioseoksen ohutlevykromatografia osoittaa täydellistä reaktiota. Jäähdyttämisen jälkeen yli yön öljy jähmettyi ja suodatettiin, pestiin etanolilla ja vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Kvantitatiivinen saanto, sp. 124-125°C. Yhdiste on epästabiili vesipitoisessa emäksessä ja herkkä auringon valolle.
1,2 g 2,6-diatsidi-9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)puriinia liuotettiin 150 ml:aan 1:1 metanoli-tetrahydrofuraania ja liuotin pantiin Paar-hydrauslaitteeseen, joka sisälsi 33 mg 10-% palladium-hiiltä, joka oli kostutettu vedellä, ja ravisteltiin 345 kpa:n vedyn paineessa 4,5 tuntia. Katalyytti suodatettiin ja pestiin hyvin vedellä ja metanolilla. Ohutle vykromatografia osoitti täydellistä pelkistymistä. Liuos haihdutettiin kuiviin antamaan 2,6-di-amino-väliainetta 87 %:n saannolla.
Jäännös liuotettiin minimimäärään 40-% vesipitoista metyyli-amiinia ja kuumennettiin 0,5 tuntia höyryhautee11a, jäähdytettiin ja uutettiin kolme kertaa yhtä suurella tilavuusmäärällä eetteriä. Eetteriuutteet pestiin vedellä ja yhdistetty vesifaasi haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 89 %:n saaliilla yhdistettä 2-amino-9-(2-hydroksietoksimetyyli)-adeniini, sp. 182-183,5°C.
Esimerkki 11 6070 9 1 7 2 ,6-dikloori-9- (2-ase tyy li oks letoksi me tyyli) puri In i. n valmistus 5,5 g 2,6-diklooripuriinia ja 5,13 g 2-oksa-1,4-butaan1diolidi -asetaattia pantiin pulloon ja poistettiin paine osittain ja kuumennettiin sitten 138 C:seen, aluksi seos oli liian paksu sekoitettavaksi, mutta alkoi vähitellen sulaa, jolloin alettiin sekoittaa ja 20 minuutin kuluttua se oli täysin sulanut ja reaktioseosta kuumennettiin vielä 10 minuuttia (kokonaiskuumentamisaika = 30 minuuttia). Seos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja lisättiin paratolueeni-sulfonihappoa 150 mg, palautettiin tyhjö ja alettiin uudelleen kuumentaa sekoittaen. 20 minuutin kuumentamisen jälkeen havaittiin voimakasta kuplimista, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin kloroformia ja liuos uutettiin kerran kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatti liuoksella ja kerran vedellä. Kloroformifaasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaati11a ja haihdutettiin. Jäännös-öljy pantiin bentseeniin liuotettuna pylvääseen, jossa oli 200 g piihappogeeliä bentseenissä. Eluointi bentseenillä poisti asetaat-ti-sivutuotteet. Eetterieluointi antoi 64 %:n 9-isomeerisaannon. Uudelleenkiteyitäminen bentseenistä antoi hohtavan valkoisia hiutaleita, sp. 96-99°C.
Esimerkki 12 2,6-diamino-9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)puriini
Seosta, jossa oli 2,6-diaminopuriinimonohydraattia (2,0 g), ammoniumsulfaattia (1,32 g) ja heksametyylidisilitsaania (100 g), kuumennettiin palautus jäähdyttäen typpiatmosfäärissä 18 tuntia.
Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännösöljy liuotettiin pieneen määrään bentseeniä. Bentseeni-liuokseen lisättiin 2-bentsoyylioksietoksimetyylikloridia (2,56 g), trietyyliamiinia ( 2 ml) ja bentseeniä (55 ml). Tätä reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdy ttäen typpiatmosfäärissä 18 tuntia. Lisättiin vielä 2-bentso-yylioksietoksimetyylikloridia (2,56 g) ja trietyyli amiinia (2 ml) sekä jatkettiin kuumentamista palautus jäähdyttäen vielä 6 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä uutettiin höyryhautee11a 30 minuuttia 95-% etanolissa (40 ml). Liuotin haihdutettiin ja kumimainen jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, kahdesti metanolista ja lopuksi vedestä antamaan 2,6-diamino-9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)puriinia keltaisena kiinteänä aineena, sp. 205°C, 7,5 %:n saannolla.
Esimerkki 13 1 8 60709 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini
Natriumbentsylaatin liuos bentsyylialkoholissa valmistettiin natriumista (2,58 g) ja bentsyylialkoholista (28 ml). Liuos kuumennettiin 120 C:een ja 2-amino-6-kloori-9-(2-bentsoyylioksietoksi-metyyli)puriinia (3,47 g) lisättiin 10 minuutin aikana. Reakt.ioseos-ta kuumennettiin yli yön sekoittaen 120-130°C:ssa ja kaadettiin sitten jään ja veden seokseen. Syntynyt seos uutettiin perusteellisesti kloroformilla. Vesipitoinen faasi neutraloitiin etikkahapolla jolloin syntyi valkoinen saostuma, joka kiteytettiin uudelleen meta-nolista ja sitten vedestä antamaan analyyttisesti puhdasta 2-amino-6-bentsyylioksi-9-(2-hydroksietoksimetyyli)puriinia, sp. 291-292°C (hajoaa) 50 % :n saaliilla.
Tämä tuote voidaan pelkistävästi pilkkoa esim. vedyllä, palladium/hiilellä metanolissa antamaan 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-guaniini.
Esimerkki 14 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini 2-merkaptoetanolia (0,75 ml) liuotettuna IM metanolipitoiseen natriummetylaattiin (7,5 ml) lisättiin 2-amino-6-kloori-9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)puriiniin (0,89 g) metanolissa (150 ml). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia typpiatmosfäärissä. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Vesipitoista liuosta kuumennettiin höyryhautee11a 2 tuntia, jäähdytettiin ja tehtiin happameksi pH 5,0:aan etikkahapolla. Syntynyt valkoinen kiintoaine poistettiin suodattamalla, pestiin hyvin jääkylmällä vedellä ja eetterillä ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamaan 45 %:n saannon 9-(2-hydroksimetoksimetyyli)guaniinia.
Esimerkki 15 9-e tyyli ti ome tyyli adeniini
Reaktioseoksen, joka sisälsi kloorimetyylietyylisulfidia (5,53 g), 6-klooripuriinia (7,73 g) ja trietyyliamiinia (5,57 g) dimetyyliformamidissa (50 ml), annettiin seistä huoneen lämpötilassa 3 päivää. Se suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Puolikiinteä jäännös liuotettiin kloroformiin (noin 80 ml), pantiin Florisil-pylvääseen (aktivoitua magnesiumsilikaattia) (360 g) kloroformissa ja eluoitiin kloroformilla. Alkueluaatti (noin 500 ml) heitet- 19 60709 tiin pois; seuraavat 2,8 1 kerättiin ja haihdutettiin. Jäännös-öljyyn lisättiin ligroiinia (noin 50 ml), seos jäähdytettiin ja syntyneet valkoiset 6-kloori-9-etyylitiometyylipuriini-kiteet koottiin suodattamalla ja pestiin ligroniini11a; saalis 3,3 g (sp. 78-81°C). Uudelleenkiteytys eetteri-ligroiinista antoi valkoisia neulasia, sp. 81-82,5°C.
6-kloori-9-etyylitiometyylipuriinia (1,5 g) ja nestemäistä ammoniakkia (20 ml) pantiin pommiin ja kuumennettiin 60°C:ssa yli yön. Haihduttamalla ammoniakki saatiin jäännös, jota käsiteltiin kylmällä vedellä, suodatettiin ja pestiin kylmällä vedellä. Tämä antoi 9-etyylitiometyyliadeniinia (1,17 g) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 140-142°C. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin valkoisia levymäisiä osasia, sp. 142-143°C.
Esimerkki 16 9-(2-hydroksietyylitiometyyli)-adeniini 2-asetoksietaanitiolia valmistettiin Miles'in ja Owen’in menetelmän mukaisesti, J. Chem. Soc., 817 (1952). Etikkahapon anhydridiä (102,1 g) lisättiin 1,25 tunnin aikana seokseen, jossa oli 2-merkapto-etanolia (78,1 g) ja rikkihapon 10-% liuos etikkahapossa (3 ml). Lisäyksen aikana käytettiin ulkoista jäähdytystä reaktiolämpötilan pitämiseksi noin 40°C:een alapuolella. Kun etikkahappoanhydridin lisääminen oli loppuunsuoritettu, kuumennettiin reaktioseosta 65°C:ssa 1 tunti ja sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Eetteriä (500 ml) lisättiin reaktioseokseen ja syntynyt liuos pestiin vedellä (3 x 100 ml) ja suolaliuoksella (1 x 100 ml). Eetteriliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaati 1 la ja natriumbikarbonaatilla. Tislaamalla saatiin 2-asetoksietaanitioli (77,5 g, kp. 57-67°C 10 mm Hg:ssä).
Kloorivetykaasua johdettiin seokseen, jossa oli 2-asetoksi-etaanitiolia (24,0 g) ja paraformaldehydiä (6,0 g) kohtuullisella nopeudella ulkoisesti jäähdyttäen 3 tunnin ajan. Kalsiumkloridia (25 g) lisättiin ja reaktioseoksen annettiin seistä suola/jää-hauteessa 4 tuntia. Lisättiin metyleenikloridia (200 nil), reaktio-seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin kosteus tarkasti poissulkien. Jäännösöljy tislattiin antamaan 2-asetyylioksietyylikloori-metyylisulfidia (18,5 g, kp. 82-87°C 3 mm Hg:ssä).
Seuraten Schaeffer, et al:in menetelmää J. Med. Chem., 14, 367 (1971), lisättiin 2-asetoksietyylikloorimetyylisulfidia 6 0 7 0 9 20 (3,37 g) seokseen, jossa oli 6-klooripuriinia (3,09 g), trietyyli-amiinia (2,2 3 g) ja dimetyy liformamidia (20 ml). Reak ti oseos ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 90 tuntia ja liuotin poistettiin sitten alennetussa paineessa. Jäännösöljy liuotettiin kloroformiin (30 ml) ja pantiin kolonniin, jossa oli Florisil'ia (200 g) kloroformissa. Eluointi kloroformilla antoi halutun tuotteen 2,1 l:ssa eluaattia (senjälkeen kun aluksi kootut 300 ml oli heitetty pois). Liuotin haihdutettiin antamaan jäännösöljy. Eetteri/petrolieetteriä lisättiin ja seos jäähdytettiin antamaan 9-(2-asetoksietyylitiometyyli)- 6-klooripuriinia (1,4 g, sp. 82-87°C). Uudelleenkiteyttämällä eetteristä saatiin valkoisia prismoja, sp. 89-91°C .
9-(2-asetoksietyylitiometyyli)-6-klooriouriinia (1,1 g) ja ammoniakkia (20 ml) pantiin pommiin ja kuumennettiin 60°C:ssa 24 tuntia. Reaktioseos poistettiin pommista ja ammoniakin annettiin haihtua. Jäännös hierrettiin kylmällä vedellä, suodatettiin ja pestiin kylmällä lisä vedellä. Saatu raaka-9- (2 -hydroksie tyy li ti ometyy li ) -adeniini (0,73 g) suli 166-169 ,5°C:ssa. Uudelleenkiteyitämällä etanolista saatiin valkoisia levymäisiä osasia, sp. 170-172°C.
Esimerkki 17 9 ~ Oi- ~ ( 3-karboksipropionyy li oksi )e toks ime tyy lj7guaniini
Seosta, jossa oli 9-(2-hydroksietoksime tyy li )guani.inia (0,25 g), sukkiinihapon anhydridiä (0,55 g) ja pyridiiniä (50 ml), kuumennettiin vedettömissä olosuhteissa höyryhautee11a yli yön. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa lämpötilassa alle 40°C, jolloin viimeiset jäljet poistettiin aseotrooopisesti tolueenin kanssa. Jäännöstä hierrettiin asetonilla ja tuote erotettiin suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin 9-/2-(3-karboksipropionyylioksi)etoksimetyylitguaniinia, sp. 20 3-20 7°C (sintrautuu 190°C:ssa) 44 %:n saannolla.
Esimerkki 18 9-etyyli tiometyyli-N-6-metyyliadeniini 6-kloor.i-9-etyylitiometyy lipuriinia (1,2 g) ja me tyy liamiinia (20 ml) pantiin pommiin ja kuumennettiin 60°C:ssa 24 tuntia. Metyyli -amiini-ylimäärän annettiin sitten haihtua huoneen lämpötilassa. Jäännös hierrettiin jäävedellä (10 ml) ja suodatettiin. Uudelleenkiteyt-tämällä nahanruskea kiinteä aine eetteristä hiilellä (Darco 60) käsitellen saatiin 9-etyylitiometyyli-N-6-metyyliadeniinia (0,64 g), sp.
111,5-113°C.
21 60709
Esimerkki 19 9-(2-aminoetoksimetyyli)adeniini Jäähauteella jäähdytettävään natriumhydridin (4,0 g 6O %:sta dispersiota mineraaliöljyssä) dispersioon dimetyyliformamidissa (500 ml) lisättiin adeniinia (13,5 g) sekoittaen. Yhden tunnin kuluttua jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa vielä 3 tuntia. Lisättiin tiputtaen N-(2-kloorimetoksie tyyli)ftaali-amidin (23,9 g) liuosta dimetyyliformamidissa (100 ml) 0,5 tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia ja kaadettiin sitten sekoittaen jääveteen (2 1). Syntynyt kiintoaine kiteytettiin uudelleen 2-metoksietanolista ja sitten dimetyyliforma-midista antamaan 9-(2-ftaali-imidietoksimetyyli)adeniinia (15,0 g), sp. 256-258 °C.
Seosta, jossa oli 9-(2-ftaali-imidietoksimetyyli)adeniinia (3,38 g), hydratsiinihydraattia (1,0 ml 85 %:sta vesipitoista liuosta) ja etanolia (150 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Lisättiin 2-metoksietanolia (50 ml) ja kuumentamista palautus jäähdyt-täen jatkettiin vielä 2 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja 1N kloorivetyhappoa (50 ml) lisättiin. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia ja annettiin seistä 0°C:ssa yli yön. Liuos suodatettiin ja suodos laimennettiin vedellä (100 ml) ja sekoitettiin ylimäärän kanssa emäksistä ioninvaihtohartsia /Rexyn 201 (OH 17 kunnes saatiin negatiivinen hopeanitraattitesti. Se suodatettiin sitten ja suurin osa vedestä poistettiin alennetussa paineessa. Vesipitoinen liuos jäähdytettiin ja syntynyt kiintoaine erotettiin suodattamalla. Tämä kiteytettiin uudelleen isopropanolis ta antamaan 9-(2-aminoetoksimetyyli)adeniinia (1,0 g), sp. 170-171°C.
Esimerkki 20 2,6-diamino-9-(2-asetoksietoksimetyyli)puriini
Seuraten esimerkin 10 menetelmää muutettiin 2,6-dikloori-9-(2-asetyylioksietoksimetyyli)puriini 2,6-diatsidi-9-(2-asetyylioksi-etoksimetyyli)puriiniksi, sp. 69-70°C (etanoli-vedestä) 83 %:n saannolla. Tämä pelkistettiin katalyyttisesti vedyllä 10-% palladium-hiilellä metanolissa 50 psi:n paineessa antamaan 2,6-diamino-9-(2-asetoksietoksimetyyli)puriini, sp. 158-159°C (etanolista) 88 %:n saannolla.
Esimerkki 21 2-amino-6-metyylitio-9-(2-hydroksietoksimetyyli)-puriini 60709 22
Seosta, jossa oli 9-(2-hydroksietoksimetyyli )tioguaniini a (0,7 g), metyylijodidia (0,2 ml), Dowex HCC>3 -hartsia (1,7 g), ja metanolia (200 ml), sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Hartsi poistettiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja yhdistetty suodos haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja sitten asetonista antamaan 2-amino-6-metyylitio-9-(2-hydroksietoksimetyy li)puriinia, sp. 188-191°C 38 % :n saannolla.
Esimerkki 22 9-(3-hydroksipropoksimetyyli)guaniini
Natriumbentsoaattia (96,32 g) DMF:ssa (690 ml) kuumennettiin 80 Cteen ja lisättiin 1-kloori-3-hydroksipropaania (63,06 g) 15 minuutin aikana. Lämpötila nousi 135°C:een ja reaktioseosta kuumen-ne"ttiin 1 35 -1 75 C:ssa 3 tuntia. Suodattamalla poistettiin 38 g natrium-kloridia (97 % teoreettisesta). Suodos haihdutettiin osittain alennetussa paineessa alle 40°C:een lämpötilassa. Väkevöity suodos kaadettiin jääveteen ja uutettiin hyvin eetterillä. Yhdistetyt eetteriuu-tokset pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaati11a ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös tislattiin Vigreyx-kolonni11a antamaan 3-bentsoyylioksi-1-propanolia (85,2 g) kp. 124-1 32°C 0,055 mm H g: s s a.
Vedetöntä kloorivetyä johdettiin kuplien liuokseen, jossa oli 3-bentsoyylioksi-1-propanolia (15,02 g) ja paraformaldehydiä (2,49 g) dikloorimetaanissa (35 ml) 1 tunnin ajan 0°C:ssa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa alle 40°C:een lämpötilassa antamaan 92 %:n saannolla raakaa 3-bentsoyylioksipropoksimetyyli-kloridia, jota käytettiin puhdistamatta.
Trimetyylisilyloidun guaniinin bentseeniliuosta (25 ml), joka oli valmistettu kuten esimerkissä 6 (2,0 g:sta guaniinia) ja joka sisälsi trietyyliamiinia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen ja lisättiin 3-bentsoyylioksipropoksimetyylikloridia (2,96 g) liuotettuna bentseeniin (15 ml) 3 tunnin aikana. Reaktioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen typpiatmosfäärissä yli yön. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja 95-% etanolia ja metanolia lisättiin jäännös-öljyyn. Seosta kuumennettiin höyryhautee11a useita minuutteja ja liuotin haihdutettiin sitten alennetussa paineessa. Lisättiin kloroformia (200 ml) ja syntynyt kiintoaine erotettiin suodattamalla. Kiintoaine liuotettiin pieneen määrään DMF, suodatettiin (läsnäolevan guaniinin poistamiseksi) ja seostettiin uudelleen lisäämällä vettä.
Uude lleensaos tamalla metanolista (käsittelemällä hiilellä) saatiin 23 60709 9-(3-bentsoyylioksipropoksimetyyli )guaniinia (0,94 g) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 198-201°C.
Seosta, jossa oli 9-(3-bentsoyylioksipropoksimetyyli)guanii-nia (0,5 g) ja vesipitoista 45-% metyyliamiinia (10 ml) sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Metyyliamiini-ylimäärä ja vesi haihdutettiin alle 30°C:een lämpötilassa alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 9—(3—hydroksiDroDoksi— metyyli)guaniinia (0,24 g), sp. 223°C (uudelleen jähmettyen), 1/2-hydraattina.
Esimerkki 23 9-(2-sulfamoyylioksietoksimetyyli)adeniini.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 18 mukaisesti, sp. 172-173,5°C.
Esimerkki 24 9-(3-bentsoyylipropoksimetyyli)guaniini (R1 = OH, R2 = NH^).
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 6 mukaisella menetelmällä (sp. 1 98-20 1°C).
Esimerkki 15 9-etoksimetyyliguaniini
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 6 mukaisella menetelmällä (sp. 275-2 80°C, haj . ) .
Esimerkki 26 6 - die tyy li amino-9- /Cl - (2 -bents oyy li oks ie t oksi )etyyli7puriin i .
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä (sp. 83-86°C) .
Esimerkki 27 2-amino-6-kloori-9-Zi- (2-bentsoyylioksietoksi)etyyli7puriinl .
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 6 mukaisella menetelmällä (sp. 125-130°C).
Esimerkki 28 2p^amino-6-kloori-9 - (4-bentsoyylioksi-butoksimetyyli)puriint.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 6 mukaisella menetelmällä (sp. 119-121°C).
Esimerkki 29
IeJ.2 -bents oyy li oksietoksime tyy li ) - 2,6-diaminopuriini .
Valmistettiin vedetön liuos 2,6-diaminopuriinista ja dimetyyli-formamidista lämmittämällä 3,45 g monohydraattia 250 ml:ssa liuotinta höyryhauteella, kunnes monohydraatti oli liuennut, minkä jälkeen 214 60709 liuoksen annettiin jäähtyä. Sitten liuoksen annettiin olla kosketuksessa mo lekyy li seulojen (tseoliitti) kanssa 18 tuntia.
Tähän seokseen lisättiin 57-% natriumhydroksididispersio (0,95 g) mineraaliöljyssä. Lietettä sekoitettiin yön yli, minkä jälkeen valkoiseen lietteeseen lisättiin pisaroittaan 2-bentsoyyli-cksietoksimetyylikloridia (4,66 g), ja reaktioseos ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Tällöin reaktioseoksen pintanesteeseen ilmestyi vihertävänkeItäinen väri.
Molekyyliseulat ja valkoinen kumimainen kiinteä aine suodatettiin erilleen, kiinteä aine pestiin kloroformilla, emäneste ja pesuneste yhdistettiin ja haihdutettiin paisun tahaihdutusmene te lmäl-lä paineessa 1mmHg (hauteen lämpötila 60°C).
Muodostunut vihertävänkeItäinen öljy uutettiin kiehuvalla uentseenillä, jolloin jäi jäljelle liukenematon raakatuote. Tämä kiteytettiin uudelleen etanolista ja vedestä, jolloin saatiin 9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)-2,6-diaminopuriini (0,9 g), sp. 1 84-1 86°C. Saanto 15 %.
Tuotteen NMR- ja UV-spektrit vastasivat autenttista rakennetta.
Esimerkki 30 9-n - (2-hydroksletoksi )oktyy ldjadeniini .
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 15 mukaisella menetelmällä (sp. 121-12 3°C).
Esimerkki 31 6-dime tyy liamino-9- Z~1 - (2 -hydroksletoksi ) etyy 117puri ini .
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 15 mukaisella menetelmällä (sp. 86-88°C).
Esimerkki 32 9-(2-hydroksipropoksi)metyyliadeniini.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 15 mukaisella menetelmällä (sp. 164-167°C).
Esimerkki 3 3 9-(1,3-dibentsyylioksi-2-propoksimetyyli)adeniini.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 15 mukaisella menetelmällä (sp. 120,5-1 22,5°C) .
Esimerkki 39 9 - (1 , 3-di bent syy li oksi- 2-propoksime-ty yli ) -6 -merkaptopuri in i -monohydraattl.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 7 mukaisella 25 60709 menetelmällä (sp. 162-164°C).
Esimerkki 35 21- ami n o-6 -di me tyyli amino-9 - [Ä- (2-hydroksietoksi )etyy li7-puriinihemihydraatti.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 2 mukaisella menetelmällä (sp. 92-94°C).
Esimerkki 36 2-amino-9-(2-bentsoyylioksietoksimetyyli)puriini.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 15 mukaisella menetelmällä (sp. 149-154°C).
Esimerkki 37 9- (2 -bents pyy li ok s ie t ok s ime tyy li ) - 2,6 - di atsi dopuri in.i .
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 10 mukaisella menetelmällä (sp. 1 24,5-125,0°C).
Esimerkki 38 9-(2-hydroksietoksimetyyli)-6-merkaptopuriini.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 9 mukaisella menetelmällä (hajoaa).
Esimerkki 39 9-Z.1 - (2 -hydroksietoksi )etyy l\7guaniini .
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 9 mukaisella menetelmällä (sp. yli 260°C).
Esimerkki 40 9-(4-hydroksi-n-butoksimetyyli)guaniini.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 9 mukaisella menetelmällä (sp. 234°C).
Esimerkki 41 6-dimetyyliamino-9-(2-hydroksipropoksi)-metyylipuriinihydro-k lori di .
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 9 mukaisella menetelmällä (sp. 144-146°C).
Esimerkki 42 9-(2-amino-1-metyylietoksi)metyyliadeniinidihydrokloridi.
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 15 mukaisella menetelmällä (sp. 181-182°C).
Esimerkki 43 9-Z~(2 -amino-1 -syk lopen tyy li et oksi) me tyy liJ7-6-dimetyy llamino-puadiiiiidihydrokloridi 60709 26
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 18 mukaisella menetelmällä (sp. 153-1514°C, haj . ) .
Esimerkki t+k 9 — Z~C 2 - amino-1 -me tyy Het oksi )metyy liJ-6 -dimetyy liaminopuriinl -hydrokloridi .
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 18 mukaisella menetelmällä (sp. 201 -203°C).
Claims (4)
- 2 7 60709
- 1. Analogiamenetelmä virusten vastaisina aineina käy Let tavien 9-substatuoitujen puriinien, joilla on kaava (I) R1 λ .N ! T > (T> CH-X-CH.CHo-R5 ’6 ’ 1 Rb R3 tai niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on rikki tai happi; R on halogeeni, hydroksi, vety, merkapto, C1-C^-alkyylitio, amino, C^-C^-alkyyliamino, C^-C^-dialkyyliamino tai atsidi; R2 on vety, halogeeni, amino tai atsidi; R3 on vety, C1-C^-alkyyli, syklopentyyli tai bentsyylioksi (0χ-04)alkyyli; R5 on vety, hydroksi, amino, hy droksi (C^-C^) alkyy li , bentsoyy lioks i , bentsoyyli-oksimetyyli, bentsyylioksi, sulfamoyylioksi, karboksiprOpionyylioksi tai asetoksi; R on vety tai C.-C„-alkyy li, edellyttäen, että kun X * 2 3 R i o on happi ja R , R ja R° ovat vetyjä ja R5 on vety, hydroksi tai bentsyylioksi, R ei ole amino, kloori tai metyyliamino, edellyttäen myös, että kun X on happi ja R2 , R3,ja R5 ovat vetyjä ja R5 on • 1 metyyli, R ei ole etyyliamino tai amino, tunnettu siitä että a) kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, R1 I () r2>^n^'\n/ <1t> CH-X-CH.CHo-Y • g ' Q Rb R3 *12 3 jossa X, R , R , R .ja R6 on määritelty edellä, ja Y on alifaat-tinen tai aromaattinen asyyliryhmä tai aryylimetyyliryhmä, suoja- 60709 28 ryhmä Y lohkaistaan lievällä emäksisellä hydrolyysillä tai hydrogeno-lyysillä, mahdollisesti katalyyttiä käyttäen, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on hydroksi, tai b) muutetaan yhdiste, jolla on kaava (III) M /N\ (ΙΠ) ch-x-ch.ch9.r5 , '6 '3 R Rd jossa M tai G tai molemmat ovat halogeeniatomeja tai amino-, atsidi-, aralkoksi- tai merkaptoryhmiä ja X, R3, R3 ja R3 on määritelty edellä, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi aminolyysillä, hydrolyy-sillä, pelkistyksellä, halogenoinni11a, detioloinni11a, tioloinni11a, hapetuksella, alkyloinni11a, alkoksiloinnilla tai atsidikorvauksella, tai c) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IV) R1 »V\ r2A^A.n/ (IV) t Q 3°ssa Q on vetyatomi tai asyyli ja R ja R on määritelty edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) A-CH-X-CH.CHo.R5 ’ ' (V) R6 R3 jossa A on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon reaktiivinen jäännös: 29 60709 3 5 * 6 ja X, R , R ja R on määritelty edellä, edellyttäen, että Rb ei ole hydroksiryhmä, tai d) suojaryhmät, kuten esimerkiksi trialkyylisilyyliryhmät, poistetaan kaavan VI mukaisesta yhdisteestä, E J N XX) (vr) L CH.X.CH.CH9.R5 R6 R3 jossa E on -0L tai -NHL, ja L on suojaryhmä, ja R3, R5 ja R6 on määritelty edellä, solvolyysillä tai alkoholyysillä; ja kun mainitulla menetelmällä valmistetussa tuotteessa R5 on hydroksiryhmä, hydroksiryhmä asyloidaan valinnaisesti sopivalla asyloimisainee11a; ja kun mainitun reaktion tuote on emäs, kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa happoadditiosuolakseen, tai kun tuote on kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola, mainittu suola muutetaan valinnaisesti emäkseksi tai toiseksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on happi, R on amino tai hydroksi, R2 on amino, R3 ja RG ovat 5 vetyatomeja ja R on hydroksi, asetoksi tai karboksipropionyylioksi, tai sen suola. 60709 30
- 1. An alogi f Örfaran de för framställning av 9-substituerade puriner med forme In (I) R1 .Jyv (I) CH-X-CH.CHo-R5 » i L R6 R3 eller syraadditionssalter därav anvSndbara säsom antivirala medel, . , A l vilken formel X är svavel eller syre; R Sr halogen, hydroxl, väte, merkapto, C1 -C^-alkyItiö, amino, C^C^-alkylamino, C.-C^-dialky lamino eller azid; R2 är väte, halogen, amino eller azid; R^ är väte, C^ C4-alkyl, cyklopentyl eller bensyloksi ()alkyl; R5 är väte, hydroxi , amino, hy droxi () alkyl, bensoyloxi, bensoyloxi- metyl, bensyloxi, sulfamoyloxi, karboxipropionyloxi eller acetoxi: 6 " R är väte eller C.-Cp-alkyl, förutsatt, att när X är syre och R2, 3. i o s R och R är väte och R är väte, hydroxi eller bensyloxi, är 1 . R mte amino, klor eller metylamino, och förutsatt ocksä, att när X är syre och R , R och R är väte och R är metyl, är R inte etylamino eller amino, kännetecknat därav, att a) frän en förening med forme In (II), jV> 2As. Jk / (II) CH-X-CH.CH9-Y i t L R6 R3 ·· 12 3 fi där X, R , R , R och R° har ovan angivna betydelse, och Y är en alifatisk eller aromatisk acylgrupp eller aryImetylgrupp, skydds-gruppen Y avlägsnas genom mild basisk hydrolys eller genom hydro- 60709 genolys, möjligen med användning av katalysator, för erhallande av en produkt med formeln (I), där R5 är hydroxi, eller b) en förening med formeln (III) M /Nv Π) <TII> CH-X-CH.CH9.R5 t t L R6 R3 där M eller G eller bäda är halogenatomer eller amino-, azid-, aral-koxi- eller merkaptogrupper och X, R , R5 ooh R^ har ovan angivna betydelse, överförs tili en förening med formeln (I) genom aminolys, hydrolys, reduktion, halogenering, deticlering, tiolering, oxidation, alkylering, alkoxilering eller substitution med azid, eller c) en förening med formeln (IV) j6c-> (IV) f Q , 1 2 där Q ar väte eller acyl och R och R har ovan angivna betydelse, omsätts med en förening med formeln (V) A-CH-X-CH.CH9.R5 ' ' (V) R6 R3 där A är en reaktiv rest av en organisk eller oorganisk syra och X, P3, R3 och R^ har ovan angivna betydelse, förutsatt, att P3 inte är en hydroksigrupp, eller d) skyddsgrupperna, säsom tili exempel trialkylsilyIgrupperna, avlägsnas frän en förening med formeln (VI)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10375076A JPS6029796B2 (ja) | 1975-09-02 | 1976-09-01 | アルカリパルプ化又はアルカリ標白方法。 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3827874 | 1974-09-02 | ||
GB38278/74A GB1523865A (en) | 1974-09-02 | 1974-09-02 | Purine compunds and salts thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI752465A FI752465A (fi) | 1976-03-03 |
FI60709B FI60709B (fi) | 1981-11-30 |
FI60709C true FI60709C (fi) | 1982-03-10 |
Family
ID=10402412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI752465A FI60709C (fi) | 1974-09-02 | 1975-09-02 | Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-substituerade puriner anvaendbara saosom antivirala medel |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4294831A (fi) |
JP (1) | JPS5154589A (fi) |
AR (4) | AR220299A1 (fi) |
AT (1) | AT354462B (fi) |
AU (1) | AU503160B2 (fi) |
BE (1) | BE833006A (fi) |
BG (4) | BG26536A4 (fi) |
CA (1) | CA1062257A (fi) |
CH (7) | CH626363A5 (fi) |
CS (2) | CS203093B2 (fi) |
CY (1) | CY1033A (fi) |
DD (1) | DD122092A5 (fi) |
DE (1) | DE2539963C2 (fi) |
DK (1) | DK146595C (fi) |
ES (3) | ES440631A1 (fi) |
FI (1) | FI60709C (fi) |
FR (1) | FR2282892A1 (fi) |
GB (1) | GB1523865A (fi) |
HK (1) | HK84379A (fi) |
HU (1) | HU176730B (fi) |
IE (1) | IE42282B1 (fi) |
IL (1) | IL48035A (fi) |
KE (1) | KE3002A (fi) |
LU (1) | LU73304A1 (fi) |
MC (1) | MC1068A1 (fi) |
MY (1) | MY8200191A (fi) |
NL (1) | NL175061C (fi) |
NO (1) | NO144216C (fi) |
NZ (1) | NZ178556A (fi) |
RO (4) | RO74275A (fi) |
SE (1) | SE428562C (fi) |
SU (7) | SU904523A3 (fi) |
YU (4) | YU39947B (fi) |
ZA (1) | ZA755574B (fi) |
ZM (1) | ZM12875A1 (fi) |
Families Citing this family (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4146715A (en) | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
US4060616A (en) * | 1976-03-01 | 1977-11-29 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives with repeating unit |
US4287188A (en) | 1977-02-24 | 1981-09-01 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives |
AU521577B2 (en) * | 1977-02-24 | 1982-04-22 | Wellcome Foundation Limited, The | 9-hydroxyethoxymethyl guanine phosphates |
KR830005852A (ko) * | 1980-07-18 | 1983-09-14 | 미첼 페터 잭슨 | 피부와 점막의 비루스 감염치료에 적합한 국소치료제의 제조방법 |
US5157120A (en) * | 1980-09-16 | 1992-10-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Guanine derivatives |
US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
JPS57102818A (en) * | 1980-10-15 | 1982-06-26 | Wellcome Found | Treatment for fish virus diseases |
US4603219A (en) * | 1981-05-21 | 1986-07-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine |
US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
PL141198B1 (en) * | 1981-08-11 | 1987-07-31 | Wellcome Found | Process for preparing derivatives of purine |
AU564576B2 (en) * | 1981-09-24 | 1987-08-20 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Purine derivatives |
US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
MC1585A1 (fr) * | 1982-02-12 | 1985-02-22 | Ens Bio Logicals Inc | Procede de fabrication de compositions antivirales |
SE8203856D0 (sv) * | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of guanine ii |
SE8203855D0 (sv) * | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of guanine i |
NL8202626A (nl) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
ATE33653T1 (de) * | 1982-10-14 | 1988-05-15 | Wellcome Found | Antivirale purinderivate. |
US4649140A (en) * | 1982-10-14 | 1987-03-10 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives |
US4745119A (en) * | 1982-10-14 | 1988-05-17 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
US5059604A (en) * | 1982-10-14 | 1991-10-22 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amino purine derivatives |
US4609662A (en) * | 1982-10-14 | 1986-09-02 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
US4612314A (en) * | 1982-12-22 | 1986-09-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
US4461757A (en) * | 1983-02-23 | 1984-07-24 | Ens Bio Logicals Inc. | Dimethylaminomethylenated anti-herpes compounds |
ES520140A0 (es) * | 1983-02-25 | 1984-04-01 | Ind Farma Especial | Un procedimiento para la preparacion de acicloguanosina. |
US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
US4557934A (en) | 1983-06-21 | 1985-12-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one |
ZA844744B (en) * | 1983-06-24 | 1986-02-26 | Merck & Co Inc | Antiviral agents |
US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
JPS6094992A (ja) * | 1983-10-28 | 1985-05-28 | Sankyo Co Ltd | グリゼオ−ル酸誘導体 |
IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
ZA848080B (en) * | 1983-10-31 | 1985-06-26 | Warner Lambert Co | Purine derivatives |
US4806642A (en) * | 1984-10-05 | 1989-02-21 | Warner-Lambert Company | Purine derivatives |
US4918219A (en) * | 1983-10-31 | 1990-04-17 | Warner-Lambert Company | Glycerine derivatives |
US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
US4617304A (en) * | 1984-04-10 | 1986-10-14 | Merck & Co., Inc. | Purine derivatives |
IL74881A0 (en) * | 1984-04-13 | 1985-07-31 | Wellcome Found | Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4636507A (en) * | 1984-04-30 | 1987-01-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Host defense mechanism enhancement |
EP0167385B1 (en) | 1984-07-03 | 1992-03-18 | The Wellcome Foundation Limited | Antiviral compounds, treatment and formulations |
WO1986000901A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-02-13 | Gauntt Charles O | Immunoregulatory and anti-viral compound |
SE8406538D0 (sv) * | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
US5683990A (en) * | 1985-03-16 | 1997-11-04 | Glaxo Wellcome Inc. | Treatment of human viral infections |
CS263952B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
IL78643A0 (en) * | 1985-05-02 | 1986-08-31 | Wellcome Found | Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0203736B1 (en) | 1985-05-02 | 1989-11-23 | The Wellcome Foundation Limited | Antiviral compounds |
DE3529497A1 (de) * | 1985-08-17 | 1987-02-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3627024A1 (de) * | 1985-09-24 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine |
IT1207507B (it) * | 1985-10-21 | 1989-05-25 | Baldacci Lab Spa | Coniugato della 9-(2-idrossietossimetil)guanina con albumina umana lattosaminata, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che la contengono. |
NZ222051A (en) * | 1986-10-06 | 1990-07-26 | Univ Virginia | Solution containing adenosine or hypoxanthine and optionally ribose for heart protection during surgery |
US4916225A (en) * | 1986-11-25 | 1990-04-10 | Institut Organicheskogo Sinteza Akademii Nauk Latviiskoi Ssr | 9-substituted guanines |
US4978655A (en) * | 1986-12-17 | 1990-12-18 | Yale University | Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses |
US4829055A (en) * | 1987-01-23 | 1989-05-09 | Naficy Sadeque S | Method of treatment for herpes infections of external tissues |
US5565566A (en) * | 1987-04-24 | 1996-10-15 | Discovery Therapeutics, Inc. | N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
US4835104A (en) * | 1987-06-16 | 1989-05-30 | Ajinomoto Co., Inc., Patent & Licensing Department | Process for producing and purifying 2',3'-dideoxynucleosides, and process for producing 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides |
US6306647B1 (en) | 1987-06-16 | 2001-10-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing and purifying 2′,3′-dideoxynucleosides, and process for producing 2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydronucleosides |
GB8719367D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
GB8725939D0 (en) * | 1987-11-05 | 1987-12-09 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
CA1302887C (en) * | 1987-11-24 | 1992-06-09 | Yves Langelier | Combination of acyclovir or a derivative thereof and bacitracin |
JPH01121424U (fi) * | 1988-02-10 | 1989-08-17 | ||
US5164395A (en) * | 1988-06-27 | 1992-11-17 | Burroughs Wellcome Co. | Antiviral acetyl pyridine derivative or said acetyl pyridine derivative in combination with acyclovir |
GB8815241D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Antiviral combinations & compounds therefor |
GB8816760D0 (en) * | 1988-07-14 | 1988-08-17 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
DE68907013D1 (de) * | 1988-10-24 | 1993-07-15 | Wellcome Found | Guaninderivate mit antiviraler wirkung und deren pharmazeutisch vertraegliche salze. |
WO1990009178A1 (en) * | 1989-01-31 | 1990-08-23 | Whitby Research, Inc. | N6-substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
US4966895A (en) * | 1989-02-02 | 1990-10-30 | Merck & Co. Inc. | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents |
GB8907173D0 (en) * | 1989-03-30 | 1989-05-10 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB8912043D0 (en) * | 1989-05-25 | 1989-07-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9001886D0 (en) * | 1990-01-26 | 1990-03-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
DE4008858A1 (de) * | 1990-03-20 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
CA2033447C (en) * | 1990-12-31 | 1999-08-31 | Robert Deziel | Synergistic combination for treating herpes infections |
US5580571A (en) * | 1991-10-15 | 1996-12-03 | Hostetler; Karl Y. | Nucleoside analogues |
US5879700A (en) * | 1991-10-15 | 1999-03-09 | Hostetler; Karl Y. | Nucleoside analogue phosphates for topical use |
CA2091732C (en) * | 1992-07-08 | 1998-07-21 | Anica Markovac | A process for the preparation of 2-fluoro-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine |
DK169121B1 (da) | 1992-09-09 | 1994-08-22 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf |
DE59310344D1 (de) * | 1992-09-24 | 2003-07-24 | Hoechst Ag | N1-Substituierte 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel |
US5654286A (en) * | 1993-05-12 | 1997-08-05 | Hostetler; Karl Y. | Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same |
US6015573A (en) * | 1993-05-12 | 2000-01-18 | Hostetler; Karl Y. | Nucleoside phosphate therapy for viral infection |
IT1264599B1 (it) * | 1993-06-14 | 1996-10-04 | Solar Chem Sa | Processo per la sintesi della 9-(2-idrossietossimetil)- guanina |
US5567816A (en) * | 1994-07-26 | 1996-10-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of acyclovir using 1,3 dioxolane |
US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
US5840891A (en) * | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
US5565565A (en) * | 1994-08-04 | 1996-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
US5627185A (en) * | 1994-11-23 | 1997-05-06 | Gosselin; Gilles | Acyclovir derivatives as antiviral agents |
US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
IN179493B (fi) * | 1996-02-22 | 1997-10-11 | Lupin Laboraties Ltd | |
US5789589A (en) * | 1996-04-22 | 1998-08-04 | Drug Innovation & Design, Inc. | Guanine analog phosphates |
US6440980B1 (en) | 1996-09-17 | 2002-08-27 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
US6180790B1 (en) | 1997-05-15 | 2001-01-30 | Drug Innovation And Design, Inc. | Methods of preparing acyclovir prodrugs |
AU731225C (en) * | 1997-05-15 | 2001-10-18 | Drug Innovation & Design, Inc. | Acyclovir diester derivatives |
JP2005519868A (ja) * | 2001-10-16 | 2005-07-07 | アバニール・ファーマシューティカルズ | n−ドコサノールによるウイルス阻害 |
EP2336133A1 (en) * | 2001-10-30 | 2011-06-22 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
US20070129334A1 (en) * | 2001-10-30 | 2007-06-07 | Conforma Therapeutics Corporation | Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90 |
WO2004048380A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of ganciclovir |
US20040224916A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
US20040200730A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Kyo Jibiki | Hydrometallurgical copper recovery process |
EP1750718B1 (en) | 2004-05-19 | 2014-08-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Acyclovir formulations |
TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
JP5571947B2 (ja) * | 2006-03-14 | 2014-08-13 | アルト ソリューションズ インコーポレーテッド | 癌およびその他の疾患の予防および治療 |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
GB201819418D0 (en) | 2018-11-29 | 2019-01-16 | Daniel Calladine Ltd | Anti-viral compositions |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
US4146715A (en) * | 1975-08-27 | 1979-03-27 | Burroughs Wellcome Co. | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines |
-
1974
- 1974-09-02 GB GB38278/74A patent/GB1523865A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-09-01 DK DK392675A patent/DK146595C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-01 SE SE7509675A patent/SE428562C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-01 IE IE1911/75A patent/IE42282B1/en not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 BG BG7532817A patent/BG26536A4/xx unknown
- 1975-09-02 AU AU84459/75A patent/AU503160B2/en not_active Expired
- 1975-09-02 YU YU2220/75A patent/YU39947B/xx unknown
- 1975-09-02 FR FR7526826A patent/FR2282892A1/fr active Granted
- 1975-09-02 RO RO7589175A patent/RO74275A/ro unknown
- 1975-09-02 CS CS773087A patent/CS203093B2/cs unknown
- 1975-09-02 BG BG7500032818A patent/BG25094A3/xx unknown
- 1975-09-02 BG BG7530910A patent/BG26389A3/xx unknown
- 1975-09-02 JP JP50106479A patent/JPS5154589A/ja active Granted
- 1975-09-02 DD DD188132A patent/DD122092A5/xx active Search and Examination
- 1975-09-02 NL NLAANVRAGE7510342,A patent/NL175061C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 AT AT676375A patent/AT354462B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 ZA ZA755574A patent/ZA755574B/xx unknown
- 1975-09-02 BG BG7500032819A patent/BG24815A3/xx unknown
- 1975-09-02 ZM ZM128/75A patent/ZM12875A1/xx unknown
- 1975-09-02 NO NO753009A patent/NO144216C/no unknown
- 1975-09-02 DE DE2539963A patent/DE2539963C2/de not_active Expired
- 1975-09-02 CS CS755957A patent/CS203092B2/cs unknown
- 1975-09-02 NZ NZ178556A patent/NZ178556A/xx unknown
- 1975-09-02 RO RO7589174A patent/RO74274A/ro unknown
- 1975-09-02 SU SU752169001A patent/SU904523A3/ru active
- 1975-09-02 IL IL48035A patent/IL48035A/xx unknown
- 1975-09-02 CH CH1132275A patent/CH626363A5/de active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-09-02 CY CY1033A patent/CY1033A/xx unknown
- 1975-09-02 HU HU75WE527A patent/HU176730B/hu unknown
- 1975-09-02 RO RO7589176A patent/RO74276A/ro unknown
- 1975-09-02 MC MC751158A patent/MC1068A1/xx unknown
- 1975-09-02 ES ES440631A patent/ES440631A1/es not_active Expired
- 1975-09-02 LU LU73304A patent/LU73304A1/xx unknown
- 1975-09-02 FI FI752465A patent/FI60709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 CA CA234,591A patent/CA1062257A/en not_active Expired
- 1975-09-02 AR AR260225A patent/AR220299A1/es active
- 1975-09-02 RO RO7583306A patent/RO76939A/ro unknown
- 1975-09-02 BE BE159690A patent/BE833006A/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-04-23 AR AR262994A patent/AR220885A1/es active
- 1976-04-23 AR AR262995A patent/AR220508A1/es active
- 1976-04-28 AR AR262993A patent/AR212914A1/es active
-
1977
- 1977-01-24 SU SU772444408A patent/SU700064A3/ru active
- 1977-01-24 SU SU772442252A patent/SU686618A3/ru active
- 1977-01-24 SU SU772442435A patent/SU751325A3/ru active
- 1977-02-16 ES ES455978A patent/ES455978A1/es not_active Expired
- 1977-02-16 ES ES455979A patent/ES455979A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-02-01 US US05/874,060 patent/US4294831A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-01 US US05/874,067 patent/US4360522A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-01 US US05/874,130 patent/US4323573A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792780252A patent/SU784777A3/ru active
- 1979-08-14 CH CH744679A patent/CH626364A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 CH CH744879A patent/CH623587A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 CH CH744779A patent/CH623586A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-29 SU SU792804760A patent/SU858569A3/ru active
- 1979-10-18 SU SU792833104A patent/SU799664A3/ru active
- 1979-11-13 KE KE3002A patent/KE3002A/xx unknown
- 1979-12-06 HK HK843/79A patent/HK84379A/xx unknown
-
1981
- 1981-05-05 CH CH292581A patent/CH628897A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-05 CH CH292381A patent/CH629206A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-05 CH CH292481A patent/CH629805A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-06-04 YU YU1200/82A patent/YU40079B/xx unknown
- 1982-06-04 YU YU01199/82A patent/YU119982A/xx unknown
- 1982-06-04 YU YU1201/82A patent/YU40080B/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY191/82A patent/MY8200191A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI60709C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-substituerade puriner anvaendbara saosom antivirala medel | |
US4199574A (en) | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides | |
KR960002849B1 (ko) | 아사이클로비르의 발린 에스테르 및 이를 함유하는 약학 조성물 | |
KR880002276B1 (ko) | 항비루스성 화합물의 제조방법 | |
US4146715A (en) | 2-amido-9-(2-acyloxyethoxymethyl)hypoxanthines | |
EP0099493B1 (en) | Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine | |
US4287188A (en) | Purine derivatives | |
CA1276635C (en) | 9-(2-(hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)guanines | |
CZ391491A3 (en) | Guanine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
KR940010033B1 (ko) | 항비루스 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
US4965270A (en) | Purine derivatives | |
US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
FI60710C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-(2-acyloxietoximetyl)purinfoereningar anvaendbara saosom antivirala medel | |
DK147596B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alkoxymethylpuriner | |
CS203095B2 (cs) | Způsob přípravy substituovaných purinů | |
Sharma et al. | Synthesis and antiviral evaluation of 2-amino-1, 6-dihydro-6-oxo-9-[4-bis (hydroxymethyl)-2-cyclopenten-1-yl]-9H-purine: an analog of the anti-HIV compound Carbovir |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
MA | Patent expired |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LTD |